Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3,5 - dwuamino -1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, wzglednie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe piperydynylowa lub pirolidynylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa znanymi srodkami blokujacymi receptory H2 histaminy. Sa one zdolne do przeciwdzialania wydzielaniu kwasów zoladkowych stymulowanemu przez hista¬ mine i sa przydatne w leczeniu wrzodów.Znanych jest szereg sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1. Zgodnie z belgijskim opisem patentowym nr 875 846 amine o ogólnym wzorze 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna cyjanoiminowa o ogólnym wzorze 6, w którym R4 i R5 oznaczaja grupe alkilotio lub grupe alkoksylowa. Tak otrzymana pochodna izomocznika lub izotiorrfttcznika o ogólnym wzorze 7, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie podstawiona hydrazyna o ogólnym wzorze 8, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza dwa atomy wodoru. W wyniku reakcji otrzymuje sie mieszanine izomerycznych zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 9, w których R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wydziela sie z mieszaniny przez krystalizacje.Powazna wada tego sposobu jest to, ze izomery o ogólnych wzorach 1 i 9, rózniace sie miedzy sobe pozycja podstawnika R3, powstaja dopiero w ostatnim etapie syntezy i dlatego pozadany izomer o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie z duzymi stratami. Ponadto fakt, ze straty te nastepuja na samym koncu dlugiej syntezy, skladajacej sie z wielu etapów, czyni ten sposób bardzo kosztownym.W celu wyeliminowania powstawania izomerycznych zwiazków o ogólnym wzorze 9, w kolejnym sposobie opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 875 846 izotiomocznik o ogólnym wzorze 7 poddaje sie reakcji z ochroniona pochodna hydrazyny o ogólnym wzorze 8, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe ochronna. Z tak otrzymanej ochronionej pochodnej2 146 491 cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 10, w którym Ri, R2, R3 i Z maja wyzej podane znadzenie, usuwa sie grupe ochronna a powstala pochodna cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 11, w którym R1 i R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, spontanicznie krystalizuje do zwiazku o ogólnym wzorze 1.Wedlug wspomnianego belgijskiego opisu patentowego kluczowy produkt posredni o ogól¬ nym wzorze 10 mozna takze wytwarzac, poddajac ochroniona pochodna hydrazyny o ogólnym wzorze 8 reakcji z pochodna cyjanoaminowa o ogólnym wzorze 6. Ochroniona pochodna cyjano¬ guanidyny o ogólnym wzorze 12, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe ochronna, otrzymana w wyniku tej reakcji, sprzega sie z amina o ogólnym wzorze 5, otrzymujac pozadany produkt posredni o ogólnym wzorze 10.Wspólna wada obu powyzszych sposobów jest stosowanie grupy ochronnej Z, majace na celu wyeliminowanie izomerycznej pochodnej triazolu o ogólnym wzorze 9, powstajacej podczas etapu zamykania pierscienia triazolu. Wiadomo mianowicie [patrz J. Org. Chem. 39, 1522 /1974/], ze analogiczna reakcja N-cyjanoiminodwutiokarbaminianu dwumetylu i N-metylohydrazyny pro¬ wadzi do tworzenia sie izomerów typu zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 9.Zgodnie z dalsza reakcja ujawniona w belgijskim opisie patentowym nr 875 846 pochodna izotiomocznika o ogólnym wzorze 13, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a Re oznacza grupe C1-10 alkilowa, traktuje sie aminoguanidyna, semikarbazydem lub tiosemikarbazydem o ogólnym wzorze 14, w którym Y oznacza grupe -NH-, atom tlenu lub siarki a R3 ma wyzej podane znaczenie. Tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 15, w którym R1, R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza grupe -NH-, przeksztalca sie przez zamkniecie pierscienia