DE3602648C2 - - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein besseres Verfahren zur Herstellung von N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazo]-3,5-di-{aminen} der allgemeinen Formel
{In anderer Schreibweise:
[diese Art der Schreibweise wird bei der folgenden Schilderung des Standes der Technik gewählt]},
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Aralkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und/oder Arylrest(e) substituierten, 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere[s] Stickstoffatom(e) aufweisenden 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen und
R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, sowie Säureadditionssalzen derselben sowie neue Zwischenprodukte darstellende 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}- amino]-1H-1,2,4-triazole.
Die N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]- propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di{amine} der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen mit verzögerter Histamin-H₂-blockierender Wirkung. Diese Verbindungen sind zum Antagonisieren der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion geeignet und können in der Geschwür- beziehungsweise Ulcustherapie eingesetzt werden.
Zur Herstellung der N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I sind mehrere Verfahren bekannt.
Nach der belgischen Patentschrift 8 75 846 werden Amine der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, mit Cyaniminoderivaten der allgemeinen Formel
worin R₄ und R₅ für Alkylthio- beziehungsweise Alkoxyreste stehen, umgesetzt. Die so erhaltenen N-(Cyan)-isoharnstoffe oder N-(Cyan)-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₄ die obigen Bedeutungen haben, werden mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel
worin R₃ die obigen Bedeutungen hat, umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird ein Gemisch der Isomere der allgemeinen Formeln I und
worin R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, erhalten. Das gewünschte N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} der allgemeinen Formel I wird durch Kristallisieren abgetrennt.
Der schwerwiegende Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Isomere der allgemeinen Formeln I und IX, welche sich voneinander in der Stellung des Restes R₃ unterscheiden, im letzten Reaktionsschritt entstehen, so daß das gewünschte Isomer N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} der allgemeinen Formel I nur mit erheblichen Verlusten erhalten wird; die Lage wird noch dadurch erschwert, daß diese Verluste erst am Ende der aus mehreren Stufen bestehenden langen Reaktionsserie auftreten und dadurch der mit der Synthese verbundene Aufwand sehr erhöht ist.
Zur Vermeidung der Bildung der isomeren Verbindung, das heißt des N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamines, der allgemeinen Formel IX werden nach einer Abwandlung des obigen Verfahrens Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel VII, worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₄ für einen Alkylthiorest steht, mit geschützten Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel
worin R₃ die obigen Bedeutungen hat und Z eine Schutzgruppe bedeutet (sie ist mit einer Doppelbindung an das betreffende Stickstoffatom gebunden), verknüpft. Aus den so erhaltenen geschützten Cyanoguanidinderivaten der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃ und Z die obigen Bedeutungen haben, wird die Schutzgruppe entfernt. Die so erhaltenen Cyanoguanidinderivate der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, cyclisieren spontan zu den gewünschten N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{aminen} der allgemeinen Formel I.
Nach der obigen belgischen Patentschrift 8 75 846 können die geschützten Cyanoguanidinschlüsselzwischenprodukte der allgemeinen Formel X auch in der Weise hergestellt werden, daß zunächst geschützte Hydrazinderivate der allgemeinen Formel VIIIa mit Cyaniminoderivaten der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden und die so erhaltenen Cyanoguanidinderivate der allgemeinen Formel
worin R₃ und R₄ die obigen Bedeutungen haben und Z eine Schutzgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel V zu den geschützten Cyanoguanidinzwischenprodukten der allgemeinen Formel X umgesetzt werden.
Der gemeinsame Nachteil der obigen abgewandelten Verfahren liegt in der Anwendung der Schutzgruppe Z, deren Zweck die Verhinderung der Bildung der mit den N⁵-{3′- [3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-di-{aminen} der allgemeinen Formel I isomeren N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}- 2H-1,2,4-triazol-3,5-diamine der allgemeinen Formel IX während des Triazolringschlusses ist. Es ist nämlich bekannt (J. Org. Chem. 39 [1974], 1 522), daß eine analoge Reaktion zwischen N-(Cyanoimino)-dithiocarbaminsäuredimethylester und N-Methyl-hydrazin zur Bildung einer Mischung der Iosmere des Typs der allgemeinen Formel I und IX führt.
