NO167091B - Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO167091B
NO167091B NO860324A NO860324A NO167091B NO 167091 B NO167091 B NO 167091B NO 860324 A NO860324 A NO 860324A NO 860324 A NO860324 A NO 860324A NO 167091 B NO167091 B NO 167091B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
reaction
salt
indicated above
Prior art date
Application number
NO860324A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167091C (no
NO860324L (no
Inventor
Jozsef Reiter
Laszlo Pongo
Frigyes Goergenyi
Peter Krajcsi
Jozsef Barkoczy
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO860324L publication Critical patent/NO860324L/no
Publication of NO167091B publication Critical patent/NO167091B/no
Publication of NO167091C publication Critical patent/NO167091C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-diamino-l,2,4-triazolderivater av generell formel I
hvori Rl og R2 hver betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, eller hvor og R2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom til hvilket de er bundet, kan danne en piperidin- eller pyrro-lidinring, og R^ betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene av generell formel I er kjente histamin t^-blokkerere med forlenget effekt. Disse forbindelser er i stand til å antagonisere magesyresekresjon som stimuleres av histamin og er anvendbare ved antisårterapi.
Flere prosedyrer er kjent for fremstilling av forbindelsene av generell formel I. I henhold til belgisk patentskrift 875 846 omsettes et amin av generell formel V
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt, med et cyanoiminoderi-vat av generell formel VI hvori R4 og R5 er alkylthio eller alkoxy. Det således erholdte isourea- eller isothioureaderivat av generell formel VII hvori R± og R2 er som ovenfor angitt, behandles med et substituert hydrazin av generell formel VIII hvori R3 er som ovenfor angitt og Z betegner to hydrogen-atomer. Ved reaksjonen erholdes en blanding av isomere forbindelser av generelle formler I og IX
hvori R^, R2 og R3 er som ovenfor angitt. Forbindelsen av generell formel I separeres fra blandingen ved krystalli-sering.
En alvorlig ulempe ved denne fremgangsmåte er at isomerene av generelle formler I og IX, som avviker fra hverandre i stillingen av R3~substituenten, bare dannes i det siste trinn ved syntesen, og av denne grunn erholdes den ønskede isomer av generell formel I med store tap. Enn videre vil det faktum at angitte tap oppstår ved slutten av den langvarige syntese, bestående av flere trinn, gjøre prosessen meget kostbar.
For å eliminere dannelsen av de isomere forbindelser av generell formel IX, omsettes isothiourea av generell formel IV i henhold til en ytterligere fremgangsmåte beskrevet i belgisk patent 875 846 med et beskyttet hydrazinderivat av generell formel VIII hvori R3 er som ovenfor angitt og Z betegner en beskyttende gruppe. Fra det beskyttede cyanoguanidinderivat av generell formel X
som således erholdes, hvori R^, R2, R3 og Z er som ovenfor angitt, fjernes den beskyttende gruppe og cyanoguanidin-derivatet av generell formel XI hvori R]_, R2 og R3 er som ovenfor angitt, sykliseres spontant til forbindelsen av generell formel I. I henhold til angitte belgiske patentskrift kan nøkkeImellomproduktet av generell formel X også fremstilles ved omsetning av et beskyttet hydrazinderivat av generell formel VIII med et cyaniminoderivat av generell formel VI. Det beskyttede cyanoguanidinderivat av generell formel XII
hvori R3 og R4 er som ovenfor angitt og Z betegner en
beskyttende gruppe, koples med et amin av generell formel V under dannelse av det ønskede mellomprodukt av generell formel X.
Den felles ulempe for begge av de ovenfor angitte prosesser er anvendelse av den beskyttende gruppe Z som har til sikte å eliminere det isomere triazolderivat av generell formel IX i ringlukningstrinnet av triazolringen. Det er nemlig kjent [se J. Org. Chem. 39, 1522 /1974/] at en analog reaksjon av dimethyl-N-cyanoimino-dithiocarbamat og N-methyl-hydrazin fører til dannelse av isomerene av typen av generelle formler I og IX.
