AT395149B - Verfahren zur herstellung von 3,5-diamino-1,2,4- triazol-derivaten - Google Patents
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Description
AT 395149 B
Die Eifindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-l,2,4-triazol-Derivaten.
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3^-Diammo-12,4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
nh2 "k
N /
Ra © und ihren pharmazeutisch geeigneten Säuieadditionssalzen (worin
Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte Derivate mit verzögerter Histamin ^-blockierender Wirkung. Diese Verbindungen sind zur Antagonisierung der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion geeignet und können in der Ulkustherapie eingesetzt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind mehrere Verfahren bekannt Nach der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 wird ein Amin der allgemeinen Formel V
(V)
(worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben) mit einem Cyaniminoderivat der allgemeinen Formel VI
(VI)
umgesetzt (worin R4 und R5 für Alkylthio oder Alkoxy stehen). Der so erhaltene Isohamstoff oder Isothiohamstoff da- allgemeinen Formel VII -2-
AT 395149 B
(worin Rj, R2 und R4 die obige Bedeutung haben) wird mit einem Hydrazinderivat der allgemein«! Formel VIII (VIII)
R3-NH-N=Z
umgesetzt (worin R3 die obige Bedeutung hat und Z für zwei Wasserstoffatome steht), ln der Reaktion wird ein Gemisch der Isomere der allgemeinen Formeln I und IX
s*3 N-N n^n^nh* H (IX) gebildet (worin R}, R2 und R3 die obige Bedeutung haben). Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird durch Kristallisierung getrennt.
Der schwerwiegende Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Isomere der allgemeinen Formeln I und IX - welche voneinander in der Stellung der R3 Gruppe unterscheiden - im letzten Reaktionsschritt entstehen, so daß das gewünschte Isomer der allgemeinen Formel I nur mit erheblichen Verlusten «halt«! wird; die Lage wird noch dadurch erschwert, daß diese Verluste nur am Ende der langen, aus mehreren Stufen bestehenden Reaktionsserie auf treten und dies die Synthese sehr kostspielig macht
Zwecks Vermeidung der Bildung der isomeren Verbindung der allgemein«! Formel IX wird nach einer Modifizierung des obigen Verfahrens ein Isothiohamstoff der allgemeinen Formel VH (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und R4 Alkylthio ist) mit einem geschützten Hydrazinderivat der allgemein«! Formel VIII verknüpft (worin R3 die obige Bedeutung hat und Z eine Schutzgruppe bedeutet). Aus dem so erhaltenen geschützten Cyanoguanidinderivat der allgemeinen Formel X
(X)
(worin Rj, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) wird die Schutzgruppe entfernt Das so erhaltene Cyanoguanidinderivat der allgemeinen Formel XI -3- 5
AT395 149 B
10
(XD (worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) cyclisiert spontan zur gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I. IS Nach der obigen Patentschrift kann das geschützte Cyanoguanidinschlüsselzwischenprodukt der allgemeinen
Formel X auch so hergestellt werden, daß man ein geschütztes Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII mit einem Cyanoiminoderivat der allgemeinen Formel VI umsetzt. Die Umsetzung des so erhaltenen Cyanoguanidin-derivates der allgemeinen Formel ΧΠ 20 ?3
Z 25 (XH) 30 (worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Z eine Schutzgruppe bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel V ergibt das geschützte Cyanoguanidinzwischenprodukt da1 allgemeinen Formel X.
Der gemeinsame Nachteil der obigen Verfahren liegt in der Anwendung der Z Schutzgruppe, deren Zweck die Verhinderung der Bildung während des Triazolringschlusses der mit der Verbindung da1 allgemeinen Formel I 35 isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX ist. Es ist nämlich bekannt [J. Org. Chem. 39,1522 (1974)], daß eine analoge Reaktion zwischen N-Cyano-imino-dithiocarbaminsäuredimethylester und N-Methyl-hydrazin zur Bildung einer Mischung der Isomere des Typs der allgemeinen Formeln I und IX führt
Nach einer anderen,in derbelgischenPatentschriftNr.875,846beschriebenen Verfahren wird ein Isothiohamstoff-derivat der allgemeinen Formel XIII 40
45 50 (ΧΙΠ)
(worinRj und R2 die obige Bedeutung haben und Rg eine 1 -10 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet) mit einem Aminoguanidin, Semicarbazid oder Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel XIV -4- 55
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Rj-NH
NH2 (XIV)
umgesetzt (worin Y -NH-, Sauerstoff oder Schwefel ist und R3 die obige Bedeutung hat). Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV
(XV) (worin Rj, R2, R3 und Y die obige Bedeutung haben und Q -NH- ist) wird durch Ringschluß in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I überführt
Nach einem weiteren, in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 offenbarten Verfahren wird auf ein Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel XVI
(worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und P für Sauerstoff oder Schwefel steht) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV (worin R3 die obige Bedeutung hat und Y -NH- ist) angelagert Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV wird durch Ringschluß auf die oben angegebene Weise in das Triazolderivat der allgemeinen Formel I überführt
Der gemeinsame Nachteil der obigen beiden Verfahren besteht darin, daß die Herstellung der Reaktanten kompliziert die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend ist und die erreichbaren Ausbeuten mittelmäßig sind.
Nach einem in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846offenbarten weiteren Verfahren wird ein Isothiohamstoff der allgemeinen Formel ΧΙΠ mit einem geschützten Hydrazin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt, danach wird die Schutzgruppe entfernt Das so erhaltene Aminoguanidin der allgemeinen Formel XVII
(XVII) -5-
AT 395149 B (worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) wird mit Carbamoylchlorid umgesetzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.
Das obige Verfahren ist mit dem Nachteil verbunden, daß zwecks Vermeidung der Bildung der isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX auch in diesem Falle ein geschütztes Hydrazin der allgemeinen Formel VIII (worin Z eine Schutzgruppe ist) eingesetzt werden muß, die Herstellung der Reaktanten kompliziert und die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend ist.
Es sind in der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 solche Verfahren beschrieben, welche sich von den obigen Methoden dadurch unterscheiden, daß anstatt der Aminoverbindung der allgemeinen Formel V ein Säureamid der allgemeinen Formel XVIII
NH2
(worin R i und R2 die obige Bedeutung haben) oder ein Acetal oder cyclisches Acetal der allgemeinen Formel XIX
(XIX)
(worin Rg Alkyl bedeutet oder die (R^O^-CH Gruppe ein cyclisches Acetal darstellt) verwendet wird. In der letzten Stufe der Synthese wird in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XX
bzw. XXI R|0
R5O
N — NΛΛ
H NH2 (XXI) -6- 5
AT 395 149 B die R1R2NCH2- Gruppe nach den bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen bekannten Methoden gebildet
Nach in der belgischenPatentschriftNr. 875 846beschriebenen anderen Verfahren wirdein Benzylchloridschlüsselzwischenprodukt der allgemeinen Formel XXII 10
(XXII) 15 (worin R3 die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht) mit einem Amin der allgemeinen Formel R^NH (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben) kondensiert Es werden die Triazolderivate der allgemeinen Formel I erhalten.
Nach der europäischen Patentanmeldung Nr. 29 303 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch 20 reduktive Aminierung eines Aldehyds der allgemeinen Formel ΧΧΙΠ
(XXIII) 30 (worin R3 die obige Bedeutung hat) mit einem Amin der allgemeinen Formel RjR2NH (worin Rj und R2 die Obige Bedeutung haben) hergestellt
Nach einer in dieser Patentschrift beschriebenen weiteren Methode wird ein sekundäres Amin der allgemeinen 35 Formel XXIV
(XXIV) 45 (worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben) entweder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R7CHO (worin die durch Reduktion von R7CHO erhaltene R7-CH2- Gruppe die R j Gruppe bedeutet) einer reduktiven Kondensation unterworfen oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R7CH2X alkyliert (worin X Halogen ist und 50 die R7-CH2- Gruppe die obige Bedeutung hat). Es wird das gewünschte Triazolderivat der allgemeinen Formel I erhalten.
Bei den letztgenannten vier Verfahrenstypen werden dieselben Reaktionsstufen verwendet wie bei den früher ausführlich beschriebenen Verfahren, mit dem Unterschied, daß die Reihenfolge der Stufen geändert wird. Daraus folgt, daß diese Verfahren mit denselben Nachteilen, wie die früher offenbarten Methoden, verbunden sind. 55 In der belgischen Patentschrift Nr. 875,846 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer engen Untergruppe
der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben. Nach dieser Methode wird ein Phenoxyalkylderivat der allgemeinen Formel XXV -7-
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NH2 H (XXV)
(worin R3 die obige Bedeutung hat) mit dem Ammoniumchlorid der Formel XXVI
0 Θ ICH3)2N— CHjCI (XXVI) umgesetzt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in welcher Rj und R2 für Methyl stehen. Diese Methode weist mehrere Nachteile auf; sie ist nämlich für Herstellung eines engen Verbindungskreises geeignet; außerdem sind sowohl die Herstellung des Ausgangsstoffes der Formel XXVI als auch die Reaktion selbst kompliziert und arbeitsraubend.
Nach einem in dieser Patentschrift beschriebenen weiteren Verfahren wird ein Aminoguanidin der allgemeinen Formel XIV (worin R3 die obige Bedeutung hat und Y eine Iminogruppe bedeutet) mit einem Carbamoylchlorid der allgemeinen Formel XXVII
(XXVII)
umgesetzt (worin Rg und R9 geeignete Schutzgruppen sind), das erhaltene 3,5-Diamino- 1H-1,2,4-triazolderivat der allgemeinen Formel XXVIII
N-N D
(XXVIII)
V
(worin R3, Rg und R9 die obige Bedeutung haben) wird mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXIX -8-
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(XXIX)
umgesetzt (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben), die so erhaltene Schiffbase der allgemeinen Formel XXX
Ϊ j[ /*
N-N (XXX) (worin Rj, R2, R3, Rg und R9 die obige Bedeutung haben) wird reduziert und schließlich werden die Schutzgruppen entfernt.
Als Modifizierung des obigen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XX Vin mit einem aktiven Säurederivat der allgemeinen Formel XXXI
R o'^'\ Ä (XXXI)
umsetzt (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und A Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy bedeutet) und das erhaltene Säureamid der allgemein«! Formel XXXII
0 -N R, \ (XXXII) reduziert (worin Rj, R2, R3, Rg und R9 die obige Bedeutung haben).
Nach einer weiteren Modifizierung des obigen Verfahrens wird ein Aminotriazolderivat der allgemeinen Formel XXVIII mit einem aktiven Ester der allgemeinen Formel XXXIII -9-
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(ΧΧΧΠΙ) (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und B Mesyloxy oder Tosyloxy bedeutet) umgesetzt. Es werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Die obigen Verfahren sind auch mit verschiedenen Nachteilen verbunden; die Synthese des Triazolrings ist - nach wie vor - kompliziert und die geeignete Auswahl und Entfernung da Rg und R9 Schutzgruppen verursachen weitere Schwierigkeiten.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Nachteile der bekannten V erfahren zu beheben und ein wirtschaftliches, auch im Betrieb einfach durchführbares Hasteilungsverfahren der Verbindungen da allgemeinen Formel I auszuaibeiten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen da allgemeinen Formel I (worin
Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oda zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon so hergestellt, daß man a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Π
HO
NH2 (Π) (worin R3 die obige Bedeutung hat) in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel ΠΙ
►HX
(HD überführt (worin R3 die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht), und die erhaltene Verbindung mit -10-
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einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV
umsetzt (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben); oder b) eine Halogen Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ mit einem Alkali-oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV umsetzt, 15 und erwiinschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überfahrt
Die Hydroxy Verbindung der allgemeinen Formel Π wird in an sich bekannter Weise in die Halogenverbindung der allgemeinen Formel ΠΙ überführL Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird miteinem Halogenierungsmittel 20 - vorteilhaft mit einem Thionylhalogenid, insbesondere mit Thionylchlorid - in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Ein Überschuß des Thionylchlorids kann auch - vorteilhaft - als Reaktionsmedium dienen. Als inertes Lösungsmittel kommen in erster Reihe aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol). Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen - vorteilhaft bei 20-80 °C - durchgeführt werden.
Die Halogenverbindung der allgemeinen Formel ΙΠ wird mit einem Alkalimetallsalz (z. B. Natrium, Kalium oder 25 Lithium) oder Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium oder Magnesium) eines Phenols der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Reaktion wird in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) durchgeführt.
Das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz des Phenols der allgemeinen Formel IV kann im Reaktionsgemisch selbst in einem dipolaren-aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) durch Umsetzung des Phenols der 30 allgemeinen Formel IV mit dem Hydrid oder Alkoholat des entsprechenden Alkali- oder Erdalkalimetalls (z. B. Natriumhydrid, Calciumhydrid, Kalium-tert. butylat usw.) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Methoden isoliert
Die Salzbildung wird nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden anorganischen oder organischen 35 Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure usw.) durchgeführt
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und IV und deren Herstellung sind bekannt (siehe z. B. DE-OS 29 17 026 bzw. DE-OS 3 341 750).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu.
