HU192404B - Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU192404B
HU192404B HU841902A HU190284A HU192404B HU 192404 B HU192404 B HU 192404B HU 841902 A HU841902 A HU 841902A HU 190284 A HU190284 A HU 190284A HU 192404 B HU192404 B HU 192404B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazine
formula
aminocarbonylmethyl
compounds
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
HU841902A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34177A (en
Inventor
Arthur F Kluge
Robin D Clark
Arthur M Strosberg
Jean C Pascal
Roger L Whiting
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT34177A publication Critical patent/HUT34177A/hu
Publication of HU192404B publication Critical patent/HU192404B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek eredményesen alkalmazhatók az embergyógyászatban, a kalcium-belépés blokádja által befolyásolt megbetegedések gyógykezelésére. Ebben a vonatkozásban olyan piperazinszármazckok mutatnak előnyös hatást, amelyekben a piperazin az egyik nítrogénatomon egy hidroxi-propilén- vagy alkanoiloxi-propílén-csoporton keresztül egy ariloxi- vagy ariltio-molekularészhez, a másik nitrogénatomon pedig egy acetanilidcsoporthoz kapcsolódik.
Nagy számban ismeretesek már olyan vegyületek, amelyek az adrenerg-szabályozással kapcsolatos különféle fiziológiai rendszerekre hatnak. Egyes, a jelen találmány szerint előállított új vegyületekkel rokon vegyületek, mint az l-(l,3-benzdioxán-2-il-meti!)4(2,6-dimetil-fenil-acetinilido)-piperazin a 806 380 sz. belga, illetőleg az ennek megfelelő 3 944 549 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból váltak ismeretessé, L. Stankeviciene és munkatársai (Mater. Mezsdun. Naucsn. Konf., Kaunos. Med. Inst. 25. 322-323 (1976, Közzétéve: 1977), Chem. Abstr. 90 54907c /1979/), valamint a 2 267 104. sz. francia szabadalmi leírás szintén ismertettek rokon vegyületeket. További, a fenti szempontból figyelembejövő közleményeket. További, a fenti szempontból figyelembe jövő közleményekként a 3 360 529, 3 496 183, 3 829 441,3 879 401,3 944 549,4 059 621,4 302 469,4 315 939, 4 335 126 és 4 353 901 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások idézhetők. A kalcium-belépést blokkoló vegyületeket kardiovaszkuláris megbetegedések, mint miokardiális infarktus, pangásos szívzavarok, angina és arritmia tüneteinek a kezelésére alkalmazták. A jelen találmány a kardioszelektív együletek egy új csoportjának az előállítására vonatkozik, ezek a vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az említett kardiovaszkuláris betegségek gyógykezelésére.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új piperazinszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, e képletben
R* hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos akoxicsoportot,
R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot, trifluor-metil-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot,
R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy cianocsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot,
R5 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxivagy alkilcsoportot,
R6, R7 és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, amino-karbonil-metil-csoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metil-csoportot, halogénatomot vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, vagy
R4 és R7 együtt -CH=CH-CH=CH-csoportot,
Rl ‘ hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot,
R*2 hidrogénatomot vagy 1 —6 szénatomos alkilcsoportot,
W oxigén-vagy kénatomot képvisel.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű piperazinszármazékok előnyösen alkalmazhatók kardiovaszkuláris megbetegedések, például aritmiák, variáns és gyakorlással kiváltott angina, valamint miokardiálisinfarktus gyógykezelésére.
Az e leírásban alkalmazott különféle fogalmak az az alábbi módon értelmezhetők:
Amino-karbonil-metil-csoport egy -CHj -CO-NHj szerkezetű csoportot jelent.
Arilcsoport adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoportot (ha R6 és R7 együtt -CH=CH-Clí=CH- csoportot képez) jelent.
Cianocsoport: -C=N szerkezetű csoport.
Di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport egy R13' (R 4)N- szerkezetű csoport, ahol R‘3 és R14 egymástól függetlenül az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportokat képvisel.
Halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, amelyek rendszerint egy hidrogénatom helyén szerepelnek valamely szerves vegyületben.
Izoméria a vegyületeknek azt a tulajdonságát jelenti, hogy az illető vegyületek egyező atomtömegűek és atomszámúak, de egy vagy több fizikai vagy kémiai tulajdonság szempontjából különböznek egymástól. Az izoméria különböző típusai a következők lehetnek:
Sztereoizoméria olyan kémiai vegyületek tulajdonsága, amelyek molekulasúlya, kémiai összetétele és szerkezeti felépítése egyező, az atomcsoportok térbeli elhelyezkedése azonban eltér egymástól. Ez azt jelenti, hogy bizonyos kémiailag azonos molekularészek különböző térbeli orientációjúak és ezért e vegyületek tiszta állapotban a polarizált fény síkját elforgatni képesek. Egyes esetekben azonban a tiszta sztereoizomerek optikai forgatóképessége oly csekély lehet, hogy a jelenlegi műszerekkel ki sem mutatható.