I henhold til en ytterligere reaksjon beskrevet i belgisk patentskrift 875 846, behandles et isothioureaderivat av generell formel XIII
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt og Rs betegner C^.^q alkyl, med et aminoguanidin, semicarbazid eller thiosemi-carbazid av generell formel XIV
hvori Y er -NH-, -oxygen eller svovel og R3 er som ovenfor angitt. Den således erholdte forbindelse av generell formel
XV
hvori R±, R2, R3 og Y er som ovenfor angitt og Q betegner -NH- omdannes til triazolderivatet av generell formel I ved ringlukning. Ifølge en ytterligere prosedyre beskrevet i angitte belgiske patentskrift, utføres en addisjonsreaksjon mellom et isocyanat av generell formel XVI
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt og P er oxygen eller svovel, og en forbindelse av generell formel XIV hvori R3 er som ovenfor angitt og Y betegner -NH-, hvorpå forbindelsen av generell formel XV sykliseres til det ønskede triazolderivat av generell formel I.
Den felles ulempe for begge de ovenfor angitte prosesser er at fremstillingen av reaktantene er relativt komplisert, det siste kondensasjonstrinn er meget langvarig og energiforbrukende, og utbyttene er relativt moderate.
I henhold til en ytterligere reaksjon beskrevet i angitte belgiske patentskrift, omsettes et isothiourea av generell formel XIII med et beskyttet hydrazin av generell formel VIII, hvorpå den beskyttende gruppe fjernes. Amino-guanidinderivatet av generell formel XVII
hvori Ri, R2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med carbamoylklorid under dannelse av den ønskede forbindelse av generell formel I.
Ulempen ved denne prosess er at for å eliminere dannelsen av den uønskede isomer av generell formel IX, anvendes et beskyttet hydrazinderivat av generell formel VIII hvori Z er en beskyttende gruppe, fremstillingen av reaktanten er komplisert og kondensasjons-lukningstrinnet ved syntesen er langvarig og energikrevende.
En ytterligere reaksjonstype beskrevet i belgisk patentskrift 875 846, avviker fra de ovenfor angitte reak-sjoner ved at det i stedet for en aminoforbindelse av generell formel V anvendes et syreamid av generell formel
XVIII
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt, eller et acetal eller syklisk acetal av generell formel XIX hvori Rg betegner alkyl eller /RgO/^CH-gruppen betegner et syklisk acetal. Det siste trinn ved angitte syntese er dannelsen av gruppen av generell formel R1R2N-CH2- fra mellomproduktene av generelle formler XX og XXI hvori R^, R2, R3 og Rg er som ovenfor angitt, ved hjelp av kjente metoder anvendt ved syntesen av forbindelsene av generell formel V. I henhold til en ytterligere metode beskrevet i belgisk patentskrift 875 846, kondenseres et nøkkelmellom-produkt av generell formel XXII hvori R3 er som ovenfor angitt og X betegner halogen, med et amin av generell formel R1R2NH hvori R^ og R2 er som ovenfor angitt. I henhold til Europa patentsøknad 29 303 fremstilles forbindelsene av generell formel I ved å underkaste et aldehyd av generell formel XXIII
hvori R3 er som ovenfor angitt, og et amin av generell formel R^^NH hvori R^ og R2 er som ovenfor angitt, en amineringsreaksjon under reduserende betingelser.
I henhold til en ytterligere reaksjon i angitte
Europa patentsøknad anvendes et sekundært amin av generell formel XXIV
hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, som utgangsmateriale, som enten underkastes reduserende kondensasjon med et aldehyd av generell formel R7CHO hvori R7-CH2-gruppen dannet ved redusering av R7-CHO er R^gruppen, eller alkyleres med en forbindelse av generell formel R7-CH2-X hvori R7-CH2- er som ovenfor angitt og X betegner halogen, under dannelse av den ønskede forbindelse av generell formel I.
I de siste reaksjonstyper anvendes samme reaksjons-trinn som i de tidligere beskrevne metoder, men rekkefølgen av trinnene er forandret. Angitte fire prosedyrer er følge-lig ledsaget av samme ulemper som de tidligere diskuterte metoder.
Ifølge en ytterligere fremgangsmåte beskrevet i belgisk patentskrift 875 846, fremstilles en snevrere under-gruppe av forbindelsene av generell formel I ved omsetning av et fenoxyalkylderivat av generell formel XXV
hvori R3 er som. ovenfor angitt, med ammoniumkloridet av formel XXVI
Således erholdes en forbindelse av generell formel I hvori både R^ og R2 betegner methyl. Ulempen ved angitte fremgangsmåte er at den bare er egnet for fremstilling av en snever forbindelsesgruppe. Enn videre er fremstillingen av forbindelsen av formel XXVI og også reaksjonen i seg selv komplisert og arbeidskrevende.
I henhold til en ytterligere fremgangsmåte beskrevet i belgisk patentskrift 875 846, omsettes et aminoguanidin av generell formel XIV hvori R3 er som ovenfor angitt og Y betegner imino, med et carbamoylklorid av generell formel XXVII
hvori R3 og Rg er egnede beskyttende grupper, det erholdte 3,5-diamino-lH~l,2,4-triazolderivat av generell formel XXVIII hvori R3, R3 og Rg er som ovenfor angitt, omsettes med et aldehyd av generell formel XXIX hvori R-l og R2 er som ovenfor angitt, og den således erholdte Schiff-base av generell formel XXX hvori Rlf R2, R3, Rg og Rg er som ovenfor angitt, reduseres, hvorpå de beskyttende grupper fjernes. Ifølge en modifikasjon av angitte fremgangsmåte omsettes aminotriazolet av generell formel XXVIII med et aktivert syrederivat av generell formel XXXI hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt og A betegner halogen, hydroxy, alkoxy eller acyloxy, hvorpå det således erholdte syreamid av generell formel XXXII hvori Ri, R2, R3, R 8 og R9 er som ovenfor angitt, reduseres til den ønskede forbindelse av generell formel I. Ifølge en ytterligere modifikasjon av den ovenfor angitte fremgangsmåte omsettes et aminotriazol av generell formel XXVIII med en aktiv ester av generell formel XXXIII
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt og B er mesyloxy eller tosyloxy, under dannelse av den ønskede forbindelse av generell formel I.
De ovenfor angitte metoder er ledsaget av de ulemper at triazolringen dannes ved de kompliserte metoder som tidligere er blitt diskutert, og den hensiktsmessige utvelgelse og fjerning av de beskyttende grupper R8 og Rg medfører ytterligere problemer og ulemper.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å overvinne de ovenfor angitte ulemper ved de kjente prosedyrer og tilveie-bringe en økonomisk, lett gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av generell formel I.
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved
at
a) en hydroxyforbindelse av generell formel II hvori R3 er som ovenfor angitt, omdannes til en halogenforbindelse av generell formel III hvori er som ovenfor angitt og X betegner halogen, og at den således erholdte forbindelse løses i dimethylformamid og overføres ved hjelp av triethylamin til den frie base, etter-fulgt av omsetning med en dimethylformamidløsning av et alkalimetall eller jordalkalimetallsalt av et fenolderivat av genrell formel IV
iivori R 1 og R2 er som ovenfor angitt; og om ønsket,
at en således erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på kjent måte.
Hydroxyforbindelsen av generell formel II omdannes til halogenderivatet av generell formel III etter i og for seg kjente metoder. Det foretrekkes å omsette forbindelsen av generell formel II med et egnet halogeneringsmiddel, i særdeleshet med et thionylhalogenid, spesielt thionylklorid, i et inert løsningsmiddel. Overskudd av thionylhalogenid kan fortrinnsvis virke som reaksjonsmedium. Som reaksjonsmedium kan også anvendes aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen eller xylen.
Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. mellom 20 og 80°C.
Halogenderivatet av generell formel III omsettes der-etter med et alkalimetall, f.eks. kalium, natrium eller lithium, eller jordalkalimetall, f.eks. calcium eller magnesium, salt av en fenolforbindelse av generell formel IV. Reaksjonen kan utføres i et dipolart aprotisk løsnings-middel, f.eks. dimethylformamid.
Alkali- eller jordalkalimetallsaltet av forbindelsen av generell formel IV kan dannes i reaksjonsblandingen ved omsetning av fenolderivatet av generell formel IV i et dipolart aprotisk løsingsmiddel, f.eks. dimethylformamid, med et hydrid eller alkoholat av det tilsvarende alkali-eller jordalkalimetall (f.eks. natriumhydrid, calciumhydrid eller kalium tertiært butylat).
Den således erholdte forbindelse av generell formel I kan isoleres etter i og for seg kjente metoder.
Saltdannelsen kan utføres på kjent måte ved omsetning av forbindelsen av generell formel I i et organisk løsnings-middel med den tilsvarende uorganiske eller organiske syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre etc.
Utgangsmaterialene av generelle formler II og IV er kjente og lett tilgjengelige forbindelser.
Forbindelsene av generell formel III er nye forbindelser som ikke er beskrevet i litteraturen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for fremstilling av l-methyl-N<5->{3-[3-[/l-piperidinyl/- methyl]-fenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin og salter derav.
Fra europeisk patentsøknad 24510 er kjent fremstilling av N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy)-propyl)-acetamid, ved omsetning av 3-(piperidinylmethyl)-fenol med 3-acetamino-1-brompropan.
Fra europeisk patentsøknad 105702 er kjent fremstilling av N-(3-(3-(N-substituert-aminomethyl)-fenoxy)-propyl)-dioxysyklobuten-1,2-diamin, ved omsetning av N-(3-hydroxy-propyl)-dioxysyklobuten-1,2-diamin med thionylklorid under dannelse av et N-(3-klorpropyl)-dioxysyklobuten-1,2-diamin som videre omsettes med en 3-(N-substituert-aminomethyl)-fenol under dannelse av tittelproduktet.
De i foreliggende oppfinnelse anvendte forbindelser med generell formel (III), henholdsvis de tilsvarende frie baser som frigjøres under reaksjonen, har en sterkt basisk karakter og er følgelig usedvanlig reaktive. Følgelig omdannes de raskt per se ved en forsiktig oppvarming, til de etterfølgende sykliske forbindelser:
Denne omsetning finner sted i enda høyere grad under inn-virkning av en base, som anvendes ved omsetning av forbindelsen (henholdsvis den frigjorte base) med formel III.
Det er ved foreliggende oppfinnelse overraskende funnet at reaksjonen med fenolat finner sted med et tilsvarende utbytte, spesielt når reaksjonen foregår i det foretrukne løsningsmiddel dimethylformamid.
Ved dette reaksjonsforløp sikres samtidig at slutt-produktet ikke forurenses med den i teknikken beskrevne forbindelse med formel IX
EPO-publikasjoner 24510 og 105702 gir ingen beskriv-else av denne fremgangsmåte (som faktisk tilsynelatende er nærliggende), fordi denne reaksjonsvei er ansett for nyttes-løs på grunn av den forventede høye reaktivitet av forbindelsen med formel III.
Fordelene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppsummeres som følger: a) fremgangsmåten er lett gjennomførbar også i industriell målestokk b) ingen spesifikk apparatur eller utstyr er påkrevet c) utgangsmaterialene er lett tilgjengelige også i store mengder d) da dannelsen av de isomere forbindelser av generell formel IX elimineres og syntesen av de ønskede
forbindelser av generell formel I ikke utføres trinnvis, men ved syntesen av to nøkkelmellomprodukter av tilnærmet samme størrelse, er det totale utbytte ved syntesen langt bedre enn de totale utbytter ved de hittil kjente metoder.
