CS246099B2

CS246099B2 - Způsob výroby derivátů piperazinu

Info

Publication number: CS246099B2
Application number: CS853492A
Authority: CS
Inventors: Arthur F Kluge; Robin D Clark; Arthur M Strosberg; Jean C Pascal; Roger L Whiting
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1983-05-18
Filing date: 1985-05-15
Publication date: 1986-10-16

Description

Předložený vynález se týká sloučenin, přípravků a vhodných způsobů léčení lidí, kteří jsou. postiženi .blokádou příjmu vápníku. Zejména se týká takových sloučenin, kde je piperazin vázán přes jeden dusík k aryloxy- nebo arylthio-části molekuly pomocí hydroxypropylenového nebo alkanoyloxypropylenového řetězce a přes další dusík k acetanilidovému zbytku, a které jsou pro tento účel vhodné.

Je znám značný počet sloučenin, které ovlivňují různé fyziologické systémy týkající se adrenergních kontrol. Sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou uvedeny v belgickém patentu č. 806 380 (US patent 3 944 549) a zahrnují l-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-(2,6-dimethylfenylacetanilidoj piperazin; v L. Stankeviciene a kol.

v Mater. Mezhvug. Nauchv. Konf. Kaunos. Med. Inst., 25 (1976), publikováno v roce 1977, str. 322 — 323 (Chem. Abstr., 90, 54907c (1976); a franc. patent č. 2 267 104. Další odkazy v tomto oboru zahrnují US patenty čísla 3 360 529, 3 496 183, 3 829 441,

879 401, 3 944 549, 4 059 821, 4 302 469,

315 939, 4 335 126 a 4 353 901,

Sloučeniny působící blokádu příjmu vápníku byly použity k ovlivnění symptomů kardiovaskulárních chorob jako je infarkt myokardu, kongestivní selhání srdce, srdeční angína a arytmie. Předložený vynález se týká skupiny kardioselektivních sloučenin, které jsou vhodné pro léčení těchto kardiovaskulárních chorob.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů piperazinu obecného vzorce I

OH

Arl W-CHfO CH„H ¹ o

N, N-CW-C-řV-zAr²· O (I) ve kterém

Ar² znamená skupinu obecného vzorce

v němž

R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, C_V4alkyl, C_Malkoxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, Ci.₄alkylthioskupinu, C^alkylsulfinylovou skupinu, Ci^alkylamldovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku C₁.₄alkylem, nebo Ci-₄alkylsulfonylovou skupinu, s tou podmínkou, že když R¹ znamená methyl, R⁴ má jiný význam, než methyl, nebo R² a R³ tvoří spolu skupinu —OCH2O—, Ar¹ znamená skupinu obecného vzorce

v němž

R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, Ci.4acyl, aminokarbonylmethyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, v případě, že R⁶ a R⁷ tvoří spolu skupinu vzorce — C=CH—CH=CH—, kyanoskupinu, Ci.4alkyl, Ci_₄alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, C₁.₄alkylthioskupinu, Ci₄-alkylsulfinylovou skupinu, C_Malkylsulfonylovou skupinu, di-Ci.₄alkylaminoskupinu, nebo R⁷ a R⁸ tvoří spolu skupinu vzorce —OCH2O—, R^u a R¹²znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci^alkyl a

W znamená atom kyslíku nebo síry, jejich stereoisomerů, jejich farmaceuticky přijatelných esterů a adičních solí s kyselinami.

Tyto kardioselektivní sloučeniny jsou vhodné k léčení kardiovaskulárních chorob zahrnujících arytmii, angínu a infarkt myokardu.

V popise pokud není uvedeno jinak:

„Aminokarbonylmethyl“ znamená skupinu vzorce

O

II —CH2—C—NH2 „Aryl“ znamená popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl v případě, že R⁸ a R⁷ spolu tvoří skupinu —CH=CH—CH—GH—.

„Kyano“ znamená skupinu vzorce — C=N.

„Di-Ci.₄alkylamino“ znamená skupinu vzorce R¹³(R¹⁴)N—, kde R¹³ a R¹⁴ znamenají nezávisle na sobě C_b4alkyl.

„Halo“ nebo „halogen“ znamenají fluor, chlor, brom nebo jod, obvyklé pro substituci atomu vodíku halogenem v organických sloučeninách.

„Isomerie“ zahrnuje sloučeniny, které mají stejnou atomovou hmotnost a atomové číslo, ale jsou rozdílné v jedné nebo více fyzikálních nebo chemických vlastnostech. Různé typy Isomerie zahrnují:

— „stereoisomery“, které zahrnují chemické sloučeniny, mající stejnou molekulovou hmotnost, chemické složení a vzorec, ale různé umístění atomových skupin. To znamená, že stejné chemické skupiny jsou v prostoru různě orientovány a tak, jsou-li čisté, mají schopnost otáčet rovinu polarizovaného světla. Nicméně některé čisté stereoisomery mají optickou rotaci tak malou, že není detekovatelná současnými přístroji.

— „optické isomery“ zahrnují takové typy stereoisomerů, které se projevují rotací, buď čisté, nebo v roztoku, vzhledem k rovině polarizovaného světla. V mnoha případech je to způsobeno připojením čtyř různých chemických atomů nebo skupin k jednomu atomu uhlíku v molekule. Isomery se mohou označovat jako D-, L-, DL-; d-, 1- nebo d,l-; nebo R-, S- nebo R-,S- podle používané nomenklatury.

— „diastereoisomery“ jsou takovými stereoisomery, které jsou dlsymetrlcké, ale které nejsou zrcadlovým obrazem. Diastereoisomery odpovídající strukturnímu vzorci musí mít alespoň dva asymetrické atomy. Sloučeniny mající dva asymetrické atomy mohou existovat ve čtyřech diastereomerních formách, tj. ( —j-erythro, ( +j-erythro, ( —j-threo a ( + ]-threo.

Určité sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹² znamená atom vodíku mohou mít . asymetrický atom uhlíku, tj. druhý atom uhlíku v propylové skupině. Tyto sloučeniny mohou existovat ve dvou stereochemických formách, tj. ( + ) a ( —) nebo R- a S- a jejich směsích. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹² znamená jinou skupinu než atom vodíku mohou mít dva asymetrické atomy uhlíku, tj. atom uhlíku v poloze 2 propylovéi skupiny a atom uhlíku, ke kterému je připojen substituent R¹². Tyto sloučeniny mohou existovat ve čtyřech stereochemických formách ( + )-erythro-, ( +j-threo, (-j-threo a

24B099 (—)-erythro a jejich směsi. Cahn-Prelogova konvence označuje tyto čtyři isomery jako R-R, R-S, S-R a S-S, čímž je zachycena stereochemie každého z asymetrických uhlíkových atomů. R a S označení bude použito v tomto popise. Podstata vynálezu mocí být chápána tak, že zahrnuje jak jednotlivé síereoisomery, tak jejich směsi.

„Struktura vzorce I“ znamená generický vzorce sloučenin podle vynálezu. Chemické vazby označované jako (f) ve vzorci I znamenají nespecifickou stereochemii na asymetrickém atomu uhlíku, tj. v poloze 2 propylovébo řetězce, tj. atom uhlíku, ke kterému je připojena hydroxylová skupina — (OH) a atom uhlíku, ke ktorému js připojen substituent R¹² mezi piperazinovým kruhem a karbonylovou skupinou.

„Ci-₄acylová skupina“ znamená skupinu obecného vzorce

O

R¹⁵—C — kde R¹⁵ znamená Cj.-,alkyl,·který je zde definován a představuje takové skupiny jako je acetyl, propanoyl, n-butanoyl a podobně.

„Ci_₄alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku jako například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl a terc.bucyl.

„Ci^alkoxyskupina“ představuje skupinu —OR, kde R znamená Ci.₄alkyl, jehož význam je uveden v popisu.

„Ci-₄alkylthioskupina“ představuje skupinu vzorce —SR, kde R znamená Cpialkyl, jehož význam je uveden v popise.

„Cj.₄alkylsulfinylová skupina“ představuje skupinu vzorce

O —S—R kde R znamená C^alkyl, jehož význam je uveden v popise.

„Ci.₄alkylsulfonylová skupina“ představuje skupinu vzorce

O

II —S—R o

kde R představuje Ci_₄alkyl, jehož význam je uveden zde v popise.

,,C₁₄alkylamidová skupina, popřípadě substituovaná na atomu dusíku“ znamená skupinu následujícího obecného vzorce

O —N(R^lej — C—R¹⁷ kde R¹⁶ znamená vodík nebo C_Malkyl a R¹⁷ znamená C₁.₄alkyl, jehož význam je uveden v popise.

„Popřípadě“ nebo „případný“ znamená, že uvedené skutečnosti se mohou nebo nemusí vyskytovat. Například „popřípadě substituovaný fenyl“ znamená, že fenyl může nebo nemusí být substituován a že popis zahrnuje jak fenyl nesubstituovaný, tak fenyl substituovaný; „popřípadě s následujícím převedením volné báze na adiční sůl s kyselinou“ znamená, že uvedený převod může a nemusí být uskutečněn v postupu podle vynálezu a vynález zahrnuje jak postup, kde je volná báze převedena na adiční sůl s kyselinou a rovněž postup, kde tato sůl připravena není.

„Farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ zahrnuje takové soli, které si ponechávají biologické účinky a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a další, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina pronionová, kyselina glykolová, kyselina hroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, ρ-toluensulfonová kyselina salicylová a podobně.

„Farmaceuticky přijatelný ester“ sloučeniny obecného vzorce I, který může být použit při léčení, obsahuje alkanoyloxyskupinu obecného vzorce —O—C(=Oj—Z, kde Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je připojena ke druhému atomu uhlíku v propylenovém řetězci místo hydroxylové skupiny, tj. hydroxyskupina je esterifikována. Skupinou Z může být například methyl, ethyl, butyl, hexyl, oktyl, dodecyl a podobně. Tento vynález tedy zahrnuje jak sloučeniny obecného vzorce I, které jsou estery, tak farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

„Piperazino“ skupina představuje nasycený šestičlenný kruh obsahující dva atomy dusíku následujícího vzorce:

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou pojmenovány podle nomenklatury IUPAC. Lokanty substituentů kruhového systému ve sloučeninách podle vynálezu jsou umístěny jak je uvedeno v obecného vzorci I. Například, jestliže R¹ a R⁵ znamenají methyl, R^tí znamená methoxyskupinu, R² až R⁴ a R⁷ až R¹² znamenají vodík a W známe7 ná kyslík, nazývá se sloučenina obecného vzorce I l-[ 3-(2-methoxyf enoxy )-2-hydroxypropyl]-4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethylj piperazin a má následující vzorec:

H kde * označuje centrum nebo možné centrum asymetrie.

Tato sloučenina může být také označena jako 1- [ 3- (2-methoxyf enoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2,6-dimethylf enylkarbamoylmethyl) piperazin nebo 1-(3-(2-methoxyf enoxy]-2-hydroxypropyl ] -4- (2,6-dimethylacetanilido ] piperazin. Pro účely tohoto vynálezu bude používáno označení, které je v souladu s nomenklaturou IUPAC a je uvedeno jako první.

Opticky aktivní sloučeniny mohou být označeny různě: například R- a S- sekvence podle Cohna a Preloga; erythro a threo isomery; D- a L-isomery; d- a 1-isomery; a ( + )a ( —)-isomery, které označují směr otáčení roviny polarizovaného světla vyvolaný chemickou strukturou, bud v čistém stavu, nebo v roztoku. Tato označení jsou dobře známá v oboru a detailně popsána například B. L. Elielem v Stereochemistry of Carbon Compounds, vydané McGraw Hill Book Company, lne. of New York v roce 1962 a v odkazech tam uvedených.

V reakčních schématech dále znamená:

„Ar¹“ arylovou skupinu, která může být popřípadě substituována substituentey R^e až R¹⁰, které mají výše uvedený význam. Připojení k další části molekuly je přes atom uhlíku v poloze 1, tj. k atomu kyslíku nebo atomu síry, a další polohy arylové skupiny jsou číslovány následovně:

(Ar¹) „Ar²“ znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, kde R¹ až R⁵ mají výše uvedený význam a označení poloh je následující:

_RS lAr²·)

Výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde dva substituenty ze skupiny R¹ až R⁵ znamenají vodík a dva substituenty ze skupiny R⁶ až R¹⁰ znamenají vodík. Jejich výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny, kde W znamená v obecném vzorci I kyslík, tj. O.

Výhodnou podskupinu těchto sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, kde substituenty R², R³ a R⁴ znamenají vodík.

Výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, kde dva substituenty R¹ a R⁵ znamenají každý C_Malkyl, výhodně methyl.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty R¹ a R⁵ znamenají každý methyl, R², R³, R⁴ a R^e až R¹² znamenají každý vodík a W znamená 0; tj. l-(3-fenoxy-2-hydr oxypropyl )-4-(( 2,6-dimethylf eňyl j aminokarbonylmethyl ] piperazin.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují tu sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ a R⁵ znamenají každý methyl, R⁶znamená methoxyskupinu, R², R³, R⁴ a R⁷ až R¹² znamenají každý vodík a W znamená 0; t j. 1-(3-( 2-methoxyf enoxy j -2-hydroxypropyí ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R⁵ znamenají každý methyl, R^e znamená kyanoskupinu, R², R³, R⁴ a R⁷ až R¹² znamenají každý vodík a W znamená 0, tj, l-[3-(2-kyanofenoxy j-2-hydroxypropyl]-4-[ (2,6-dimethylfenyl )aminokarbonylmethyl ] piperazin.

Zejména jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty R¹, R⁴ a R⁵znamenají vodík.

Výhodné jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce I, kde dva substituenty R^z a R³, které neznamenají vodík, znamenají každý atom halogenu, zejména chloru.

Výhodné provedení zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde nejvíce ze substituentů R¹ až R⁵ neznamená vodík. Zejména je výhodná ta skupina sloučenin obecného vzorce I, kde substltuentem, který neznamená vodík, je R¹. Zvláště výhodnou podskupinu těchto sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden substituent znamená nižší alkoxyl, zejména methoxyskupinu.

Vynález dále zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde dvěma substituenty, které neznamenají vodík, jsou R⁷ až R⁹. Výhodnou podskupinou jsou takové sloučeniny, kde’ R⁶a R¹⁰ znamenají C_b4alkoxylovou skupinu, výhodně methoxylovou.

Výhodnou podskupinou těchto sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde substituent R^e znamená kyanoskupinu nebo halogen, zejména chlor.

Výhodná podskupina zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substltuentem, který neznamená atom vodíku je R⁸, který představuje Ci^alkoxylovou skupinu, výhodně methoxylovou, nebo chlor.

Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹¹ znamená vodík.

Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹² znamená vodík.

Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹¹ a R¹² znamenají oba vodík.

Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde W znamená síru, tj. S.

Zvláště výhodnou podskupinu představují ty sloučeniny, kde R¹² znamená Ci-4alkyl, výhodně methyl a R¹¹ a R¹² znamenají každý Ci-4alkyl, výhodně methyl. Zvláště výhodnými sloučeninami obsahujícími síru jsou:

1- [ 3- (f enylthio) -2-hydroxypropyl ] -4- [(fenyl )aminokarbonyl-l-ethyl]piperazin a

1- [ 3- f f enylthio}-2-hydroxypropyl] -4- (N-methyl-N-fenyl-aminokarbonyl-2-ethyl j-piperazin.

Zejména výhodné jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde R^b, R⁷, R^a, R⁹ a R¹⁰ znamenají každý vodík. Zvláště je výhodná ta podskupina sloučenin, kde R¹ až R¹⁰ znamenají každý vodík.

Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny, kde R¹¹ znamená vodík. Z této podskupiny jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, kde R¹ až R^1U znamenají vodík. Výhodné jsou sloučeniny, kde R¹¹ znamená také vodík.

Zejména výhodné z těchto sloučenin, kde R¹¹ znamená vodík, jsou následující sloučeniny:

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ 3 - (2-methoxyf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbonylmethyl) piper azin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy] -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-chlorfenyl) aminokarbonylmethyljpiperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl J -4-[ (4-methylfenyl) aminokarbonylmethyljplperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxyproPýl ] -4- [ (4-methoxyf enoxyf enyl)aminokarbony lrnethyl ] piperazin,

1-(3-(2-methoxyf enoxy }-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dichlorf enyl)aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-trif luormethy lf enyl) aminokarbonylmethyl J piperazin,

1- [ 3- (2-ethylsulfinylf enoxy] -2-hydroxypropyl ]-4- [ (fenyl ] aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ 3- (2-metboxy fenoxv ] -2-hydroxypropyl ]-4- [ (3,4-methylendioxyf enyl jaminokarbonylmethyl] piperazin nebo

1- [ 3 - (1-naf tyl) -2-hydroxypropyl ]-4- [ (2,6-dimethylf enyl j aminokarbonylmethyl ] piperazin.

Dále jsou výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde Rⁿ a R¹² znamenají methyl, zvláště výhodnou z těchto sloučenin je 1-(3-(2-methoxyf enoxy) -3-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) -N- (methyl) aminokarbonyl-l-ethyl] piperazin.

Farmaceutické prostředky používané pro léčení jedné nebo více kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, infarkt myokardu a angína, u savců, zvláště u lidí, obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty.

Způsob léčení kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, infarkt myokardu a angíny u savců, zejména u lidí, zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nemocnému.

Předložený vynález se také týká optických isomerů ( + ) a (—] a R- a S- isomerů a jejich směsí. Tento vynález zahrnuje individuální isomery a všechny jejich možné směsi.

Dále jsou zde zahrnuty vždy farmaceutic246099 ky přijatelné estery a adiční soli s kyselinami, zejména mono- a dihydrochloridy a jejich směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupem podle následujícího re12 akčního schématu. V tomto schématu představuje X odštěpitelnou skupinu jako je například halogen nebo sulfonylesterová skupina, přednostně halogen.

τ Ci-CH-CH—CW, (A ) O

O

II o /

ArCH? CH-CH, HN NH χ-CH-CCt + H~N-Ar‘ \ \? t ^l8J (Ai (CJ (D) o R¹¹ u I

Ar-CH^C-CH^ N NH ⁺ A-CH-C-N-Ar^ _c , RK lE I I (F)

O R¹¹ η i

Ar¹- CHjrC- CH^~ _N-CH^C-N-Ar* ^J R^ (tl

Sloučeniny obecného vzorce I se připraví Ar², R¹ až R¹² a W mají výše uvedený výpostupem podle vynálezu reakcí sloučenin znám. obecného vzorce A a G. Subetituenty Ar¹, sloučenina B + sloučenina F

O d 44 ^-_CH-ch~ch₂ * HK n-ch-c-n-ah íl·* (A (G)

OH

O R li i

A r¹- W- C HxCh-Ch-N N - CH-C-N-A r Z ω ^Λ1

Sloučeniny vzorce F se získají reakcí sloučenin vzorce C a sloučenin vzorce D postupem popsaným v předchozím reakčnim schématu.

Sloučeniny vzorce G se připraví z odpovídajících sloučenin vzorce F reakcí s piperazinem (vzorec B) postupem velmi dobře známým z oboru, podobně jako při reakci sloučenin vzorců E a F za vzniku sloučenin vzorce I. V těchto postupech, v obou případech, se halogenid smísí s přebytkem piperazinu nebo substituovaného piperazinu, konkrétně s asi 3 až 5 mol přebytku, výhodně v asi 4 molárním přebytku, v polárním organickém rozpouštědle jako je ethanol nebo propanol, výhodně ethanol nebo směs etha246099 nolu a vody (50 : 50), a směs se zahřívá na 50 až 100 °C, výhodně na teplotu varu použitého rozpouštědla 1 až 4 hodiny, výhodně asi 2 hodiny. Produkt vzorce G se pak může izolovat běžnými způsoby.

Kopulační reakce v postupu podle vynálezu se provádí běžným postupem. Sloučeniny vzorců A a G se smísí výhodně v ekvimolárních množstvích v aprotickém organickém polárním rozpouštědle jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran a podobně, výhodně dimethylformamid. Reakční směs se zahřívá na asi 50 až 100 °C, výhodně na asi 60 až asi 70 °C a pak se teplota zvýši na asi 70 °C až 110 °C, výhodně 85 až 95 °C a ponechá se reagovat asi 1 až asi 24 hodin, výhodně přes noc. Zkondenzovaný produkt vzorce I se pak izoluje běžnými postupy.

Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů může být provedeno, je-li to žádoucí, oddělením a čištěním, jako například filtrací, extrakcí, krystalizaci, sloupcovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na silné vrstvě, nebo za použití různých kombinací těchto postupů. Specifické postupy těchto izolačních a čisticích metod jsou uvedeny dále v příkladech. Nicméně je možno použít i jiných ekvivalentních postupů pro oddělení a izolaci.

Produkty ve formě soli je možno také izolovat běžnými postupy. Například může být reakční směs odpařena dosucha a sůl může být dále čištěna běžnými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I zde popsané mohou existovat jako směs optických isomerů, protože jsou možné dva asymetrické uhlíkové atomy. Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny buď jako opticky aktivní látky, nebo jako racemická směs. Bez další specifikace sloučeniny zde popisované mají všechny racemickou formu. Rozsah vynálezu tím však není nikterak omezen na směs racemických forem, ale zahrnuje všechny individuální možné optické isomery.

Je-li to žádoucí racemické meziprodukty sloučenin vzorce A, A‘, C, E, F nebo G nebo sloučenin konečných, tj. vzorce I připravených postupem podle vynálezu, mohou být rozděleny na své optické antipody běžnými rozdělovačům postupy známými v oboru, například separací (tj. trakční krystalizaci) diastereomerních solí vzniklých při reakci, například racemické sloučeniny vzorce I nebo meziproduktů vzorce A, A‘, C, E, F nebo G s opticky aktivní kyselinou. Příklady takových opticky aktivních kyselin jsou opticky aktivní formy kafr-10-sulfonové kyseliny, α-bromkafr-..-sulfonové kyseliny, kyseliny, kafrové, methoxyoctové kyseliny, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, diacetylvinné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně a je-li to nutná, bází jako je cinchonidin, brucin a podobně. Oddělené čisté diastereomerní soli se mohou čistit standardními postupy k získání optických isomerů sloučenin vzorce I nebo meziproduktů vzorců A, A‘, C, E, F nebo G.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být izolovány jako volné báze, ale je běžnější izolovat tyto sloučeniny jako adiční soli s kyselinami. Tyto soli se připraví obvyklým způsobem, tj. reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například s některou z výše uvedených farmaceuticky přijatelných kyselin. Báze obecného vzorce I rozpuštěná v nereaktivním rozpouštědle jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo v etheru, např. diethyletheru a pod., se okyselí kyselinou rozpuštěnou v podobném rozpouštědle. Kyselý roztok se přidává tak dlouho, dokud není srážení soli ukončeno. Reakce se provádí při teplotě od 20 do, 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Je-li to žádoucí, může být sůl převedena na volnou bázi účinkem báze jako je uhličitan draselný nebo sodný, nebo hydroxid amonný, draselný nebo sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází mohou být převedeny na adiční soli s kyselinami působením vhodných organických nebo anorganických kyselin jako je například kyselina fosforečná, hroznová, chlorovodíková nebo sírová a podobně. Typický je postup, kdy se volná báze rozpustí v polárním organickém rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol a k tomuto roztoku se přidá kyselina. Teplota se udržuje mezi asi 0 až asi 100 °C. Sraženina vzniklé adiční soli s kyselinou se vyloučí nebo se vytěsní z roztoku méně polárním rozpouštědlem.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být rozloženy na odpovídající báze působením vhodné báze jako je uhličitan draselný nebo hydroxid sodný, běžně v přítomnosti vodného rozpouštědla a při teplotě mezi asi 0 až 100 °C. Volná báze se izoluje běžnými postupy, jako například extrakcí organickým rozpouštědlem.

Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami těchto esterů se připraví působením přebytku, asi 1,1 až asi 2 ekvivalentů odpovídajícího anhydridu kyseliny nebo acylhalogenidu v přítomnosti katalyzátoru jako je pyridin, za podmínek teplotních od asi —10 do asi +10 °C asi 0,5 až asi 12 hodin; tyto podmínky jsou v oboru známé a jsou popsány v příkladech (viz například vhodné části publikace Morrison a Boyd, viz výše a Fieser a Fiesr, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., New York, publikováno v roce 1967). Vhodné estery například zahrnují acetáty, propionáty, butanoáty, hexanoáty, oktanoáty, dodekanoáty a podobně. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou esterů sloučenin obecného vzorce I se připraví postupem popsaným dále v příkladech 6, 8 nebo 9.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být rozděleny za využití rozdílné rozpustnosti a těkavosti nebo zpracováním se vhodnou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato . konverze se provádí při teplotě mezi asi 0°C a teplotou varu rozpouštědla použitého jako médium v uvedeném postupu.

Závěrem lze říci, že se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu připraví reakcí nesubstituovaného nebo substituovaného l-(aryloxy) nebo l-(arylthio)-2,3-epoxypropanu (vzorec Aj a N-substituovaného-pb perazinu (vzorec G), (který může být připraven i reakcí 2-halogenalkylkarboxylha'íogenidu-(vzorec Cj s nesubstituovaným nebo substituovaným anilinem (vzorec D) za vzniku sloučeniny vzorce F, která reaguje s piperazinem (vzorec B).

Alternativně se sloučeniny Obecného vzorce I připraví převedením solí sloučenin obecného 'vzorce I na volnou bázi působením stechiometrického přebytku báze.

Alternativně se volná báze sloučenin obeoného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou použitím stechiometrického přebytku přijatelné kyseliny;

Alternativně se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na jinou sůl sloučeniny vzorce I použitím stechiometrického přebytku jiné přijatelné kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují ten účinek, že blokují příjem vápníku a působí β-blokádu, v pokusech na zvířatech, za použití in vítr o pokusů a živočišných buněčných kultur: Viz například · Kent a kol. Federation Proceedings, Vol. 40, str.. 724 (rok 1981], Killam a kol., Federation Proceedings, Vol, 42, str. 1244 (1983) a Cotten a kol., Journal ^;Pharm. Exp. Therap., Vol. 121, str. 183 až 190 (1957). Sloučeniny jsou účinné v pokusech -na zvířatech protb kardiovaskulárním chorobám, jako je arytmie, angína a infarkt myokardu. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních: chorob,' zejména infarktu myokardu, angín , a arytmií,,u savců, zejména -u lidí.

Podání aktivních sloučenin - a popsaných solí může být provedeno postupem vhodným pro běžné podání terapeutických látek. Tyto postupy zahrnují orální, parenterální, transdermální, suhkutánní a další různé·'postupy. Výhodnou metodou podání je orální s tou výjimkou, kdy pacient inení schopen sám-medikáce. V těchto případech může‘být nezbytné parenterální podání.

Podle požadovaného způsobu podání mohou být přípravky v pevné formě, polopevné nebo kapalné formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prásky, kapaliny, suspenze, obvykle-a výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro podání přesné dávky. Přípravky mohou zahrnovat v běžné farmaceutické praxi používané excipienty a aktivní sloučeniny obecného ‘vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a. popřípadě mohou obsahovat-další álfti činné· látky, farmaceutické přísady<< nosiče·,- ředidla a podobně.

Množství podávané účinné-látky; samožřěj-. mě záleží na stavu pacienta, jeho. hmotnosti; způsobu podání · a na posouzení. stavu- -pacienta lékařem.· Nicméně se.úěininánlátka;p©hybuje- v oblasti od-0,1 do 10 mg/kg/den,i výhodně 0,5 až 5 mg/kg/den.. Pro člověka © .· hmotnosti 70 kg činí toto množství 7 až 700: miligramů na den, výhodně >35 až 350 mg/ /den.;

Protože všechny tyto - účinky uvedených sloučenin (antiinfarktní,. Inhibiceangín β’βη·* tiarytmie) jsou vyvolány jednoduchým mechanismem (účinkem blokády pří jmu. vápníku) dávek (a forem -podání), jsou- týto obecně vhodné a výhodné pro·uvedené.použití.

Pro pevné přípravky mohou být použity, běžné- netoxické pevné látky,· které -zahrnují například manitol, laktózu; škrob.,- · stearát.: hořečnatý,· sacharid .sodný;. talek,:- celulózu,glukózu, sacharózu, uhličitan hořečnatý .a podobné látky vhodné kvality vyhov»jíeí.farmaceutickým požadavkům. Účinné sloučeniny uvedené výše mohou být; formulovány jako čípky, při použití například-; polyaikýllenglykolů, například propylenglykolu, jako nosiče. Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například · připraveny rozpuštěním, dispergaci atd., účinné sloučeniny uvedené výše a popřípadě farmaceutického ad-juvans v excipientu, jako je například--voda^saiinický roztok, vodná dextróza,· glycerol,.ethanol a podobně,; tím sevytvofrroztok-nebo suspenze. Je-li to žádoucí mohou- farmaceutické- přípravky obsahovat - také-umalémnožství netoxických pomocných -látek jawko jsou kluzná nebo emulgaění < činidláy činidla· upravující pí-I a podobně, jako například : octan sodný, ” sorbitan imonoiaurát, tri-»ethanolamin, octan sodný, triethanolamih oleát; atd. Způsoby přípravy takových dávek jsou známy, nebo jsou pro pracovníky zkušené v oboru zřejmé,·- vi-z> nsfpříklad-Remington“ s Pharmaceutical Sciences, .·ΝΜ&^!Publishing- Company, Eastan, Pěnsylvania, 15. vydání, 1975. Přípravky nebo-formulace určené pro podání vždy. obsahají určité množství účinných látek,: tj.· množství účinné pro zmírnění symptomů léčeného subjektu.

Pro orální podání se farmaceuticky přijatelné netoxické přípravky vytvoří - včleněním účinné látky do některého z běžných i excipientů farmaceutické čistoty, jako; je τπ»ηnital, laktóza, škrob,- stearát¹ horečnatý,, sodná sůl sacha-rinu, talek; celulóza,- glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý a podobně/ Tyto · přípravky-mohou být; ve formě-roztoků, suspenzí, tablet, pilulek·,· kapslí, prášků, podpůrných prostředků a podobně/ Tyto prostředky mohou obsahovat 10 až- 95’ % účinné složky, výhodně 1 až 70 %.

Parenterální podání je obecně charakterizováno injekcemi, buď snbkutánně, intra246099 muskulárně, nebo intravenózně. Injekce mohou být připraveny v běžných formách buď jako roztoky pevných látek, nebo jako suspenze, pevné látky vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalné formě nebo jako emulze. Vhodnými excipienty jsou například voda, salinický roztok, dextróza, glycerol, ethanol a podobně. Je-li to žádoucí mohou farmaceutické prostředky, které mají být podány, obsahovat také malé množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, látky pufrující pH a podobně, jako je například octan sodný, sorbítan monolaurát, triethanolaminoleát a podobně.

Nejnovější parenterální podání zahrnuje implantaci systému, které pomalu nebo zadržované uvolňují účinnou látku, takže se udržuje konstantní hladina- dávky. Viz například US patent č. 3 710 795, který-je zde citován.

Následující přípravy a příklady slouží, k ilustraci vynálezu. Tyto je nutno chápat tak, že vynález nijak neomezují.

Příprava A (Příprava sloučenin vzorce Aj

a)

Ke 2-methoxyfenolu (76 gj rozpuštěnému v asi 60 ml vody a 200 ml dioxanu obsahujícího 29 g hydroxidu sodného se pomalu přidá velký přebytek epichlórhydrínu (80 gj. Roztok se míchá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Směs se zředí etherem, promyje dvěma dávkami vody a suší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením suchého extraktu a následující destilací zbytku se získá produkt, l-( 2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan.

b)

Postupuje se stejně jako v odstavci aj, ale 2-methoxyfenol se nahradí stechiometrickým množstvím následujících látek:

2- methylfenol,

3- methylfenol,

4- methylfenol,

4-n-butylfenol,

2-methoxyfenol,

4-methoxyfenol,

2-isopropoxyfenol,

2-n-butoxyfenol,

2- chlorfenol,

4-chlorfenol,

4-bromfenol,

2.4- dimethylfenol,

2.4- dichlorfenol,

4-methyl-5-chlorfenol,

3.4.5- trichlorfenol,

3.4.5- trimethoxyfenol,

3- methyl-4-chlor-5-methoxyfenol,

3-methyl-4,5-dichlorfenol,

2,3,4,5-tetrabromfenol,

3,6-dimethyl-4,5-dichlorfenol,

4-trifluormethylfenol,

4-methylthiofenol,

4-n-butylthiofenol,

4-methylsulfinylfenol,

4-n-butyIsulfinylfenol,

4-methylsulfonylfenol,

4-n-butylsulfonylfenol,

2-kyanofenol,

2-acetylfenol,

4-n-butanoylfenol,

4- (Ν,Ν-dimethylamino) fenol,

4- (N,N-di-n-butylamino j fenol,

1-naftol, thiofenol nebo

4-methylfenylthiol;

získají se následující epoxysloučeniny vzorce A

1- (2-methylfenoxy j -2,3-epoxypropan,

1- (3-methylfenoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (4-methylf enoxy j -2,3-epoxypropan,

1- (4-n-butylf enoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (2-methoxyf enoxy j -2,3-epoxypropan,

1- (4-methoxyf enoxy ]-2,3-epoxypropan,

1- (2-isopropoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(2-n-butoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan,

1- (2-chlorfenoxy) -2,3-epoxypropan, l-(4-chlorf enoxy)-2,3-epoxypropan,

1- (4-bromf enoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (2,4-dimethylfenoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (2,4-dichlorf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(4-methyl-5-chlorf enoxy)-2,3-epoxypropan, l-(3,4,5-trichlorfenoxy)-2,3-epoxypropan,

1- (3,4,5-trimethoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan, 1- (3-methyl-4,5-dichlorf enoxy )-2,3-epoxypropan,

1- (3-methyl-4-chlor-5-methoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (2,3,4,5-tetrabromf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-( 3,6-dimethyl-4,5-dichloríenoxy )-2,3-epoxypropan,

1- (4-trif luormethylf enoxy) -2,3-epoxypropan, 1- (4-methylthiofenoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (4-n-butylthiof enoxy) -2,3-epoxypropan,

1- (4-methylsuIfinylf enoxy) 2,3-epoxypropan, 1- (4-n-butylsulfinylf enoxy)-2,3-epoxypropan, 1- (4-methylsulfonylfenoxy) -2,3-epoxypropan, 1- (4-n-butylsulf ony lf enoxy) -2,3-epoxypropan, 1- (2-kyanofenoxy)-2,3-epoxypropan,

1- (2-acetylf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-[ (4-n-butanoylf enoxy))-2,3-epoxypropan,

1- [ 4- (Ν,Ν-dimethylamino) f enoxy ]-2,3-epoxypropan,

1- (1-naftoxy )-2,3-epoxypropan,

1- (fenylthio)-2,3-epoxypropan nebo 1- (4-methylthio )-2,3-epoxypropan.

Tyto sloučeniny mají dostatečnou čistotu pro použití v reakci podle vynálezu,

c)

Stejným způsobem jako v odstavci a) této přípravy, ale při nahrazení epichlórhydrínu stechiomerickým množstvím S-epichlor246099 hydrinu se v dobrém výtěžku získá R-l-(2-methoxyf enoxyj -2,3-epoxypropan.

d)

Stejným způsobem jako v odstavci c) této přípravy, ale nahrazením uvedeného 2-methoxyfenolu stechiometrickým množstvím substituovaného fenolu se získají odpovídající R-substituované fenoxy-epoxidové sloučeniny vzorce A.

θ)

Stejným způsobem jako v odstavci a) této přípravy, ale nahrazením stechiometrického množství R-epichlorhydrlnu za epichlorhydrin, se získá odpovídající (S)-l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan v dobrém výtěžku.

f)

Stejným způsobem jako v odstavci aj této přípravy, ale nahrazením epichlorhydrinu a 2-methoxyfenolu ekvivalentním množstvím R-epichlorhydrinu a substituovaného fenolu se získá odpovídající (S j-l-substituovaný fenoxy-2,3-epoxypropan v dobrém výtěžku.

g)

Stejným způsobem jako v odstavcích aj, bj, cj, dj, e) nebo f j, ale nahrazením 2-methoxyfenolu, popřípadě substituovaným fenylthiolovým derivátem, se získá příslušný R-, S- nebo R,S-l-( popřípadě substituovaný fenylthio)-2,3-epoxypropan.

Příprava B

Příprava [ (2,6-dimethylfenylj-aminokarbonylmethyl]chloridu (sloučenina vzorce F)

a)

2,6-Dimethylanilin (96 g, 793 mol] a triethylamin (TEA) (96 g, 130 mol) se rozpustí v jednom litru methylenchloridu. Směs se ochladí v ledu a pomalu se přidá chloracetylchlorid (89,5 g, 800 mol). Směs se čtyři hodiny míchá a získá velmi tmavou barvu. Směs se pak promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahustí za vakua. Ke sraženině produktu se přidá hexan a surový produkt [ (2,6-dimethylfenyljaminokarbonylmethyl]chlorid, se zfiltruje, promyje a usuší. Získá se 130 g produktu v čistotě postačující pro použití v postupu podle vynálezu.

b)

Opakováním výše uvedeného postupu, ale nahrazením stechiometrickým množstvím následujících látek za 2,6-dimethylanilip;

anilin,

2- chloranilin,

3- chloranilin,

4- chloranllin,

2- bromanilin,

3- bromanilin,

4- bromanilin,

2- fluoranilin,

3- fluoranilin,

4- fluoranllin,

2- methylanilin,

3- methylanilin,

4- methylanilin,

4-n-butylanilin,

2- methoxyanilin,

3- methoxyanilin,

4- methoxyanilin,

4-n-butoxyanilin,

2- trifluormethylanilin,

3- trifluormethylanilin,

4- trifluormethylanilin,

2.6- dichloranilin,

3,5-dimethoxyanilin,

3.4- methylendioxyanilin,

2- chlor-5-methylanilin,

4-methylthioanilin,

4-methylsulfinylanilin,

4-methylsulfonylanilin,

4-n-butylthioanilin,

4-n-butylsulfinylanilin,

4-n-butylsulfonylanilin,

3.4- difluoranilin,

4-chlor-3-trifluormethylanilin,

4-fluor-3-trifluormethylanilin,

2.5- diethoxyanilin,

2.4.5- trichloranilin,

3.4.5- trimethoxyanilin,

2.4.5.6- tetrachloranilin,

2.3.4.6- tetramethylanilin,

2.3.4.5.6- pentachloranllin,

3- chlor-2,4,6-trimethylanilin,

2-kyanoanilin,

4- acetamidoanilin,

4- (N-methylacetamido) anilin,

4- (N-n-butylacetamido) anilin,

N-methylanilin,

N-n-butylanilin,

N-methyl-2,6-dimethylanilin nebo N-n-butyl-2,6-dimethylanilin, se získají následující substituované chlor! dy vzorce F:

(f enylaminokarbonylmethyl) chlorid, [ (2-chlorfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-chlorfenyl) aminokarbonylmethyl j chlorid, [ (2-bromf enyl j aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-bromfenyl ) aminokarbonylmethyl]chlorid, [ (4-bromfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2-fluorfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-řluorf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-f luorf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, ((2-methylf enyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-methylf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-methylf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-n-butylf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2-methoxyf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-methoxyfenyl) aminokarbonylmethyl ]chlorid, [ (4-n-butoxyfenylj aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2-trífluormethyIf enyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (3-trifluormethylfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, (4-trif lu ormethylf enyl) aminokarbonylmethyljchlorid, [ (2,6-dichlorfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3,5-dimethoxyfenyljammokarbonylmethyl] chlorid, [ (3,4-methylendioxyfenyl)aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (2-chlor-5-methylfenyl)aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-methylthiofenyl) aminokarbonylmethyljchlorid, [ (4-methylsulfinylfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-methylsulfonylfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-n-butylthiof enyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-n-butylsulf inylf enyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ ( 4-n-butylsulfonylfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (3,4-dif luorf enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-chlor-3-trif luormethyl fenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-f luor-3-trif luormethylf enyl) aminokarbo nylmethyl ] chlorid, [ (2,5-diethoxyf enyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2,4,5-trichlorfenyl)aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (3,4,5-trimethoxyfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (2,4,5,6-tetrachlorf enyl)aminokarbonylmethyl Jchlorid, [ (2,3,4,6-tetramethylfenyl) aminokarbonylmethyl ]chlorid, [ (2,3,4,5,6-pentachlorfenyl)aminokarbonylmethyl jchlorid, [ (3-chlor-2,4,6-trimethylf enyl J aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2-kyanofenyl j aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-acetamidof enyl) aminokarbonylmethyl ]chlorid, [ (4-N-methylacetamidofenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-N-n-butylacetamidof enyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ N-n-butyl-N- (fenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylf enyl Jaminokarbonylmethyl jchlorid nebo [N-n-butyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, v čistotě postačující pro použití v postupu podle vynálezu.

c)

Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tím, že se chloracetylchlorid nahradí stechiometrickým množstvím 2-chlorpropanoylchloridu,

2-chlor-n-butanoylchloridu, nebo 2-chlor-n-hexanoylchloridu, se získají následující substituované chloridy vzorce F:

[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-ethyl] chlorid, [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-propyljchlorid nebo [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl ] chlorid.

d)

Opakováním postupu uvedeného v odstavci aj s tou výjimkou, že místo 2,6-dimethylanllinu se použije stechiometrické množství anilinu,

N-methyl-2,6-dimethylanilinu nebo N-n-butyl-2,6-dimethylanilinu a místo chlóracetylchloridu 2-chlorpropanoylchloridu, se získají odpovídající sloučeniny:

(fenylaminokarbonyl-l-ethyljchlorid, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylf enyl ] aminokarbonyl-l-ethyl ] chlorid, nebo [N-n-butyl-N-(2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-ethyl ] chlorid.

e)

Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tou výjimkou, že se místo 2,6-dimethylanilinu použije stechiometrické množství anilinu

N-methyl-2,6-dimethylanilinu nebo N-n-butyl-2,6-dimethylanilinu a místo chlóracetylchloridu 2-chlor-n-hexanoylchlorid, se získají následující odpovídající sloučeniny:

[ (fenyl )aminokarbonyl-l-n-pentyl]chlorid, [N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-n-pentyl] chlorid, nebo [ N-n-butyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl ] chlorid.

Příprava C

Příprava l-[ (2,6-dimethylfenyljaminokarbonylmethyl ] piperazinu (Sloučenina vzorce Gj

a)

Surový [ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl] chlorid, připravený v přípravě B (50 g, 0,25 molj a piperazin (86 g, 1 mol ) se rozpustí v 500 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny a pak se ochladí a odpaří. Produkt se získá přidáním vodného amoniaku ke zbytku a extrakcí methylenchloridem. Extrakce methylenchloridem se provede třikrát, podíly se spojí, promyjí vodou a odpaří téměř dosucha. Po přidání etheru produkt vykrystalizuje a odfiltruje se. Výsledná surová směs se vaří s etherem a pak se odpaří a zbytek se trituruje s hexanem, získá se čistý materiál, l-[ (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin. Získaný produkt má dostatečnou čistotu pro použití v postupu podle vynálezu.

b)

Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tím, že se [ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl] chlorid nahradí stechiometrickým množstvím následujících sloučenin: fenylaminokarbonylmethylchlorid, [ (4-chlorf enyl)aminokarbonylmethyl ]chlorid, [ (4-methylfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-methoxyfenyl j aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (2,6-dichlorf enyl J aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2,4,6-trimethylfenyl Jaminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3,5-dimethoxyfenyl j aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (2,4,6-trimethylfenyl jaminokarbonylmethyl] chlorid, [ (3,5-dimethoxyf enyl j aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-methylthiof enyl) aminokarbonylmethyl Jchlorid, [ (4-n-butylthiofenyl ] aminokarbonylmeíhyl] chlorid, [ (4-methylsulfinylf enyl] aminokarbonylmethyl]chlorid, [ (4-n-butylsulfinylfenyl ] aminokarbonylmethyl (chlorid, [ (4-methylsulfonylfenylj aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-n-butylsulfonylfenylj aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-trifluormethylfeny 1] aminokar bonylmethyl] chlorid, [ (2-chlor-5-methylfenyl j aminokarbonylmethyl jchlorid, [ (3,5-difluorfenyl)aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)aminokarbonylmethyl (chlorid, [ (4-f luor-3-trif luormethylf enyl (aminokarbonylmethyl ] chlorid, ((2,6-diethoxyfenyl ] aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3-brom-4-ethylfenyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-n-butylfenyljaminokarbonylmethyl]chlorid, ((4-isobutylfenyl] aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (3,4,5-trimethoxyf eny I}aminokarbonylmethyl (chlorid, ((2,3,4,5-tetrachlorf enyl) aminokarbonylmethyl (chlorid, [ (2,3,4,5,6-pentachlorfenyl (aminokarbonylmethyl (chlorid, [ (2-kyanof enyl (aminokarbonylmethyl (chlorid, ((4-acetamidofenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, ((4-N-methylacetamidof enyl) aminokarbonylmethyl] chlorid, [ (4-N-n-butylacetamidof enyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ N-n-butyl-N- {fenyl) amínokarbonylmethyl] chlorid, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] chlorid, [N-n-butyl-N-(2,6-dimethylfenyl (aminokarbonylmethyl ] chlorid, [ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-ethyl] chlorid, [N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl) amlnokarbonyl-l-ethyl ] chlorid, [ N-n-butyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-ethyl ] chlorid, [ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-n-pentyl] chlorid, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl J aminokarbonyl-l-n-pentyl] chlorid, nebo [N-n-butyl-N- [ 2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl (chlorid, získají se následující plperaziny:

1- (f enylaminokarbonylmethyl) piperazin,

1- ((4-chlorfenyl)aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (4-methylf enyl) aminokarb onylmethyl ] piperazin,

1- [ (4-methoxyfenyl jaminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (3-chlorf enyl j aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (2,6-dichlorfenyl j aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (2,4,6-trimethylfenyl j aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ (3,5-dimethoxyfenyl j aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ (4-methylthiof enyl ] aminokarbonylmethyl (piperazin,

1- [ (4-n-butylthiofenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ (4-methylsulfinylf enyl ] aminokarbonylme thyl] piperazin, £7 l-[ (4-n-butylsulIinylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ (4-methylsulfonylfenyl ) aminokarbonylmethyl] piperazin, l-[ (4-n-butylsulf onylf enyl) aminokarbony 1methyl]piperazin,

1-(,(4-trif luormethylf enyl) aminokarbonylmethyl]piperazin,

1- [ (2-chlor-5-methylfenyl) aminokarbony 1methyl]piperazin,

1- [ (3,5-difluorfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ {4-chlor-3-trif luormethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ (4-fluor-3-trlfluormethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (2,6-diethoxyfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-1 (3-brom-4-ethy lf enyl) aminokarbony lmethyl] piperazin,

1- [ (4-n-butylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (4-isobutylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (3,4,5-trimethoxyfenyl)aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ (2,3,4,5-tetrachlorfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, l-[ (2,3,4,5,6-pentachlorfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ (2-kyanofenyI) aminokarbonylmethyl ]piperazin, [ (4-acetamidofenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ (4-N-methylacetylamidofenyl)aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ (4-N-n-butylacetamidofenyl)aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ N-n-butyl-N- (fenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ N-n-butyl-N- (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin, [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylf enyl Jaminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin, [ N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin, [ N-n-butyl-N-(2,6-dimethylfenyl jaminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin, [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl ] piperazin, [N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonyl-l-n-pentyl] piperazin nebo [N-n-butyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl] piperazin v čistotě dostačující pro použití v postupu podle vynálezu.

Příklad 1

Příprava 1- [ 3- [ 2-methoxyfenoxy j -2-hydroxypropyl ]-4- [ [ 2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl ]piperazinu

a)

1- [ 2-Methoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan [ 2,0 gramu] z přípravy A a 4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl]piperazin (2,5 g) se rozpustí ve 20 ml methanolu a 40 ml toluenu. Roztok se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití 5% směsi methanol/methylenchlorid jako elučního činidla. Přidá se přebytek kyseliny chlorovodíkové v methanolu, vytvoří se dihydrochloridová sůl, která se rekrystalizuje ze směsi methanol/ether a izoluje se ve formě bílého prášku, výtěžek 3 g, teplota tání 164 až 166°C/hydrát (IH2O).

a‘)

V alternativním postupu se l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan (3,78 g) z přípravy A a 4-(2,6-dimethylfenyl aminokarbonylmethyl) piperazin (4,94 g) rozpustí v isopropanolu (25 ml) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Horký roztok se zfiltruje a okyselí roztokem chlorovodíku v methanolu. Směs se zahřívá na parní lázni a krystalizace se vyvolá škrábáním stěn nádoby. Po ochlazení se dihydrochloridová sůl odfiltruje, získá se 7,3 gramu produktu o teplotě tání 224 až 225 °C.

Elementární analýza pro:

C24H35N3O4CI2 (0,5H2O) vypočteno:

56,58 % C, 7,12 % H, 8,25 % N;

<5 ,] ri r π 6-t as b J nalezeno:

56,38 % C, 7,27 % H, 8,11 % N.

^]H NMR (DMSO-Da) <5:

2,19 (S, 6HJ,

3,30 — 3,55 (m, 2H, CH2N),

3,78 (S, 3H, OCHa),

3,60 — 3,85 (m, 8H, piperazinový CH2),

3,90 — 4,08 (m, 2H, OCH2),

4,35 (S, 2H, NCII2CO), . 4,45 (m, 1H, CHOFI j,

6,85 — 7,08 (m, 3H),

7,10 (S, 4H),

10,32 (S, 1H, NH).

Jelikož l-( 2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan z přípravy A (odstavec a) má nedefinovanou stereochernii na uhlíkovém atome v poloze 2 kruhu, získají se tyto sloučeniny a substituované sloučeniny z odstavců b, c, d uvedených dále, jako směs R- a S-forem.

b)

Stejným způsobem jako v odstavci a, s tím, rozdílem, že se l-( (2,6-ďimethylfenyljaminokarbonylmethyl] piperazin nahradí stechiometrickým množstvím substituovaného fenylpiperazinového derivátu popsaného v přípravě B výše, získá se tak odpovídající 1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydr oxypr opyl ] -4- [ substit. fenyl j aminokarbonylmethyl ] -piperazin.

Příklady těchto sloučenin jsou:

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ fenylaminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-chlorf enyl) aminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-(2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl ] -4-( (4-methylfenyl J aminokarbonylmethyl Jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- ( (4-methoxyfenyl Jaminokarbonylmethyl Jpiperazin,

1- [ 3- (2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-j (4-bromfenyl j aminokarbonylmethyl j piperazin, l-( 3- (2-methoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl ]-4-j [ 3-chlorfenyl Jaminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy J -2-hydroxypropyl J -4- ((2,6-dichlorfenyl j aminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] 30

-4- ((2,4,6-trimethylf enyl J aminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl j -4- ((3,4,5-trimethoxyfenyl jaminokarbonylmethyl j piperazin,

1- [ 3- (2-methoxyfenoxy j -2-hydroxypropyl j -4- [ (4-methylthiofenyl) aminokarbonylmethyl j piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-ethyIthiofenyl j aminokarbonylmethyl Jpiperazin,

1- [ 3- (2-methoxyfenoxy J -2-hydroxypropyl ] -4-: (4-methylsulfinylfenyljaminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-j (4-n-propylsulfinylfenylJamlnokarbonylmethyl Jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- ((4-trif luorrnethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy J -2-hydroxypropyl ] -4- ((2-chlor-5-methylfenyl j aminokarbonylmethyl j piperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl J -4-[ (3,5-difluorfenyí) aminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy j -2-hydroxypropyl ] -4-( (2,6-diethoxyfenyljaminokarbonylmethyl jpiperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy J -2-hydroxypropyl ] -4- ((3-brom-4-ethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl J -4- [ (4-n-butylfenyl) aminokarbonylmethyl jpiperazin a

1- [ 3- (2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-isobutylf enyl) aminokarbonylmethyl Jpiperazin.

c)

Stejným způsobem jako v odstavci a, ale nahrazením epoxidu stechiometrickým množstvím některého derivátu substituovaného fsnoxyepoxidu popsaného v přípravě A (odstavec b), se získá odpovídající l-[3-(subst. fenoxy) -2-hydroxypropyl j -4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl jpiperazin.

Příklady sloučenin jsou:

1-(3-( 4-methylf enoxy J -2-hydroxypropyl J -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl jpiperazin,

1- [ 3- (4-methoxyfenoxy) -2-hydr oxypr opy 1 ] -4-1 (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin, l-[3-(4-chlorfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4- [(2,6-dimethyífenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ 3- (3-methylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 3-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 3-chlorf enoxy) -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-13-( 2,4-dimethylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2-acetylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl Jaminokarbonylmethyl]piperazin,

1-(3-( 4-aminokarbonylmethylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl} aminokarbonylmethyl ] piperazin nebo

1-(2-( 1-naftoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin.

d)

Stejným způsobem jako v odstavci a výše s tím rozdílem, že se l-[ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl]piperazin nahradí stechiometrickým množstvím některého substituovaného fenylpiperazinového derivátu popsaného v přípravě C výše a l-(2-methoxyfenoxy-2,3-epoxypropan se nahradí stechiometrickým množstvím některého substituovaného fenoxyepoxidu popsaného v přípravě A výše. Získají se tak odpovídající 1-1 3-(substit. fenoxy-2-hydroxvpropyl]-4-[ (substit. fenyl)aminokarbonylmethyl]piperaziny.

Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny dále:

1-(3-( 4-methylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbonylmethyl) piperazin,

1-(3-( 4-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-chlorf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 3-methylf enoxy) -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (4-methylf enyl j aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 4-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-methoxyf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2,4-dimethylf enoxy)-2-hydroxyproPyl ] -4- [ (4-chlorf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 3-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3-chlorf enyl ] aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 4-methoxyf enoxy) -2-hyd roxypropyl ] -4- [ (2,6-dichlorfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 4-methoxyfenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,4,6-trimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ]piperazin,

1-(3-( 4-methylthiof enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ ( 3,5-dimethoxyf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-chlorf enoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-methylthiof enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2-methylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-ethylthiofenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-methylsulfinylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 4-trif luormethylf enoxy) -2-hydroxypro pyl ] -4- [ (4-n-butylsulf inylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ 3- (2-methylf enoxy)-2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-trif luormethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methylsulf inylf enoxy) -2-hydroxypro pyl ] -4- [ (2-chlor-5-methylf enyl)aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 4-methylsulf onylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,5-dif luorf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 4-n-butylsulf inylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-diethoxyfenyl )aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 4-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3-brom-4-ethylfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 4-methylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-n-butylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 3-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] cj>o5

-4-[ (4-isobutylfenyl) aminokarbonylmethy] (piperazin,

1- f 3- (4-n-b utylthiof enoxy} -2-hydr oxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl( aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-(2-methyl-3,4-dichlorfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ [2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-(2,3,4,5-tetrachIorf enoxy) -2-hydroxypropyl] -4-( (2,6-dimethyh'enyl)aminokarbonyl] piperazin,

1- [ 3 - (2-methyl-5-chlorf enoxy( -2-hydroxypropyl (-4-((2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-(4-n-butylsulfinylf enoxy ] -2-hydroxypropyl (-4-((2,6-dimethylfenyl( aminokarbonylmethyi ] piperazin,

1-(3-( 4-n-butylsulf onylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ 3- (2,4-dimethylf enoxy) -2-hydroxypropyl (-4-((2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 1-naftoxy (-2-hydroxypropyl (-4- ((2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethy 1 ] piperazin,

1- ( 3- (2-methoxyf enoxy] -2-hydroxypropyl ] -4-( (2,6-dímeťnylfenyl)aminokarbonyl-1-ethyl] piperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl (aminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-n-butyl-N- (2,6-dimethylf enyl (aminokarhonyl-l-ethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-1-n-pentyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-h ydroxypr opyl ] -4- (N-methyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [N-n-butyl-N- (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonyl-l-n-pentyl (piperazin,

1-(3-(fenylthio)-2-hydroxypropyl]-4-f (fe-nyl (aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 4-methylf enyithio) -2-hydroxypropyl ] -4-1 (fenyl(aininokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( f enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ f enylaminokarbonylmethyl (piperazin,

1- í 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydr oxypr opy 1 ] -4- (4-chiorf enylaminokar bonyimethyl ] -piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-j (4-raethylfenyl]aminokarbonylmethyl] piperazin,

1^J[ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-meth oxyfenyl) aminokarbonylmethylj piperazin,

1- i 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ {4-bromf enyl) aminokarbonylmethy] ] piperazin,

1- (3- (4-methylthiof enoxy) -2-hydroxypropyl (-4- [ f enylaminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-n-butylthiofenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- ((4-chlorfenyl)aminokar bonylmethvl] piperazin,

1-, 3- (2-methoxyf enyithio 1 -2-hydroxypropyl ] -4- ((4-methylf enyl) aminokarbonylmeth yl ] piperazin,

1- í 3- (2-methylthiofenylthio ] -2-hydroxypropy 1 ] -4-, (4-methoxyf enyl) aminokarbonyimethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-n-butylthiofenylthio) 2-hydroxypropyl (-4-(( 3-chlorf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dichlorf enyl j aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4-[ (2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonylmethyll piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy( -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,4,5-trimethoxyfenyl)aminokarbony lmethyl (piperazin,

1- i 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (4-raethylthiofenyl jaminokarbonylmethy 1 (piperazin,

1- (3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (4-ethylthiofenyl) aminokarbonylmethyi ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-methylsulfinylf enyl)aminokarbony lmethyl ] piperazin,

1-13-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4^j [ (4-n-propylsulf inylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-(2-methoxyf enoxy) -2-hydr oxypropyl ] -4- [ (4-trifluormethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-1 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2-chlor-5-methylfenylj aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,5-difluorfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

1- f 3- (2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-diethoxyf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-13-( 2-methoxyf enoxy) -/2-hydroxypropyl j -4-[ (3-brom-4-ethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-((4-n-butylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin

- Γ 3- (2-metboxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-isobutylfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,

e)

Stejným postupem jako v odstavci a výše s tím rozdílem, že se použije stechiometrické množství R- nebo některého substituovaného R-[l-( fenoxy)-2,3-epoxypropanu a 1- í (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin se nahradí stechiometrickým množstvím některého substituovaného fenylpiperazinového derivátu popsaného v přípravě C výše, se získají odpovídající R-[3-(substit. fenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-[ (substit. fenyl)aminokarbonylmethyl] piperaziny.

f)

Stejným postupem jako v odstavci a výše. ale nahrazením l-( 2-methoxyf enyl )-2,3-epoxypropanu stechiometrickým množstvím S- nebo některého z S-[ 1- (popřípadě substit. fenoxy) ]-2,3-epoxypropanových derivátů poposaných výše a rovněž nahrazením l-[( 2,6dimethylf enyl ) aminokarbonylmethyl ] chloridu stechiometrickým množstvím některého ze substituovaných fenylaminokarbonylchloridových derivátů popsaných v přípravě B, odstavec b výše, se získají odpovídající S-[2-(substit. fenoxy)-2-hydroxypropyl ]-4-[ (substit. fenyl)aminokarbonylmethyl ]piperaziny.

Příklad IA

i)

Příprava S-l- [ 3 (2-methoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl )-4-( 2,6-dimethylfenyl aminokarbonylmethyl ) piperazinu

a)

Příprava S-l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropanu (R) -2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol (Aldrich) (10 g) se převede na tosylát p-toluensulfonylchloridem v pyridinu obvyklým způsobem. Tosylát se přidá k roztoku 2-methoxyfenolu (15 g) a terc.butoxidu draselnému (13,4 g) v DMF (100 ml) a výsledná směs se míchá 3 h. při 70 °C. Ochlazená směs se zředí vodou a produkt se izoluje extrakcí etherem. Produkt se rozpustí v 50 ml vody, 50 ml acetonu a 5 ml kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 30 minut. Směs se odpaří za sníženého tlaku, získá se pevná látka, která se promyje etherem a zfiltruje. Získá se 12 g diolu [;a]_D = 9,07°, CH3OH, teplota tání 96 až 97 °C.

Roztok tohoto diolu (11,3 g) v 80 ml pyridinu se ochladí na —5 °C a po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (4,6 ml). Směs se přidá do vody a extrahuje se etherem. Ether se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou a odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml THF. Terc.butoxid draselný se přidává po malých dávkách, dokud analýza na tenké vrstvě neukazuje, že je reakce u konce. Přidá se voda a extrakcí etherem se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (50procentní etber-hexan), získá se S-epoxid, 4,9 g ([l«]_D = 12,2°, CH3OH).

b)

S-l- [ 3- (2-Methoxyfenoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- [ 2,6-dimethylfenyl aminokarbonylmethyl] piperazin se připraví z S-epoxidu stejným postupem jako je uveden pro racemickou směs v příkladu la výše, teplota tání (jako dihydrochlorid] 226 až 230 °C, ([•a]_D ²⁵ ₌ _io,3°, CH3OH).

Elementární analýza pro:

C24H35N3O4CI2 vypočteno:

57,60 % G, 7,05 % H, 8,39 % N;

nalezeno:

57,68 0/0 C, 7,05 % H, 8,22 % N.

4 β ο g g

Π)

Příprava R-1 - [ 3- (2-methoxyfenoxyj -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) arninokarbonylmethyl] piperazinu

a)

Příprava R-l- (2-methoxyf enoxy) -2,3-epoxypropanu.

R-l- (2-methoxyfenoxy) -2,3-epoxypropan se připraví postupem popsaným Caroonem a spol. v J. Med. Chem. 24, 1320 (1981).

b)

R-l- [ 3- (2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl )-4-(( 2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyljpiperazin se připraví z R-epoxidu stejným způsobem jaký je popsán pro racemickou sloučeninu v příkladu 2a výše, teplota tání (jako dihydrochlorid) 220 až 222 °C, (a),/⁵ =- +9,84° (CHsOH).

Příklad IB

Příprava 1- [ 3- (4-diniethylaminof enoxy) -2-hydroxypropyl )-4-( (2,6-dimethylf enyl )aminokarbonylmethyl ] piperazinu

a) l-(4-Nitrofenoxy)-2,3-epoxypropan se připraví z 4-nitrofenolu způsobem použitým v přípravě A (a).

b)

1-(3-( 4-nitrof enoxy) -2-hydroxypropyl) -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl]piperazin se připraví z l-[ 4-nitrof enoxy] -2,3-epoxypropanu a 4-[ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazinu způsobem popsaným v příkladu 1 (a).

c)

Tato 4-nitrosloučenina se pak redukuje na odpovídající 4-aminosloučeninu hydrogenací v přítomnosti oxidu platičitého v methanolu jako reakčním prostředí. Reakce je ukončena za hodinu, pak se přidá přebytek formaldehydu a zahřívá se za přítomnosti vodíku na 40 °C dvě hodiny. Rozpouštědla se pak odpaří, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (sílikagel) za použití směsi methanolu a methylenchloridu (1:9) jako elučního činidla, za vzniku titulní sloučeniny. Trichloridová sůl titulní sloučeniny se pak připraví postupem použitým v příkladu 1 (a), teplota tání 192 °C.

d)

Alternativně může být titulní sloučenina připravena stejným postupem s tím, že se jako výchozí látka použije 4-dimethylaminofenol.

Příklad 2 (Příprava sloučenin obecného vzorce I)

a)

Roztok 0,70 g l-[ (2,6-dimethylfenyl)-aminokarbonylmethyl] piperazinu a 0,71 g'R-1-fenoxy-2,3-epoxypropanu ve 20 ml toluenu a 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku 12 hodin. Odpařením a chromatografií zbytku na silikagelu s elucí 10% směsí methanol-methylenchlorid se získá 0,5 g R-l-(3-f enoxy-2-hydr oxypropyl )-4-( (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazinu, který se pak rozpustí v methanolu obsahujícím přebytek HC1 a vysráží etherem za vzniku dihydrochloridové soli.

b)

Stejným postupem jako v odstavci a výše, ale nahrazením 4-[ (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl) piperazinu 1- (substit. arylaminokarbonyljpiperazinem z přípravy C, se získají následující uvedené sloučeniny ve formě dihydrochloridových solí:

R-l- (3-f enoxy-2-hydr oxypropyl)-4- (feny 1aminokarbonylmethyl) piperazin,

R-l- (3-fenoxy-2-hydroxypropyl) -4- [ (4-chlorfenyl ) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

R-l- (3-f enoxy-2-hydroxypr opyl )-4-(( 4-methylf enyl ] aminokarbonylmethyl ] piperazin,

R-l- (3-f enoxy-2-hydroxypropyl )-4-(( 4-methoxyf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

R-l- (3-fenoxy-2-hydroxypropyl) -4- [ (4-chlorfenyl ) aminokarbonylmethyl) piperazin nebo

R-l- (3-f enoxy-2-hydroxypropyl )-4-(( 3-chlorf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin.

Příklad 3

Příprava solí sloučenin obecného vzorce I a)

Roztok 0,70 g l-[ (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazinu a 0,71 g 1-fenoxy-2,3-epoxypropanu ve 20 ml toluenu a 20 ml methanolu se spojí a zahřívá se na teplotu zpětného toku 12 hodin. Odpařením a chromatografii zbytku na silikagelu s 10% směsí methanolu a methylenchloridu jako elučním činidlem se získá 0,5 g l-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl] -4-[(2,6-dimethylfenyl j aminokarbonylmethyl] piperazinu, který se pak rozpustí v methanolu obsahujícím přebytek HC1 a vysráží se etherem za vzniku dihydrochloridové soli, teplota tání 143 až 5 °C.

b)

Stejným způsobem jako v odstavci a výše, ale nahrazením l-l (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazinu vhodným 1- [substit.arylaminokarbonyl ] piperazinem z přípravy C se získají příslušné sloučeniny jako dihydrochloridové soli.

Příklad 4

a)

Podobně se sloučeniny obecného vzorce I připraví některým z postupů uvedených v příkladech 1, 2 nebo 3 a následující sloučeniny mohou být připraveny jako hydrochloridové nebo dihydrochloridové soli postupem podle příkladů 3 nebo 5.

Je-li to žádoucí, mohou být následující uvedené sloučeniny a soli převedeny na volné báze postupem podle příkladů 6 a 9 nebo na jiné soli postupem podle příkladu 7:

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ f enylaminokarbonylmethyl ] -piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-chlorfenyl j aminokarbonylmethyl ] piperazin a dihydrochlorid,

1- [ 3- (2-kyanof enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) -aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 213 až 215 °C,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-methoxyfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,4-dichlorf enyl J aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1- (3- (f enoxy J -2-hydroxypropyl ] -4-4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochloridová sůl, R-di-HCl t. t. 220 až 222 °C,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (3,5-dimethoxyfenyl jaminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 4-chlorfenyl J -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl J aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl t. t. 205 °C,

1-(3-( f enoxy J -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 195 °C,

1-(3-( f enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,5-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl t. t. 167 °C,

1-(3-( 3,4,5-trimethoxyf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid, R,S-diHCl t. t. 210 °C,

1-(3-( 2Tmethoxyf enoxy} -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,4-dichlorf enyl} aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl t. t. 192 °C,

1-(3-( 2-acetylf enoxy j -2-hydroxypropyl j -4- [ (2,6-dimethylf enyl J aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochloridová sůl, R,S-di-HCl t. t. 195 °C,

1-(3-( 4-aminokarbonylmethylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dlmethylfenyl j aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochloridová sůl, R,S- di-HCl t. t.148 až 150 °C,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,5-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl) jpiperazin a dihydrochlorid, R,S- di-HCl t. t. 174 °C,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl j -4- [ (4-methoxyf enyl ] aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 162 °C,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- [ (4-fluorfenyl) aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 169 °C,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy )-2-hydroxypropyl] -4- [ (4-bromfenyl)aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 170 °C,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethoxyfenyl) aminokarbonyl methyl jpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 155 °C,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,4-dimethoxyfenyl) aminokarbonyl methyl jpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 132 °C,

1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ]

-4- [ (4-n-butylfenyl J aminokarbonyl41 methyl ] piperazin a dihyďrochloridová sůl, R,S- di-HCl t. t. 180 °C,

1-(3-(2-methoxyf enoxy) -2-hydr oxypropyl ] 4- [ (2-methoxyf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 196 °C,

1-(3-(2-methoxyf enoxy) -2-hydr oxypropyl ] -4- [ (2,4-dimethylfenyl) aminokar bonylmethyl] piperazin a dichloridová sůl, R,S- di-HCl t. t. 202 ^CC,

1-(3-(2-isopropoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl[piperazin a dihydrochlorid, R,S- di-HCl t. t. 180 °C,

1-(3-(2-n-butoxyf enoxy) -2-hy droxypropyl ] -4-[ (2,6-dimethoxyf enyl)aminokarbonylmethyljpiperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 160 °C,

1- [ 3- (1-naf toxy) -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl]piperazin a dihydrochlorid,

R,S- di-HCl t. t. 154 až 156 °C,

1-(3-(2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypr opyl ] -4- ((3-trifluormethylfenyl) aminokarmonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid, R,S- di-HCl t. t. 158 °C,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ]-4-[ (2-chlor-5-methylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (4-methylthioíenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl] -4-[ (4-n-propylsulíinylfenyl}aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-chlorfenoxy ] -2-hydroxypropyl] -4- [ (3,5-difluorf enyl) -aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-ethylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ f enylaminokarbonylmethyl ] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-diethoxyfenyl ] aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3-brom-4-ethylfenyl ] aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 4-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbony lmethyl ] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] 246099

-4-[ (2-kyanofenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -4- [ (4-acetamidof enyl)aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4- [ 4-N-methylacetamidof enyl ] amino-. karbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy ) -2-hydroxypropyl ] -4-[ 4-N-n-butylamldofenyl Jaminokarbonyl methyl]piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-acetylfenoxy )-1-(3-( 4-n-butanoylfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl ) aminokarbonylmethyl ] piperazin a dihydrochlorid, methylaminof enoxy) -2-hydroxypr.opyl ] -4methylaminofenoxy-2-liydroxypropyl]-4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-acetylfenoxy )-1-(3-( 4-N,N-di-n-butylaminof enyl) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 5-n-butylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-methyl-N- (2,6-diethoxyfenyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin a dihydrochlorid,

1-(3-( f enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonyl-1-n-propyl] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 210 °C,

1-(3-( 4-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-( N-methyl-N- (fenyl) aminokar bonyl-1-n-propyl] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 190 °C,

1-(3-( f enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonyl-1-ethyl] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 168 °C,

1-(3-( f enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (fenyl) aminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 148 °C,

1-(3-( 4-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl) -4- [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonyl-1-ethyl] piperazin a dihydrochlorid, di-HCl t. t. 210 ^CC,

1-(3-( 4-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ N-methyl-N- (fenyl) aminokarbonyl246099

-1-n-pentyl] piperazin a dihydroehlorid, di-HCl t. t. 200 °C,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ 4-methylthiofenylaminokarbonylmethyl] piperazin a dihydroehlorid,

- [ 3- (f enylthio) -2-hydroxypropyl j -4- (f enylaminokarbonylmethyl) piperazin a dihydroehlorid,

1- [ 3- (4-methylf enylthio) -hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbonylmethyl) piperazin a dihydroehlorid,

1- [ 3- (f enylthio) -2-hydroxypropyl ] -4- (f enylaminokarbonyl-l-ethyl) piperazin a dihydroehlorid, R,S- di-HCl t. t. 146 °C, nebo 1-(3-(f enylthio) -2-hydroxypropyl ] -4-N- (methyl) -N- (fenyl )ami.nokarbonylmethyl]piperazin a dihydroehlorid,

R,S- di-HCl t. t. 152 °C.

b)

Stejným postupem jako je uveden v odstavci a) s tím rozdílem, že se l-(2-methoxy)-2,3-epoxypropan nahradí ekvivalentním množstvím R- nebo S-l-(fenoxy)-2,3-epoxypropanu, se získá odpovídající sůl R- nebo S- konfigurace.

c)

Stejným postupem jako v odstavci aj, ale nahrazením R-l-( 2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropanu stechiometrickým množstvím Rnebo S-l-(popřípadě substit.fenylthio)-2,3-epoxypropanu se získá odpovídající sůl příslušné R- nebo S- orientace.

Příklad 5

Převod volné báze na sůl

8,0 g l-[3-(2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl )-4-(( 2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl]piperazinu se rozpustí v methanolu a okyselí methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se promyje etherem, získá se 7,0 g dihydrochloridové soli l-[3- (2-methoxyf enyloxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyljpiperazinu, t. t. 175 až 176 °C.

Obdobným způsobem mohou být převedeny všechny sloučeniny obecného vzorce I připravené podle příkladů 1, 2 nebo 3 na odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zpracováním s vhodnými kyselinami, například:

kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou hroznovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, p-toluensulfonovou kyselinou a podobně.

P ř í k 1 a 6

Převod soli na volnou bázi

1,0 g 1 [ 3- (2-methoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethyl) aminokarbonylmethyljpiperazinu. 1HC1 se suspenduje v 50 ml etheru za míchání s přebytkem zředěného vodného roztoku uhličitanu draselného, dokud se sůl úplně nerozpustí. Organická vrstva se pak oddělí, promyje dvakrát vodou, suší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 1-[3-(2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin jako volná báze.

Podobným způsobem se kyselé adiční soli připravené podle příkladu 5 převedou na odpovídající volné báze.

P ř í k 1 a d 7

Přímá výměna kyselých adičních solí

1-(3-( 2-Methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf eny 1) aminokarbonylmethyl]piperazin-acetát (1,0 g) se rozpustí v 50 ml 50% vodné kyseliny sírové a roztok se odpaří dosucha. Produkt se suspenduje v ethanolu a zfiltruje, suší se na vzduchu a rekrystalizuje ze směsi methanolu a acetonu. Získá se 1-[3-(2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl ] -4- (2,6-dimethylf enylaminokarbonylmethyl) piperazin. 2H2SO4.

Příklad 8

Příprava esteru a dihydrochloridové soli sloučenin vzorce I

a)

Jeden g 1-(3-( 2-methoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl )-4-(( 2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyljpiperazinu se rozpustí ve 25 ml pyridinu a ochladí v ledové lázni na 0 až 5 °C. Pomalu se přidá acetanhydrid (0,6 g) a reakční směs se míchá 2 h. Po přidání 100 ml

246098 vody se reakční směs extrahuje 2krát 100 ml diethyletheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí dvakrát 100 ml vody a odpaří se dosucha. Získá se l-(3-(2-methoxyíenoxy)-2-acetoxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl j aminokarbonylmethyljplperazin jako olej. bj

Opakováním uvedeného postupu (odstavec aj tohoto příkladu za použití stechiometrického množství propionanhydridu, anhydridu n-butanové kyseliny, anhydridu n-hexanové kyseliny, anhydridu n-oktanové kyseliny nebo anhydridu n-dodekanové kyseliny místo acetanhydridu, se získají následující piperaziny:

1-(3-( 2-methoxyf enoxy J -2-propanoyloxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl J aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1- [ 3- (2-methoxyf enoxy j -2-n-butanoyloxypr oPyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-n-hexanoyloxypropyl ] -4- [ (2,8-dimethylf enyl jaminokarbonylmethyl ] piperazin,

1-(3-( 2-methoxyf enoxy) -2-n-dodekanoyloxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin nebo

1-(3-( 2-methoxyfenoxy j -2-n-dodekanoyloxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazin.

Opakováním výše uvedeného postupu (odstavec a) tohoto příkladu s nahrazením acetanhydridu stechiomstrickým množstvím alkylanhydridu a 1-[3-(2-methoxyfenoxy-2-hydroxypropyl )-4-(( 2,6-dimethylf enyl j aminokarbonylmethyl j piperazinu 1-(3-( popřípadě substit. fenyl) aminokarbonylmethyl |piperazinem, se získá odpovídající 1-(3-( popřípadě substit. fenoxy)-2-alkanoyloxypropyl]-4-[ (popřípadě substit. fenyl jamlnokarbonylmethyl ] piperazin.

d)

Sloučeniny popsané v odstavcích a), bj a c) tohoto příkladu po zpracování s přebytkem kyseliny chlorovodíkové postupem podle příkladu 7 poskytnou odpovídající dihydrochloridy 1-(3-( popřípadě substit. fenoxy)-2-alkanoyloxypropyl]-4-[ (popřípadě substit. fenyl)aminokarbonylmethyl]piperazinu.

Ve všech shora uvedených reakcích popsaných v odstavcích aj, bj, c] a dj tohoto příkladu, mohou fenoxysloučeniny být nahrazeny popřípadě substituovanými thiofenoxysloučeninami a stereochemie sloučenin obecného vzorce I se nemění.

Příklad 9

Roztok 3,5 g l-[3-(2-metboxyfenoxyj-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl ] piperazih-dihydrochloridu ve vodě (50 ml) se upraví na hodnotu pH 12 roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se methylenchlor chlorid se odpaří. Získá se dem. Methylen3 g l-[3-(2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethy lf enyl) aminokarbonyjmethyl] piperazinu ve formě volné báze.

Stejným postupem se připraví roztok adiční soli s kyselinou podle příkladů 5 až 7 a převede se na odpovídající volnou bázi

Příklad 10

Následující příklady ilustrují přípravu reprezentativních farmaceutických přípravků obsahujících účinnou sloučeninu obecného vzorce I, tj. 1-(3-( 2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl j aminokarbonylmethyl j piperazin.

I. V. přípravek účinná látka 0,14 g propylenglykol 20,0 g

Polyethylenglykol 400 20,0 g

Tween 80 1,0 g

0,9% salinický roztok 100,0 ml

V příkladech 10 až 16 je účinnou sloučeninou 1-(1-( f enoxy) -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (2,6-dimethylf eny 1 j aminokarbonylmethyl j plperazin-dihydrochlorid., Tato látka může být nahrazena jinou sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.

Příklad 11

Složka množství na tabletu, mg účinná látka 25 kukuřičný škrob 20 laktóza sušená rozprašováním 153 stearát horečnatý 2

Výše uvedené složky se smísí a slisují do tablet s jedním zářezem.

Příklad 12 složky množství na kapsli, mg účinná látka 100 laktóza sušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2

Uvedené složky se smísí a plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 13

složky	množství na tabletu, mg
účinná látka	1
kukuřičný škrob	50
laktóza	145
magnézium stearát	5
Výše uvedené složky se smísí a slisují do tablet s jednou rýhou.
Příklad 14
složky	množství na kapsli, mg
účinná látka	108
laktóza	15
kukuřičný škrob	25
stearát hořečnatý	2
Uvedené složky se smísí a želatinových kapslí.	plní do tvrdých
Příklad 15
složky	množství na kapsli, mg
účinná látka	150
laktóza	92
Uvedené složky se smísí a želatinových kapslí.	plní do tvrdých
Příklad 16
Injekční přípravek pufrovaný na pH 7 má následující složení:
složky
účinná látka	0,2 g
KH2PO4 pufr (0,4M roztok 1	2 ml
KOH (IN)	q. s na pH 7
voda (destilovaná sterilní]	q. s. do 20 ml

Příklad 17

Připravená orální suspenze má následující složení:

složky

účinná látka kyselina fumarová chlorid sodný	0,1 0,5 2,0	S g g
methylparaben	0,1	g
granulovaný cukr	25,5	g
sorbitol (70% roztok)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0	g
ochucovací látka	0,035 ml
barviva	0,5	mg
destilovaná voda	q. s. do 100	ml

Příklad 18

Sloučenina:

1-(3-(2-methoxyfenoxy) -2,-hydroxypropyl ] -4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyljpiperazin — byla zkoušena na antigenní účinnost.

Metodika:

Byla založena na práci L. Szekerese, J. Pharm. Exp. Ther., Vol. 196, str. 15 až 28, 1976 a bylo postupováno následujícím způsobem:

Dospělí beaglové jednoho pohlaví (11 až 16 kgj byli premedikováni acetylpromazinem 0,2 mg/kg i. m. a uvedeni do anestese pentobarbitalem sodným v dávce 30 mg/kg i. v., intubováni, uměle ventilováni a byla provedena thorakotomie levým laterálním pátým mezižeberním prostorem. Levá přední sestupná koronární tepla (dále LAD) byla volně podvázána nylonovou ligaturou, aby se zamezilo průtoku krve středem přední komorové stěny. Efekt přechodných kritických stenos na zhoršení arteriálního prokrvení pod výše uvedenou LAD byl vytvářen přechodnými (časově kontrolováno po 12 minutách] stavy úplného uzávěru LAD se stimulovaným srdečním rytmem 50 až 70 tepů/min nad spontánní rytmus. V tomto případě každý ischemický inzult, který byl po jedné minutě následován stimulací, byl vytvořen úplným zaškrcením povoliíelné smyčky. Stimulace s trvajícím uzávěrem pokračovala po další dvě minuty. Elevace S-T úseku byly zachyceny v 8 epikariálních elektrogramech jako následek každého ischemického podnětu a tyto jevy byly v zásadě reverzibilní v rozmezí 5 až 10 minut, během nichž bylo srdci umožněno vrátit se ke spontánnímu rytmu. Tyto změny S-T úseku sloužily jako elektrofyziologický Indikátor při zjišťování fáze kyslíkového dluhu. Po první nadměrné odezvě bylo zapotřebí dalších 4 až 5 opakovaných cyklů stresového rytmu ve 12minutových intervalech tak, aby vznikly reprodukovatelné záznamy. Takto navozené elevace S-T úseku byly vždy větší než jednoduchý uzávěr. Tyto testy byly prováděny ke zjištění, zda preventivní podání i. v dávky léčiva s kumulativním účinkem podané 5 minut před stimulací může zabránit S-T úseku.

Výsledky:

Testovaná sloučenina v dávce 5 ;íg/kg 1. v. poskytla statisticky významné potlačení elevace S-T úseku.

Kardioselektivita:

V dalších testech bylo prokázáno, že uve59 dená sloučenina je selektivní pro srdeční sval více, než pro svalovinu stěny cévní a má požadované vlastnosti antianginosní látky.

Příklad 20

Toxicita:

Jak 1- [ 3- (2-methoxyfenoxy ] -2-hydroxypropyl 1 -4- [ (2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyljpiperazin-dihydrochlorid, tak jeho S-isomer byly odděleně orálně podány krysám v sedmidenních dávkách až do dávky 250 mg/kg/den. Nebyly zaznamenány žádné toxické účinky žádné z uvedených sloučenin.

Mimoto je možno provést mnoho modifikací, vzhledem ke zvláštním situacím, materiálu nebo složení látky, výrobnímu postupu nebo postupům, nebo uvedeným cílům, podstatě a rozsahu vynálezu. Tyto modifikace je možno provádět při zachování podstatných rysů vynálezu. Předložený vynález je popisován a charakterizován svými specifickými rysy, ale odborníkům je zřejmé, že lze provádět různé změny při zachování podstaty a rozsahu vynálezu.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů piperazinu obecného vzorce I

C'

H

N, N~Ctf-C - Ar pl Q ve kterém

Ar² znamená skupinu obecného vzorce ró' R^Z/

C,.₄alkylsulfinylovou skupinu, Ci_₄alkylamidovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku Ci^alkylem nebo Ci_₄alkylsulfonylovou skupinu, s tou podmínkou, že když R¹ znamená methyl, R'¹ má jiný význam než methyl, nebo R² a R³ tvoří spolu skupinu —OCH2O—,

Ar¹ znamená skupinu obecného vzorce v nemz

R¹, R² R³, R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, C_b4alkyl, Ctoalkoxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, Ci-₄alkylthioskupinu, v němž

246

R^B, R⁷, R⁸, R^y a R^1U znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, Cb4acyl, aminokarbonylmethyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, jestliže R^B a R⁷ tvoří spolu skupinu vzorce —C --CH—CH=CH—, kyanoskupinu, Cb4alkyl, Cmalkoxyskupinu, trifluorinethylovou skupinu, atom halogenu, C1.4&Ikylthioskupinu, C^alkylsulfinylovou skupinu, Ci-₄alkylsulfonylovou skupinu, di-C]-₄alkylaminoskupinu nebo R⁷ a R⁸ tvoří spolu skupinu vzorce —OCH2O—,

R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci.,alkyl a W znamená atom kyslíku nebo síry, jejich stereoisomerů, jejich farmaceuticky přijatelných esterů a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce G

O R^ ¹¹ ·'

H N ~-CH~ ~A r'~

R^1Z ÍG) v němž

Ar², R¹¹ a R¹² mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce A v němž

Ar¹ a W mají shora uvedený význam, nebo se popřípadě převede sůl získané sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající volnou bázi, nebo se volná báze sloučeniny obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede na farmaceuticky přijatelný ester, nebo se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo ester izoluje ve formě stereoisomeru.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce G, v němž dva ze sub99 stituentů R¹, R², R³, R⁴ nebo R⁵ v obecném vzorci Ar² znamenají atomy vodíku a ostatní substituenty v obecném vzorci Ar² a substituenty R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce G, v němž R², R³ a R⁴v obecném vzorci Ar² znamenají atomy vodíku a ostatní substituenty v obecném vzorci Ar² a substituenty R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam.
4. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce G, v němž R¹ a R⁵znamenají každý Ci^alkyl, s výhodou methyl a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 1- (3-f enoxy-2-hydroxypropyl j -4-[ (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonylmethyl]piperazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat l-fenoxy-2,3-epoxypropan se 4- [ (2,6-dimethylfenyl) aminokarbonylmethyl j piperazinem a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 1- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- [ (2,6-dimethylf enyl j aminokarbonylmethyl ] piperazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan se 4-[ (2,6-dimethylf enyl ) aminokarbonylmethyl ] plperazinem a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
7. Způsob podle bodu 6 pro přípravu R-l- [ 3- (2-methoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (2,6-dimethylfenyl janhnokarbonylmethyl] piperazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat R-l-(2-methoxyfenoxy]-2,3-epoxypropan se 4-((2,6-dimethylf enyl) aminokarbonylmethyl j pí-’ perazinem a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
8. Způsob podle bodu 6 pro přípravu S-l- [ 3- (2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl] piperazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat S-l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan se 4-[ (2,6-dimethylf enyl j aminokarbonylmethyl ] piperazinem a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.