CS253739B2 - Process for preparing derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole - Google Patents
Process for preparing derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS253739B2 CS253739B2 CS86576A CS57686A CS253739B2 CS 253739 B2 CS253739 B2 CS 253739B2 CS 86576 A CS86576 A CS 86576A CS 57686 A CS57686 A CS 57686A CS 253739 B2 CS253739 B2 CS 253739B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- triazole
- compound
- derivative
- defined above
- Prior art date
Links
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical class NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HXMWGMZZNGHVPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(O)=C1 HXMWGMZZNGHVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- LUNQZVCDZKODKF-PFVVTREHSA-L copper acetic acid (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoate (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[(2-amino-1-oxidoethylidene)amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoate hydron Chemical compound [Cu+2].CC(O)=O.CC(O)=O.NCCCC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1.NCCCC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 LUNQZVCDZKODKF-PFVVTREHSA-L 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical class N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQWDRFCZMKEAZ-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound CCCN1N=C(N)N=C1N RKQWDRFCZMKEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHXZWASTUWHFBT-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 LHXZWASTUWHFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NRIGRKAXOLMTSK-UHFFFAOYSA-N Lamtidine Chemical compound CN1N=C(N)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 NRIGRKAXOLMTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000897276 Termes Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SRSPILBBEHNEHD-UHFFFAOYSA-N boranylformonitrile Chemical class BC#N SRSPILBBEHNEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Vynález te týká nového zlepšeného způsobu výroly derivátů 3,5-diaminool,2,4-triazolu.
V souladu s tíi popisuje vynález způtob výroby derivátů 3,5-ditmiiOll,2,4-triazolu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R bud nezááisle na tobě znamenal vždy alkylovou sapinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří pyrrolidňnový nebo piperidňnový kruh a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceeuicky upoořebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známými Hokátory R-receptorů histaminu s protahovaným účinkem. Tyto sloučeniny antagonnstuí sekreci žaludeční kyseeiny stimulovanou histmmnnem a lze je používat k léčbě vředové choroby.
Je známo několik způsobů přípravy sloučenin obočného vzorce I. Podle belgického patentového spisu č. 875 846 se postupuje tak, ze se amin obecného vzorce V
IV) ve kterém
R a R shora uvedený význam, nechá reagovat s kyaniminoderivátem obecného vzorce VI R5 (VI) il
NCN ve kterém
R a R znamenají alkylthioskupinu nebo aikoxyskupinu.
Na takto vzniklý derivát isomočoviny nebo isothiomočoviny obecného vzorce VII
(VII) ve kterém
R a R mají shora uvedený význam, se pak působí substituovaným hydrazinem obecného vzorce VIII
R -NH - N = Z (VIII) ve kterém
R má shora uvedený význam a
Z představuje dva atomy vodíku.
Touto reakcí se získá směs isomerních sloučenin odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I a obecnému vzorci IX
ve kterém
R, R a R mají shora uvedený význam.
(IX)
Sloučenina obecného vzorce I se z této směsi oddělí krystalizací.
Vážnou nevýhodou tohoto postupu je, že isomery obecných vzorců I a IX, lišící se navzájem polohou substituentu R vznikali až v posledním stupni syntézy. Z tohoto důvodu se žádaný isomer obecného vzorce I získává s velkými zrtátami. Navíc pak v důsledku toho, že k těmto ztrááám dochází až na úplném konci dlouhé, několikastupňové syntézy, se celý postup velmi prodražuje.
K eliminaci vzniku isomerních sloučenin obecného vzorce IX se podle dalšího postupu popsaného v belgickém patentovém spisu č. 875 846 isothiomočovina obecného vzorce VII podrobuje reakci s chráněným hydrazinovým deriváeem idpoiídalííím shora uvedenému obecnému vzorci VIII, v němž R má shora uvedený význam a Z představuje chránící skupinu.