Unter dem Ausdruck „Alkyl“ sind gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-40 gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw.) Der Ausdruck „ Alkenyl“ betrifft geradkettige oder verzweigte olephinische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen (z. B. Allyl, Propenyl). Der Ausdruck“Aralkyl“ bezieht sich auf durch eine Arylgruppe substituierte Alkylgruppen (z. B. Benzyl, ß-Phenyläthyl usw.). Unter dem Ausdruck „Cycloalkyl“ sind gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.). Der Ausdruck „Halogen“ 45 umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, ist vorteilhaft Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Die durch R} und R2 und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Gruppe kann 5- oder 6-gliedrig sein, enthält ein oder zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(e) und kann gegebenenfalls substituiert sein (z. B. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylgruppe). R} und R2 können vorteilhaft je für Methyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 50 Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden. R3 steht vorteilhaft für Methyl.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das 1-Methyl-N^- {3-[3-[(1 -piperidinyl)-methyl]-phenoxy] -propyl} -1 Η-1,2,4-triazol-3,5-diamin und Salze davon hergestellt.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden: 55 a) Das Verfahren ist auch im Betrieb wirtschaftlich und leicht durchführbar. b) Keine speziellen und aufwendigen Einrichtungen sind erforderlich. c) Die notwendigen Ausgangsstoffe sind auch in großen Mengen leicht zugänglich. -11- 10
AT 395 149 B d) Weil die Bildung der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel IX eliminiert wurde und die Synthese der gewünschten Verbindungen nicht stufenweise, sondern durch Synthese von zwei Schlüsselzwischen-produktenbeinahederselbenGröße durchgeführtwird, istdieGesamtausbeutederSyntheseder Gesamtausbeute der bekannten Methoden weit überlegen.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 N^-(3-Chlorpropyl)-lH-l^,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid 15 5 g (0,032 Mol) N5-(3-Hydroxypropyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin werden in 15 ml Benzol gelöst Der erhaltenen Lösung werden unter Kühlung und Rühren bei 10 °C 4,2 g (0,035 Mol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch langsam aufRaumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nach halbstündigem Rühren werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Benzol gewaschen. Es werden 63 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer stark hygroskopischen, auf der Luft verfließenden, weißen kristallinen Substanz erhalten. F.: 130-132 °C (in geschlossenem Rohr). Ausbeute 92,8 %. 20 25 30
Beispiel 2 N^-(3-Chlorpropyl)-lH-13,4-triazol-33-diamin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Reaktionsmedium anstatt Benzol ein Überschuß des Thionylchlorids (10,6 ml, 0,15 Mol) verwendet wird. Es werden 6,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Ausbeute 94,4 %. Das erhaltene Produkt ist mit der nach Beispiel 1 helgestellten Verbindung identisch. Beispiel 3 l-Methyl-N^-(3-Chlorpropyl)-lH-13,4-triazol-diamin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 8,6 g (0,05 Mol) 1 -Methyl-N^-(3-hydroxypropyl)- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin verwendet, das Reaktionsgemisch langsam auf 60 °C erwärmt und bei dieserTemperatur 15 Minuten lang rührt Es werden 10,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 94,7 %, F.: 170-172 °C (Zersetzung).
Beispiel 4 35 40 45 1-Methyl-N^- {3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl)-1H-1,2,4-triazol-33-diamin Einer Lösung von 1,0 g (0,033 Mol) 80 %-igem öligem Natriumhydrid (ölige Suspension) und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden langsam 5,7 g (0,03 Mol) 3-(l-Piperidinylmethyl)-phenol zugegeben, worauf das Gemisch eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. In einem anderen Kolben wird einer Lösung von 8,1 g (0,036 Mol) l-Methyl-N^-(3-chlorpropyl)-lH-13,4-triazol-33-diamin-hydrochlorid und 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren beiRaumtemperatur 3,04 g (0,03 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert, und mit wenig wasserfreiem Dimethylformamid gewaschen. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren der obigen, mit Dimethylformamid gebildeten Phenolatlösung zugefügt Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Das zurückgebliebene braune öl (9,6 g) wird beim Stehenlassen langsam kristallin und wird aus einer 1:4 Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert Es werden 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 54,4 %. F.: 93-94 °C.
Beispiel 5 50 l-Methyl-N^-(3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl)-lH-l,2,4-triazol-33-diamin-fumarat Das nach Beispiel 4 hergestellte ölige Rohprodukt wird in 30 ml Methanol gelöst wonach bei 50 °C der Lösung 33 g (0,03 Mol) Fumarsäure zugegeben werden. Nach Auflösen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Kühlschrank einen Tag stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit ein wenig Äthanol gewaschen. Es werden 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4 %, F.: 142-145 °C. -12- 55
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Beispiel 6 l-Methyl-N^-[3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy1-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3t5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man das l-Methyl-N5-(3-chlorpropyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid in einer Menge von 10,2 g (0,045 Mol) verwendet Es werden 5,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 51,4 %. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
EsiscMI l-Methyl-N^-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man das l-Methyl-N^-(3-chlorpropyl)- 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid in einer Menge von 6,8 g (0,03 Mol) verwendet Es werden 4,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 47,6 %. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 8 l-Methyl-N^-f3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl}-lH-l^,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man anstatt von Natriumhydrid 1,4 g (0,033 Mol) Calciumhydrid verwendet. Es werden 5,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49,5 %. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9 l-Methyl-N^-(3-[3-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 3 -(1 -Piperidinylmethyl)-phenols 53 g (0,03 Mol) 3-(l-Pyrrolidinyl-methyl)-phenol verwendet. Es werden 4,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49,4 %, F.: 94-95 °C.
Beispiel 10 l-Methyl-N^-(3-[3-[(l-pyrrolidinvl)-methyl]-phenoxy]-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin-fumarat Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff das nach Beispiel 9 hergestellte Produkt verwendet Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 53,7 %, F.: 140-142 °C.
BflSM8l.ll l-Methyl-N^-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl)-lH-l,2,4-triazol-33-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff anstatt des 3-(l-Piperidinyl-methyl)-phenols 4,5 g (0,03 Mol) 3-Dimethylaminomethyl-phenol verwendet Es werden 4,1 g (44,9 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44,9 %, F.: 95-96 °C.
Beispiel 12 N^- (3-[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl} - 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 7,6 g (0,036 Mol) N^-(3-Chlorpropyl)-1H-13,4-triazol-3 ,5-diamin-hy drochlorid verwendet Es werden 4,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 47,4 %, F.: 100-101 °C.
Beispiel 13 N^- (3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl) -1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 4,5 g (0,03 Mol) 3-Dimethylaminomethyl-phenol und 7,6 g (0,036Mol) N^-(3-Chlorpropyl)-lH-l ,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrochlorid verwendet Es werden 4,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 48,2 %, F.: 91-93 °C. -13-
Claims (10)
- 5 AT 395149 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-lH-l,2,4-triazal-Derivaten der allgemeinen Formel I 10NH* 1.5 20 ö) (worin 25 Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Cycloalkyl stehen; oder zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 30 a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen FormelnNH2 35 40 ÖD 45 (worin R3 die obige Bedeutung hat) in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel ΠΙ 50 ft. N-N NH, •HX m -14- 55 AT 395149 B überführt (worin R3 die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht) und die erhaltene Verbindung mit einem Alkali· oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV(IV) umsetzt (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben); oder b) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkali· oder Erdalkalimetallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel IV umsetzt; und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Π mit einem Thionylhalogenid - vorzugsweise mit Thionylchlorid · umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Überschuß des Thionylchlorids oder in einem inerten organischen Lösungsmittel als Medium durchführt
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aromatischen Kohlenwasserstoff - vorzugsweise Toluol, Benzol oder Xylol - als Lösungsmittel verwendet
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium·, Kalium-, Kalcium- oder Magnesiumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV im Reaktionsgemisch herstellt
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten dipolaren organischen Lösungsmittel durchfuhrt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung des l-Methyl-N^-{3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl} - 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamins und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formeln Π und IV verwendet in welchenRjundR2 zusammen mitdem benachbarten Stickstoffatomeine PiperidinogruppebildenundR3 für Methyl steht
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Thionylchlorid verwendet -15-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85315A HU193253B (en) | 1985-01-29 | 1985-01-29 | Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives |
Publications (2)
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