w pochodna triazolu o ogólnym wzorze 1.Zgodnie z dalszym sposobem postepowania, ujawnionym we wspomnianym belgijskim opisie patentowym, prowadzi sie reakcje addycji pomiedzy izocjyjanianem o ogólnym wzorze 16, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a P oznacza atom tlenu lub siarki, i zwiazkiem o ogólnym wzorze 14, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe -NH-, po czym zwiazek o ogólnym wzorze 15 cyklizuje sie do pozadanej pochodnej triazolu o ogólnym wzorze 1.Wspólna wada obu powyzszych sposobów jest to, ze wytwarzanie reagentów jest raczej skomplikowane, ostatni etap kondensacji jest bardzo dlugotrwaly a zuzycie energii i wydajnosc raczej umiarkowane.Zgodnie z dalsza reakcja, opisana we wspomnianym belgijskim opisie patentowym izotiomo- cznik o ogólnym wzorze 13 poddaje sie reakcji z ochroniona hydrazyna o ogólnym wzorze 8, po czym usuwa sie grupe ochronna. Otrzymana pochodna aminoguanidyny o ogólnym wzorze 17, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem karbamoilu, otrzymujac pozadany zwiazek o ogólnym wzorze 1.Niedogodnoscia tego procesu jest to, ze w celu wyeliminowania powstawania niepozadanego izomeru o ogólnym wzorze 9 stosuje sie ochroniona pochodna hydrazyny o ogólnym wzorze 8, w którym Z oznacza grupe ochronna, wytwarzanie reagentówjest skomplikowane, a etap kondensa¬ cji bedacy ostatnim etapem syntezy jest dlugotrwaly i energochlonny.Kolejny typ reakcji, ujawniony w belgijskim opisie patentowym nr 875 846 rózni sie od poprzednio ujawnionych reakcji tym, ze zamiast zwiazku aminowego o ogólnym wzorze 5 stosuje sie amid kwasowy o ogólnym wzorze 18, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub-acetal badz cykliczny acetal o ogólnym wzorze 19, w którym R6 oznacza grupe alkilowa lub grupa o wzorze /R6O/2CH - oznacza cykliczna grupe acetalowa. Ostatnim etapem tej syntezy jest tworze¬ nie grupy o ogólnym wzorze R1R2N-CH2 - z tak otrzymanych produktów posrednich o ogólnych wzorach 20 i 21, w których R1, R2, R3 i R6 naja wyzej podane znaczenie, za pomoca znanych metod, stosowanych w syntezach zwiazków o ogólnym wzorze 5.Zgodnie z dalszym sposobem, ujawnionym w belgijskim opisie patentowym nr 875 846, klu¬ czowy zwiazek posredni o ogólnym wzorze 22, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, kondensuje sie z amina o ogólnym wzorze R1R2NH, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z ujawnionym w opisie europejskiego zgloszenia patentowego nr 29 303, zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie, poddajac aldehyd o ogólnym wzorze 23, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, i amine o ogólnym, wzorze R1 i R2NH, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji aminowania w warunkach redukujacych.146 491 3 Zgodnie z dalsza reakcja, ujawniona we wspomnianym opisie europejskiego zloszenia paten¬ towego, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie drugorzedowa amine o ogólnym wzorze 24, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddajac ja albo reakcji kondensacji redukujacej z aldehy¬ dem o ogólnym wzorze R7CHO,/ w którym grupa R7CH2-utworzona przez redukcje aldehydu o wzorze R7CHO stanowi grupe R1/, albo reakcji alkilowania zwiazkiem o ogólnym wzorze RyCh2- X, w którym grupa RyCIHb-na wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, otrzymujac pozadany zwiazek o ogólnym wzorze 1.W ostatnich czterech typach reakcji stosuje sie te same etapy reakcji co w poprzednio opisanych sposobach, a zmieniona jest tylko kolejnosc tych etapów. W konsekwencji, wspomnianym czterem sposobom postepowania towarzysza te same niedogodnosci co sposobom opisanym poprzednio.Zgodnie z kolejnym sposobem ujawnionym w belgijskim opisie patentowym nr 875 846, wezsza podgrupe zwiazków o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie, poddajac pochodna fenoksylalki- lowa o ogólnym wzorze 25, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, reakcji z chlorkiem amoniowym o wzorze 26. W ten sposób otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym zarówno R1 jak i R2 oznaczaja grupy metylowe. Wada tego sposobu jest to, ze nadaje sie on do wytwarzania tylko waskiej grupy zwiazków. Ponadto wytwarzanie zwiazku o wzorze 26 a takze sama reakcja jest skomplikowana i pracochlonna.Zgodnie z dalszym sposobem ujawnionym w belgijskim opisie patentowym nr 875 846, amino- guanidyne o ogólnym wzorze 14, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe iminowa poddaje sie reakcji z chlorkiem karbamoilu o ogólnym wzorze 27, w którym R& i R9 oznaczaja odpowiednie grupy ochronne, tak otrzymana pochodna 3,5 - dwuamino 1H-1,2,4,- triazolu o ogólnym wzorze 28, w którym R3, Rs i R9 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze 29, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymana zasade Schiffa o ogólnym wzorze 30, w którym R1, R2, R3, Rs i R9 redukuje sie i wreszcie usuwa sie grupy ochronne.W modyfikacji tego sposobu, aminotriazol o ogólnym wzorze 28 poddaje sie reakcji z akty¬ wowana pochodna kwasu o ogólnym wzorze 31, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a A oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub acyloksylowa po czym tak otrzy¬ many amid kwasowy o ogólnym wzorze 32, w którym R1, R2, R3, Rs i R9 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie do pozadanego zwiazku o ogólnym wzorze 1.Zgodnie z dalsza modyfikacja powyzszego sposobu, aminotriazol o ogólnym wzorze 28 poddaje sie reakcji z aktywnym estrem o ogólnym wzorze 33, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a B oznacza grupe mesyloksylowa lub tosyloksylowa, otrzymujac pozadany zwiazek o ogólnym wzorze 1.Powyzsze sposoby maja te wade, ze pierscien triazolowy tworzy sie skomplikowanymi meto¬ dami opisanymi poprzednio, a odpowiedni dobór grup ochronnych R& i R9 oraz ich usuwanie nastrecza dalszych trudnosci.Celem wynalazku bylo wyeliminowanie powyzszych niedogodnosci i zapewnienie ekonomi¬ cznego, latwego do realizacji sposobu wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza sie tak, ze na hydroksyzwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3, ma wyzej podane znaczenie, dziala sie halogenkiem tionylu i powstaly chlorowcozwia- zek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i pochodnej fenolu o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.Korzystnie reakcje chlorowcowania zwiazku o ogólnym wzorze 2 halogenkiem tionylu, a zwlaszcza chlorkiem tionylu, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. Nadmiar halogenku tionylu moze korzystnie sluzyc jako srodowisko reakcji. Jako srodowisko reakcji mozna takze stosowac weglowodory aromatyczne np. benzen, toluen, lub ksylen. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej lub stosujac ogrzewanie, np. w temperaturze 20-80°C.Chlorowcopochodna o ogólnym wzorze 3 poddaje sie nastepnie reakcji z sola metalu alkali¬ cznego np. z sola potasowa, sodowa lub litowa lub metalu ziem alkalicznych, np. wapniowa lub4 146 491 magnezowa zwiazku fenolowego o ogólnym wzorze 4. Reakcje mozna prowadzic w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku np. w dwumetyloformamidzie.Sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych zwiazku o ogólnym wzorze 4 mozna tworzyc w mieszaninie reakcyjnej, poddajac pochodna fenolu o ogólnym wzorze 4 reakcji w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie z wodorkiem lub alko¬ holanem odpowiedniego metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych np. z wodorkiem sodowym, wodorkiem wapniowym lub t-butylanem potasowym.Tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna wydzielac w znany sposób.Tworzenie soli mozna prowadzic w znany sposób, poddajac tak otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 reakcji,w organicznym rozpuszczalniku, z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym np. kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, maleinowym, fumarowym, mlekowym i tak dalej.Zwiazki wyjsciowe o ogólnch wzorach 2 i 4 sa zwiazkami znanymi i latwo dostepnymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 sa zwiazkami nowymi, nigdy nie opisanymi.Okreslenie grupa alkilowa dotyczy nasyconych alifatycznych grup weglowodorowych o lan¬ cuchach prostych lub rozgalezionych o 1-5 atomach wegla no. grupy metylowej, etylowej, n- propylowej, izopropylowej i podobnych. Okreslenie grupa alkenylowa dotyczy olefinowych grup weglowodorowych o lancuchach prostych lub rozgalezionych o 2 - 5 atomach wegla np. grupy alkilowej, propenylowej itp. Okreslenie atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru lub bromu, zwlaszcza chloru.Podstawniki Ri i R2 korzystnie oznaczaja grupy metylowe, wzglednie razem z sasiednim atomem azotu tworza grupe pirolidynylowa lub piperydynylowa. Podstawnik R3 korzystnie ozna¬ cza grupe metylowa.Sposób wedlug wynalazku nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania l-metylo-N5-/3-{3-[/l- piperydylo/metylo] fenoksy} propylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy i jej soli.Zalety sposobu wedlug wynalazku mozna zsumowac nastepujaco: /a/ jest on latwy do przeprowadzenia takze w skali przemyslowej; /b/ nie wymaga specjalnej aparatury badz wyposa¬ zenia; /c/ zwiazki wyjsciowe sa równiez latwo dostepne w duzych ilosciach; /d/ poniewaz wyelimi¬ nowane jest tworzenie sie zwiazków izomerycznych o ogólnym wzorze 9 a synteze pozadanych zwiazków o ogólnym wzorze 1 prowadzi sie nie stopniowo, lecz przez synteze dwóch kluczowych zwiazków posrednich o w przyblizeniu w takiej samej skali, calkowita wydajnosc syntezy jest znacznie wyzsza od calkowitej wydajnosci w znanych sposobach.Dalsze szczególy dotyczace sposobu wedlug wynalazku podano w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku N5-/3-chloropropylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5- dwuaminy.W 15 ml benzenu rozpuszczono 5 g /0,032 mola/ N5-/3-hydroksypropylo/-1H-1,2,4-triazolo- 3,5-dwuaminy. Do roztworu w trakcie mieszania i chlodzenia do temperatury 10°C dodano 4,2 g /0,035 mola/ chlorku tionylu. Pozwolono na powolne ogrzanie sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszano ja w ciagu pól godziny. Wytracone krysztaly odsaczono i przemyto benzenem. Otrzymano w ten sposób 6,3 g pozadanego zwiazku z wydajnoscia 92,8%.Otrzymana biala krystaliczna substancje silnie higroskopijna i rozplywajaca sie na powietrzu.Temperaturatopnienia: 130-132°C /w zamknietej rurze/.Przykladu. Wytwarzanie chlorowodorku N5-/3-chloropropylo/-lH-l,2;4-triazolo-3,5- dwuaminy.Postepowano jak w przykladzie I z ta róznica, ze nie stosowano benzenu lecz 10,6 ml /0,15 mola/ chlorku tionylu i ten nadmiar sluzyl jako srodowisko reakcji. Otrzymano w ten sposób 6,8 g pozadanego zwiazku z wydajnoscia 94,4%. Produkt byl identyczny ze zwiazkiem wytworzonym w przykladzie I.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku l-metylo-N5-/3-chlorofenylo/-lH-l,2,4-tria- zolodwuaminy.Postepowano jak w przykladzie II z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy uzyto 8,6 g /0,05 mola/ l-metylo-N5-/3-hydroksypropylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy i mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 60°C i mieszano w tej temperaturze w ciagu 15 minut. Otrzymano 10,7 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 170-172°C/ z rozkladem/, z wydajnoscia 94,7.146491 5 Przyklad IV. Wytwarzanie l-metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo]fenoksy }propy- lo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Do roztworu olejowej zawiesiny 1,0 g /0,033 mola/ 80% wodorku sodu w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano powoli 5,7 g /0,03 mola/ 3-/l-piperydynylometylo/fenolu i mie¬ szanine mieszano w ciagu pól godziny w temperaturze pokojowej. W oddzielnej kolbie do roztworu 8,1 g /0,036 mola/ chlorowodorku l-metylo-N5'/3-chloropropylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5' dwuaminy w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano, mieszajac, w temperaturze poko¬ jowej 3,04 g /0,03 mola/ trójetyloaminy, a wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i przemyto niewielka iloscia bezwodnego dwumetyloformamidu. Takotrzymany roztwór dodano w temperaturze pokojowej do dwumetyloformamidowego roztworu fenolanu, sporzadzonego jak opisano wyzej. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 30 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie porcjami chloroformu po 20 ml kazda. Polaczone fazy organiczne ekstrahowano trzykrotnie porcjami wody po 20 ml kazda, faze chloroformowa osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowano chloroform pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostaly brazowy olej /9,6 g/powoli krystalizowal po odstawieniu i przekrysta- lizowaniu go z mieszaniny octanu etylu i cyklkoheksanu o stosunku skladników 1:4. W ten sposób otrzymano 5,6 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 93-93°C, z wydajnoscia 54,4%.PrzykladV.Wytwarzaniefumaranu l-metylo-N5-/3-{3-[lpiperydynylo/metylo]fenoksy}propylo/- 1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Surowy oleisty produkt wytworzony jak w przykladzie IV rozpuszczono w 30 ml etanolu, po czym dodano w temperaturze 50°C 3,5 g /0,03 mola/ kwasu fumarowego. Po rozpuszczeniu skladników, mieszanine reakcyjna ochlodzono i odstawiono na noc do lodówki. Wytracone krysztaly odsaczono i przemyto niewielka iloscia etanolu. W ten sposób otrzymano 7,8 g pozada¬ nego zwiazku o temperaturze 142-145°C, z wydajnoscia 56,4%.Przyklad VI. Wytwarzanie l-metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] fenoksy} pro- pylo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze stosowano 10,2 g /0,045 mola/ chlorowo¬ dorku 1 -metylo-N5-/3-chloropropylo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.W ten sposób otrzymano 5,3 g pozadanego zwiazku z wydajnoscia 51,4%. Produkt byl identyczny ze zwiazkiem wytworzo¬ nym zgodnie z przykladem IV.Przyklad VII. Wytwarzanie l-metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] fenoksy } pro- pylo/-lH-i,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy. Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosowano 6,8 g /0,03 mola/ chlorowodorku l-metylo-N5-/3-chloro- propylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy. W ten sposób otrzymano 4,9 g pozadanego zwiazku z wydajnoscia 47,6%. Otrzymany produkt byl identyczny ze zwiazkiem wytworzonym zgodnie z przykladem IV.Przyklad VIII. Wytwarzanie l-metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] fenoksy} pro- pylo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze zamiast wodorku sodowego stosowano 1,4 g /0,033 mola/ wodorku wapniowego. W ten sposób otrzymano 5,1 g pozadanego zwiazku z wydajnoscia 49,5%. Otrzymany produkt byl identyczny ze zwiazkiem wytworzonym wedlug przykladu IV.Przyklad IX. Wytwarzanie 1 -metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] fenoksy} pro- pylo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Postepowanojak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 stosowano 5,3 g /0,03 mola/ 3-/l-pirolidynylometylo/fenolu. Otrzymano w ten sposób 4,9 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 94, 95°C, z wydajnoscia 49,4%.Przyklad X. Wytwarzanie fumaranu l-metylo-N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] feno¬ ksy} propylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy/ Postepowano jak w przykladzie V z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosowano zwiazek wytworzony jak w przykladzie IX. W ten sposób otrzymano 7,2 g pozadanego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 140-142°C, z wydajnoscia 53,7%.P r z y k l a d XI. Wytwarzanie l-metylo-N5-/3-{3-[/[/dwumtyloamino/metylo] fenoksy} pro- pylo/-1H-1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.6 146 491 Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosowano 4,5 /0,03 mola/3-dwumetyloaminometylofenolu. W ten sposób otrzymano 4,1 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 95 - 96°C, z wydajnoscia 44,9%.Przyklad XII. Wytwarzanie N5-/3-{3-[/l-piperydynylo/metylo] fenoksy} propyloAlH- 1,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosowano 7,6 g /0,036 mola/ chlorowodorku N5 - /3 - chloropropyloAlH-1,2,4 - triazolo-3,5-dwuaminy. W ten sposób otrzymano 4,7 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 100 - 101°C, z wydajnoscia 47,4%.Przyklad XIII. Wytwarzanie N5-/3-{3-[[/dwumetyloamino/metylo] fenoksy} propylo/- lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy.Postepowano jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe stosowano 4,5 g /0,03 mola/ 3-dwumetyloaminometylofenolu i 7,6 g /0,036 mola/ chlorowodorku N5-/3- chloropropylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy. Otrzymano w ten sposób 4,2 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 91-93°C, z wydajnoscia 48,2%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,5-dwuamino-l,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, wzglednie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydynylowa lub pirolidynylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze na hydroksyzwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, dziala sie halogenkiem tionylu i powstaly chlorowocozwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i pochodnej fenolu o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek tionylu stosuje sie chlorek tionylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje chlorowcowania prowadzi sie w nadmiarze halogenku tionylu lub w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aromatyczny, korzystnie toluen, benzen lub ksylen. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól sodowa, potasowa, wapniowa lub magnezowa zwiazku o wzorze 4, korzystnie sodowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i zwiazku o wzorze 4 sporzadza sie w mieszaninie reakcyjnej. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 z sola zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie w obojetnym dipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylo- formamid. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-N5-/3-{3- [/1-piperydynylo/metylo] fenoksy} propylo/-lH-l,2,4-triazolo-3,5-dwuaminy lub jej soli addy¬ cyjnej z kwasem, na zwiazek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe metylowa, dziala sie halogenkiem tionylu i powstaly zwiazek o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkali¬ cznych i zwiazku o wzorze 4, w którym R1 i R2 razem tworza grupe piperydynylowa. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako halogenek tionylu stosuje sie chlorek tionylu.RN1 R2 146491 R3 H W2Ór 1 O R4 HO^^N^N^NH2 H Wzór 2 R4 1"^ HX X-^^N/VkNH2 H Wzór 3 Rx1 Rz OH N Rz Wzór U Ru R5 U Wzór 5 HH2 NCN y *: Xl i NCN ^^^O^^N^R, Wzór 6 R2 R3-NH-N=Z Wzór 8 N\.^^.Rz H Wzór 7 er Wzór 9 Xl N N^NH2 H % (1 ^ NCN Rz t) Wzór 10 N N' H R3 -N=Z Rz NCN "O—NJLr^ H R3 Wzór 11146491 r S3n-z *1 r^ NH NCN R2 \\ K Wzór12 W2Ór 17 R' ...... H tf^r^m Wzór 13 R2 0 Wzór 18 \ Wzór 19 R3-NH-NhKr-NH2 Wzór IL VJxA0-_^NAN.N. NHZ R60 R2 H k, 1 Wzór 15 R2 Wzór 20 Wzór 16 R 3146491 R'°\ Ol Vt m %-*i 6 W'óf21 Wzór 25 ^N-N ® e • R\8 9 ^ ^ I ( (CH3)2N=CH2a N-C 0—nV'V W2óf26 R/9 ^ Wzór22 w'ór 27 R3 R 3 W N—N ,R8 o i Tt H2N^N^NX O^^N^N"KNH2 Rg H Wzór 28 Wzór 23 H Wzór 29 Wzór 2U146491 Wzór 30 R2 A Wzór 31 R, R< _ R* H xr, Wzór 32 R2 Wzór 33 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL