CN101851205A - 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
Description
本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法:
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐,具有非常有价值的药理和治疗特性,尤其是心动过缓性质,使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱,并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节律紊乱的各种病理学,和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐:
将该式(II)化合物转化为式(III)化合物:
将该式(III)化合物拆分以产生式(IV)化合物:
将该式(IV)化合物与式(V)化合物反应:
以产生式(VI)化合物:
将该式(VI)化合物催化氢化,产生伊伐布雷定,然后将其转化成其盐酸盐。
所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0.6%。
鉴于此化合物的药学价值,重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物,导致优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VII)化合物的合成方法:
其中R代表氢原子或甲基,
其特征在于:将式(VIII)化合物:
与游离碱或盐形式、外消旋体或旋光体形式的式(IX)化合物,
其中R如上所定义,
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应,
产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物:
将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VII)化合物。
在本发明的一个优选实施方案中,式(IX)化合物为旋光体,更特别是(S)构型。
在R代表氢原子的情况下,该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物
为式(XI)化合物,式(VII)化合物的一个具体实例:
可将该式(XI)化合物N-甲基化,以产生式(I)的伊伐布雷定:
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在R代表甲基的情况下,该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(I)伊伐布雷定,式(VII)化合物的一个具体实例:
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在本发明的另一个优选实施方案中,式(IX)化合物为外消旋体。
在R代表氢原子的情况下,该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XII)的外消旋化合物,式(VII)化合物的一个具体实例:
可将该式(XII)化合物N-甲基化,以产生式(XIII)的外消旋化合物:
将该式(XIII)化合物光学拆分,以产生式(I)伊伐布雷定:
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在R代表甲基的情况下,该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XIII)的外消旋化合物,式(VII)化合物的一个具体实例:
将该式(XIII)化合物光学拆分,以产生式(I)伊伐布雷定:
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐中,可以提及但不限于:氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜(I)。
在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中,可以提及但不限于:
-醇类溶剂,尤其是甲醇、乙醇和异丙醇;
-二甲基亚砜(DMSO);
-N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的供氢剂中,可以提及但不限于于四硼氢化钠(sodium tetraborohydride)、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼烷-二甲胺。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的溶剂中,可以提及但不限于:
-醇类溶剂,尤其是甲醇、乙醇和异丙醇;
-N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
式(VIII)和(X)化合物为新产物,其可用作化学或药学工业的合成中间体,尤其在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中,由此它们形成本发明的完整部分。
以下实施例说明了本发明。
所用缩写词列表:
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
IR:红外线
将2g(9mmol)7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮溶于30mL DMF中。在25℃向所得溶液加入60%油悬液形式的432mg(10.8mmol,1.2当量)氢化钠。在环境温度搅拌30分钟,然后加入0.9mL(10.8mmol,1.2当量)3-溴丙腈在10mL DMF中的溶液。然后在50℃加热24小时,然后蒸发溶剂。将残渣重新溶于二氯甲烷中,用水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,蒸发至干。获得4.1g残渣,通过300g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇:95/5)纯化。获得630mg油状标题产物,并回收1g未反应的7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(白色固体,m.p.=196-198℃)。
收率=26%
IR(纯):v=2247,1648,1609,1518,1246,1220,1104cm-1。
实施例2:3-[3-({[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-氨基)丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在氮气下,将630mg(3.27mmol,1.5当量)1-[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入0.46mL(3.27mmol,1.5当量)三乙胺和260mg(2.62mmol)氯化铜(I)(纯度90%)。然后逐滴加入溶于10mL甲醇中的600mg(2.18mmol)3-(7,8-二甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)丙腈。回流加热12小时,然后冷却至环境温度,加入5mL 35%氢氧化钠水溶液和30mL二氯甲烷。萃取有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得1.08g棕色油,其含有47%期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
将步骤1中所得的1g产物(含有47%脒)溶于15mL甲醇中;然后将所得溶液冷却至0℃,加入100mg(2.61mmol,1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜,然后加入5.3mL 20%氢氧化钠水溶液和20mL二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相,用水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得1g油,通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH4OH:90/10/1)纯化,产生300mg油状期望产物。
收率=30%(经过2个步骤)
IR(纯):v=3302,1649cm-1。
将300mg(0.65mmol)实施例2步骤2中所得的胺溶于10mL乙腈。向所得溶液加入0.65mL(1.3mmol,2当量)2M盐酸的乙醚溶液。在25℃搅拌15分钟,然后蒸发至干。将产物从20mL丙酮中结晶。过滤固体,干燥。获得230mg白色晶体。
收率=71%
m.p.=204-206℃
步骤2:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
将180mg(0.36mmol)步骤1中所得的盐酸盐溶于10mL甲醇和5mL二氯甲烷的混合物中。向所得溶液中加入0.04mL(0.54mmol,1.5当量)甲醛(37%于水中)和一粒溴甲酚绿。加入1N盐酸水溶液直至pH为4(黄色溶液),然后在25℃搅拌30分钟。然后加入23mg(0.36mmol)氰基硼氢化钠,在25℃搅拌12小时,同时保持pH为4,然后蒸发至干。获得250mg油,通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH4OH:90/10/1)纯化,产生100mg无色油状的标题产物,其在环境温度结晶。
收率=58%
m.p.=98-100℃
实施例4:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
实施例3步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序制备。
在氮气下,将691mg(2.83mmol,1.5当量)1-[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入0.4mL(2.83mmol,1.5当量)三乙胺和224mg(2.62mmol)氯化铜(I)(纯度90%)。然后逐滴加入溶于10mL甲醇中的520mg(1.89mmol)3-(7,8-二甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)丙腈。回流加热24小时,然后冷却至环境温度,加入5mL 35%氢氧化钠水溶液和30mL二氯甲烷。萃取有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得1.08g棕色油,其含有46%期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。
将步骤1中所得的1g产物(含有46%脒)溶于15mL甲醇中,然后在环境温度加入86mg(2.26mmol,1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜,然后加入5mL 20%氢氧化钠水溶液和20mL二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相,用水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得1g油,通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH4OH:90/10/1)纯化,产生210mg油状的标题产物。
收率=24%(经过2个步骤)
IR(纯):v=1633,831-672cm-1。
实施例6:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
实施例5步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序制备。
实施例7:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
从外消旋(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺开始,依照实施例2和3依次所述的方案,获得3-{3-[[(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。
然后将2.1g这种外消旋化合物在装有2.1kg相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体,以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述程序,获得(S)构型对映体的盐酸盐。
实施例8:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
从外消旋(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)-N-甲基-甲胺开始,依照实施例5中所述的方案,获得3-{3-[[(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。
然后将2.1g这种外消旋化合物在装有2.1kg相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体,以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述程序,获得(S)构型对映体的盐酸盐。
Claims (12)
2.根据权利要求1的合成方法,其特征在于:该式(IX)化合物为(S)构型。
4.根据权利要求2的合成方法,其特征在于:R代表甲基,且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(I)伊伐布雷定,式(VII)化合物的一个具体实例:
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
5.根据权利要求1的合成方法,其特征在于:式(IX)化合物是外消旋形式。
8.根据权利要求1至7中任一项的合成方法,其特征在于:用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
9.根据权利要求1至8中任一项的合成方法,其特征在于:用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
10.根据用于权利要求1至9中任一项的合成方法,其特征在于:用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的供氢剂选自四硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配合物硼烷-二甲胺。
12.外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物:
其中R如权利要求1所定义。
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