Z takto vzniklého chráněného kyanguanidinového derivátu obecného vzorce X
NCN ”3 ve kterém
R, R^, Rj a Z maj shora uvedený význam, se odštěpí chránnc! skupina a vzniklý kyaiguuaidiiivý derivát obecného vzorce XI
NCN
ve kterém
R_, Ř2 a Rj maj shora uvedený význam, spontánně cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce I.
Podle tohoto belgického patentového spisu je možno klíčový meežprodukt obecného vzorce X připravvt rovněž reakcí íhránSnéhohydrazinivého derivátu obecného vzorce VILI s kyaniminoderivátem obecného vzorce V. Vzzňklý chráněný kyanguaaňdinový deeivát obecného vzorce XII.
NCN
N-N = Z (XII) ve kterém
R a R r maj shora uvedený význam a
Z představuje chránici skupinu, se pak kondenzuje s aminem shora uvedeného obecného vzorce V za vzniku žádaného meezproduktu obecného vzorce X.
Obecnou nevýhodou obou shora popsaných postupů je používání chránící skupiny ve významu symbolu Z, jejíž přítomnost má za účel eliminovat vznik isomerního triazolového derivátu obecného vzorce IX v reakčním stupni, v němž probíhá cyklizace aa vzniku tri^^^l;^c^oé’ ho kruhu. Je totiž známo, že analogická reakce dieetyl-N-kyiniein<l-dithίoiariaeátu a N~meetlhydrazinu vede k vzniku isomerů typu sloučenin obecných vzorců I a IX £yiz J. Org. Chem. 39, 1 522 (1974)].
Podle další reakce popsané v belgickém patentovém spisu č. 875 846 se deeivát islthileečooiny obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém
R a Rg mail shora uvedený význam a
Rg představuje alkyl^ou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat s aminoguanicinem, semikarbazidem nebo thπ^^^c^eik^il^t^izn^(^e obecného vzorce XIV
Y (XIV) ve kterém
Y představuje skupinu -NH-, kyslík nebo síru a
Rg má shora uvedený význam,
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XV
(XV) ve kterém , Rg, Rg a Y míjí shora uvedený význam a
Q představuje skupinu -NH-, se pak cyklizací převede na derivát obecného vzorce I.
V souladu s dalším postupem popsaným ve shora cHcasném belgickém patentovém spisu se provede adiční reakce ϋζϊ isokyanátem obecného vzorce XVI
(XVI) ve kterém
Rg a R3 mají shora uvedený význam a
P představuje kyslík nebo síru, a sloučeninou obecného vzorce XVI, v němž Rg má shora uvedený význam a Y představuje skupinu -NH-, a vzniklá sloučenina obecného vzorce XV se pak cyklizuje na žádaný traazolový derivát obecného vzorce I.
Obecná nevýhoda obou shora uvedených postupů spočívá v tom, že příprava reakčních složek je poněkud složitá, poslední kondenzační stupeň je velmi zdlouhavý a energeticky náročný a výtěžky jsou pouze průměrné.
Podle další reakce popsané ve shora zmíněném belgickém patentovém spisu se isothiomlčovina obecného vzorce XIII uvede do reakce s chráněným hydrazinem obecného vzroce VI^I, načež se odštěpí chránící skupina. Vzniklý aminoguunidinový derivát obecného vzorce XVII
NH
(XVII) n3 ve kterém
Rg, r2 a Rg maaí shora uvedený význam, se pak podrobi reakci s karbamoylchoridem za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce I.
Nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že za účelem eliminace vzniku nežádoucího isomeru obecného vzorce IX se používá chráněný hydrazinový derivát obecného vzorce VII, ve kterém Z představuje chránící skupinu, příprava reakčních složek je poněkud komplikovaná a závěrečný kondenzační stupeň celé syntézy je zdlouhavý a energeticky náročný.
