CN102603634A - 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
Description
本申请是申请日为2010年3月31日、发明名称为“伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法”的中国专利申请201010154720.5的分案申请。
本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法：
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理和治疗特性，尤其是心动过缓性质，使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱，并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节律紊乱的各种病理学，和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：
将该式(II)化合物转化为式(III)化合物：
将该式(III)化合物拆分以产生式(IV)化合物：
将该式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
以产生式(VI)化合物：
将该式(VI)化合物催化氢化，产生伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。
所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0.6％。
鉴于此化合物的药学价值，重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物，导致优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VII)化合物的合成方法：
其中R代表氢原子或甲基，
其特征在于：将式(VIII)化合物：
与游离碱或盐形式、外消旋体或旋光体形式的式(IX)化合物，
其中R如上所定义，
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应，
产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物：
将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VII)化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(IX)化合物为旋光体，更特别是(S)构型。
在R代表氢原子的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XI)化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：
可将该式(XI)化合物N-甲基化，以产生式(I)的伊伐布雷定：
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在R代表甲基的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VII)化合物的一个具体实例：
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(IX)化合物为外消旋体。
在R代表氢原子的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：
可将该式(XII)化合物N-甲基化，以产生式(XIII)的外消旋化合物：
将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定：
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在R代表甲基的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XIII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：
将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定：
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐中，可以提及但不限于：氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜(I)。
在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中，可以提及但不限于：
-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；
-二甲基亚砜(DMSO)；
-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的供氢剂中，可以提及但不限于于四硼氢化钠(sodium tetraborohydride)、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼烷-二甲胺。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的溶剂中，可以提及但不限于：
-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；
-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
式(VIII)和(X)化合物为新产物，其可用作化学或药学工业的合成中间体，尤其在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中，由此它们形成本发明的完整部分。
以下实施例说明了本发明。
所用缩写词列表：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
IR：红外线
使用微型
装置测量熔点(m.p.)。
实施例1：3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)-丙腈
将2g(9mmol)7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮溶于30mL DMF中。在25℃向所得溶液加入60％油悬液形式的432mg(10.8mmol，1.2当量)氢化钠。在环境温度搅拌30分钟，然后加入0.9mL(10.8mmol，1.2当量)3-溴丙腈在10mL DMF中的溶液。然后在50℃加热24小时，然后蒸发溶剂。将残渣重新溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。获得4.1g残渣，通过300g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇：95/5)纯化。获得630mg油状标题产物，并回收1g未反应的7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮(白色固体，m.p.＝196-198℃)。
收率＝26％
IR(纯)：v＝2247，1648，1609，1518，1246，1220，1104cm-1。
实施例2：3-[3-({[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-氨基)丙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
步骤1：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)丙脒
在氮气下，将630mg(3.27mmol，1.5当量)1-[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入0.46mL(3.27mmol，1.5当量)三乙胺和260mg(2.62mmol)氯化铜(I)(纯度90％)。然后逐滴加入溶于10mL甲醇中的600mg(2.18mmol)3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)丙腈。回流加热12小时，然后冷却至环境温度，加入5mL 35％氢氧化钠水溶液和30mL二氯甲烷。萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得1.08g棕色油，其含有47％期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
步骤2：3-[3-({[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-氨基)丙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
将步骤1中所得的1g产物(含有47％脒)溶于15mL甲醇中；然后将所得溶液冷却至0℃，加入100mg(2.61mmol，1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜，然后加入5.3mL 20％氢氧化钠水溶液和20mL二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得1g油，通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)纯化，产生300mg油状期望产物。
收率＝30％(经过2个步骤)
IR(纯)：v＝3302，1649cm-1。
实施例3：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
步骤1：3-[3-({[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}氨基)-丙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐
将300mg(0.65mmol)实施例2步骤2中所得的胺溶于10mL乙腈。向所得溶液加入0.65mL(1.3mmol，2当量)2M盐酸的乙醚溶液。在25℃搅拌15分钟，然后蒸发至干。将产物从20mL丙酮中结晶。过滤固体，干燥。获得230mg白色晶体。
收率＝71％
m.p.＝204-206℃
步骤2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
将180mg(0.36mmol)步骤1中所得的盐酸盐溶于10mL甲醇和5mL二氯甲烷的混合物中。向所得溶液中加入0.04mL(0.54mmol，1.5当量)甲醛(37％于水中)和一粒溴甲酚绿。加入1N盐酸水溶液直至pH为4(黄色溶液)，然后在25℃搅拌30分钟。然后加入23mg(0.36mmol)氰基硼氢化钠，在25℃搅拌12小时，同时保持pH为4，然后蒸发至干。获得250mg油，通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)纯化，产生100mg无色油状的标题产物，其在环境温度结晶。
收率＝58％
m.p.＝98-100℃
实施例4：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐
实施例3步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序制备。
实施例5：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
步骤1：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)-N-甲基丙脒
在氮气下，将691mg(2.83mmol，1.5当量)1-[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入0.4mL(2.83mmol，1.5当量)三乙胺和224mg(2.62mmol)氯化铜(I)(纯度90％)。然后逐滴加入溶于10mL甲醇中的520mg(1.89mmol)3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)丙腈。回流加热24小时，然后冷却至环境温度，加入5mL 35％氢氧化钠水溶液和30mL二氯甲烷。萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得1.08g棕色油，其含有46％期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
步骤2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基)丙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
将步骤1中所得的1g产物(含有46％脒)溶于15mL甲醇中，然后在环境温度加入86mg(2.26mmol，1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜，然后加入5mL 20％氢氧化钠水溶液和20mL二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得1g油，通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)纯化，产生210mg油状的标题产物。
收率＝24％(经过2个步骤)
IR(纯)：v＝1633，831-672cm-1。
实施例6：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐
实施例5步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序制备。
实施例7：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
从外消旋(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲胺开始，依照实施例2和3依次所述的方案，获得3-{3-[[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮。
然后将2.1g这种外消旋化合物在装有2.1kg Chiralpak
AD相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述程序，获得(S)构型对映体的盐酸盐。
实施例8：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐
从外消旋(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-N-甲基-甲胺开始，依照实施例5中所述的方案，获得3-{3-[[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮。
然后将2.1g这种外消旋化合物在装有2.1kg Chiralpak
AD相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述程序，获得(S)构型对映体的盐酸盐。
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1.式(VIII)化合物：
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