Ytterligere detaljer ved foreliggende oppfinnelse er angitt i de etterfølgende eksempler.
Fremstilling av mellomprodukter:
Fremstilling 1
N5-/ 3- klorpropyl/- lH- l, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin- hydroklorid
5 g (0,032 mol) N<5->/3-hydroxypropyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin ble oppløst i 15 ml benzen. Til løsningen ble det tilsatt 4,2 g (0,035 mol) thionylklorid under om-røring og avkjøling til 10°C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time. De utfelte krystaller ble filtrert fra og vasket med benzen. Det ble således erholdt 6,3 g av den ønskede forbindelse i et utbytte på 92,8 %.
En sterkt hygroskopisk krystallinsk substans ble erholdt som gikk over i væske i luft. Sm.p.: 130-132°C ( i et lukket rør).
Fremstilling 2
N. 5-/ 3- klorpropyl/- lH- l, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin- hydroklorid Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at ikke noe benzen ble anvendt, men 10,6 ml (0,15 mol) thionylklorid ble anvendt, og dette overskudd tjente som reaksjonsmedium. 6,8 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 94,4 %. Produktet var identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.
Fremstilling 3
l- methyl- N- 5-/ 3- klorpropyl/- lH- l, 2, 4- triazol3, 5- diamin- hydroklorid
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 2, med det unntak at 8,6 g (0,05 mol) l-methyl-N<5->/3-hydroxypropyl/-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin ble anvendt som utgangsmateriale, og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C og omrørt ved denne temperatur i 15 min. 10,7 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 94,7 %. Sm.p.: 170-172°C (spaltning).
Fremstilling av sluttprodukter:
Eksempel l
1- methy1- N5-{ 3-[ 3-[/ 1- piperidiny1/- methy1]- fenoxy 3- propyl}-1H- 1, 2 , 4- triazol- 3, 5- diamin
Til en løsning av en oljesuspensjon av 1,0 g (0,033 mol) 80 % natriumhydrid i 20 ml vannfri dimethylformamid ble 5,7 g (0,03 mol) 3-/l-piperidinylmethyl/-fenol langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i en halv time ved romtemperatur. I en separat kolbe ble det til en løsning av 8,1 g (0,036 mol) l-methyl-N<5->/3-klorpropyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-hydroklorid i 15 ml vannfri dimethylformamid tilsatt 3,04 g (0,03 mol) triethylamin under omrøring ved romtemperatur, det utfelte triethylaminhydroklorid ble filtrert fra og vasket med litt vannfri dimethylformamid. Den således erholdte løsning ble tilsatt til dimethylformamidløsningen av fenolatet fremstilt ovenfor under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur, 30 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform hver gang. De forente organiske faser ble ekstrahert tre ganger med 20 ml vann hver gang, kloroformfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og kloroformet ble destillert fra i vakuum. Den gjenværende brune olje (9,6 g) ble langsomt krystallinsk ved henstand og ble omkrystallisert fra en l:4-blanding av ethylacetat og cyclohexan. 15,6 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 54,4 %, sm.p.: 93-94°C.
Eksempel 2
l- methyl- N5-{ 3-[ 3-[/ l- piperidinyl/- methyl]- fenoxy]- propyl}-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin- fumarat
Det oljeaktige urene produkt fremstilt ifølge eksempel 1, ble oppløst i 30 ml ethanol, hvorpå 3,5 g (0,03 mol) fumarsyre ble tilsatt ved 50°C. Etter oppløsning ble reaksjonsblandingen avkjølt og fikk stå i et kjøleskap over natten. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket med litt ethanol. 7,8 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 56,4 %, sm.p.: 142-145°C.
Eksempel 3
l- methyl- N5.-{ 3- [ 3- [ / l- piper idinyl/- me thy 1] - f enoxy ] - propyl}-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel<1, med det unntak at 10,2 g (0,045 mol) l-methyl-N<5->/3-klorpropyl/-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydroklorid ble anvendt. 5,3 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 51,4 %. Produktet var identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 4
l- methyl- N^-{ 3-[ 3-[/ l- piperidinyl/- methy13- fenoxy3- propyl}-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 6,8 g (0,03 mol) l-methyl-N<5->/3-klorpropyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5diamin-hydroklorid ble anvendt som utgangsmateriale. 4,9 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 47,6 %. Produktet var identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 5
l- methyl- N5-{ 3-[ 3-[/ l- piperidinyl/- methyl]- fenoxy3- propyl}-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 1,4 g (0,033 mol) calciumhydrid ble anvendt i stedet for natriumhydrid. 5,1 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 49,5 %. Produktet var identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 6
l- methyl- N^-{ 3-[ 3-[/ l- pyrrolidinyl/- methyl]- fenoxy]- propyl}-1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 5,3 g (0,03 mol) 3-/l-pyrrolidinyl-methyl/-fenol ble anvendt som utgangsmateriale av generell formel IV.
4,9 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 49,4 %, sm.p.: 94-95°C.
Eksempel 7.
l- methyl- N5-{ 3-[ 3-[/ l- pyrrolidinvl/- methyl]- fenoxy]- propyl}-1H- 1, 2 . 4- triazol- 3, 5- diamin- fumarat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 2, med det unntak at det som utgangsmateriale ble anvendt forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 6 . 7,2 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 53,7 %, sm.p.: 140-142°C.
Eksempel 8
l- methyl- N- 5-{ 3- [ 3 - [ / dimethylamino/- methyl] - f enoxy ] - propyl} - 1H- 1, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 4,5 g (0,03 mol) 3-dimethylaminomethylfenol ble anvendt som utgangsmateriale. 4,1 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 44,9 %, sm.p.: 95-96°C.
Eksempel . 9
N- 5.-{ 3- [ - [ / 1- piper idinyl/- me thy 1] - f enoxy ] - propyl} - 1H- 1. 2, 4-tria2ol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 7,6 g (0,036 mol) N<5->/3-klorpropyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-hydroklorid ble anvendt som utgangsmateriale. 4,7 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på 47,4 %, sm.p.: 100-101°C.
Eksempel 10
N5--{ 3- [ 3- [ / dimethylaminoZ- methyl ] - f enoxy ] - propyl} - 1H- 1. 2, 4-triazol- 3, 5- diamin
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 4,5 g (0,03 mol) 3-dimethylaminomethylfenol og 7,6 g (0,036 mol) N<5->/3-klorpropyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamino-hydroklorid ble anvendt som utgangsmateriale. 4,2 g av den ønskede forbindelse ble erholdt i et utbytte på
48,2 %, sm.p.: 91-93°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater av generell formel I hvori R^ og R2 hver betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, eller hvor og R2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom til hvilket de er bundet, kan danne en piperidin- eller pyrro-lidinring, og R^ betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en hydroxyforbindelse av generell formel II hvori R3 er som ovenfor angitt, omdannes til en halogenfor bindelse av generell formel III hvori R^ er som ovenfor angitt og X betegner halogen, og at den således erholdte forbindelse løses i dimethylformamid og overføres ved hjelp av triethylamin til den frie base, etter-fulgt av omsetning med en dimethylformamidløsning av et alkalimetall eller jordalkalimetallsalt av et fenolderivat av genrell formel IV hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt; og om ønsket, at en således erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert Ved at en forbindelse av generell formel II omsettes med et thionylhalogenid, fortrinnsvis med thionylklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et overskudd av thionylhalogenid eller i et inert organisk løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel fortrinnsvis anvendes benzen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som salt av en forbindelse av generell formel IV anvendes et natrium-, eller calciumsalt, fortrinnsvis natriumsalt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5, karakterisert ved at alkali- eller jordalkalimetallsaltet av forbindelsen av generell formel IV fremstilles i reaksjonsblandingen.
NO860324A 1985-01-29 1986-01-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater NO167091C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU85315A HU193253B (en) 1985-01-29 1985-01-29 Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860324L NO860324L (no) 1986-07-30
NO167091B true NO167091B (no) 1991-06-24
NO167091C NO167091C (no) 1991-10-02

Family

ID=10949054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860324A NO167091C (no) 1985-01-29 1986-01-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS61176576A (no)
CN (1) CN1015456B (no)
AR (1) AR240046A1 (no)
AT (1) AT395149B (no)
CA (1) CA1285568C (no)
CS (1) CS253739B2 (no)
DD (1) DD242807A5 (no)
DE (1) DE3602648A1 (no)
DK (1) DK42986A (no)
ES (1) ES8704910A1 (no)
FI (1) FI860432A7 (no)
GB (1) GB2170805B (no)
HU (1) HU193253B (no)
IT (1) IT1190608B (no)
NO (1) NO167091C (no)
PL (1) PL146491B1 (no)
PT (1) PT81935B (no)
SE (1) SE8600385L (no)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2023133B (en) * 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0029303B1 (en) * 1979-10-22 1985-01-30 Glaxo Group Limited 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DK558181A (da) * 1981-01-30 1982-07-31 Smithkline Corp Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler
DE3336410A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3341750A1 (de) * 1983-11-18 1985-05-30 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CS253739B2 (en) 1987-12-17
GB8602136D0 (en) 1986-03-05
IT1190608B (it) 1988-02-16
CN1015456B (zh) 1992-02-12
IT8619218A0 (it) 1986-01-19
CA1285568C (en) 1991-07-02
PL146491B1 (en) 1989-02-28
JPH0524906B2 (no) 1993-04-09
GB2170805A (en) 1986-08-13
JPS61176576A (ja) 1986-08-08
ATA21086A (de) 1992-02-15
SE8600385D0 (sv) 1986-01-29
FI860432A0 (fi) 1986-01-29
SE8600385L (sv) 1986-07-30
AR240046A1 (es) 1990-01-31
DK42986A (da) 1986-07-30
DE3602648C2 (no) 1990-09-06
HUT40632A (en) 1987-01-28
FI860432A7 (fi) 1986-07-30
GB2170805B (en) 1988-04-27
NO167091C (no) 1991-10-02
DK42986D0 (da) 1986-01-29
PL257689A1 (en) 1987-02-09
PT81935B (pt) 1987-11-30
ES551388A0 (es) 1987-04-16
AT395149B (de) 1992-09-25
DD242807A5 (de) 1987-02-11
HU193253B (en) 1987-08-28
NO860324L (no) 1986-07-30
ES8704910A1 (es) 1987-04-16
PT81935A (en) 1986-02-01
DE3602648A1 (de) 1986-09-11
CN86100724A (zh) 1986-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06220004A (ja) Ｎ−フエニルアセトアミノニトリル類
NZ195357A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5670533A (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2003057220A1 (en) Cyclic urea derivatives with 5-ht2c receptor activity
CA1100959A (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
NL8005491A (nl) Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king.
NO167091B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater
AU737994B2 (en) Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
EP0297697B1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use
EP0489547B1 (en) A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof
EP0294615B1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
US4461905A (en) Imidazole derivatives
CA1294274C (en) Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides
US5554581A (en) Tetrahydrophthalamide derivative, intermediate for producing the same, production of both, and herbicide containing the same as active ingredient
US4831132A (en) Ortho-mono-substituted amino)phenylimines
CA1052383A (en) Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives
FI80685B (fi) Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat.
EP0306411A2 (en) Ethanone oximes
CZ110694A3 (en) Nitroxyalkylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4814500A (en) Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof
US4526983A (en) Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein