FI77856B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara bensazepinderivat. - Google Patents

Description

1 77856

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bents-atsepiinijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologisi användbara bensazepinderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsatsepiinijohdoksia, joiden kaava I on -ίο- ·f· -6c -· jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH-, tai -CH2-CO-, jossa B on metyleeni-tai karbonyyliryhmä ja * osoittaa sitä atomia, joka on kiinnittynyt fenyylirenkaaseen tai A on -CO-CO ryhmä ja B on metyleeniryhmä, E on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä subs-tituoitu etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä, hydroksiryhmällä 2-asemaan substituoitu n-propyleeniryhmä tai hydroksiryhmällä 2- tai 3-asemaan substituoitu n-butyleeniryhmä, G on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä,

Rl ja R2 jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat hydroksiryhmiä, alkyyli, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhmiä, joissa alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä Rl ja R2 voi olla myös vetyatomi tai Ri yhdessä ryhmän R2 kanssa on 1 tai 2 hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, hydroksiryhmiä, alkyyli- tai alkok-siryhmiä, joissa kulloinkin on 1 - 4 hiiliatomia, trifluorime-tyyli- tai syaaniryhmiä tai R3 on yhdessä ryhmän R4 kanssa 1 tai · 2 hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, 2 77856 R5 on vetyatomi, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyli-amino-, dialkyyliamino-, alkanoyyliamino-, alkoksikarbonyyli-amino- tai bis(alkoksikarbonyyli)aminoryhmä, joissa alkyyli-osassa kulloinkin voi olla 1-3 hiiliatomia, tai trifluorimetyy-liryhmällä substituoitu metyyliamino- tai etyyliaminoryhmä, ja

Rg on vetyatomi, alkyyli-, fenyylialkyyli-, alkanoyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä joissa alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, sekä niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 548 844 on kuvattu mm. kaavan mukainen yhdiste

CH3°^\--V

I I \ /0CH2 ?H3 _J~\ 3 11 CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-^ y—OCH3 ja sen fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat, joilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, so. lievän verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi erityisesti selektiivinen sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus.

Yllättäen on nyttemmin havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla yleiskaavan I mukaisilla bentsatsepiinijohdoksilla R3 l‘~ “(ik? 5 on paremmat farmakologiset ominaisuudet, so. voimakkaampi sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja samalla pidempi vaikutusaika ja vähäisemmät sivuvaikutukset.

3 77856

Ryhmien - Rg, E ja G määritelmien yhteydessä mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: R.j on metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, me-toksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1- fe-nyylietoksi-, 2- fenyylietoksi- tai 3- fenyylipropoksiryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1- fenyylietoksi-, 2- fenyylietoksi-, 2- fenyylipropoksi- tai 3-fenyylipropoksiryhmä, R3 tai R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, metyyli-, e-tyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n- butyyli-, hydroksi-, metoksi-. etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, n- butoksi-, trifluorimetyyli-tai syaanoryhmä tai toinen ryhmistä R3 ja R^ on myös nitroryhmä.

Rj on vetyatomi, metyyli-, etyyli, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-,'propoksi-, isopropoksi-, amino-, rae-tyyliamino-, etyyliamino-, propyyliamino-, isopropyyliamino-, dime tyyliamino- , dietyyliamino-, dipropyyliamino-, metyyli-etyyli-amino-, etyylipropyyliamino-, metyylipropyyliamino-, formyyliami-no-, asetyyliamino-, propionyyliamino-, metoksikarbonyyliamino-, etoksikarbonyyliamino-, propoksikarbonyyliamino-, isopropoksikar-bonyyliamino-, bis (etoksikarbonyyli) amino- tai β, β, β- trifluo-rietyyliaminoryhmä,

Rg on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, bent-syyli-, 1- fenyylietyyli-, 2- fenyylietyyli-, 3- fenyylipropyyli-, allyyli-, buten-2-yyli-, buten-3-yyli-, pentenyyli-, formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli- tai isopropoksikarbonyyliryhmä, R1 on yhdessä ryhmän R2 ja/tai R3 on yhdessä ryhmän R4 kanssa kulloinkin metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, 4 77856 E on etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni-, 1-metyyli-etyyli-, 3-etyyli-etyleeni-, 1-propyyli-etyleeni-, 1-metyyli-n-propylee-ni-, 2-metyyli-n-propyleeni-, 1-etyyli-n-propyleeni-, 3-etyyli-n-propyleeni-, 2-propyyli-n-propyleeni-, 2-metyyli-n-butyleeni-, 2-hydroksi-n-propyleeni-, 2-hydroksi-n-butyleeni- tai 3-hyd-roksi-n-butyleeni-ryhmä ja G on metyleeni-, etylideeni-, propylideeni-, n-butyleeni-, 2-metyyli-propylideeni-, etyleeni-, 1-metyyli-etyleeni-, 2-etyylietyleeni-, 1-propyyli-etyleeni- tai 2-metyyli-etyleeniryhmä.

Parhaina pidetään sellaisia yleiskaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa A on -CH2-CH2-, -CH=H- tai -CH2~C0-ryhmä ja B on metyleeni- 5 tai karbonyyliryhmä tai A on -CO-CO-ryhmä ja B on metyleeniryhmä, E on etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni-, 2-metyyli-n-propyleeni- tai 2-hydroksi-n-propyleeniryhmä, G on metyleeni-, etyleeni-, tai 1-metyyli-etyleeniryhmä,

Rl on metyyli-, hydroksi-, bentsyylioksi- tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R2 on vetyatomi, metyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä tai Rl ja R2 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, trifluorimetyyli-, nitro-, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa kullakin on 1-4 hiiliatomia, R4 on vety-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, metoksi- tai syaaniryhmä tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R5 on vetyatomi, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyyliamino-, etoksikarbonyyliamino-, bis(etoksikarbonyyli)amino-, dimetyy-liamino- tai β, /3, β -trifluorietyyliaminoryhmä ja 5 77856

Rg on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-» bentsyyli-, asetyyli- tai etoksikarbonyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditisuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Erityisen hyvinä pidetään sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on -CH2=CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyliryhmä tai A on -CH=CH- tai -CO-CO-ryhmä ja B on metyleeniryhmä, E on n-propyleeniryhmä, G on etyleeniryhmä,

Rl on metoksi- tai hydroksiryhmä, R2 on metoksiryhmä, R3 on metoksi- tai trifluorimetyyliryhmä, kloori- tai bromiatomi, R4 on metoksiryhmä, vety-, kloori- tai bromiatomi tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R5 on vetyatomi, amino- tai metoksiryhmä,

Rg on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai allyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste tX) R2 ' 6 77856 jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, R.j 1 ja 1*2' tarkoittavat kumpikin suojaryhmällä suojattua hydrok-siryhmää, esim. trimetyylisilyylioksi-, asetoksi-, bentsyylioksi-tai tetrahydropyranyylioksiryhmää, tai ryhmät ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa —- '· -Äv

D I

P

jossa

Rg, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, R^'-R^* tarkoittavat kukin suojaryhmällä suojattua hydroksiryh-mää, esim. trimetyylisilyylioksi-, asetoksi-, bentsyylioksi- tai tetrahydropyranyylioksiryhmää, tai samaa kuin ryhmä R3“R5 edellä ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaa-nisulfonyylioksi-, p- toluolisulfonyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä, tai mahdollisesti reaktioseoksessa olevan yleiskaavan Ula mukaisen kvartäärisen sisäsuolan kanssa r6 2© _ 4 R · 5 r jossa E, G, Z, R^'-R^' ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti tämän jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä.

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa tai liuotinseok-sessa, esim. asetonissa, dimetyyliformamidissa, asetoni/dimetyy- 7 77856 liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai klooribentseenissä ja tarkoituksen mukaisesti ryhmän Z reaktiivisuudesta riippuen lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C/ edullisimmin kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta kuten esim. alkoholaatia kuten natriummetylaat-tia, alkalihydroksidia kuten natriumhydroksidia/ alkalikarbonaat-tia kuten kaliumkarbonaattia/ alkaliamidia kuten natriumamidia, alkalihydridia kuten natriumhydridia tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota nopeuttavaa ainetta kuten esim. kaliumjodidia.

Käytetyn suojaryhmän mahdollinen lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, isopropanoli-, terahydrofuraani- tai dioksaani-vesiliuoksessa, kun läsnä on happoa kuten suolahappoa tai rikkihappoa tai alkali-emästä kuten natriumydroksidia tai kaliumhydroksidia, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisimmin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä voidaan lohkaista myös hydrogeno-lyyttisesti, esim. vedyllä katalyytin kuten palladium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikka-happoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti samalla lisäten happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, edullisimmin kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1-7 baarin vetypaineessa, edullisimmin kuitenkin 3-5 baarin paineessa.

b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R6 on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyli-ryhmä, jossa kulloinkin on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, valmistamiseksi:

Yleiskaavan IV mukainen yhdiste v 1 v _ (IV) £cO —'

V

8 77856 saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R ' .__ R. · X--f 4

V

joissa A, B, E + G tarkoittavat samaa kuin edellä, R^'-R^' tarkoittavat kulloinkin suojaryhmällä suojattua hydroksi-ryhmää, esim. trimetyylisilyylioksi-, asetoksi-, bentsyylioksi-tai tetrahydropyranyylioksiryhmää, tai samaa kuin ryhmät R.j-Rg edellä, toinen ryhmistä U ja V on Rg'-NH-ryhmä,jolloin Rg ’ on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryh-mä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia, toinen ryhmistä U ja V on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten ha-logeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p- toluolisulfonyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä tai ryhmä U yhdessä ryhmän E $- asemassa sijaitsevan vetyatomin kanssa on happiatomi ja V on Rg'-NH- ryhmä, jolloin Rg' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liu-otinseoksessa kuten asetonissa, dietyylieetterissä,metyylifor-mamidissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, bent-seenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa tai käytettyjen yleiskaavojen IV ja/ tai V mukaisten yhdisteiden ylimäärässä ja mahdollisesti kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esim. alkoholaattia kuten kalium-tert.butylaattia, alkalihydroksidia kuten natrium- tai kaliumhyd-roksidia, alkalikarbonaattia kuten kaliumkarbonaattia, alkaliami-dia kuten natriumamidia, alkalihydridin kuten natriumhydridin , tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyri-diiniä, jolloin jälkimmäinen voi samanaikaisesti toimia myös 9 77856 liuottimena, tai reaktioita nopeuttavaa ainetta kuten kaliumjo-didia, nukleofiilisesti vaihtuvan ryhmän reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 120°C, esim. käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin kun mukana on tertiääristä orgaanista emästä tai ylimäärä käytettyä yleiskaavan V mukaista amiinia.

Käytetyn suojaryhmän mahdollinen lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, isopropanoli-, tetrahydrofuraani- tai dioksaani-vesiliu-oksessa, kun mukana on happoa kuten suolahappoa tai rikkihappoa tai alkaliemästä kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisimmin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä voidaan lohkaista kuitenkin myös hydrogenolyyttisesti, esim. vedyllä katalyytin kuten palla-dium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa mahdollisesti lisäämällä happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1-7 baarin, edullisimmin kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa.

c) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryh-mä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, valmistamiseksi:

Yleiskaavan VI mukainen yhdiste ’jKYS- K - S - H (VI) XA-b' *2 jossa A, B, E, R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, johon kuitenkin ryhmässä E on happiatomilla korvattu kaksi vetyatomia ryhmän 10 77856 E -CH2~ tai CH^- ryhmässä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa H - * - 0 4 (VII) v _ “s jossa G ja R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R6' on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, pelkistimen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti sopivassa liuottimes-sa tai liuotinseoksessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/ etikkahappoetyyliesterissä tai dioksaanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.

Pelkistävä aminointi suoritetaan erityisen edullisesti kun läsnä on kompleksista metallihydridiä kuten litium- tai natriumsyaani-borhydridiä,' edullisimminpH- arvossa 6-7 ja huoneen lämpötilassa, tai yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi, valmistamiseksi hydrauskatalyytin läsnäollessa, esim. vedyllä palladium/hiilen läsnäollessa 5 baarin vetypaineessa. Tällöin voidaan mahdollisesti läsnäolevat bentsyyliryhmät samanaikaisesti lohkaista hydrogenolyyttisesti ja/tai hydrata kaksoissidokset.

d) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, valmistamiseksi:

Yleiskaavan VIII mukainen yhdiste 77856 \

KV'N ^H

'-y ' (VIII) R2 jossa A, B, E, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg1 on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyli-osassa, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa -Ge· 4 (IX) *5 jossa R3-R5 ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä G on happiatomilla korvattu kaksi vetyatomia ryhmän G -CH2“ tai CH^- ryhmässä, pelkistimen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/ etikkahappoetyyliesterissä tai dioksaanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.

Erityisen edullisesti suoritetaan pelkistävä aminointi kun läsnä on kompleksista metallihydriittia kuten litium- tai natriumsyaani boorihydridiä, edullisimmin pH- arvossa 6-7 ja huoneen lämpötilassa, tai yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi, valmistamiseksi hydrauskatalyytin läsnäollessa, esim. vedyllä pal-ladium/hiilen läsnäollessa 5 baarin vetypaineessa. Tällöin voidaan mahdollisesti läsnäolevat bentsyyliryhmät samanaikaisesti lohkaista hydrogenolyyttisesti ja/tai hydrata kaksoissidokset.

12 77856 e) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -CHj-CI^ -ryhmä, ja R2 eivät tarkoita bentsyylioksiryhmiä, R^ tai R^ ei ole nitroryhmää ja Rg ei ole bentsyyliryhmä tai 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, valmistamiseksi:

Hydrataan yleiskaavan XIII mukainen yhdiste £ö-?~gC......

jossa R —R

1 5, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R^ tai R^ ei voi olla nitroryhmä, mikäli R^ on aminoryhmä.

Hydraus suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten meta-nolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esim. vedyllä platina tai palladium/ hiilen läsnäollessa, 1-7 baarin, edullisimmin kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa, ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°. Jos Rg tarkoittaa yleiskaavan XIII mukaisessa yhdisteessä bentsyyliryhmää, niin tämä korvautuu hydrauksen aikana samanaikaisesti vedyllä, tai jos R.j ja/tai R2 tarkoittaa bentsyylioksiryhmää, niin tämä muuttuu hydrauksen aikana hydroksiryhmäksi.

f) Yleiskaavan XIV mukainen yhdiste i*Y\ "6 /rv s N - S - N - G (XIV) ^Λ^Β/ \=p-R4

T

5 13 77856 jossa R.|-Rg, A, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ainakin yhden ryhmistä R^-R^ on oltava hydroksiryhmä, ryhmän Rg on oltava hydroksiryhmä, amino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai ryhmän Rg on oltava vetyatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa R8 - X (XV) jossa

Rg on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai myös 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, kun Rg on vetyatomi, tai myös fenyyliryhmällä substituoitu 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, kun R^ tai R2 on hydroksiryhmä ja/tai Rg on vetyatomi, ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sul-fonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaani-sulfonyylioksi-, p- toluolisulfonyylioksi- tai metoksisulfonyyli-ryhmä, tai, mikäli ainakin yksi ryhmistä R,)-Rg on hydroksiryhmä, X tarkoittaa yhdessä ryhmän Rg a- asemassa sijaitsevan vetyatomin kanssa diatsoryhmää, tai myös, kun Rg on vetyatomi tai Rg on amino- tai alkyyliaminoryhmä, happiatomia.

Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa tai liu-otinseoksessa kuten dietyylieetterissä, metanolissa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa asetonitriilissä, pyridiinissä tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti kun mukana on emästä kuten kaliumkarbonaattia, kaliumhydroksidia, kalium-tert.butylaat-tia tai natriumhydridia, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 120°C.

Jos X tarkoittaa nukleofiilistä poistuvaa ryhmää, niin reaktio suoritetaan parhaiten alkylointiaineella kuten metyylijodidilla, dimetyylisulfaatilla, etyylijodidilla, dietyylisulfaatilla, pro-pyylibromidilla, allyylibromidilla, bentsyylikloridilla, fenyyli-etyylibromidilla tai p-toluolisulfaattihappoisopropyyliesterillä happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.

14 77856

Jos X tarkoittaa yhdessä ryhmän Rg:n a- asemassa sijaitsevan vetyatomin kanssa diatsoryhmää, niin hydroksiryhmän alkyloimiseksi suoritetaan reaktio parhaiten diatsometaanilla tai diatsoetaanil-la lämpötiloissa välillä 0 ja 30°C, tai happiatomia, niin typpi-atomin alkyloimiseksi reaktio suoritetaan pelkistimen läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 120°C, esim. muurahaishapolla lämpötiloissa välillä 80 ja 110°C tai natriumsyaaniboorihydridillä huoneen lämpötilassa ja pH- arvossa 6-7.

g) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A ei ole -CH=CH-ryhmä, on kloori- tai bromiatomi ja R5 on amino- tai alkyyli-aminoryhmä, valmistamiseksi:

Halogenoidaan yleiskaavan XVI mukainen yhdiste -Öl) - * - - ° R ..

jossa R.j, R2, R^, Rg, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, A' tarkoittaa samaa kuin ryhmä A edellä lukuunottamatta -CH=CH-ryhmää ja

Rg"" on amino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia kussakin alkyyliosassa.

Reaktio suoritetaan halogenointiaineella, esim. kloorilla, bromilla, tribromifenolibromilla tai fenyylijodididikloridillä, mieluiten liuottimessa tai liuotinseoksessa, esim. 50-100%:ssa etikka-hapossa tai tetrahydrofuraanissa tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa, mahdollisesti raskasmetalliyhdisteen kuten elohopea (II)oksidin läsnäollessa ja tarkoituksen mukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C. Yleiskaavan XVI mukaisen yhdisteen, jota voidaan käyttää emäksenä tai myös suolana, esim. mono-, di- tai tri-hydrokloridina, moolia kohti käytetään tarkoituksen mukaisesti 15 77856 1 tai 2 moolia halogenointiainetta tai vähäinen ylimäärä. Mikäli reaktiossa muodostuu halogeenivetyhapon suolaa, niin tämä voidaan eristää sellaisenaan suoraan tai se voidaan haluttaessa puhdistaa emäksen kautta.

h) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -COCO-ryhmä, E on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä substi-tuoitu etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä ja B on -CH2~ryhmä, valmistamiseksi:

Hapetetaan yleiskaavan XVII mukainen yhdiste R6

Rl>fN^CH2'C0^ ?6 Ä'"' jossa

Rl-Rg, E ja G tarkoittavat saunaa kuin edellä.

Hapettaminen voidaan suorittaa parhaiten hapettimella kuten kaliumpermanganaatilla, seleenidioksidilla tai natriumdikromaa-tilla sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten vedessä, vesi/dioksaanissa, jääetikassa, vesi/etikkahapossa tai asetaani-hydridissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.

Jos valmistetaan keksinnön mukaisesti yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karbonyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on metyleeniryhmä, ja/tai muodostuu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A ei ole -CH-CH-ryhmä ja Rg on bentsyyli-tai 1-fenyylietyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa katalyytti-sesti hydraamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vetyatomi, ja/tai 16 7785 6 jos halutaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg tai on nitroryhmä, niin tämä voidaan muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on aminoryhmä, ja/tai jos halutaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja/tai Rg on aminoryhmä, niin tämä voidaan muuntaa asyloimella vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on alkanoyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmää ja/tai Rg on alkanoyyli-amino-, alkoksikarbonyyliamino- tai bis (alkoksikarbonyyli) ami-noryhmää, jolloin alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiili-atomia, ja/tai joa halutaan yleiskaavan χ mukainen yhdiste, jossa R^ on aminoryhmä, Rg ei ole vetyatomi, Rg ja R^ eivät kumpikaan ole syaaniryh-mää, niin tämä voidaan muuntaa vastaavan diatsoniumsuolan kautta vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vetyatomi, hydroksi- tai alkoksiryhmä tai Rg on vetyatomi ja Rg on halogeeniatomi tai syaaniryhmä.

Jälkikäteen tapahtuva pelkistäminen suoritetaan mieluiten metal-lihydridillä kuten 1itiumalumiinihydridillä tai diboraanilla liuottimessa kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 30 ja 85°C.

Jälkikäteen tapahtuva pelkistäminen tai katalyyttinen hydraus suoritetaan liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikka-happoetyyliesterissä tai jääetikassa vedyllä katalyytin kuten platina tai palladium/hiilen läsnäollessa 1-7 baarin, edullisimmin kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75°C, edullisinmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C. Läsnäolevat nitro- ja syaaniryhmä pelkistyvät tällöin samanaikaisesti.

Jälkikäteen tapahtuva asylointi suoritetaan esimerkiksi asetyyli-kloridilla, asetanhydridillä, propionihappoanhydridillä tai vastaavalla kloorimuurahaishappoesterillä, esim. kloorimuurahais- i7 77856 happoetyyliesterillä, joka samanaikaisesti voi toimia liuottimena, mahdollisesti liuottimessa kuten vesi/tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa, mahdollisesti emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin tertiäärinen orgaaninen emäs voi samanaikaisesti toimia liuottimena lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta.

Jälkikäteen tapahtuva diatsoniumsuolan, esim. fluoriboraatin, rikkihapon hydrosulfaatin, hydrokloridi tai hydrojodidin reaktio, tarvittaessa kuparin tai vastaavan kupari- (I)-suolan kuten kupari-(I)-kloridi /suolahapon, kupari-(I)-bromidi/bromivetyha-pon tai trinatrium-kupari-(I)-tetrasyanidin läsnäollessa pH- arvossa 7 suoritetaan hieman korotetuissa lämpötiloissa, esim, lämpötiloissa välillä 15 ja 100°C; jälkikäteen tapahtuva reaktio alifosforihapokkeen kanssa suoritetaan parhaiten -5 - 0°C:ssa. Tähän tarvittu diatsoniumsuola valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, esim. vesi/suolahapossa, metanoli/suo-lahapossa, etanoli/suolahapossa tai dioksaani/suolahapossa, diat-sotoimalla vastaava aminoyhdiste nitriitillä, esim. natriumnit-rIitillä tai typpihapokkeen esterillä, alhaisissa lämpötiloissa, esim. lämpötiloissa välillä -10 ja 5°C.

Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuttaa happoadditiosuoloiksi, erityisesti fysiologisesti sopiviksi hap-poadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esim. suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaari-happo.

Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II-XVII mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Siten esim. yleiskaavojen IV ja VIII mukainen lähtöyhdiste saa- ie 7 7 8 5 6 daan saattamalla vastaava bentsatsepiinijohdannainen reagoimaan vastaavan ha-logeeniyhdisteen kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti saattamalla reagoimaan vastaavan amiinin kanssa. Tähän tarvittu yleiskaavan II mukainen bentsatsepiini saadaan syklisoimalla vastaava yhdiste, esimerkiksi syklisoimalla yleiskaavan XVIII mukainen yhdiste R J^Tll * / ""i 2 /N ‘ CH2 “ CH--och (XVIII) v CH CO 3 2 tai sulkemalla vastaavan o-aminoyhdisteen rengas ja mahdollisesti sen jälkeen hydraamalla katalyyttisesti ja/tai pelkistämällä kar-bonyyliryhmä esimerkiksi natriumboorihydridi/jääetikalla (kts. EP-A1 0.007.070) ja/tai hapettamalla, esim. seleenidioksidilla.

Lähtöaineena käytetty yleiskaavan VI mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniasetaalin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla.

Lähtöaineena käytetty yleiskaavan X mukainen yhdiste saadaan esim. pelkistämällä vastaava nitroyhdiste.

Lähtöaineena käytetty yleiskaavan XIII, XIV, XVI tai XVII mukai-" nen yhdiste saadaan edullisimmin saattamalla vastaava halogeeniyhdis-te reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois suojaryhmästä, joita on käytetty hydroksi-ryhmien suojaamiseen.

Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa arvokkaita farmogo-logisia ominaisuuksia, erityisesti pitkään kestävä sydämen lyön-titaajuutta alentava vaikutus sekä sydämen hapen tarvetta alentava vaikutus samalla kun sivuvaikutukset, esim. antimuskariini- 19 77856 sivuvaikutus, ovat vähäisiä.

Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden: A = l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, B l-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoj-propaani-dihydrokloridi, C = 1-[7,8-dimetoksi-l/3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-1,2-dioni-3-yyli]-3-[N-metyyli-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, D l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, E * l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yylil-3-[N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani, F l-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-hydrokloridi, G =* l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli-aminol-propaani-hydrokloridi, 20 7 7 8 5 6 H = l-[7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-pi ini-2-oni-3-yyli J-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, I = l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-allyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaani-dihydrokloridi ja J = l-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-metyleenioksi-fenyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, biologisia ominaisuuksia tutkittiin jäljempänä esitetyllä tavalla verrattuna K = l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-5H-2-bentsatsepiini-l-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi in.

1. Vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen kissoilla:

Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohti 7:llä kumpaakin sukupuolta olevalla kissalla, joiden keskimääräinen paino oli 2,5 - 3,5 kg. Tätä varten kissat narkotisoitiin nembutaalilla (30 mg/kg i.p.) ja kloralosi-ure-taanilla (40 mg/ml kloralosi + 200 mg/ml uretaani tarvittaessa). Tutkittava aine injisoitiin vesiliuoksena vene safena-laskimoon tai duodenumiin.

Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen grass-takografin avulla elektrokardiogrammista (rinnan seinämästä) grass-polygrammiin:

Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa: 2i 77856 annos sydämen lyöntitaa- puoliintumisaika yhdiste mq/kq__juus / alenema_(minuuttia)_ A 1,0 i.v. - 55 % > 120 B 1,0 i.v. - 45 % > 120 C 1,0 i.v. - 44 % >90 D 1,0 i.v. - 45 % >90 E 1,0 i.v. - 51 % > 120 K_1,0 i.v._- 8,2 %_13_ 2. Vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen marsujen eteisellä:

Kumpaakin sukupuolta olevien marsujen, joiden paino oli 300-400 g, eristetyt, spontaanisti lyövät eteiset tutkittiin elinhauteessa tyrodi-liuoksessa. Ravintoliuokseen johdettiin karbogeenia (95 % 02+5% CO2) ja pidettiin 30°C vakiolämpöti-lassa. Supistumat rekisteröitiin isometrisesti venymäliuskan avulla grass-plygrafin. Tutkittavat aineet lisättiin elinhau-teisiin 60 minuutin kuluttua eri konsentraatioissa.

Maksimaalisista vaikutuksista piirrettiin konsentraatio-vaiku-tuskäyrä ja tästä määritettiin se konsentraatio, joka alensi lyöntitaajuutta 30 % (EC-6O30)·

Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa: yhdiste ED-6030 [pg/ml] _yhdiste ED-6O3Q [pg/ml] Ä ÖTÖ30 H 0,063 C 0,097 I 0,050 D 0,066 J 0,014 E 0,014 F 0,014 G_0,0079_________ 77856 22 3. Akuutti toksisuus:

Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä (tarkkailuaika 14 päivää) intravenöösin ja oraalisen antamisen jälkeen: yhdiste toksisuus (LD^) A 89 mg/kg i.v. 1 350 mg/kg p.o.

Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eri alkuperää olevien sinustaku-kartioiden hoitoon ja iskeemisten sydänsairausten propylaksiaan ja terapiaan.

Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittu annostus on tarkoituksen mukaisesti yksi - kaksi kertaa päivässä 0,03-0,4 mg/kg, parhaiten 0,07-0,25 mg/kg. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut, yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimennusaineen kanssa, esim. maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesium-stearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanoli, vesi/ glyseriini, vesi/sorbiini, vesi/poly-etyleeniglykolin, propyleeniglykolin, karboksimetyyliselluloosan, rasvapitoisten aineiden kuten kovarasvan tai niiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi, suspensioksi, tropfeksi, ampulleiksi, mehuksi tai puikoiksi.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtöyhdisteiden valmistaminen

Esimerkki A

23 77856 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni a) 3,4-dimetoksifenyylietikkahappokloridi

Suspensioon joka sisältää 549,4 g 3,4-dimetoksifenyylietikkahap-poa 600 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipottain ja samalla sekoitetaan kahden tunnin aikana 600 ml tionyylikloridia. Kaasu-kehityksen lakattua (16 tuntia) keitetään vielä yksi tunti ref-luksoiden. Helposti haihtuvien komponenttien poistamisen jälkeen jäännös tislataan tyhjiössä.

Saanto: 486 g (80,8 % teoreettisesta), kp: 134-136°C/1,95 m bar.

b) N-(2,2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksifenyyliasetamiidi

Liuos,joka sisältää 485,2 g 3,4-dimetoksifenyylietikkahappoklori-dia 1,1 litrassa metyleenikloridia, lisätään 15-20°C:ssa tipottain ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisältää 246,2 ml ami-noasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 315 ml trietyyliamiinia 2,2 litrassa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti 16-18°C:ssa. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja vedellä, kuivataan magheriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kiteytyy hitaasti.

Saanto: 608 g (95 % teoreettisesta), sulamispiste: 66-69°C.

c) 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni

Kolme litraa jääetikkaa lisätään liuokseen, joka sisältää 600,6 g N-(2,2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksifenyyliasetamidia kolmessa litrassa väkevää suolahappoa. Annetaan seistä 17 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadetaan jäiden päälle. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan.

Saanto: 350 g (75,4 % teoreettisesta), sulamispiste: 234-237°C.

Esimerkki B

24 7 78 5 6 7.8- dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni

Suspensio, joka sisältää 21,9 g (0,1 moolia) 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-onia ja 1,5 g palladium/hiiltä (10%: nen) 200 ml:ssa jääetikkaa, hydrataan 5 baarin vetypaineessa 50°C: ssa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Uutetaan natriumkarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä metyleenikloridilla ja lopuksi suurenevalla meta-nolimäärillä (10%:iin asti).

Saanto: 12,6 g (57 % teoreettisesta), sulamispiste: 188-191°C.

Esimerkki C

7.8- dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini

Suspension, joka sisältää 1,3 g (6 millimoolia) 7,8-dimetoksi-T,3,4 , 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinl-2-onia ja 1,1 g (3 millimoolia) natriumboorihydridiä 20 ml:ssa dioksaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 1,8 g jääetikkaa 10 ml:ssa dioksaania, keitetään refluksoiden 3 tuntia, haihdutetaan ja lisätään vettä. Seos ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa, uute haihdutetaan ja jäännös liuotetaan eetteriin. Suodattamisen jälkeen eetteri poistetaan tyhjiössä.

Saanto: 1,1 g (92,7 % teoreettisesta), sulamispiste: 86-89°C.

Esimerkki D

N-^~ 3N '-metyyli-N1 - (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino J -propyyliJ7~2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-asetamiidi 33,3 g (0,07 moolia) N-£~3-£”N'-metyyli-N* — (2 —(3,4-dimetoksi-fe-nyyli)-etyyli)-aminoJ7"ProPyyli_7”2-(2-nitro-4,5-dimetoksi- 25 77856 fenyyli)-asetamidia, joka on liuotettu 500 ml:aan metanolia, hyd-rataan 5 baarin vetypaineessa 25°C:ssa 8 tunnin aikana, kun mukana on 10%:sta palladium/hiiltä. Katalyytin poistamisen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä.

Saanto: 31,5 g (100% teoreettisesta), viskoosiöljy.

Esimerkki E

6,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni 3 ml polyfosforihappoa kaadetaan 2,0 g:aan (0,007 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-2,5-dimetoksifenyyliasetamidia ja sekoitetaan 60 minuuttia 90°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään jäävettä, saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 0,98 g (64 % teoreettisesta) sulamispiste: 188-191°C.

Esimerkki F

7.8- dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni

Valmistetaan esimerkin E mukaisesti N-(2,2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetyyli-fenyyliasetamidista ja polyfosforihaposta.

Saanto: 40,1 % teoreettisesta, sulamispiste: 220-224°C.

Esimerkki G

7.8- dimetoksi-5-metyyli-1,3-dihydro-3,4-bentsodiatsepiini-2-oni 19,5 g (0,082 moolia) 2-asetyyli-4,5-dimetoksifenyylietikkahappoa suspendoidaan 200 ml:aan etanolia, lisätään 8,2 ml 98%:sta hydrat-siinihydraattia ja keitetään 6 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä ; käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia ja 1% etanolia.

Saanto: 9,6 g (50% teoreettisesta), 26 778 5 6 IR- spektri (metyleenikloridi): 3300 cm ^ (NH) 2830 cm _1 (0CH3) 1650 cm "1 (CO)

Esimerkki H

7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni a) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-bromi-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi 3,7 g (0,017 moolia) 3,4-dimetoksi-o-fenyleeni-diasetonitriiliä suspendoidaan 10 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 20°C:ssa 12 ml 30 %:sta bromivetyhappoa jääetikassa. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään jääetikalla ja lopuksi asetoni/eetterillä ja kuivataan.

Saanto: 5,3 g (82,8 % teoreettisesta), sulamispiste: 210-211°C (hajoaa).

b) 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni 5,3 g (0,014 moolia) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-bromi-1H-3-bentsat-sepiini-hydrobromidia liuotetaan 100 ml:aan 85°C:sta vettä, lisätään 1,3 g vedetöntä natriumasetaattia ja kuumennetaan 1 tunti 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, erotetaan imulla, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan.

Saanto: 2,9 g (88 % teoreettisesta), sulamispiste: 235°C (hajoaa).

Esimerkki I

TH-C3-(7,8-dimetoksi-1 , 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yy1i)-propyy1i_7~metyy1iami ini-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin B mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1 -£7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_/- 3-(N-bentsyyli-metyyliamino)-propaani.

Saanto: 87 % teoreettisesta, sulamispiste: 110°C (hajoaa).

Esimerkki J

27 77856 1-kloori-3-£~ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino J7 -propaan i a) 3-^~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7~ propanoli

Seosta, joka sisältää 2,1 g (0,011 moolia) N-metyyli-2-(3,4-dime-toksifenyyli)-etyyli-amiinia ja 0,9 g (0,011 moolia) akryylihappo-metyyliesteriä, seisotetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tällöin muodostuva additiotuote liuotetaan 40 ml:aan eetteriä ja lisätään tipottain ja sekoittaen 15 minuutin aikana suspensio, joka sisältää 0,3 g (0,008 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa eetteriä. Keitetään 5 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen jäähdytetään ja tämän jälkeen lisätään tipottain 30 ml kyllästettyä vesipitoista natriumsulfaattiliuosta. Saostunut sakka imusuodatetaan piimään läpi ja suodos ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 3 g (89,7 % teoreettisesta), IR- spektri (metyleenikloridi): 3600, 3230 cm ~1 (OH) m/e = 253 (C14H23N03>· 253, 35) b) 1-kloori-3-£~N-metyyli-N-(2-{3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino^-propaani 2,75 g bentseenisulfonihappokloridia lisätään 4 g:aan 3-£~N-metyy-li-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-amino_3?-propanoliin. Annetaan seistä puoli tuntia, minkä jälkeen liuotetaan metyleeniklo-ridiin, pestään 30 %:lla natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Puhdistamalla piihappogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/ etanoli) saadaan väritöntä öljyä.

Saanto: 1 g (17 % teoreettisesta), C14H22C1N02 (271,8) lask. C 61,86 H 8,15 N 5,15 saatu 62,00 8,00 4,63

Esimerkki K

28 77856 N-metyyli-N-/ 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli /-atsetidinium-bromidi 3 g (0,011 moolia) 3-/ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino /-propanolia liuotetaan 15 ml:aan metyleenikloori-dia ja liuokseen lisätään 0-5°C:ssa liuos, joka sisältää 2 ml fos-foritribromidia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Lämmitetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen keitetään 2 tuntia refluksoiden. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään 2n natriumhydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/eta-noli = 100:5) ja sen jälkeen jäännöstä lämmitetään vielä 40 minuuttia 60-70°C:ssa.

Saanto: 1,8 g (48 % teoreettisesta), sulamispiste: 175-180°C.

Esimerkki L

7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepiini 2,2 g (0,01 moolia) 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini- 2-onia lisätään kiehuvaan suspensioon, joka sisältää 0,8 g litium-alumiinihydridiä 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania, ja sen jälkeen kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Lisätään jäävedellä jääh-. dyttäen 10 %:sta ammoniumkloridiliuosta ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä noin 20 ml:ksi, saostunut valkoinen sakka erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä dioksaania.

Saanto: 0,9 g (43,8 % teoreettisesta), sulaani spi s te: 162-163°C.

*: Lopputuotteiden valmistaminen:

Esimerkki 1 29 77856 1-/77,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7- 3-/7" N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7-pro-paani-hydrokloridi a) 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -3-kloori-propaani 131,5 g (0,6 moolia) 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepii-ni-2-onia suspendoidaan 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja suspensioon lisätään sekottaen 80,8 g (0,72 moolia) kalium-tert.bu-tylaattia. 10 minuutin kuluttua lisätään saatu liuos tipottain ja jäähdyttäen jäävedellä 77 ml:aan (0,72 moolia) 1-bromi-3-kloo-ripropaania 300 mlrssa dimetyylisulfoksidia. Tunnin kuluttua liuos kaadetaan jääveteen. öljymäinen sakka alkaa lyhyen ajan kuluttua ki-teytyä. Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, saostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 155,5 g 87,3 %, sulamispiste: 101-103°C.

b) 1-/7 7,8-dimetoksi~1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yy-liJ7-3-Z7N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaani-hydrokloridi 5,9 g (0,02 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 11,7 g (0,06 moolia) N-metyyli-2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli amiinia kuumennetaan 3 tuntia 100°C:ssa, jäähdytetään ja liuotetaan etyyliasetaatti/ veteen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 3 kertaa 1%:lla etik-kahapolla ja ravistellaan 2 kertaa 2n suolahapolla. Suolahappopi-toinen uute säädetään ammoniakkipitoiseksi ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutteen liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 6,9 g 70,3 %, sulamispiste: 190-191°C.

Esimerkki 2 30 77856 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(2-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-amino]-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)- 3-kloori-propaani reagoimaan N-[2-(2-amino-3,5-dikloori-fenyyli )-etyyli]-metyyliamiinin kanssa, öljy UV-spektri (etanoli): X max. 240 nm (0,34) 285 nm (0,14) 306 nm (0,10) IR-spektri (dikloorimetaani) 2810 cm”1 (N-alkyyli) 2840 cm'1 (0-CH3) 1655 cm'1 (OO) 1520 ja 1620 cm-1 (OC)

Esimerkki 3 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni- 3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi 5,8 g (0,0127 moolia) l-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli )-etyyli)-amino]-propaania, joka on liuotettu 60 ml:aan jääetikkaa, hydrataan huoneen lämpötilassa ja 5 baarin vety-paineessa 5 tuntia, kun mukana on 10 %:sta palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan metyleenikloridi/puolikyllästetty kaliumkarbonaatti-liuokseen. Orgaaninen faasi käsitellään aktiivihiili/bentoniitilla, suodatetaan ja haihdutetaan ai 7 7856 tyhjiössä. Tämän jälkeen jäännös liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 6,2 g 92 %, sulamispiste: 137°C (hajoaa).

Kun käytetään yhtä suuri moolimäärä etanolipitoista suolahappoa saadaan hydrokloridi, jonka sulamispiste on 165-168°C.

Esimerkki 4 1- [7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi a) 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- 2- oni-3-yyli)-3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni reagoimaan l-bromi-3-kloori-propaanin kanssa (saanto: 50 % teoreettisesta) tai esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani.

Saanto: 88 %, sulamispiste 84-85°C.

b) l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla l-(7,8-dimetoksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni-yyli) -3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

32 77856

Saanto: 75,2 % teoreettisesta, sulamispiste: 135-137°C (hajoaa).

Esimerkki 5 1-17,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-3- yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-amino]-propaani- dihydrokloridi 2,7 g (6 millimoolia) l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-«unino]-propaania liuotetaan seokseen, jossa 100 ml absoluuttista eetteriä ja 100 ml absoluuttista tetra-hydrofuraania, liuokseen lisätään 0,25 g litiumalumiinihydridiä ja keitetään 3,5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään jäähdyttäen 10 %:sta ammoniumkloridiliuosta, erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan piihappo-geelipylväässä metyleenikloridilla. Jakeet yhdistetään, jäännös liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan metanoli-pitoisella suolahapolla.

Saanto: 1,5 g 48,5 %, sulamispiste: 270-271°C.

Esimerkki 6 1-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]- 3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetoksi-l, 3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yy li ) -3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

77856 33

Saanto: 76,2 %, sulamispiste: 139-142°C.

Esimerkki 7 1—17,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni- 3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli >-etyyli)-amino]-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti 1-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-aminol-propaani.

Saanto: 73,3 %, sulamispiste: 175-177°C.

Esimerkki 8 1-[7,8-metyleenidioksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminol-propaani-hydrokloridi a) 1-(7,8-metyleenidioksi-l,3-dihydro-2H-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli)-3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-metylee-nidioksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni (sulamispiste: . . 195°C, (hajoaa)) reagoimaan l-bromi-3-klooripropaanin kanssa.

Saanto: 72,1 %, sulamispiste: 75-79°C.

b) 1-[7,8-metyleenidioksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni-3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino1-propaani-hydrokloridi 34 778 5 6

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-metylee-nidioksi-1,3,-dihydro-2H-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylia-miinin kanssa.

Saanto 77,2 %, sulamispiste: 185-187°C.

Esimerkki 9 1-Γ 7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_/-3-/~ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-£* 7,8-metyleenidioksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7-3“ZTN-metyyli-N“ (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7~ propaani.

Saanto: 77,3 %, sulamispiste: 210-212°C.

Esimerkki 10 17,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7~3-/7N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoj? -propaani

Seokseen, jossa on 0,22 g (0,5 millimoolia) 1-£”7,8-dimetoksi-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_^7-3-^~N- (2 - (3, 4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7-propaania, 0,5 ml 37 %:sta formaliiniliuosta, 2 ml asetonitriiliä ja 0,1 g natriumsyaaniboo-rihydridiä, lisätään huoneen lämpötilassa 0,05 ml jääetikkaa.

Kahden tunnin kuluttua lisätään vielä 0,05 ml jääetikkaa ja sekoitetaan edelleen puoli tuntia. Jatkokäsittely tapahtuu haihduttamalla, liuottamalla metyleenikloridiin, pesemällä 2 n natriumhydroksi-dilla ja vedellä.

Natriumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä.

35 778 5 6

Saanto: 104 mg (45,5 % teoreettisesta, viskoosiöljy, IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm ^ (CO), 1510 cm-1 (aromaatt. C=C)

Dihydrokloridin sulamispiste: 137°C (hajoaa).

Esimerkki 11 1-£7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino _7“ propaani-dihydrokloridi 22 g (0,075 moolia) N-/~3-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepiini-2-oni~3-yyli)-propyylia_7-metyyliamiinia ja 7,2 g (0,036 moolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylikloridia kuumennetaan 20 tuntia 140°C:ssa. Reaktiotuote liuotetaan metyleeniklori-diin ja liuos pestään kerran 2 n natriumhydroksidilla ja kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä (raekoko: 0,063-0,2 mm; eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli = 10:1).

Näin saatu tuote liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi seostetaan eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 8,0 g 45%, sulamispiste: 135-136°C (hajoaa).

Esimerkki 12 1-/7 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7-3-/7 N-metyyli-N-(2-(4-asetyyliamino-3,5-dikloori)-etyyli) -aminoJ7-propaani

Seokseen, jossa on 3 g (0,0063 moolia) 1-/77,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-/~ N-metyyli-N- (2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaania 50 ml:ssa kloroformia ja 0,7 g (0,007 moolia) trietyyliaminia, lisätään kie-humislämpötilassa annoksittain yhteensä noin 0,8 ml asetyyliklori-dia ja keitetään useita tunteja. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen pestään vedellä. Vesifaasi säädetään vahvasti alkali- 36 77856 seksi 2 n natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Erotettu orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti pii-happogeelillä (raekoko: 0,063-0,2 mm, eluointiaine: metyleeniklo-ridi/metanoli =8:1).

Sulamispiste: 144-146°C.

Esimerkki 13 1- £" 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7_3-£~ N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-etyyli) -amino_7~propaani 0,8 g (0,005 moolia) bromia lisätään tipottain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen liuokseen, joka sisältää 1 g (0,0025 moolia) 1-£ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- 2- oni-3-yyli_7-3-/7’N-metyyli-N- (2- (4-amino-fenyyli) -etyyli) -amino7 -propaania 20 ml:ssa 95 %:sta etikkahappoa. Noin 60 minuutin kuluttua poistetaan liuotin pyöröhaihduttimessa. jäännös jaetaan 2 n natriumhydroksidin ja metyleenikloridin kesken. Metyleenikloridi faasipestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan lopuksi tyhjiössä. Saatu öljymäinen jäännös kiteytyy huoneen lämpötilassa ja puhdistamista varten se kiteytetään vielä kerran absoluuttisesta etanolista.

Saanto: 105-110°C.

Esimerkki 14 1-£* 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3- yyli J7-3-/_N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7 -propaani 0,22 g (0,5 millimoolia) 1-^7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H--3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli^-3-£"N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli)-aminoJ7-propaania ja 0,2 ml 37 %:sta formaliiniliuosta sekä 0,2 ml 100 %:sta muurahaishappoa kuumennetaan 20 minuuttia 90-100°C:ssa. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 10 mukaisesti.

i 37 77856

Viskoosi öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm”1 (CO), 1510 cm"1 (aromaatt. C=C)

Dihydrokloridin sulamispiste: 137°C (hajoaa).

Esimerkki 15 Λ-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7-3-^_ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino "C -propaan i

Liuokseen, joka sisältää 3,29 g (10,0 millimoolia) N-£ 3-(7,8-di-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyliJ7~metyyli-amiini-hydrokloridi ja 1,8 g (10,0 millimoolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-asetaldehydiä 40 mg:ssa etanolia, lisätään 1,26 g (20 millimoolia) natriumsyaaniboorihydridiä, jolloin 2n suolahappoa lisäämällä pidetään huoli siitä, että pH-arvo pysyy välillä 6-7. Tässä pH-arvossa jatketaan sekoitusta vielä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Tämän jälkeen vesifaasi säädetään alkaliseksi, uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen faasi haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä. Öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm**1 (CO) 1510 cm”1 (aromaatt. C=C) Dihydrokloridin sulamispiste: 137°C (hajoaa).

Esimerkki 16 1-/”7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-öni- 3-yyli_7”3-/“N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminft7 -propaani

Liuokseen, joka sisältää 2,77 g (10 millimoolia) 3-(7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propionialde-hydiä ja 1,95 g (10 millimoolia) N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyliamiinia 40 ml:ssa metanolia, lisätään 1,26 g (20 milli- 38 77856 moolia) natriumsyaaniboorihydridiä/ jolloin suolahappoa lisäämällä pH säädetään välille 6-7. Tämän jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 50 tuntia ph-arvossa 6-7. Liuos haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Tämän jälkeen vesifaasi säädetään alkaliseksi, uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen faasi haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä. Tällöin saadaan hieman kellertävää, viskoosia öljyä.

XR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm”1 (CO) 1510 cm”1 (aromaatt. C=C) Dihydrokloridin sulamispiste 137°C (hajoaa).

Esimerkki 17 1~C8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yy-li_7-3-£~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7” propaani-dihydrokloridi a) 1-(8-metoksi-1,3-dihydro-2H-3-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)- 3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 8-metoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni (sulamispiste: 189-190°C) reagoimaan 1-bromi-3-klooripropaanin kanssa.

Saanto: 23%, IR- spektri (metyleenikloridi): 1655 cm 1 (CO).

b) 1-(8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-(8-metoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani.

Saanto: 67%, IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm-1 (CO).

39 7785 6 c) 1-/~ 8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3- yyliJ7“3-£— N-metyyli-N- (2- (3,4-dirnetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino_7 -propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(8-metoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-klooripro-paani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamii-nin kanssa.

Saanto: 14 %, sulamispiste: 118-121°C.

Esimerkki 18 1-£~ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7"3-/7N-metyyli-N-{2-(4-amino-3-kloori-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani

Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti N-£~3-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -propyyli amiinista ja 2-(4-amino-3-kloori-fenyyli)-etyylibromidista. öljy. IR-spektri (metyleenikloridi): 3380, 3480 cm“^ (NI^) 1645 cm-1 (CO) UV-spektri (etanoli): λ max: 238 nm (0,16) 280-290 nm (0,05)

Esimerkki 19 l-C 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7~3-£~N-etyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-amino.^-propaani

Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti N-£~3-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyli_7-etyyli-amiinista ja 2-( 4-amino-3,5-dikloori-f enyyli)-etyylikloridi sta. öljy.

40 7 78 5 6 IR- spektri (metyleenikloridi): 3390, 3480 cm-1 (NHj) 1650 cm-1 (CO) UV- spektri (etanoli): λ max: 240 nm (0,13) 280-290 nm (0,05)

Esimerkki 20 1-^7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/~ N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli) -amino ~/-propaani

Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti N-^~ 3-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyli J-metyyli-amiinista ja 2-(4,amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyylikloridista. Sulamispiste: 94-104°C.

Esimerkki 21 1-<f 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7“3-^~N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-etyyli) -amino J-propaani

Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti N-£~3-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyliJ7"metyyli" amiinista ja 2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-etyylikloridista. Sulamispiste: 108-112°C.

Esimerkki 22 1-Γ7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7“3-£’ N-metyyli-N-(2-(4-etoksikarbonyyliamino-3,5-dikloori-fenyyli) -etyyli)-amino_7”Ptopaani

Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti 1-£~7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-^ N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaanista ja 41 77856 kloorimuurahaishappoetyyliesteristä. öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 3450 cm”1 (NH) 1650 cm”1 (CO-n:) 1735 cm”1 (C0-0-) 1800 cm”1 (C0-0-) UV- spektri (etanoli): λ max: 240 nm (olka, 0,08) 280-290 nm (0,03)

Esimerkki 23 1-£ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7"3"/_ N-metyyli-N-(2-(4-etoksikarbonyyli-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani

Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti l-^"7,8-dimetoksi-1,3,4,5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7“3“ZT N-metyyli-N- (2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaanista ja kloorimuurahaishappoetyyliesteristä. Ö1jy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 1650 cm * (CO-ΝΞ) 1730 cm”1 (C0-0-) 1760 cm”1 (C0-0-) 1800 cm"1 (CO-0-) UV- spektri (etanoli): λ max: 228 nm (olka, 0,15) 282 nm (0,03) *·:' Esimerkki 24 1-/ 7,8-dimetoksi-1, S^iS-tetrahydro^H-S-bentsatsepiini^-oni- S-yyli J7“3-£* N-metyyli-N-(2-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-5-f luori-f enyyli) -etyyli) -amino_7-propaani

Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti 1-£ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/~N-metyyli-N-(2-(4-amino-3-syaani-5-fluori-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaanista ja kloorimuurahaishappoetyyliesteristä trietyyliamiinin läsnäollessa. IR- spektri (metyleenikloridi): 3400 cm-1 (NH) 2830 cm"1 (OCH3) 1730, 1650, 1510 cm"1 (CO) 77856

Esimerkki 25 42 1-/77,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/”N-metyyli-N- (2-(4,4-dimetyyliamino-3,5-dikloori-fenyy-li)-etyyli)-amino/7-propaani

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 1-/"7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/~ N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaanista, paraformaldehydistä ja natriumsyaaniboorihydridistä metanolissa. öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 1650 cm 1 (CO) UV- spetkri (etanoli): λ max: 227 nm (olka, 0,16) 280 nm (0,12)

Esimerkki 26 1-£“7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli _7 -3-/”N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7 -propaani

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-N-metyyli-etyyliamiinista. öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 3390, 3480 cm-^ (NHj) 1655 cm-1 (CO) .. UV- spektri (etanoli): λ max: 238 nm (olka, 0,25) 280 nm (0,1) 303 nm (0,12)

Esimerkki 27 1-/7 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli 77-3-/7 N-metyyli-N-(-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli) -amino/7-propaani

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 1-/*7,8-dimetoksi-1,3-dihydro- 43 7 7 8 5 6 2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£’ N-metyyli-N-(2-(4-amino-3, 5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino J7“Pr°Paanista 3a vedystä palla- dium/hiilen läsnäollessa ja etikassa.

Sulamispiste: 94-104°C.

Esimerkki 28 1-£" 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_/-3-^N-etyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7~propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-N-etyyli-etyyliamiinista.01jy. IR- spektri (metyleenikloridi): 3380, 3480 cm”^ (NH2) 1645 cm-1 (CO) UV- spektri (etanoli): λ max: 240 nm (olka, 0,13) 280-290 nm (0,04)

Esimerkki 29 1-jT" 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_27-3-£~N-metyyli-N- (2- (4-amino-3,5-dikloori-fenyyli) -etyyli) -amino ^“Propaani

Valmistetaan esimerkin 4b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-N-metyyli-etyyliamiinista.

I Sulamispiste: 94-104°C.

Esimerkki 30 1 ~C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7“3“ZTN“isopropyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino_7~propaani

Valmistetaan esimerkin 4b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5- 44 7 7 8 5 6 tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-N-isopropyyli-etyyliamiini. Hydrokloridin sulamispiste: < 90°C (sintrautuu 70°C:sta lähtien).

IR- spektri (metyleenikloridi): 3390, 3480 cm~^ (NH2) 1650 cm“1 (CO) UV- spektri (etanoli): λ max: 238 nm (0,13) 280-290 nm (0,05)

Esimerkki 31 Λ-C7*8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli-^7-3-£7N"metyyli“N·· (1-metyyli-2- (4-amino-3,5-dikloori-fe-nyyli)-etyyli)-aminoJ7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -3-kloori-propaanis-ta ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-1-metyyli-N-metyyli-etyy-liamiinistä.

Sulamispiste: 118-128°C.

Esimerkki 32 1 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7“3-£"N“(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino : propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyliamiinista.

Sulamispiste: 236-241°C.

Esimerkki 33 1-{j,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/7N"metyyli“N“t2-(4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli) - * etyyli)-aminoJ7”ProPaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5- % « 77856 tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(4-amino-3-kloori-5-metyyli-fenyyli)-N-metyyli-etyyliamii-nista.

Sulamispiste: 60°C (sintrautuu, sulaa 73°C:ssa).

IR- spektri (metyleenikloridi): 3390, 3480 cm“^ (NH2) 1650 cm'1 (CO) UV- spektri (etanoli): X max: 237 nm (0,14) 280-290 nm (0,05)

Esimerkki 34 1-[" 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7~3-£”N_metyyli-“N“ (2- (3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyyli) -etyyli)-amino_7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H -3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyyli)-N- metyyli-etyyliamii-nista.

Sulamispiste: 225°C.

Esimerkki 35 1,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliN-metyyli-N-(2-(3-kloori-5-fluori-4-8, β, β-trifluo-rietyyliamino-fenyyli)-etyyli)-aminoO-propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanis-ta ja 2-(3-kloori-5-fluori-4-8,8,8-trifluorietyyliamino-fenyyli)-N-metyyli-etyyli-amiinista.

m/e = 545/547 (C26H32CIF4N3°3; 546'03>

Esimerkki 36 Ί-Γ7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yylij7"3-^"N-metyyli-N-(2-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7~propaani 46 7785 6

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanis-ta ja 2-(4-amino-3-kloori-5-fluori-fenyyli)-N-metyyli-etyyli-amiinistä.

m/e = 463/465 (C24H31CIFN3°3; 463,99)

Esimerkki 37 Λ-C 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-ZTN-metyyli-N-(2-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanis-ta ja 2-(4-amino-3-kloori-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-N-metyyli-etyyliamiinista. öljy.

IR- spektri (metyleenikloridi): 3410, 3510 cm 1 (NHj) 1650 cm"1 (CO) 1610, 1520 cm"1 (C=C) 2800 cm"1 (N-alkyyli) 2830 cm (OCH3) UV- spektri (etanoli): λ max: 241 nm (0,33) 285 nm (0,10) 310 nm (0,08) /; Esimerkki 38 1-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-·. : 3-yyli_7-3-£"N-metyyli-N-(2-(4-amino-3-syaani-5-fluori-fenyyli)- etyyli)-aminoJ7“ProPaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanis-ta ja N-metyyli-(2-(4-amino-3-syaani-5-fluori-fenyyli)-etyyli)-amiinista.

:: IR- spektri (metyleenikloridi): 3400, 3490 cm"1 (NH2) 2830 cm”1 (OCH3) 2220 cm"1 (CN) t650 cm”1 (CO)

Esimerkki 39 7 7 8 5 6 47 Λ-C7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-£~N-bentsyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7~ propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-N-bentsyyli-etyyliamiinistä.

Saanto: 51 %, sulamispiste: 102°C (hajoaa).

Esimerkki 40 1-£"7,8-dimetoksi~1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J7 -3-^T*N-metyyli-N- (2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli) -etyyli) -amino J7 -propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja 2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-N-metyyli-etyyliamiinista.

Saanto: 48 %, sulamispiste: 160-162°C.

Esimerkki 41 1-Γ7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-(N-bentsyyli-metyyliamino)-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja N-metyyli-bentsyyliamiinista.

Saanto: 92 % , sulamispiste: 208-209°C.

.'-: Esimerkki 42 Λ-C 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-yyli_7« 48 7785 6 4 ~L N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-f enyyli) -etyyli) -amino _7-bu taa-ni-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-4-kloori-butaanista ja N-metyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinistä.

Saanto: 85 % , sulamispiste: 162-164°C.

Esimerkki 43 1- £~8-propoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-2-(_ N-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-f enyyli) -etyyli) -amino J -etaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(8-propoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2-kloori-etaanista ja N-metyyli- 2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinista.

Saanto: 31 % , sulamispiste: 155-157°C.

Esimerkki 44 1-/17,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3- yyli_/-4 -/_ N-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-f enyyli) -etyyli) -amino J7-l>utaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1 -L_ 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -4-/l-N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino_7" butaani.

Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 45 17,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£" N-metyyli-N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli) -amino -propaani-hydrokloridi 49 778 5 6

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1 ~C 1 ,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli ZJ -3-£~N-metyyli-N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7 -propaani.

Saanto: 72 %, sulamispiste: 191-193°C.

Esimerkki 46 l_ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/TN-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7~propaa-ni-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti λ-C7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-^N-bentsyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7~ propaani.

Saanto: 81 %, sulamispiste: 152-154°C.

Esimerkki 47 1-£"7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J7“3-^N-allyyli-N- (2 - (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino_7~propaani-hydrokloridi 3,1 g (0,007 moolia) 1-£~7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-^~N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7~propaania, 1,0 g (0,007 moolia) kaliumkarbonaattia ja 0,6 ml (0,007 moolia) allyylibromidia keitetään 21 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa kloroformia. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutetaan vedellä, kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä ja saatu jäännös puhdistetaan aluminioksidipylväässä (300 g, neutraali, aktiivisuus III) (ajoaine: metyleenikloridi jossa 2 % asetonia). Tämän jälkeen seostetaan hydrokloridi.

Saanto: 40 %, sulamispiste: 153-155°C.

Esimerkki 48 7785 6 50 \-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7-3-ZTN-propyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)“ amino_7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 47 mukaisesti 7,8-dimetoksi-1,3,4,5~ tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3“Z. N- (2 - (3,4-dime- toksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7“P^opaanista ja 1-bromipropaanista. Saanto: 53 %, sulamispiste: 80°C (hajoaa). .

Esimerkki 49 λ-C7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli _7-3-/ΓN-metyyli-N-(2-(2- ja 4-nitro-fenyyli)-etyyli)-amino _7~ propaanin isomeeriseos

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihyd-ro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaanista ja N-metyyli-2-(4- ja 2-nitro-fenyyli)-etyyliamiinista.

Saanto: 70 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 1655 cm ^ (CO) 1510 ja 1345 cm“1 (N02) N MR- spektri (CDCI3/D2O): δ = 8,10 ppm, d(J=9Hz), 2H(aromaatt.) (4-nitro-yhdiste), δ 7,83 ppm, d(J=7Hz), 2H(aromaatt.) (2-nitro-yhdiste).

Esimerkki 50 1-/77,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-£~N-metyyli-N-(2-(2-amino- ja 4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino_7 -propaani-hydrokloridin isomeeriseos

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti pelkistämällä katalyyttisesti 1-£”7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7- 51 77856 3-[N-metyyli-N-(2-(2- ja 4-nitro-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaanin isomeeriseos.

Saanto: 34 %, sulamispiste: 100°C (hajoaa).

IR-spektri (metyleenikloridi): 1660 cm”l (CO) c24h31n3°3 x hc1 (446,0) lask. C 64,34 H 7,65 N 9,38 Cl 7,91 saatu 63,60 7,20 9,28 7,94

Esimerkki 51 1- [ 7,8-dimetoksi-l, 3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli 1-3-[N-metyyli-N-(2-(4-asetyyliamino-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani ja 1- [7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-betsatsepiini-2-oni-3-yyli J- 3- [N-metyyli-N-(2-(2-asetyyliamino-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani 1,8 g (0,004 moolia) l-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-bents-atsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(2- ja 4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino)-propaanin isomeeriseosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisältää 10 ml jääetikkaa ja 10 ml asetanhydridiä. Tämän jälkeen lisätään vettä, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan alumiini-oksidilla (200 g, neutraali, aktiivisuus IV) (eluointiaine: metyleenikloridi + 1 % metanolia).

2- asetyyliaminoyhdisteen saanto: 0,24 g (14 %), sulamispiste: 62-66°C.

4- asetyyliaminoyhdisteen saanto: 0,5 g (28 %), sulamispiste: 69-72°C.

77856 52

Esimerkki 52 1- [7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]- 2- hydroksi-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani a) 1-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2,3-epoksi-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetoksi-l ,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni reagoimaan epi-kloorihydrinin kanssa.

Saanto: 94,5 %, IR-spektri (metyleenikloridi): 2830 cm”1 (OCH3) 1660 cm”1 (CO) b) 1-[7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni-3-yyli]-2-hydroksi-3-[N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani 8,25 g (0,003 moolia) l-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2,3-epoksi-propaania liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 5,85 g (0,03 moolia) N-metyyli- 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinia ja keitetään 3 tuntia refluksoiden. Metanoli tislataan pois tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia + 1 % etanolia.

Saanto: 7,8 g (55,2 %), IR-spektri (metyleenikloridi): 3600 cm"1 (OH) 1650 cm"1 (CO) C26h34n206 (470,6) lask.: C 66,36 H 7,28 N 5,95 saatu 66,16 7,26 5,80

Esimerkki 5 3 7 7 8 5 6 53 1-£~ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-1,2-dioni-3-yyli_/-3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli) -amino _7-propaani-hydrokloridi 3,5 g seleenidioksidia lisätään 70°C:ssa seokseen, jossa on 150 ml dioksaania ja 6 ml vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 3 g piimaata ja 14,8 g (0,03 moolia) 1-^_7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-CN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino 27-propaa-ni-hydrokloridia. Seosta keitetään refluksoiden 6 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena me-tyleenikloridi + 1% etanolia. Jakeet haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoi-sella suolahapolla.

Saanto: 13,8 (90,7 %), sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 54 λ-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli_7~2-hydroksi-3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino 7-propaani

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1- [“ 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J- 2- hydroksi-3-^~ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoj?-propaani, mutta käyttäen etanolia 50 baarin paineessa ja 70°C:ssa sekä käyttämällä katalyyttinä platinaoksidia.

Saanto: 37,5 %, IR- spektri (metyleenikloridi) : 3470 cm"'' (OH) 1635 cm"1 (CO) C26H36N2°6 <472'6) lask.: C 66,08 H 7,68 N 5,93 saatu: 66,22 7,57 5,85

Esimerkki 55 7785 6 54 1-Γ7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7“3“ZTN-metyyli-N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 17,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli _7-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(4-nitro-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 56,5 %, sulamispiste: 182°C.

Esimerkki 56 1-£7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli N-metyyli-N- (2- (3-nitro-4-asetyyliamino-fenyyli) - etyyli)-amino _7-propaani-dihydrokloridi 0,3 g (1,18 moolia) n£"3-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyli _7-metyyliamiinia ja 0,34 g (1,3 millimoolia) 2-(3-nitro-4-asetyyliamino-fenyyli)-etyylibromi-dia keitetään 1 tunti refluksoiden seoksessa, jossa 5 ml kloori-bentseeniä ja 0,1 ml pyridiniä. Reaktioseos jäähdytetään ja saostunut pyridiinihydrobromidi erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan alumiinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia ja 0,5 %- etanolia. Näin saatu öljy liuotetaan asetoniin ja dihydro-kloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 230 mg (57,7 %), sulamispiste: 170°C.

Esimerkki 57 1-/7 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- .: 3-yyli77-3-/7 N-metyyli-N-(2-(4-fluori-fenyyli)-etyyli)-amino_7“ propaani-dihydrokloridi 55 7 7 8 5 6

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(4 —fluori-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto 68,7 %, sulamispiste: 203°C.

Esimerkki 58 1-£ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£ N-asetyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino £J -propaani 15 ml asetaanihydridiä lisätään 2 g:aan (0,0045 moolia) 1-£ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli _7 -3-Z”N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7-propaaniin ja sekoitetaan puoli tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen uute kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan alumiinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia.

Saanto: 1,5 g (68,5 %) , IR- spektri (metyleenikloridi): 2830 cm-1 (OCH^) *.! 1640 cm-1 (CO) C27H36N2°6 (484'6) lask.: C 66,92 H 7,49 N 5,78 saatu: 66,75 7,44 5,80

Esimerkki 59 1-£7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- S-yyli^-S-^N-etoksikarbonyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -amino J7-propaani 2,5 g (0,00565 moolia) 1-£~7,8-dimetoksi-1, S^^-tetrahydro^H- S-bentsatsepiini^-oni-S-yyli^-S-^ N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli) -aminoJ7“ProPaar*ia ja liuotetaan 20 ml:aan metyleeniklori- 56 77856 dia. Lisätään 2,6 g (0,024 moolia) kloorimuurahaishappoetyylies-teriä ja sen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan almuniinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttäen eluointi-aineena metyleenikloridia.

Saanto: 1,5 g (51,6 %), IR- spektri (metyleenikloridi): 1690, 1650 cm-1 (CO) C28H38N2°7 (514'6) lask.: C 65,30 H 7,44 N 5,44 saatu: 64,19 7,14 5,27

Esimerkki 60 1-/7 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/7N-metyyli-N-(2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino7 -propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etyyli-amiinin kanssa.

Saanto: 70,5 %, sulamispiste: 147°C.

Esimerkki 61 1-/7 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli77-3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4-dikloori-fenyyli)-etyyli)-aminq7 -propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dikloori-fenyyli)-etyyli-amiinin kanssa.

Saanto: 57,6 %, sulamispiste: 161°C.

Esimerkki 62 77856 57 1 -E 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J -2-EN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino Jaetaan i a) 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -2-kloorietaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni reagoimaan 1-kloori-2-bro-mietaanin kanssa.

Saanto: 20 %, sulamispiste: 114°C.

b) 1~E 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J-2~EN-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7 -etaani

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2-kloorietaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 72%, IR- spektri (metyleenikloridi): 2830 cm”^ (OCH^) 2790 cm-1 (N-alkyyli) 1655 cm-1 (CO) NMR- spektri (CDCl^): δ = 2,3 ppm, s, 3H (NCH3): 3,85 ppm, s, 12H (OCH3): 6,15 ppm, d(J=8Hz), 1H (olefiininen); 6,35, d (J=8Hz), 1H (olefiininen).

Esimerkki 63 : 1~E7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli_7-2-£~ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino _7-etaani-hydrokloridi 58 7 7 8 5 6 λ

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-C 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J -2-CN-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino7-etaani. Saanto: 59 %, sulamispiste: 188-189°C.

Esimerkki 64 1-/77,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni-3-yyli J-2-CN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino 77~ProPaani”hydrokloridi a) 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni-3-yyli)-3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni (sulamispiste: 235°C (hajoaa)) reagoimaan 1-bromi-3-klooripropaanin kanssa. Saanto: 26 %, IR-spektri (KBr): 1660 cm”^ (CO) b) 1-£7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni- 3-yyli J-3-£”N-metyyli-N- (2 - (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 5 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2,4-dioni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 35 %, sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 65 1 -C 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepii- ni-2-oni-3-yyli77~3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- etyyli)-amino_7~propaani 59 7 7 8 5 6 a) 1-(7,8-dihydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani 8,9 g (0,03 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania liuotetaan 100 ml: aan metyleenikloridia ja lisätään 2,1 ml booritribromidia -60°C: ssa. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta hitaasti 20°C:een ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 10 tuntia. Hartsimainen saostuma muutetaan kiteiseen muotoon lisäämällä 100 ml vettä ja sen jälkeen sekoittamalla yksi tunti. Sakka erotetaan imulla ja pestään vedellä ja metyleenikloridilla. Kiteet puhdistetaan sekoittamalla asetonin kanssa ja erottamalla imulla.

Saanto: 7,3 g (90,2 %), sulamispiste: 177-178°C.

b) 1-(7-hydroksi-8-bentsyylioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsat-sepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani ja 1-(7,8-bentsyylioksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani

Seokseen jossa on 19 g (0,07 moolia) 1-(7,8-dihydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 10,6 g kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisätään 19,5 g (0,154 moolia) bentsyylikloridia. Seosta sekoitetaan kaksi päivää huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Isomeerit erotetaan piihappogeelillä käyttäen eluointi-aineena metyleenikloridia ja 3 % asetonia.

7- hydroksi-yhdisteen saanto: 6 g (23,8 %) , sulamispiste: 163-165°C, 8- hydroksi-yhdisteen saanto: 4,5 g (17,9 %), sulamispiste: 185-186°C.

c) 1-Γ7,8-bentsyylioksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bent- ·* satsepiini-2-oni-3-yyli_7”3“Z7 N-metyyli-N-(2,(3,4-dimetoksi-fenyy- li)-etyyli)-amino _7~propaani 77856 60

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7-bentsyyli-oksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 75,4 %, sulamispiste: 128-129°C.

Esimerkki 66 17-hydroksi-8-bentsyylioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-2-oni-3-yyliJ7~3-A N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7-hydroksi- 8-bentsyylioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 47,2 %, sulamispiste: 157-158°C.

Esimerkki 67 17,8-dihyroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J7-3-ΓN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino7 -propaani 0,52 g (0,001 moolia) 17-hydroksi-8-bentsyyliok si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli N-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7~propaania hydrataan 5 tuntia 20°C:ssa ja 5 baarin paineessa 100 ml:ssa metanolia käyttämällä 0,2 g palladium/hiiltä (10 %:sta). Katalyytti erotetaan imulla, suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihap-pogeelillä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia ja 1 % etanolia.

Saanto: 0,2 g (43,9 %), IR- spektri (metyleenikloridi): 3520 cm 1 (OH) 1640 cm"1 (CO) 61 77856 C24H32N2°5 X 1/2 H2° (455,5) lask.: C 63,28 H 7,74 N 6,15 saatu: 63,44 7,77 6,13

Esimerkki 68 1~C7-bentsyylioksi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-2-oni-3-yyli_7“3-^L N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyy1i)-amino _7~propaani-dihydrokloridi 0,52 g (0,001 moolia) 17-bentsyylioksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli N-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaania liuotetaan 30 ml saan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 50 mg 50 %:sta natriumhydridi-dispersiota (öljyssä). Seosta lämmitetään 30 minuuttia 60°C:ssa, lisätään 0,1 ml dimetyylisulfaattia ja lämmitetään vielä 2 tuntia 60°C:ssa. Dimetyyliformamidi tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Hartsimai-nen jäännös puhdistetaan alumiinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia. Saatu öljy liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.

Saanto: 250 mg (41 %), sulamispiste: 117-120°C.

Esimerkki 69 Λ-C 7-metoksi-8-bentsyylioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepii-ni-2-oni-3-yyliC~^~CN-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino J7“ProPaani.

Valmistetaan esimerkin 68 mukaisesti saattamalla 1-/, 7-hydroksi- 8-bentsyylioksi-l ,3,4,5-tetrahydro -2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/jN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7 -propaani reagoimaan dimetyylisulfaatin kanssa.

Saanto: 70 %, 77856 62 IR- spektri (metyleenikloridi): 1655 cm"1 (CO) NMR- spektri (CDC13/D20): 6 = 2,3 ppm, s, 3H (NCH3); 5,1 ppm, s, 2H (bentsyylinen);6,5-6,8 ppm, m, 5H (aromaatt.); 7,4 ppm, s, 5H (aromaatt.).

Esimerkki 70 λ-C7-hydroksi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- 2-oni-3-yyli _7~3-βN-metyyli-N- (2(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -aminoJ7“Propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 67 mukaisesti katalyyttisesti debentsyloi-malla 7-bentsyylioksi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bent-satsepiini-2-oni-3-yyliJ7-3“ZT N-metyyli-N-(2-(3,4-diraetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino J7-propaani-hydrokloridi.

Saanto: 45,2 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 3530 cm 1 (OH) 2830 cm"1 (OCH3) 1650 cm"1 (CO) C25H34N2°5 X HC1 (479'°) lask.: C 62,69 H 7,36 N 5,85 saatu: 63,15 7,57 5,64

Esimerkki 71 1~C7-metoksi-8-hydroksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- 2-oni-3-yyli_7-3-£’ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli) -amino .7-propaani

Valmistetaan esimerkin 67 mukaisesti 1-/"7-metoksi-8-bentsyyli-oksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J-3-/~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino^“Propaanista debentsyloimalla katalyyttisesti.

Saanto: 2 9,4 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 1640 cm 1 (CO) C25H34N2°5 (442'56> 63 77856 lask.: C 67,85 H 7,74 N 6,33 saatu: 67,50 7,97 6,18

Esimerkki 72 17.8- dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli_7-3-£" N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetyyli-fenyyli)-etyyli)-amino J7-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetyyli-fenyyli)-etyyli-amiinin kanssa.

Saanto: 54,3 %, sulamispiste: 170-172°C.

Esimerkki 73 17.8- dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli J-3~CN-metyyli-N-(2-(4-tert.butyyli-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(4-tert.butyyli-fenyyli)-etyyli-amiinin kanssa.

Saanto: 49,4 %, sulamispiste: 146-149°C.

Esimerkki 74 1~C 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli .,7-3-£jN-metyyli-N-(2-(4-n-butoksi-fenyyli) -etyyli) -amino -propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -3-kloori- 64 77856 propaani reagoimaan N-metyyli-2-(4-n-butoksi-fenyyli)-etyyliamii-nin kanssa.

Saanto: 55,3 %, sulamispiste: 67-69°C.

Esimerkki 75 1-/77,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£" N-metyyli-N-(2-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino 77-propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 57,8 %, -1 IR- spektri (metyleenikloridi): 1650 cm (CO) 1520 cm ^ (aromaatt.C=C) C27H38N2°6 x HC1 <523'2) lask.: C 62,00 H 7,51 N 5,35 Cl 6,77 saatu: 61,75 7,52 5,18 7,34

Esimerkki 76 1 -/7 7,8-dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli 77 -3-/7N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7~ propaani-hydrokloridi a) 1-(7,8-dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetyyli- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni (sulamispiste: 220-224°C) reagoimaan 1-bromi-3-klooripropaanin kanssa.

Saanto: 99 %, sulamispiste: 62-64°C.

65 7 7 8 5 6 b) 1-/7,8-dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7~3-^ N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino "J -propaan i-hydrok1or idi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetyy-li-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 70,9 %, sulamispiste: 105-107°C.

Esimerkki 77 17'8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli) -amino .7-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-^“7,8-dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7 -3-/" N-metyyli-N(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ7-propaani .

Saanto: 83,8 %, sulamispiste: 154-157°C.

Esimerkki 78 1-£),8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J -2-metyyli-3-C. N-metyyli-N- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino_7-propaani a) a-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2-metyyli-3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni reagoimaan 1-bromi-2-metyy-li-3-kloori-propaanin kanssa.

Saanto: 97,5 %, sulamispiste: 45-47°C.

66 77856 b) 1-/"*7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-yyli J -2-metyyli-3-^_ N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino .7-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-2-metyyli-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 36 %, sulamispiste: 30-32°C.

Esimerkki 79 1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J?-2-metyyli-3-^“N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-/7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J -2-metyyli-3- /N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino _7“Ptopaani-Saanto: 73,7 %, sulamispiste: 99-101°C.

Esimerkki 80 \-E7t8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-1,2-dioni-3-yyli/7-3-£* N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli) -amino _7~propaani-hydrokloridi 2,45 g (0,005 moolia) 2-/"7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-/J N-metyyli-N-(2(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani-hydrokloridia laitetaan 50 ml: aan jääetikkaa ja lisätään 3 g natriumdikromaatti x 2 I^O: ta. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Orgaaniset uutteet kuivataan 67 7 7 8 5 6 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleeni-kloridia ja 1 % etanolia. Näin saatu tuote liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 1,3 g (51,3 %), sulamispiste: 197-198°C.

Esimerkki 81 λ-C 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-1,2-dioni-3-yyli_7-3-Z~ N-metyyli-N-(2,3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani-hydrokloridi 1,98 g (4,0 millimoolia) 1-£"7,8-dimetoksi-1, S^S-tetrahydro^H- S-bentsatsepiini^-oni-S-yyli^-S-^" N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli)-amino _7“Propaani-hydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan asetanhydridiä, lisätään 2,5 g kaliumpermanganaattia ja sekoitetaan 20 minuuttia 20°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. Ruskokivisakka erotetaan imulla ja suodosta ravistellaan useita kertoja metyleeni-kloridin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia ja 1 % etanolia. Näin saatu tuote liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 0,7 g (34,5 %), sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 82 1-O 6,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ -3-£~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino7-propaani a) 1-(6,9-dimetoksi-1,3-dihydro2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 6,9-dimetoksi- «s 7785 6 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni (sulamispiste: 188-191°C) reagoimaan 1-bromi-3-kloori-propaanin kanssa.

Saanto 27 %, sulamispiste: 97-99°C.

b) 1-/7 6,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yy-N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino.7 -propaani

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(6,9-dimetok-si-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaa-ni reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto 90 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 1658 cm 1 (CO) NMR-spektri (CDCl^/I^^ : δ = 2,2 ppm, s, 3H (NCH^); 3,7- 3,8 ppm,4s, 12H(OCH3); 6,25 ppm, d (J = 9Hz), 1H (olefiininen).

Esimerkki 83 1-/7 6,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_7-3-£~N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino J7 -propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti \~C6,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J -3-/7N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaani.

Saanto: 85 %, sulamispiste: 73-76°C.

Esimerkki 84

1-£"8,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli "J

-3-/7N-metyyli-N(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaa- ni-hydrokloridi 69 7 7 8 5 6 a) 1-(8/9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli) -3-kloori-propaani

Valmistetaan esimerkin 1 a mukaisesti saattamalla 8,9-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni (sulamispiste: 165-168°C) reagoimaan 1-bromi-3-klooripropaanin kanssa.

Saanto: 45 %, sulamispiste: 67-71°C.

b) Λ-C8,9-dimetoksi-1 ,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-yyli -3~CN-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino^-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti saattamalla 1-(8,9-dimetok-si-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaa-ni reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiinin kanssa.

Saanto: 64 %, sulamispiste: 64-68°C.

Esimerkki 85 1-ΖΓ8,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7-3-ZTN-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino ,7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1- /¾,9-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli_/ -3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino^“Propaani.

Saanto: 75 %, sulamispiste: 131-133°C.

Esimerkki 86 Λ-Π, 8-dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyliJ7-3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino_7-propaani-dihydrokloridi 70 77856

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan N-metyyli-2-(3,4-trimetoksi-fenyyli)-etyyli-amiinin kanssa.

Saanto: 44 %, sulamispiste: 131°C.

Esimerkki 87 1~(J,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7-3-£~N-metyyli-N-(2-(2- ja 4-nitro-fenyyli)-etyyli)-aminoJ -propaanin isomeeriseos

Valmistetaan esimerkin 1 b mukaisesti 1-£*7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli ,7-3-klooripropaanista ja N-metyyli-2-(2- ja 4-nitro-fenyyli)-etyyliamiinista.

Saanto: 72 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 1650 cm ^ (CO)

Esimerkki 88 1-Z“7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli^-3-£'N-metyyli-N-(2-(2- ja 4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino J^-propaanin isomeeriseos

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 1-£~ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyliJ7“3-/7 N-metyyli-N-(2-(2- ja 4-nitro-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaanin isomeeriseos.

Saanto: 81 %, IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm"^ (CO)

Esimerkki 89 1-Γ7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli J7“3~CN-metyyli-N-(2-(2-asetyyliamino-fenyyli)-etyyli)- amino_7-propaani-hydrokloridi ja 71 7785 6 1- E 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3- yyli J-2-CN-metyyli-N- (2- (4-asetyyliamino-fenyyli) -etyyli) -amino_7-propaani-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 51 mukaisesti saattamalla 1-/"7,8-dimetok-si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli7-3-^S-metyy-li-N-(2-(2- ja 4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino_7-propaanin isomee-riseos reagoimaan jääetikan ja asetaanihydridin kanssa.

2- asetyyliamino-yhdisteen saanto: 26 %, sulamispiste: 102-105°C (hajoaa), 4- asetyyliamino-yhdisteen saanto: 49 %, sulamispiste:· 89-93°C (hajoaa) .

Esimerkki 90 1-/~ 7,8-dimetoksi-1-3-4-5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3- yyli_7-3-/~ N-metyyli-N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino _7-propaani 4,85 g (0,0107 moolia) 1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J-3-/-N-metyyli-N-(2-(4-asetyyliamino-fenyyli)-etyyli)-amino _7~propaania sekoitetaan 34 tuntia 40°C: ssa 80 ml:n kanssa metanolipitoista suolahappoa. Liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, uutetaan natriumbikarbonaattiliuoksella ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä sen jälkeen saatu öljy kuivataan tyhjiössä 50°C:ssa.

Saanto: 88 %, -1 IR- spektri (metyleenikloridi): 1645 cm (CO) NMR-spektri (CDC13/D20): δ = 2,25 ppm, s, 3H (NCH^); 3,8 ppm, s, 12H (OCH3); 6,9 ppm, d(J=7Hz), 2H (aromaatt.).

Esimerkki 91 1-/Γ 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3-yyli_7“3-^~N-metyyli-N-(2-(4-kloori-fenyyli)-etyyli-amino_7- propaan i-d ihydrokloridi 72 7 7 8 5 6 1,01 g (0,00245 moolia) 1-/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli J-3-CN-metyyli-N- (2- (4-aminofenyy-li)-etyyli)-aminoJ-propaania liuotetaan 5 ml:aan puoliväkevää suolahappoa ja diatsitoidaan 0,17 g:lla (0,00245 moolia) natrium-nitriittiä. Tämän jälkeen sekoitetaan 55°C:ssa kunnes typpeä ei enää kehity. Liuos säädetään heikosti alkaliseksi, uutetaan mety-leenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu öljy pyhdistetaan alumiinioksidilla (200 g, neutraali, aktiivisuus II) (eluointiaine: metyleenikloridi + 2 % etanoli) ja dihydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla.

Saanto: 21 %, sulamispiste: 148-151°C.

Esimerkki 92 1 ~C 7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1 H-3-bentsatsepiini-3-yyli N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino J7~propaani 2,3 g (0,005 moolia) 1-/~7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piini-2-oni-3-yyli_7-3-/7 N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino_7“ProPaania liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista eetteriä, lisätään 0,6 g litiumalimiinihydridiä ja sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Jäävedellä jäähdyttäen lisätään 10 %: sta ammoniumkloridiliuosta, sakka erotetaan imulla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös puhdistetaan alumiinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttäen eluointiaineena mety-leenikloridia.

Saanto: 1,6 g (72,7 %), IR- spektri (metyleenikloridi): 2830 cm~* (OCH^) 2790 cm”^ (N-alkyyli) C26H36N2°4 (440'6> lask.: C 70,88 H 8,24 N 6,36 saatu: 70,50 8,80 6,22

Esimerkki 93 1-0,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 77856 73 3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-aminol-propaani-hydrokloridi 1/1 g (2/67 millimoolia) l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(4-aminofenyyli)-etyyli)-amino]-propaani liuotetaan 10 ml:aan puoliväkevää rikkihappoa ja diatsitoidaan 0°C:ssa 0,18 g:11a (2,67 millimoolia) natriumnitriittiä. Liuosta kuumennetaan tämän jälkeen 20 minuuttia höyryhauteella, laimennetaan vedellä, säädetään natriumhydroksidi11a heikosti alkaliseksi, uutetaan metyleenikloridilla ja kuivataan. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen puhdistetaan saatu öljy 100 g:11a alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia ja 2 % etanolia. Hydrokloridiin saostetaan tämän jälkeen asetonista eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 0,17 g (15 %), sulamispiste: 109-112°C (hajoaa).

Esimerkki 94 1-[7,8-dimetokSi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni-3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-etyyli)-aminol-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti saattamalla l-[7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani reagoimaan 37 %:sen formaliiniliuoksen ja natrium-syaniboori-hydridin kanssa.

Saanto: 40 %, sulamispiste: 193-196°C.

74 P · qc 77856

Esimerkki 95 l-[ 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-1,2-dioni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani

Valmistetaan esimerkin 4 b mukaisesti 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaanista ja seleenidioksidista.

Sulamispiste: 118-130°C, m/e = 493/495 (C24H29CI2N3O4,· 494,43).

Esimerkki 96 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-aminol-propaani-dihydrokloridi 1,1 g (5,0 millimoolia) 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-onia suspendoidaan 20 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja lisätään sekoittaen 0,6 g (5,3 millimoolia) kalium-tert.butylaattia. 10 minuutin kuluttua lisätään liuokseen 2,0 g (7,4 millimoolia) l-kloori-3-[N-metyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-amino]-propaania. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä tunti 50°C:ssa, kaadetaan veteen, uutetaan etikkahappoetyyliesterillä ja orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridia ja 10 * metanolia ja dihydrokloridi saostetaan asetonista eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 136-137°C.

75

Esimerkki 97 7 7 8 5 6 l-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiin-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 96 mukaisesti 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-onista ja N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-atsetidinium-bromidista. Sulamispiste: 137°C.

Esimerkki 98 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni- 3- yyli J-3-[N-metyyli-N-(2-(3-amino-4-kloori-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani

Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään N-[3-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-2-oni-3-yyli)-propyyli]-metyyliamiini ja 2-(3-amino- 4- kloori-fenyyli)-etyylikloridi. öljy UV-spektri (etanoli): max 238 nm (0,26) 285 nm (0,13) 304 nm (0,06) IR-spektri (dikloorimetaani): 3390 ja 3480 cm”l (NH2) 1650 cm“l (CO) 2830 cm-1 (OCH3) 2795 cm-1 (CH3-N ) 1520 ja 1620 cm“l (C*C)

Claims (5)

7. o c r

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bents-atsepiinijohdoksia, joiden kaava I on 'bc> f- <1;. 5 jossa J * A on -CH2-CH2-, -CH*CH-, tai -CH2-CO-, jossa B on metyleeni-tai karbonyyliryhmä ja * osoittaa sitä atomia, joka on kiinnittynyt fenyylirenkaaseen tai A on -CO-CO ryhmä ja B on metyleeniryhmä, E on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä subs-tituoitu etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä, hydroksiryhmällä 2-asemaan on substituoitu n-propyleeniryhmä tai hydroksiryhmällä 2- tai 3-asemaan substituoitu n-butyleeniryhmä, G on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä, Rl ja R2 jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat hydroksiryhmiä, alkyyli, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhmiä, joissa alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä Ri ja R2 voi olla myös vetyatomi tai Ri yhdessä ryhmän R2 kanssa on 1 tai 2 hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, hydroksiryhmiä, alkyyli- tai alkok-siryhmiä, joissa kulloinkin on 1 - 4 hiiliatomia, trifluorime- tyyli- tai syaaniryhmiä tai R3 on yhdessä ryhmän R4 kanssa 1 tai 2 hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, R5 on vetyatomi, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyli- 77 7 7 8 5 6 amino-, dialkyyliamino-, alkanoyyliamino-, alkoksikarbonyyli-amino- tai bis (alkoksikarbonyyli) aminoryhmä, joissa alkyylio-sassa voi olla kulloinkin 1-3 hiiliatomia, tai trifluorimetyyli-ryhmällä substituoitu metyyliamino- tai etyyliaminoryhmä, ja Rg on vetyatomi, alkyyli-, fenyylialkyyli-, alkanoyyli- tai alkok-sikarbonyyliryhmä joissa alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, sekä niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste Po V jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, R1' ja R21 tarkoittavat kumpikin suojaryhmällä suojattua hydroksi-ryhmää tai samaa kuin ryhmän ja R2 edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa V * /^VV Z-S-N-C-/ "V (III) V jossa Rg, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, Rj'-Rg' tarkoittavat kukin suojaryhmällä suojattua hydroksiryhmää tai samaa kuin ryhmät Rg - Rg edellä ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa olevan y-leiskaavan Ula mukaisen kvartäärisen sisäsuolan kanssa 78 7785 6 r6 2 ©._ ο® -φζ; r 4 Ulla) R · 5 jossa E, G, Z, R_'-Rc1 ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdol- J D O lisesti lohkaistaan tämän jälkeen käytetty suojaryhmä tai b) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa Rg on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa n i ^ z r5* joissa A, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, R.j'-Rg' tarkoittavat kukin suojaryhmällä suojattua hydroksiryhmää tai samaa kuin ryhmät R-j-^ edellä, toinen ryhmistä U ja V on Rg'-NH- ryhmä, jolloin Rg 1 on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, toinen ryhmistä U ja V on nukleofiilinen poistuva ryhmä tai ryhmä U yhdessä ryhmä E β- asemassa sijaitsevan vetyatomin kanssa on happiatomi ja V on Rg’- NH- ryhmä, jolloin Rg' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan käytetty suojaryhmä tai c) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi. 79 77856 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryh-mä, jossa alkyyliosassa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia, valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan VI mukainen yhdiste «2 jossa A, B, E, R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolla on kuitenkin ryhmässä E korvattu happiatomilla 2 vetyatomia ryhmän E -CH^-tai CH^- ryhmässä, saatetaan reagoimaan pelkistimen läsnäollessa yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa h -9-o-/^VR4 mi» R6 5 jossa G ja R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg1 on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, tai d) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan VIII mukainen yhdiste \ *2 80 77856 jossa A, B, E, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg' on vetyatomi, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, alkyyli-tai fenyylialkyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, reagoimaan pelkistimen läsnäollessa yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa jossa r5 G ja R3-R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä G on happiatomilla korvattu 2 vetyatomia ryhmän G -CH2- tai CH3-ryhmässä, tai e) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -CH2-CH2-ryhmä, Ri ja R2 eivät tarkoita bentsyylioksiryhmää, R3 tai R4 ei tarkoita nitroryhmää ja Rg ei tarkoita bentsyyliryhmää tai 3-5 hiiliatomista alkenyyliryhmää, valmistamiseksi hydrataan yleiskaavan XIII mukainen yhdiste r6 N - E - N - Q-ff (XIII) R2

2. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminoJ-propaani tai sen happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 1-[7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-l,2-dioni-3-yyli1-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-diraetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani tai sen happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on (7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepi ini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino]-propaani tai sen happoadditiosuola.

4 R jossa 5 R1-R5, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R3 tai R4 ei tarkoita nitroryhmää, mikäli R5 on aminoryhmä, tai f) yleiskaavan XIV mukainen yhdiste Vv - f* jhk*' N - E - N - G—ν' ') (XIV) - * \==J=2^R4 R2 R5 81 77856 jossa R^-Rg, A, B, E ja G tarkoittavat samaakuin edellä, jolloin kuitenkin vähintään yksi ryhmistä R,j-R^ on hydroksiryhmä tai Rg on hyd-roksiryhmä, amino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai Rg on vetyatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa Rg - X , (XV) jossa Rg on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai myös 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, kun Rg on vetyatomi, tai myös fenyyliryhmällä substituoitu 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, kun R^ tai R£ on hydroksiryhmä ja/tai Rg on vetyatomi, ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä tai, mikäli vähintään yksi ryhmistä R.j-Rg on hydroksiryhmä, X on yhdessä ryhmän Rg a- asemassa sijaitseva vetyatomin kanssa diatsoryhmä tai myös, mikäli Rg on vetyatomi tai Rg on amino- tai alkyyliaminoryhmä, happiatomi, tai g) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa A ei ole ryhmä, R^ on kloori- tai bromiatomi ja Rg on amino- tai alkyyliaminoryhmä, valmistamiseksi halogenoidaan yleiskaavan XVI mukainen yhdiste ·· a-· - R " 5 jossa R1, R^e Rg, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, A1 tarkoittaa samaa kuin ryhmä A edellä lukuunottamatta -CH2 Aliryhmää ja Rg"" en amino- tai alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai 82 77856 h) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -COCO-ryhmä, B on metyleeniryhmä ja E on mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä substituoitu etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä, valmistamiseksi hapetetaan yleiskaavan XVII mukainen yhdiste R3 "'W CH2-C0\ «6 /4-¾. *4 R2--| N-E-N-gA iQ IXVII) ch2-cr / \==A „5 jossa - Rg, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa sen jälkeen muunnetaan saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karbonyyliryhmä, pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on metyleeni ryhmä, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A ei ole -CH=CH-ryhmä ja Rg on bentsyyli- tai 1-fenyylietyyliryhmä, muunnetaan katalyyttisesti hydraamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vetyatomi ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tai R4 on nitro-ryhmä, muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on aminoryhmä, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja/tai Rg on aminoryhmä, muunnetaan asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on alkanoyyli-alkoksikarbonyyliryhmä ja/tai Rg on alkanoyyliamino-, alkoksi-karbonyyliamino- tai bis(aikoksikarbonyyli)-aminoryhmä, jolloin alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1-3 hiiliatomia, ja/tai 83 7 7 8 5 6 saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on aminoryhmä Rg ei ole vetyatomi, R3 ja R4 eivät kumpikaan tarkoita syaani-ryhmää, muunnetaan vastaavan diatsoniumsuolan kautta vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vetyatomi, hydroksi- tai alkoksiryhmä tai R5 on vetyatomi ja R3 on halo-geeniatomi tai syaaniryhmä, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happoadditio-suolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi suolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

5. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 1-i 7j8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2-oni-3-yyli]-3-[N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli )-amino]-propaani tai sen happoadditiosuola. Patentkrav 7 7 8 5 6