Nach einem anderen in der belgischen Patentschrift 8 75 846 beschriebenen Verfahren werden Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben und R₈ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Aminoguanidinen, Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel
worin Y für eine Iminogruppe der Formel
Sauerstoff oder Schwefel steht und R₃ die obigen Bedeutungen hat, umgesetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃ und Y die obigen Bedeutungen haben und Q für eine Gruppe der Formel
steht, wird durch Ringschluß in die gewünschten N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I überführt.
Nach einem in der belgischen Patentschrift 8 75 846 beschriebenen weiteren Verfahren werden an Isocyanate oder Isothiocyanate der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben und P für Sauerstoff oder Schwefel steht, Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R₃ die obige Bedeutung hat und Y für eine Gruppe der Formel
steht, angelagert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden durch Ringschluß auf die oben angegebene Weise in die N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I überführt.
Der gemeinsame Nachteil der beiden letztgenannten Verfahren besteht darin, daß die Herstellung der Reaktionsteilnehmer kompliziert und die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend ist sowie die erreichbaren Ausbeuten mittelmäßig sind.
Nach einem in der belgischen Patentschrift 8 75 846 beschriebenen weiteren Verfahren werden Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel XIII mit geschützten Hydrazinen der allgemeinen Formel VIIIa umgesetzt und danach wird die Schutzgruppe entfernt. Die so erhaltenen Aminoguanidine der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, werden mit Carbamoylchlorid umgesetzt. So werden N⁵-{3′-[3″- ⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I erhalten.
Das obige Verfahren ist mit dem Nachteil verbunden, daß zwecks Vermeidung der Bildung der isomeren N⁵-{3′- [3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamine der allgemeinen Formel IX auch in diesem Falle geschützte Hydrazine der allgemeinen Formel VIIIa, bei welchen also Z für eine Schutzgruppe steht, eingesetzt werden müssen, die Herstellung der Reaktionsteilnehmer kompliziert und die letzte Kondensationsstufe zeit- und energieraubend ist.
Es sind in der belgischen Patentschrift 8 75 846 auch solche Verfahren, welche sich von den obigen Verfahren darin unterscheiden, daß an Stelle der Amine der allgemeinen Formel V Säureamide der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, oder Acetale oder cyclische Acetale der allgemeinen Formel
worin R₆ einen Alkylrest bedeutet oder die Gruppe der Formel
den Rest eines cyclischen Acetales darstellt, verwendet wird, und in der letzten Stufe der Synthese in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
beziehungsweise
in welchen Formel R₁, R₂, R₃ und R₆ die obigen Bedeutungen haben, die Gruppe der Formel
nach den bei der Herstellung der Amine der allgemeinen Formel V beschriebenen bekannten Verfahren gebildet wird, beschrieben.
Nach in der belgischen Patentschrift 8 75 846 beschriebenen anderen Verfahren werden Benzylchloridschlüsselzwischenprodukte der allgemeinen Formel
worin R₃ die obigen Bedeutungen hat und X für Halogen steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, kondensiert. So werden die N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I erhalten.
Nach der europäischen Patentanmeldung 29 303 werden die N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I durch reduktives Aminieren von Aldehyden der allgemeinen Formel
worin R₃ die obige Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, hergestellt.
Nach einem in dieser europäischen Patentanmeldung 29 303 beschriebenen weiteren Verfahren werden sekundäre Amine der allgemeinen Formel
worin R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, entweder mit Aldehyden der allgemeinen Formel
worin R₇ so festgelegt ist, daß der aus diesem Aldehyd durch Reduktion zu erhaltende Rest der Formel
den Rest R₁ bedeutet, einer reduktiven Kondensation unterworfen oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X für Halogen steht und der Rest der Formel
den Rest R₁ bedeutet, alkyliert. So werden die gewünschten N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H- 1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I erhalten.
Bei den letztgenannten 4 Verfahrenstypen werden dieselben Reaktionsstufen wie bei der früher ausführlich beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied verwendet, daß die Reihenfolge der Stufen geändert ist. Daraus folgt, daß diese Verfahren mit denselben Nachteilen wie die vorher beschriebenen verbunden sind.
In der belgischen Patentschrift 8 75 846 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer engen Untergruppe der N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H- 1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I beschrieben. Nach diesem Verfahren werden Phenoxyalkylderivate der allgemeinen Formel
worin R₃ die obige Bedeutung hat, mit dem Ammoniumchlorid der Formel
umgesetzt. Es werden N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ und R₂ für Methylreste stehen, erhalten. Dieses Verfahren weist mehrere Nachteile auf. Zunächst ist es dadurch beschränkt, daß es nur für die Herstellung eines engen Verbindungsbereiches geeignet ist. Außerdem sind sowohl die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel XXVI als auch die Reaktion selbst kompliziert und arbeitsraubend.
Nach einem in dieser belgischen Patentschrift 8 75 846 beschriebenen weiteren Verfahren werden Aminoguanidine der allgemeinen Formel XIV, worin R₃ die obigen Bedeutungen hat und Y eine Iminogruppe
bedeutet, mit Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel
umgesetzt, worin R₈ und R₉ geeignete Schutzgruppen sind, umgesetzt, die erhaltenen 3,5-Diamino-1H-1,2,4-triazol-derivate der allgemeinen Formel
worin R₃, R₈ und R₉ die obige Bedeutungen haben, mit Aldehyden der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt, die so erhaltenen Schiffschen Basen der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₈ und R₉ die obigen Bedeutungen haben, reduziert und schließlich die Schutzgruppen entfernt.
Als Abwandlung des obigen Verfahrens werden die N⁵- {3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H- 1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, daß 3,5-Diamino-1H-1,2,4-triazolderivate der allgemeinen Formel XXVIII mit aktiven Säurederivaten der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben und A für ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest oder einen Acyloxyrest steht, und die erhaltenen Säureamide der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₈ und R₉ die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Nach einer weiteren Abwandlung des obigen Verfahrens werden 3,5-Diamino-1H-1,2,4-Triazolderivate der allgemeinen Formel XXVIII mit aktiven Estern der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben und einen Methylsulfonyloxyrest (Mesyloxyrest) oder Toluolsulfonyloxyrest (Tosyloxyrest) bedeutet, umgesetzt. So werden die entsprechenden N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I erhalten.
Die obigen Verfahren sind auch mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Die Synthese des Triazolringes ist nach wie vor kompliziert und die geeignete Auswahl und Entfernung der Schutzgruppen R₈ und R₉ verursachen weitere Schwierigkeiten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein einfacher und auch im Betriebsmaßstab durchführbares und auch wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung der N⁵-{3′-[3″- ⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I überlegenen Ausbeuten ausgehend von gut zugänglichen Ausgangssubstanzen zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]- propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{aminen} der allgemeinen Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Aralkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Aralkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und/oder Arylrest(e) substituierten, 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere[s] Stickstoffatom(e) aufweisenden 5- bis 7-glieddrigen heterocyclischen Rest darstellen und
R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
sowie Säureadditionssalzen derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a) 3-[Amino]-5-[3′-(hydroxy)-propyl}-amino]-1H- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)- propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, überführt werden und die letzteren mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von 3-(Aminomethyl)-phenolen oder anders ausgedrückt 3-(Aminomethyl)-alkaliphenolaten beziehungsweise 3-(Aminomethyl)-erdalkaliphenolaten der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden oder
  • b) 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}-amino]-1H- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von 3-(Aminomethyl)-phenolen oder anders ausgedrückt 3-(Aminomethyl)-alkaliphenolaten beziehungsweise 3-(Aminomethyl)-erdalkaliphenolaten der allgemeinen Formel umgesetzt werden
und gegebenenfalls die so erhaltenen N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Vorteilhaft wird das Überführen der 3-[Amino]-5- [{3′-(hydroxy)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel II in die 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)- propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III mit Thionylhalogeniden insbesondere Thionylchlorid, durchgeführt.
Zweckmäßig wird das Überführen der 3-[Amino]-5-[{3′- (hydroxy)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel II in die 3-[Amino]-5-[{halogen)-propyl}- amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III in einem Überschuß des Thionylhalogenides oder in 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) als Medium durchgeführt.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden zum Überführen der 3-[Amino]-5-[{hydroxy)-propyl}-amino]-1H- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formel II in die 3-[Amino]- 5-[{halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel 1 oder mehr aromatische[n] Kohlenwasserstoff(e), insbesondere Toluol, Benzol und/oder Xylol, verwendet.
Diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorteilhaft bei 20 bis 80°C, durchgeführt werden.
Vorteilhaft wird beziehungsweise werden als zum Umsetzen mit den 3-[Amino]-5-[{halogen)-propyl}-amino]- 1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz(e) von 3-(Aminomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel IV [ein] Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz(e) derselben verwendet. Als weiteres Beispiel kann auch ein Lithiumsalz derselben eingesetzt werden.
Zweckmäßig wird diese Umsetzung in 1 oder mehr inerten dipolaren organischen Lösungsmittel(n) durchgeführt.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz(e) der 3-[Aminomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel IV [ein] solche[s], welche[s] im Reaktionsgemisch hergestellt worden ist beziehungsweise sind, verwendet. Das beziehungsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalz(e) des jeweiligen 3-[Aminomethyl)-phenoles der allgemeinen Formel IV kann beziehungsweise können also im Reaktionsgemisch selbst in 1 oder mehr dipolaren-aprotischen Lösungsmittel(n) durch Umsetzen des 3-(Aminomethyl)-phenoles der allgemeinen Formel IV mit [einem] Hydrid(en) oder Alkoholat(en) des beziehungsweise der entsprechenden Alkali- und/oder Erdalkalimetalle[s], zum Beispiel 1 oder mehr von Natriumhydrid, Calciumhydrid und Kalium-tert. butylat, hergestellt worden sein.
Vorzugsweise wird als inertes dipolares organisches Lösungsmittel bei der Umsetzung der 3-[Amino]-5-[{3′- (halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III mit den Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von 3-(Aminomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel IV Dimethylformamid verwendet.
Die N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]- propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahrensweisen isoliert werden.
Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durch Umsetzen der erhaltenen N⁵-{3′-[3″- ⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I in organischen Lösungsmitteln mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Milchsäure, durchgeführt werden.
Unter Alkylresten sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Kohlenstoffatomzahl, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylreste, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en). Die besondere Bevorzugung des Methylrestes gilt sowohl für R₁ und R₂ (auch soweit es sich um den Alkylteil eines Aralkylrestes handelt) als auch für R₃.
Unter Alkenylresten sind geradkettige oder verzweigte olefinische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Kohlenstoffatomzahl, zum Beispiel Allyl- und Propenylreste, zu verstehen. Bevorzugt sind aber solche mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 3, Kohlenstoffatomen. Unter Aralkylresten sind durch einen Arylrest, vor allem Phenylrest, substituierte Alkylreste, zum Beispiel Benzyl- und β-Phenyläthylreste, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil. Unter Cycloalkylresten sind gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Kohlenstoffatomzahl, zum Beispiel Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen.
Die Halogenatome umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, insbesondere Chloratome.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- oder 6-gliedrig, insbesondere 6-gliedrig. Es ist auch bevorzugt, daß er 1 oder 2 Stickstoffatom(e) oder 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom aufweist. Besonders bevorzugt ist er ein Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest, von welchen die ersten beiden ganz besonders bevorzugt sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n], der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil. Er beziehungsweise sie ist beziehungsweise sind auch vorzugsweise [ein] Phenylalkylrest(e).
Bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n], der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] Phenylrest(e).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zur Herstellung von 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩- phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin beziehungsweise Säureadditionssalzen desselben, als Ausgangssubstanzen solche der allgemeinen Formel II und IV, bei welchen R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Piperidinorest darstellen und R₃ für einen Methylrest steht, verwendet.
Die Hauptvorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind zusammengefaßt wie folgt:
  • a) Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch im Betriebsmaßstab wirtschaftlich und leicht durchführbar.
  • b) Für das erfindungsgemäße Verfahren sind keine speziellen und aufwendigen Einrichtungen erforderlich.
  • c) Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe sind auch in großen Mengen leicht zugänglich.
  • d) Die beim erfindungsgemäßen Verfahren die Bildung der isomeren N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamine der allgemeinen Formel IX beseitigt ist und die Synthese der gewünschten N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]- propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} nicht stufenweise, sondern durch Synthese von 2 Schlüsselzwischenprodukten nahezu derselben Größe durchgeführt wird, ist die Gesamtausbeute der Synthese der Gesamtausbeute der bekannten Verfahren weit überlegen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV sind bekannt und leicht zugänglich.
Die 3-[Amino]-5-[{halogen)-propyl}-amino]-1H- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III sind neu.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch 3-[Amino]- 5-[{halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel
worin
R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht und
X ein Halogenatom bedeutet.
Durch diese neuen Zwischenprodukte 3-[Amino]-5-[{3′- halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel III wird ein neuer Weg durch ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der Endprodukte N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amine} der technisch fortschrittlich ist, eröffnet.
Der Arylrest, für den R₃ stehen kann, ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).
Das Halogenatom, welches X bedeuten kann, ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere ein Chloratom.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes 3-[Amino]-5-[{3′- (halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazol der Formel III ist 1-{Methyl}- N⁵-{3′-[chlor]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di{amin} (1-[Methyl]-3-[amino]-5-[{3-(chlor)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazol).
Die erfindungsgemäßen 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}- amino]-1H-1,2,4-triazole können nach der ersten Stufe der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, das heißt aus 3-[Amino]-5-[{3′-hydroxy)-propyl}-amino]- 1H-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise, hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4--triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid
Es wurden 5 g (0,032 Mol) N⁵-{3′-[Hydroxy]-propyl}- 1H-1,2,4--triazol-3,5-di-{amin} in 15 ml Benzol gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden unter Kühlen und Rühren beziehungsweise Schütteln bei 10°C 4,2 g (0,035 Mol) Thionylchlorid zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen wurde. Nach ½ Stunde dauerndem Rühren beziehungsweise Schütteln wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Benzol gewaschen. So wurden 6,3 g N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid in Form einer stark hygroskopischen, an der Luft zerfließenden, weißen kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C (in einem geschlossenen Rohr) in einer Ausbeute von 92,8% der Theorie erhalten.
Beispiel 2 N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Reaktionsmedium an Stelle Benzol ein Überschuß des Thionylchlorides (10,6 ml, 0,15 Mol) verwendet wurde. So wurden 6,9 g N⁵-{3′-[Chlor]- propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid in einer Ausbeute von 94,4% der Theorie erhalten. Die erhaltene Substanz war mit der nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 3 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz 8,6 g (0,05 Mol) 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[hydroxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} verwendet, das Reaktionsgemisch langsam auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. So wurden 10,7 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di{amin}-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 94,7% der Theorie erhalten.
Beispiel 4 1-{Methyl}-N⁵-{3′-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurden zu einem durch langsame Zugabe von 5,7 g (0,03 Mol) 3-(Piperidin-1′-ylmethyl)-phenol und darauffolgendes ½ Stunde langes Rühren beziehungsweise Schütteln des Gemisches bei Raumtemperatur erhaltenen 3-(Piperidin- 1′-ylmethyl)-natriumphenolatlösung zu einer Lösung von 1,0 g (0,033 Mol) 80 gew.-%igem Natriumhydrid (ölige Suspension) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid eine durch Zugabe von 3,04 g (0,03 Mol) Triäthylamin zu einer Lösung von 8,1 g (0,036 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltem 1-{Methyl}-N⁵-{3′-⟨chlor]-propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}hydrochlorid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur so wie Abfiltrieren des ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorides und dessen Waschen mit wenig wasserfreiem Dimethylformamid getrennt hergestellte bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach Zugabe von 30 ml Wasser wurde das Gemisch 3mal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 3mal mit je 20 ml Wasser extrahiert und die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand verbliebene braune Öl (9,6 g) wurde beim Stehenlassen langsam kristallin und wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis von 1 : 4 umkristallisiert. So wurden 5,6 g 1-{Methyl}- N⁵-{3′-⟨3″-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C in einer Ausbeute von 54,4% der Theorie erhalten.
Beispiel 5 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-<(piperidin-1′″-yl)-methyl<-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-fumarat
Das nach dem Beispiel 4 hergestellte ölige Rohprodukt von 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-<(piperidin-1′″-yl)-methyl<- phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} wurde in 30 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung bei 50°C 3,5 g (0,03 Mol) Fumarsäure zugesetzt wurden. Nach dem Lösen wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in einem Kühlschrank 1 Tag lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit ein wenig Äthanol gewaschen. So wurden 7,8 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″- yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-fumarat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145°C in einer Ausbeute von 66,4% der Theorie erhalten.
Beispiel 6 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschreiben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß das 1-{Methyl}-N⁵-{3′- [chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}hydrochlorid in einer Menge von 10,2 g (0,045 Mol) verwendet wurde. So wurden 5,3 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin- 1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- di{amin} in einer Ausbeute von 51,4% der Theorie erhalten. Das Produkt in einer Ausbeute von 51,4% der Theorie erhalten. Das Produkt war mit der nach dem Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 7 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß das 1-{Methyl}-N⁵-{3′- [chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}hydrochlorid in einer Menge von 6,8 g (0,03 Mol) verwendet wurde. So wurden 4,9 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″- yl)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di- {amin} in einer Ausbeute von 47,6% der Theorie erhalten. Das Produkt war mit der nach dem Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 8 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Natriumhydrides 1,4 g (0,033 Mol) Calciumhydrid verwendet wurden. So wurden 5,1 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin- 1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} in einer Ausbeute von 49,5% der Theorie erhalten. Das Produkt war mit der nach dem Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(pyrrolidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3-(Piperidin-1′-ylmethyl)-phenoles 5,3 g (0,03 Mol 3- (Pyrrolidin-1′-yl-methyl)-phenol verwendet wurden. So wurden 4,9 g 21-{Methyl}-N⁵-{3′-[3-⟨(pyrrolidin-1′″- yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- di-{amin} mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95°C in einer Ausbeute von 49,4% der Theorie erhalten.
Beispiel 10 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(pyyrolidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di{amin}-fumarat
Es wurde wie im Beispiel 5 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des Rohproduktes von 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(piperidin- 1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amin} das nach dem Beispiel 9 hergestellte Produkt 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(pyrrolidin-1′″-yl)-methyl⟩- phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} verwendet wurde. So wurden 7,2 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(pyrrolidin- 1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amin}fumarat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C in einer Ausbeute von 53,7% der Theorie erhalten.
Beispiel 11 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di- {amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3-(Piperidin-1′-ylmethyl)-phenoles 4,5 g (0,03 Mol) 3-(Dimethylaminomethyl)-phenol verwendet wurden. So wurden 4,1 g 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[3″-⟨(dimethylamino)- methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- di-{amin} mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96°C in einer Ausbeute von 44,9% der Theorie erhalten.
Beispiel 12 N⁵-{3′-[3″-⟨(Piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3-(Piperidin-1′-ylmethyl)-phenoles 7,6 g (0,036 Mol) N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- di-{amin}-hydrochlorid verwendet wurde. So wurden 4,7 g N⁵-{3′-[3″-⟨(Piperidin-1′″-yl)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}- 1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin} mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101°C in einer Ausbeute von 47,4% der Theorie erhalten.
Beispiel 13 N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz an Stelle des 3-(Piperidin-1′-ylmethyl)-phenoles 4,5 g (0,03 Mol) 3-(Dimethylaminomethyl)-phenol und an Stelle des 1-{Methyl}-N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol- 3,5-di-{amin}hydrochlorides 7,6 g (0,036 Mol) N⁵-{3′-[Chlor]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-di-{amin}-hydrochlorid verwendet wurden. So wurden 4,2 g N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-di-{amin} mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 93°C in einer Ausbeute von 48,2% der Theorie erhalten.

Claims (2)

1. 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4- triazole der allgemeinen Formel worin
R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht und
X ein Halogenatom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5- di-{aminen} der allgemeinen Formel worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), Aralkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil und/oder Arylrest(e) substituierten, 1 oder 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder weitere[s] Stickstoffatom(e) aufweisenden 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen und
R₃ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
sowie Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) 3-[Amino]-5-[{3′-(hydroxy)-propyl}-amino]- 1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}-amino]- 1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, überführt und die letzteren mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von 3-(Aminomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
  • b) 3-[Amino]-5-[{3′-(halogen)-propyl}-amino]-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin R₃ die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von 3-(Aminomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt
    und gegebenenfalls die so erhaltenen N⁵-{3′-[3″-⟨(Dimethylamino)-methyl⟩-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4- triazol-3,5-di-{amine} der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt.
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