Daaší typ reakce popsaný v belgickém patentovém spisu č.,875 846 se liší od shora uvedených reakcí tím, že se při něm namísto aminosloučeniny obecného vzorce V používá amid kyseliny obecného vzorce X^HI
(XVHI) ve kterém
Rg a R2 maaí shora uvedený význam, nebo j^¢^t:jl či cyklický acetal obecného vzorce XIX
R60
(XIX) & vv kterém
Rg znamená alkylovou skupinu nebo seskupení (RgO)2CH- představuje cyklický acetal.
Poslední stupeň této syntézy spočívá ve vybudování .seskupení obecného vzorce R^R^N-CH..)ve vzniklých meziproduktech obecných vzo-rců XX a XXI
(XXI) v nichž
R, R?, R a Rg mají shora uvedený význam, pri syntéze sloučenin obecného vzorce V.
což se provede známými metodami používanými
V souladu s další metodou popsanou v belgickém patentovém spisu č.
875 846 se klíčový meeiprodukt obecného vzojtcz XXII
(XXII) ve kterém
R3 má shora uvedený význam a
X představuje halogen, kondenzuje s aminem obecného vzorce r^nh ve kterém
R} a I<2 maaí shora uvedený význam.
tak,
Podle evropské přihlášky vynálezu č. 29 303 se sloučeniny obecného vzorce I přípravují že se aldehyd obecného vzorce XXHI
(XXHI) ve kterém
R3 má shora uvedený význam, podrobí za redukčních podmínek ami/nační reakci s amine^m obecného vzorce r1r2nh ve kterém
R^ a mají shora uvedený význam.
V souladu s další reakcí popsanou ve shora zmíněné evropské přihlášce vynálezu se jako výchozí maaerřll použije sekundární amin obecného vzorce XXIV
(XXIV) ve kterém
R2 a R3 dem obecného maai shora uvedený význam, který se bud podrobí reduutivní kondenzaci s aldehyvzorce
R?CHO kde Rl' seskupení R^-CH^, vznikeaící redukcí z aldehydu obecného vzorce R^CHO, má význam jako nebo se alkyluje sloučeninou obecného vzorce
R? - CH2 - X ve kterém seskupení R-Cř^- má shora uvedený význam a
X představuje atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V reakcích podledních čtyř typů se pouuivvaí tytéž reakční stupně jako ve výše popsaných metodách, pouze pořadí těchto reakčních stupňů je jiné. Z toho obšem vyplývá, ie tyto čtyři postupy jsou provázeny stejnými nevýhodami jako metody diskutované výše.
Podle dalšího postupu popsaného v belgčckém patentovém spisu č. 875 846 se určitá užší podskupina sloučenin obecného vzorce I připravuje reakcí fenoxyyakylderivátu obecného vzorce XXV
(XXV)
| ve | kterém |
| R3 má shora uvedený význam, s aminiumchloridem obecného vzorce XXVI © © |
(CH3)2N = CH2C1 (XXVI)
Tímto způsobem tedy vznikne sloučenina obecného vzorce I, v němž oba symboly R r a R2 představují metylovou skupinu. Nevýhodou tohoto postupu je, že je vhodný pouze pro přípravu úzké skupiny žádaných sloučenin. Navíc pak příprava sloučeniny obecného vzorce XXVI a samotná reakce jsou komppikované a pracné.
V souladu s dalším postupem popsaným v belgickém patentovém spisu č. 875 846 se arninoguaaňdin obecného vzorce XIV, ve kterém R3 má shora uvedený význam a Y představuje iminoskupinu, nechá reagovat s karOaτnoylchloridei obecného vzorce XXVII
(XXVII) ve kterém
Rg a Rg představní vhodné chránící skupiny, takto vzniklý 3,9-d:Lam]^c^-^:lN-2/2,4^-trié^zolový derivát obecného vzorce XXXIII
(XXXIII) ve kterém
3' Rg a Rg míjí shora uvedený význam, se podrobí reakci s aldehydem obecného vzorce XXIX
(XXIX) ve kterém
Rg a R2 maj shora uvedený význam, získaná Seciffova báze obecného vzorce XXX
(XXX) ve kterém
Rg, R2' R3' Rg a Rg maj shora uvedený význam, se redukuje a z výsledného produktu se pak odštěpí chránící skupiny.
V souladu s rnodifkací tohoto postupu se aminotriazol shora uvedeného obecného vzorce XXVIII nechá reagovat s aktioovaným derivátem kyseliny obecného vzorce XXXI
(XXXI) ve kterém
Rg a R2 shora uvedený význam a
A představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo acyloxyskupinu, a takto vzniklý amid kyseHny obecného vzorce XXXXI
(XXXII) ve kterém
R, R2, Rj, Rg a Rg shora uvedený význam, se redukuje na žádanou sloučeninu obecného vzorce I.
Podle další mooifikace shora zmíněného postupu se aminottiazol obecného vzorce XXXIII nechá reagovat s aktioovaným esterem obecného vzorce XXXXII
(XXXXII) ve kterém
R^ a R2 mají shora uvedený význam a
B představuje meesytKyskupinu nebo ttsyltxyskupiou, za vzniku žádaného produktu obecného vzorce I.
Shora popsané metody jsou provázeny nevýhodami spoHvajícími v tom, že traazolový kruh se buduje výše diskutovanými komplikovanými cestami, přieemž další problémy a nepříjemncjosi s sebou nese nutnost vhodného výběru a odštěpování chránících skupin ve významu symbolů Rg a Rg.
Vynález si klade za cíl tdiSranCt výše zmíněné nedootatky známých postupů a poskytnout ekonomický a snadno realizovatelný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
V souladu s tím tedy vynález popisuje způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Rj a R2 buď nezňávsle na sobě znameenaí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R1 a r2 společně se sousedícím atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nový kruh a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydroxysloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém má shora uvedený význam, převede na halogenderivát obecného vzorce III
(III) ve kterém
R3 má shora uvedený význam a
X představuje atom halogenu, a tento halogenderivát se podrobí reakci se solí s alkalickým kovem alkalické zeminy fenolického derivátu obecného vzorce IV
ve kterém
R^ a R2 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Hydroxysloučenina obecného vzorce II se na halogenderivátu obecného vzorce III převádí o sobě známými metodami. S výhodou se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s vhodným halogenačním činidlem, zejména s thionylhalogenidem, zvláště s thionylchloridem, v inertním rozpouštědle. Nadbytek thionylhalogenidu může s výhodou působit jako reakční prostředí. Jako reakční prostředí však lze rovněž použít aromatický uhlovodík, například benzen, toluen nebo xylen. Reakci lze uskutečnit při teplotě místnosti nebo za záhřevu (například při .teplotě od 20 do 80 °C).
Halogenderivát obecného vzorce III se pak uvede do reakce se solí fenolické sloučeniny obecného vzorce IV s alkalickým kovem (například draslíkem, sodíkem nebo lithiem) nebo s kovem alkalické zeminy (například vápníkem nebo hořčíkem). Tuto reakci je možno uskutečnit v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v dimetylformamidu.
Sůl fenolické sloučeniny obecného vzorce IV s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy je možno vyrobit v reakční směsi reakcí fenolického derivátu obecného vzorce IV v dipolárním aprotickém rozpouštědle (například v dimetylformamidu) s hydridem či alkoxidem příslušného alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například s natriumhydridem, hydridem vápníku nebo terč.butoxidem draselným.
Takto vyrobenou sloučeninu obecného vzorce I lze isolovat o sobě známými metodami.
Odpovídající sůl je možno připravit známým způsobem reakcí takto získané sloučeniny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle s přísUušnou anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou mmčesnovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou apod.
VycJhozí látky obecných vzorců II a IV jsou známé a snado dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a nebyly dosud popsány v
Výrazem alkyl se v tomto případě označují přímé nebo rozvětvené nasycené čličatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oapoíklčp skupina meeylová, etylová, n-propylová, apod.
Rj a R2 s výhodou představní meeylové skupiny nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pyrroldánoovou nebo piperidnnovou skupinu. Rr s výhodou znamená meeylovou skupinu.
Způsob podle vynálezu je zv^šť vhodný pro přípravu l-metyl-N^-Zj-Qi-p^pr^i-^]-).mti^].]f(^r^oxy] p^ť^j^pyl-^lH-,2,4-tri čzol-3,5-di aminu a jeho sooi.
Výhody způsobu podle vynálezu je možno shrnout do následnících bodů:
a) Způsob je snadno realizovatelný, a to i v průmyslovém měěítku.
b) K realizaci tohoto způsobu není potřebná žádná zvláštní aparatura nebo zařízení.
c) Výchozi látky jsou snadno dostupné, a to i ve velkých mnoostvích.
d) Protože nedochází k tvorbě isomerních sloučenin obecného vzorce IX a syntéza žádaných sloučenin obecného vzorce I se neprovádí v někDoika stupních, ale reakcí d*pu kočových metiproduktů o zhruba stejně velké mooekule, je celkový výtěžek způsobu podle vynálezu daleko vyšší než byly celkové výtěžky dosud známých metod.
Vynález ilustrují nássedující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru nfvmmtuUf.
Pík: la č l
N5-(3-ihlororvpo])-lH-l, 2,4“tčiavol-,3, u-kčiamon-hyurvihloriu
5g (0,032 mol) N 5-(3“hydroxypoopo])-1H-1,2,4-tričzvl-3,5-diaminu se rozpučí v 15 ml ..onzenu a k roztok r se za míhání a chození na l0 °C přidá 4,2 g (ПО35 mil) ^i-onyl^loriďu. Reakční směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnoosi a pak se ještě 0,5 hodioy míchá. Vysrážené krystaly se oddilt-ují a promy]í se benzenem. Získá se 6,3 g (výtěžek 92,8 %) žádané sloučeniny ve formě silné hygroskopické bílé krystalické látky, která na vzduchu zkappční. Teplota tání (měřfná v kčpiUře) produktu činí 130 čž 131 °C.
Píkl a d 2
NN- (l-·^^^^]^!)-1.^1,2,4-tričzov-3,5-dičmin-hydroochorid
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rvzdífem, že se oepovnsje benzenu, ale reakce se provádí za poruští 10,6 ml (0,15 mil) thionylchlo-idu, který slouží 'současně i jako reakční prostředí. Získá se 6,8 g (výtěžek 94,4 %) žádané sloučeniny. Produkt je identický se sloučeninou připravenou v případu 1.
Příklad 3
Pim^-fA ( 3-chlorpropy1) -lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid
Pracuje st analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím, žt st jako výchozí maaetřál použijt 8,6 g (0,05 mil) ^ir.e^^N^-(3-hydrOxyppooplΗΠί--1 ^^-triazoo^^-riaminu, reakční sešs st zahřeje na 60 °C a při této tepote st 15 minut mícM. Získá st 10,7 g (výtěžek 94,7 ) žádané sh^i^c^e^nii^y tající za rozklrdu při 170 až 172 °C.
Příklad 4 1<-mety1-N5-/3- Q- [(1-pipti7iri^ny1) mυell^w^c^oyJ--n)c^]^y--H--,2 , ^triazol-3,5“diamin
K roztoku olejové suspenze 1,0 g (0,.033 mol) 80% natriumhydri.ru vt 20 ml bezvodého rimetyioorrnamiru st pommlu přidá 5,7 g (0,03 mol) 3-(1-piperirinylmetyl)ftnolu a směs st 0,5 hodiny míchá při teplotě místnocti.
V jiné bani ce st k roztoku 8,1 g (0.036 mml) 1-mmtyl-N5 -(3-chlorpropyl)-1H-1,2,4-triazd-1,5-riamin-lydrocCloriri v 15 ml bezvodého dimetylCrrmamidu za míchání při. teplotě místnooti přidá 3,04 g (0,03 mil) el:ύ?Уylml^ni, vysrážený trieУylamin-lyrrochlorir se odfiltruje a promyje malým mmnostvím bezvodého dimetylCormlmidu. Takto získaný roztok st za míchání při teplotě místno^i přirá k shora připaavnéému dίmetylComarmdOovémi roztoku lenoxidu. Reakční směs st 72 hodiny míchá při teplotě mísSnncSi, pak se k ní přirá 30 ml vory a výsledná směs st extrahuje třikrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené organické láze st extrahuj třikrát vždy 20 ml vody, chlor?oorm^ový podíl st vysuší bvzaodým síranem horečnatým a chloroform st cddíetelijt vt vakuu. Hnědý olejovatý zbytek o hmoCencti 9,6 g stáním pozvolna krystaluje a překrystaluje st zt smmsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4. Získá se 5,6 g (výt^ek 5^4 %) žádané sIou^íií1 o te^o^ tání 93 až 94 °C.
Píkl a d 5 l-metyl^S-^-^S-^d-pi-petiHny^mm^l] ířenoxy] ,2,4-trilzol-3,5“diamin-fumarát
Surový olejovatý produkt připravený v příkladu 4 se rozpust ve 30 ml etanolu a k roztoku se při evilots 50 °C přičlá 3,5 (0,°3 mo^ kyseeiny termami po jejím roz^štóní st reakční směs ochladí a nechá se přes noc stát v chladničce. Vysrážené krystaly se odfiltruj a promyj st malým mnnCžtaím etanolu. Získá st 7,8 g (výtěžek 56,4 %) žádané sloučeniny o tepote tání 142 až 145 °C.
Příklad 6 3--3-- (1-pi-ppei..jLn^l)mtty] lvnocy] piOcУil-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, žt se ponuce 10,2 g (0,045 mol) 1-IneVyl-N5-(3-chloriropyl)-1H-1,2,4”-trilzcl-3,4-rilmin-hydrocCl.oriíu. Získá se 5,3 g (výtěžek 51,4 %) žádané sloučeniny. Produkt je identický se sloučeninou připlavenou podle případu 4.
Příklad 7 11meVyl-N--/ 3--3-1-pipetirinyl)mmtyl]ltnocylpiopyil-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje st analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, · žt se jako výchozí maattiál ’ pobije 6,8 g (0,03 mol) 1^^γ1-Ν 51(3-chlcrprciyl)-1H-1,2,4-trilzcl-3,5-dilmin-hydrochloriíi. Získá st 4,9 g (výtěžek 47,6 %) žádané sloučeniny. Produkt je identický se sloučeninou připaavenou podle případu 4. _ t·
Příklad 8
1-metyl-N5-/3-[3- [(1-piperidinyl) metyl] fenoxy] propyl/-lH-l, 2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se namísto natriumhydridu použije 1,4 g (0,033 mol) hydridu vápníku. Získá se 5,1 g (výtěžek 49,5 %) žádané sloučeniny. Produkt je identický se sloučeninou připravenou postupem podle příkladu 4.
Příklad 9
1-metyl-N5-/3-[3-E(l-pyrrolidinyl)metyl] fenoxy]propy 1/-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se jako výchozí materiál obecného vzorce IV použije 5,3 g (0,03 mol) 3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenolu. Získá se 4,9 g (výtěžek 49,4 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 94 až 95 °C.
Příklad 10
1-metyl-N5-/3-[3-[jl-pyrrolidinyl)metyl] fenoxy]propyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-fumarát
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5 s tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina připravená podle příkladu 9. Získá se 7,2 g (výtěžek 53,7 %) žádaného produktu o teplotě tání 140 až 142 °C.
Příklad 11
1-metyl-N5-/3-[3-£(dimetylamino)mety1] fenoxy] propyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se jako výchozí materiál použije 4,5 g (0,03 mol) 3-dimetylaminometylfenolu. Získá se 4,1 g (výtěžek 44,9 %) žádaného produktu o teplotě tání 95 až' 96 °C.
Příklad 12
N5-/3-[3-Q(l-piperidinyl)metyl] fenoxy]propyl/-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se jako výchozí materiál použije 7,6 g (0,036 mol) N -(3-chlorpropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diaminrhydrochloridu. Získá se 4,7 g (výtěžek 47,4 %) žádaného produktu o teplotě tání 100 až 101 °C.
Příklad 13
N5-/3*[3- [jdimetylamino)metyl] fenoxy] propyl/-lH-l, 2,4-triazol-3,5-diamin
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 4 s tím, že se jako výchozí látky použijí 4,5 g (0,03 mol) 3-dimetylaminometylfenolu a 7,6 g (0,036) N5-(3-chlorpropyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin hydrochloridu.
Získá se 4,2 g (výtěžek 48,2 %) žádaného produktu o teplotě tání 91 až 93 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 3,5-diamino-l,2,4-triazolu obecného vzorce I ve kterém a R2 bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a R2 společně se sousedícím atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový kruh a R 3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydroxysloučenina obecného vzorce II
H (II) nh2 ve kterém R 3 má shora uvedený význam, převede na halogenderivát obecného vzorce III (III) nh2.hx ve kterém R 3 má shora uvedený význam a
X představuje atom halogenu, a tento halogenderivát se pak podrobí reakcí se solí в alkalickým kovem, nebo s kovem alkalické zeminy fenolického derivátu obecného vzorce IV ve kterém (IV) uvedený význam, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I
R| a r 2 mají shora popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě 1-metyl3-dimetylaminometyl)fenoxypropyl]-lH-1,2,4-triazol-3,5-diaminu, vyznaaující se tím, ze se na 1-metyl-N -(3-hydroxyproppl)-1,2,4-triazol^rl-diamin působí thionylhalogcnidem a takto z^kaný 1-meťy1-N5-(3-ha1ogenproppl) -1,2,4-triazol-3,5-diaminhpdrohalogenid se nechá za bazických podmínek reagovat se solí 3-dimetylaminometylfenolu s alkalikýým kovem nebo kovem alkalické ze.mi.ny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85315A HU193253B (en) | 1985-01-29 | 1985-01-29 | Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253739B2 true CS253739B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=10949054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86576A CS253739B2 (en) | 1985-01-29 | 1986-01-27 | Process for preparing derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61176576A (cs) |
| CN (1) | CN1015456B (cs) |
| AR (1) | AR240046A1 (cs) |
| AT (1) | AT395149B (cs) |
| CA (1) | CA1285568C (cs) |
| CS (1) | CS253739B2 (cs) |
| DD (1) | DD242807A5 (cs) |
| DE (1) | DE3602648A1 (cs) |
| DK (1) | DK42986A (cs) |
| ES (1) | ES8704910A1 (cs) |
| FI (1) | FI860432A7 (cs) |
| GB (1) | GB2170805B (cs) |
| HU (1) | HU193253B (cs) |
| IT (1) | IT1190608B (cs) |
| NO (1) | NO167091C (cs) |
| PL (1) | PL146491B1 (cs) |
| PT (1) | PT81935B (cs) |
| SE (1) | SE8600385L (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2023133B (en) * | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE3070073D1 (en) * | 1979-10-22 | 1985-03-14 | Glaxo Group Ltd | 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DK558181A (da) * | 1981-01-30 | 1982-07-31 | Smithkline Corp | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler |
| DE3336410A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3341750A1 (de) * | 1983-11-18 | 1985-05-30 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1985
- 1985-01-29 HU HU85315A patent/HU193253B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-19 IT IT19218/86A patent/IT1190608B/it active
- 1986-01-27 CS CS86576A patent/CS253739B2/cs unknown
- 1986-01-29 DK DK42986A patent/DK42986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-29 CA CA000500565A patent/CA1285568C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-29 JP JP61017700A patent/JPS61176576A/ja active Granted
- 1986-01-29 NO NO860324A patent/NO167091C/no unknown
- 1986-01-29 PT PT81935A patent/PT81935B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 AT AT0021086A patent/AT395149B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 SE SE8600385A patent/SE8600385L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-01-29 FI FI860432A patent/FI860432A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-29 DD DD86286590A patent/DD242807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 DE DE19863602648 patent/DE3602648A1/de active Granted
- 1986-01-29 CN CN86100724A patent/CN1015456B/zh not_active Expired
- 1986-01-29 PL PL1986257689A patent/PL146491B1/pl unknown
- 1986-01-29 ES ES551388A patent/ES8704910A1/es not_active Expired
- 1986-01-29 AR AR302989A patent/AR240046A1/es active
- 1986-01-29 GB GB08602136A patent/GB2170805B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3602648A1 (de) | 1986-09-11 |
| PL146491B1 (en) | 1989-02-28 |
| SE8600385L (sv) | 1986-07-30 |
| FI860432A0 (fi) | 1986-01-29 |
| PT81935B (pt) | 1987-11-30 |
| AR240046A1 (es) | 1990-01-31 |
| ES551388A0 (es) | 1987-04-16 |
| NO167091C (no) | 1991-10-02 |
| JPS61176576A (ja) | 1986-08-08 |
| IT8619218A0 (it) | 1986-01-19 |
| GB8602136D0 (en) | 1986-03-05 |
| DK42986D0 (da) | 1986-01-29 |
| CN86100724A (zh) | 1986-08-13 |
| JPH0524906B2 (cs) | 1993-04-09 |
| FI860432A7 (fi) | 1986-07-30 |
| GB2170805A (en) | 1986-08-13 |
| SE8600385D0 (sv) | 1986-01-29 |
| HU193253B (en) | 1987-08-28 |
| ES8704910A1 (es) | 1987-04-16 |
| NO167091B (no) | 1991-06-24 |
| HUT40632A (en) | 1987-01-28 |
| GB2170805B (en) | 1988-04-27 |
| CA1285568C (en) | 1991-07-02 |
| PT81935A (en) | 1986-02-01 |
| AT395149B (de) | 1992-09-25 |
| CN1015456B (zh) | 1992-02-12 |
| NO860324L (no) | 1986-07-30 |
| PL257689A1 (en) | 1987-02-09 |
| DD242807A5 (de) | 1987-02-11 |
| ATA21086A (de) | 1992-02-15 |
| IT1190608B (it) | 1988-02-16 |
| DE3602648C2 (cs) | 1990-09-06 |
| DK42986A (da) | 1986-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
| HU217773B (hu) | Eljárás dihalogén-pirimidin-származékok előállítására | |
| AU2008320718B2 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA1285934C (en) | Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives and process for their preparation | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| SK281243B6 (sk) | Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu | |
| HUT70638A (en) | Substituted guanidine derivatives and process for producing them | |
| KR100254085B1 (ko) | 이미다졸릴 메틸-피리딘류 화합물 | |
| CS253739B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole | |
| US6673939B2 (en) | Process for the preparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| CA2119995A1 (en) | Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| GB2101587A (en) | Methylenedioxybenzene derivatives. | |
| US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| KR880001298B1 (ko) | 벤조일-페닐-피페리딘 유도체의 제법 | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| GB2160198A (en) | Imidazolidines | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| US3886158A (en) | 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 {0 benzoxadiazepines | |
| US4062846A (en) | Hydroxy pyrimido compounds | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines |