JP5563600B2 - イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法 - Google Patents
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Description
で示されるイバブラジン、すなわち3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成プロセスに関する。
式(II):
で示される化合物から出発し、この化合物を分割して式(III):
で示される化合物を生成し、
この化合物を式(IV):
で示される化合物と反応させて、
式(V):
で示される化合物を生成し、
この化合物の接触水素化によってイバブラジンを生成し、次にこれをその塩酸塩に変換する。
[式中、Aは、H2C−CH2又はHC=CHを表す]で示される化合物の合成方法に関し、
ラセミ型又は光学活性型の、式(VII):
[式中、Xは、ハロゲン原子、メシレート基、又はトシレート基を表す]で示される化合物により、式(VIII):
[式中、Aは、先に定義したとおりである]で示される化合物を、塩基の存在下、有機溶媒中でアルキル化反応に付すことを特徴とする。
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式(I):
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式(I):
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
IR:赤外線
3−(7,8−ジメトキシ−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロピオンアルデヒド 50g(0.18mol)をメタノール 625mLに溶解した。得られた溶液を0℃に冷却した。次に、40%メチルアミン水溶液 62.5mL(0.81mol;4.5当量)を加えた。0℃で1時間撹拌し、次にNaBH4 7.5g(0.2mol;1.1当量)を加えた。0℃で30分間撹拌し、次に周囲温度で12時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物を塩酸水溶液(1N)に取り、酢酸エチルで洗浄し、次に20%水酸化ナトリウム溶液を加えることによって水相をpH=8にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、油状物 52gを得た。得られた油状物をシリカ 1.5kgでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:80/20/2)によって精製した。目的生成物 42gを白色の固体の形態で得た。
収率=80%
m.p.=68〜70℃
工程1:tert−ブチル[3−(7,8−ジメトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)プロピル]メチルカルバマート
7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン 1.7g(7.8mmol)をDMF 35mLに懸濁し、次に水素化ナトリウム(油中60%懸濁液) 374mg(9.35mmol、1.2当量)を加えた。清澄な淡黄色の溶液を得て、それを25℃で1時間撹拌した。次に、DMF 10mL中に溶解したtert−ブチル(3−クロロプロピル)メチルカルバマート 1.94g(9.35mmol、1.2当量)を滴下した。50℃で一晩加熱を実施し、次に溶媒を蒸発させて乾固した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。油状物 4.2gを得て、それを、シリカ 200gでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル:80/20)によって精製した。その次に標記生成物 2.3gを無色の油状物の形態で得た。
収率=77%
IR(純粋):ν=1685、1659、1155、1102、872、770cm−1。
工程1で得た生成物 1.9g(4.86mmol)をエタノール 30mLに溶解し、得られた溶液にエタノールHCl(3.5N) 7mL(24.3mmol、5当量)を加えた。60℃で一晩加熱し、反応混合物を蒸発乾固した。得た残留物を水に取り、次に水相を、20%水酸化ナトリウム溶液を加えることによってpH=8にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。標記生成物 1.1gを無色の油状物の形態で得た。
収率=78%
IR(純粋):ν=3400、1651、1610、1510、856、710cm−1。
ジクロロメタン 60mLに、順番に:P(Ph)3 4.8g(18.5mmol;1.2当量)、イミダゾール 1.2g(18.5mmol;1.2当量)を加え、清澄な溶液を得るまで待ち、次にヨウ素 4.7g(18.5mmol;1.2当量)を加えた。イミダゾールヨード水和物の微細沈殿物の形成が観察された。次に、得られた混合物に、ジクロロメタン 15mLに溶解した(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタノール 3g(15.4mmol)を滴下し;発熱温度が20℃〜28℃に上昇するのが観察された。周囲温度で12時間撹拌した。不溶性物質を濾別し;次に蒸発乾固を実施して、残留物 15gを油状物の形態で得た。得られた生成物をシリカ 500gでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤=ジクロロメタン/シクロヘキサン:80/20)によって精製した。ヨウ素化化合物 4gを緑色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率=85%
m.p.=55〜60℃
ジクロロメタン 50mLに(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタノール 4g(20.6mmol)を溶解した。0℃への冷却を実施し、トリエチルアミン 4.3mL(31.0mmol、1.5当量)を加えた。次に、ジクロロメタン 10mLに溶解した塩化メシル 1.9mL(24.7mmol、1.2当量)を滴下した。周囲温度で一晩撹拌を実施した。有機相をHCl水溶液(1N)で、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物 4.7gをベージュ色の固体の形態で得た。
収率=84%
m.p.=98〜100℃
7−(ヨードメチル)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン 1g(3.28mmol)をアセトニトリル 20mLに溶解した。K2CO3 907mg(2当量)、及び7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン 959mg(3.28mmol)を加えた。得られた反応混合物を4時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 2gを得て、それをシリカ 100gでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤=ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:90/10/1)によって精製した。目的生成物 780mgを無色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率=51%
m.p.=98〜100℃
実施例4で得た(R,S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンスルホン酸メチル 1g(3.67mmol)をアセトニトリル 20mLに溶解した。K2CO3 1g(7.34mmol、2当量)、及び7,8−ジメトキシ−3−(3−メチルアミノ−プロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン 1.07g(3.67mmol)を加えた。得られた反応混合物を48時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 1.8gを得て、それを、最初にシリカ 100g(溶離剤=ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:90/10/1)で、そして次にシリカ 100g(溶離剤=ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:95/5/0.5)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
実施例5で得たラセミ化合物 2.1gを、Chiralpak(登録商標)AD相(粒径:20μm) 21kgを充填した60cm×60mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール/アセトニトリル/ジエチルアミン(容量で10/90/0.1)の混合物で、流速は50mL/分であった。連結された紫外線検出器を波長 280nmで使用した。(R)配置の鏡像異性体 0.95gを白色のメレンゲの形態で、次に(S)配置の鏡像異性体 0.95gをこれもまた白色のメレンゲの形態で得た。
7−(ヨードメチル)−3,4−ジメトキシ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン 1g(3.28mmol)を、アセトニトリル 20mLに溶解した。K2CO3 907mg(2当量)、及び7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン 952mg(3.28mmol)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 2gを得て、それをシリカ 100g(溶離剤=ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:90/10/1)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物 700mgを油状物の形態で得た。
収率=47%
IR(純粋):ν=1656、1607、1511、1273、1206、1101、836、760cm−1。
(3,4−ジメトキシ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンスルホン酸メチル 1g(3.67mmol)を、アセトニトリル 20mLに溶解した。K2CO3 1g(7.34mmol、2当量)、及び(7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン 1.06g(3.67mmol)を加えた。反応混合物を12時間加熱還流した。冷却を実施して、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 1.9gを得て、それを最初にシリカ 100g(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:90/10/1)で、そして次にシリカ 100g(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:95/5/0.5)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
実施例7で得たラセミ化合物 1.4gを、Chiralpak(登録商標)T101相(粒径:20μm) 3kgを充填した60cm×60mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール/アセトニトリル/ジエチルアミン(容量で10/90/0.1)の混合物で、流速は100mL/分であった。連結された紫外線検出器を波長 280nmで使用した。(R)配置の鏡像異性体 0.56gを、無色の油状物の形態で、次に(S)配置の鏡像異性体 0.62gをこれもまた無色の油状物の形態で得た。
(7S)−(ヨードメチル)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエンから(又は、(7S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンスルホン酸メチルから)、及び7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンから出発する、実施例5のように進行することによって、イバブラジン塩基を得て、次にそれを、欧州特許第0 534 859号特許明細書に記載されている手順(実施例2、工程E)に従って、その塩酸塩に変換した。
(7S)−(ヨードメチル)−3,4−ジメトキシビシクロ−[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエンから(又は(7S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンスルホン酸メチルから)、及び7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンから出発する、実施例7のように進行することによって、化合物を得て、それを欧州特許第0 534 859号特許明細書に記載されている手順(実施例1、工程D)に従って水素化し、イバブラジン塩基を生成し、次にそれを、欧州特許第0 534 859号特許明細書に記載されている手順(実施例2、工程E)に従って、その塩酸塩に変換した。
Claims (11)
- 式(VII)で示される化合物が、光学活性型であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- 式(VII)で示される化合物が、(S)配置の光学活性型であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- 基Aが、HC=CHを表し、式(VII)で示される化合物による、式(VIII)で示される化合物のアルキル化反応の生成物が、式(V):
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式(I):
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項2又は3記載の合成方法。 - 式(VII)で示される化合物が、ラセミ型であり、式(VII)で示される化合物による、式(VIII)で示される化合物のアルキル化反応の次に、得られた式(VI)で示されるラセミ化合物の光学分割の工程が続くことを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- 式(VII)で示される化合物による、式(VIII)で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の合成方法。
- 式(VII)で示される化合物による、式(VIII)で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の合成方法。
- 式(VII)で示される化合物による、式(VIII)で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される溶媒が、アセトニトリル、アセトン、及びブタン−2−オンから選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の合成方法。
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