Optikai izoméria a sztereoizoméria egyik típusa, amely abban nyilvánul meg, hogy az izomer akár tiszta állapotban, akár oldatban elforgatja a polarizált fény síkját. Ez sok esetben annak a következménye, hogy a vegyület legalább egy szénatomjához 4 különböző atom vagy csoport kapcsolódik a molekulában. Az ilyen izomereket d-, 1-, vagy d,l-pár, vagy D-, I- vagy D,L-pár, vagy pedig R-, S- vagy R,S-pár megjelöléssel jelölik, az alkalmazott nomenklatura-rendszertől függően.
Diasztereoizomer megnevezéssel az olyan sztereoizomereket jelölik, amelyek közül néhány vagy valamennyi diszimmetrikus, de amelyek nem tükörképei egymásnak. Valamely adott szerkezeti képletnek megfelelő diszatereoizomereknek legalább két aszimmetrikus atomot kell tartalmazniuk. A két aszimmetrikus atomot tartalmazó vegyületek rendszerint négy diazstereoizomer alakban, még pedig (-)-eritro-, (+)-eritro-, (-)-treo- és (+)-treo-alakban léteznek.
A fenti (í) általános képletnek megfelelő bizonyos vegyületek, amelyekben R11 helyén hidrogénatom áll, csupán egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amely a propil-molekularész 2-helyzetű szénatomja. Az ilyen vegyületek két sztereokémiái alakban létezhetnek: (♦)- és f-h vagy R- és S-izomerek és ezek elegyei. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R*1 helyén valamely hidrogénatomtól különböző szubsztitens áll, két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a propil-molekularész 2-hely-21 zetű szénatomját és azt a szénatomot, amelyhez az R12 szubsztituens kapcsolódik. Az ilyen vegyületek négy sztereokémiái ajakban létezhetnek, Uj-etriro-, (-)-eritro-, (♦j-treo- és (-)-treo-alakokban és ezek elegyei alakjában. A Chan-Prelog-konvenció szerint ezt a négy izomert R-R, R-S, S-R és S-S jellel jelölik, ezek a jelek az aszimmetrikus szénatomok mindegyikének a sztereokémiái szerkezetét mutatják. E leírásban ezt az R és S jelölést alkalmazzuk. A jelen szabadalmi bejelentés leírása úgy értelemezndő, hogy a találmány kiterjed valamennyi sztereoizomer alakra, valamint ezek elegyeire is.
(I) képletnek megfelelő szerkezet a jelen találmány szerint előállítható vegyületek általános kémiai szerkezetét jelenti. Az (I) általános képletben hullámos vonallal jelölt kémiai kötések azt fejezik ki, hogy az illető aszimmetrikus szénatom sztereokémiailag nem specifikus szerkezetű, ilyen megjelölés például a propillánc 2-helyzetű, tehát az -OH hidroxilcsoportot hordozó szénatomjánál, valamint a piperazingyűrű és a karbonilcsoport köuötti, vagyis az R*2 szubsztituenst hodrozó szénatomnál szerepel.
Rövidszénláncú acilcsoport valamely R15 -CO-szerkezetű csoportot jelent, amelyben Rfs az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, az ilyen csoportok példáiként az acetil-, propánod-, n-butanoil- stb. csoportok említhetők.
Rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1—4 szénatomos tartalmazó szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szék-butil- és tercbutilcsoport értendő.
Rövidszénláncú alkoxiesoport valamely -OR általános képletű csoport, amelyben R az itt adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel.
Rövidszénláncú alkilcsoport valamely -SR általános képletű csoport, amelyben R az itt adott meghatározónak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel.
Adott esetben azt jelenti, hogy az e kifejezéssel említett körülmény vagy művelet bekövetkezik vagy nem következik be, tehát a leírás kiteljed olyan esetekre, amikor az említett művelet vagy körülmény bekövetkezik és olyan esetekre is, amikor az nem következik be. így például adott esetben helyettesített fenilcsoport azt jelenti, hogy az illető fenilcsoport vagy helyettesítve van vagy nincs helyettesítve és hogy a leírás kiterjed mind a helyettesítetlen, mind a helyettesített fenilcsoportotra, a szabad bázist adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át azt jelenti, hogy az említett átalakítást vagy elvégezzük vagy nem és a találmány körébe tartoznak az oly eljárások, amelyekben a szavad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk át, valamint azok is, amelyekben ezt az átalakítást nem hajtjuk végre.
Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók alatt olyan sók értendők, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatékonyságát és egyéb biológiai tulajdonságait és amelyek nem mutatnak valamely biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságot, az ilyen sók szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, illetőleg ecetsawal, propíonsawal, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, almasawal, malonsawal, borostyánkősawal, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsawaí, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, szalicilsavval és hasonlókkal képezhetők.
Piperazinocsoport alatt a csatolt rajz szerinti (a) képletnek megfelelő telített hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport értendő.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a leírásban általában a IUPAC nomenklatúra-rendszer szerint nevezzük meg. A fenti vegyületek gyűrűrendszerének helyettesítőit a csatolt rajz szerinti (II) képletben megadott számozás szerinti helyzet-megjelöléssel jelölj ük. igy az említett (II) képletnek megfelelő vegyületet, amelyben az (I) általános képlet szerinti és R5 helyén metilcsoport, R6 helyén metoxiesoport, R2-R4 és R7-R12 helyén hidrogénatom, W helyén pedig oxigénatom áll, 1[3-(2-metoxi-fenoxi-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinnak nevezzük, a (II) képletben csillaggal megjelölt szénatom tényleges vagy lehetséges aszimmetria-központot jelöl. Ugyanez a vegyület l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2,6-dimetil-fenil-karbamoil-metil)-4-(2,6-dimetil-acetanilido)-piperazin kémiai névvel is jelölhető lenne. E leírában azonban általában a fent első helyen említett IUPAC elnevezést foguk használni.
Az optikailag aktív vegyületek megjelölésére különböző konvenciók szerinti jelek alkalmazhatók, így alkalmazható'a Cahn és Prelog szerint R- és S- megjelölés, nevezhetők az egyes izomerek eritro- és treo-izomereknek, D- és L-izomereknek, d- és 1-izomereknek vagy pedig (+)- és (-)-izomereknek, ezek a megjelölések arra utalnak, hogy az illető vegyület tiszta állapotban vagy oldatban milyen irányban forgatja el a polarizált fény síkját. Mindezek a konvenciók jól ismertek a szakmában, részletesen E. L. Eliel ismerteti ezeket a Stereochemistry of Carbon Compounds c. műben (McGraw Hill Book Company, Inc., New York,l 1962).
E leírásban az egyes reakció-sorozatok ismertetése során alkalmazott Ar1 és Ar2 jelek jelentése az alábbi:
Ar1 olyan aril-molekularészt képvisel, amely adott esetben a fenti meghatározásnak megfelelő R6-R* szubsztituensekkel lehet helyettesítve. Ez az Ar1 csoport az 1-helyzetű szénatommal kapcsolódik a molekula egyéb részeihez vagyis az (I) általános képlet szerint W oxigén- vagy kénatomhoz, a szubsztituensek helyzetének számozását az Ar1 csoportnak a csatolt rajzon feltüntetett szerkezeti képlete mutatja.
Ar2 egy adott esetben helyettesített fenilcsoportot képvisel, a fenti meghatározásnak megfelelő R‘-R5 szubsztitensekkel, a szubsztituensek helyzetének számozását az Ar2 csoportnak a csatolt rajzon megadott szerkezeti képlete mutatja.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyekben az R* -Rs szubsztituensek közül kettőnek helyén hidrogénatom, valamint az Re-R* szubsztituensek közül ugyancsak kettőnek a helyén hidrogénatom áll. Az e csoportba tartozó vegyületek közül előnyösként kiemelkedő a W helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
Az előnyös vegyületek egy további alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R2, R3 és R4 helyén hidrogénatom áll.
Ugyancsak előnyös alcsoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R* és R5 helyén egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport, különösen metilcsoport áll.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek sorában előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyűletek, amelyek R1 és Rs helyén metilcsoportot, R2, R3, R4 és Rs helyén egyaránt hidrogénatomot, W helyén pedig oxigénatomot tartalmaznak, ilyen vegyület az l-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-feniI)-amino-karbonil-metil]-piperazin. Ugyancsak előnyös az R1 és R5 helyén metilcsoportot, R6 helyén metoxicsoportot, R2, R3, R4 R7 R* helyén hidrogénatomot, W helyén pedig oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyület, vagyis az I-[3{2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-f( 2,6-dime t il-fenil)-amino-karbonil-me ti 1 ] -pi perazjn.
Előnyös (I) általános képletű vegyűletként említendő továbbá az R* és R5 helyén metilcsoportot, R6 helyén o-cianocsoportot, R2, R3, R4 és R7-R12 helyén hdirogénatomot, W helyén pedig oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyület, vagyis az l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin.
Előnyösöknek tekinthetők általában azok az (I) általános képletű vegyűletek is, amelyek Rl, R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmaznak.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben az R2 és R3 helyén álló,hidrogénatomtól különböző szubsztituensek halogén-, különösen klóratomok.
Előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyűletek is, amelyekben legfeljebb egy hidrogénatomtól különböző szubsztituens az R*-R5 helyek egyikén áll. így előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R‘ helyén áll egy hidrogénatomtól különböző szubsztituens. E vegyűletek egyik előnyös alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyűletek képezik, amelyekben az egyik ilyen szubsztituens rövödszénláncú alkoxi-, különösen metoxicsoport.
Előnyösen azok az (I) általános képletű vegyűletek is, amelyekben két hidrogénatomtól különböző szubsztituens a 2-, 3- vagy 6-helyeken áll. Egyik előnyös alcsoportját ezeknek a vegyületeknek az R6 és R* helyén rövidszánláncú 2- és 6-helyzetű alkoxi-, különösen metoxicsoportot tartalmazó vegyűletek képezik.
További előnyös (I) általános képletű vegyűletek azok, amelyekben az R6-R* szubsztituensek legfeljebb egyikének helyén áll hidrogénatomtól különböző szubsz'ituens.
Ez utóbbiak egyik előnyös alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyűletek képezik, amelyekben az R6 helyén álló, hidrogénatomtól különböző 2helyzetű szubsztituens rövidszénláncú alkoxi-, különösen metoxicsoport.
Egy további előnyös alcsoportot azok az (I) általános képletű vegyűletek képeznek, amelyek R6 helyén 24ielyzetű cianocsoportot vagy halogén-, különösen klóratomot tartalmaznak.
Az (1) általános képletű vegyűletek sorában ugyancsak előnyös alcsoportot képeznek azok a vegyűletek, amelyekben az R* helyén álló, 4-helyzetű hidrogénatomtól különböző szubsztituens rövidszénláncú alkoxi-, különösen metoxicsoport vagy klóratom.
Előnyösek továbbá az R*1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyűletek.
Ugyancsak előnyösek az R*2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek.
Ugyanígy kiemelendők az R*1 és R“* helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek. ,
A találmány szerinti eljárással előnyösen előállítható vegyűletek sorában megemlítendők a W helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek is.
Általában előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek R12 helyén rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportot, továbbá azok, amelyek R11 és R12 helyén egyaránt rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportot tartalmaznak.
A W helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek sorában különösen előnyösnek lekintendők az 1-[3-(fenil-tio)-2-hidroxi-propil]-4-(fenil-amino-karbonil-l-etil)-piperazin és l-[3-(fenil-tio)-2-hidroxi-propil]-4-(N-metil-N-fenilamino-karbonil-1 -etil)-piperazln.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek R6, R7 és R* helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmaznak. Ezek különösen előnyös alcsoportját az R1 -R* mindegyikének helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűletek képezik.
Az (1) általános képletű vegyűletek egyik előnyös csoportját az R11 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűletek képezik. Ugyancsak előnyösek az Rl-R* helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó vegyűletek, különösen pedig azok, amelyek Rl 1 helyén is hidrogénatomot tartalmaznak.
Az R’1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyülitek sorában különösen előnyösek a következők:
l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, l-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-(fenil-amino-karbonil-metil)-piperazin, l-I3-(2-metoxi-fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-[(4-klór-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin,
1-(2-( 2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(4-metil-fenil)-amino -karbonil-me til j-piperazin, l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-((4-meto xi-fe nií)-amino-karboníl-metil jpiperazin, l-[3p-naftil)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin.
Az előnyös (I) általános képletű vegyűletek egy további csoportját az R11 és R12 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó vegyűletek képezik, jelenleg különösen előnyösként emelendő ki ezek közül az l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propiIl-4-[N-(2,6-dimetil-fenil)-N-metil-amino-karbonil-l-etil]-piperazin.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris betegségek, mint aritmia, miokardiális infarktus és variáns vagy gyakorlással kiváltott angina gyógykezelésére alkalmazhatók emberen és emlős állatokon. Az ilyen gyógyszerkészítmények valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyszerészeti vjvőanyaggal és/vagy segédanyaggal összekevert alakban.
Az említett karfiovaszkuláris betegségek gyógyke-41 zelésére az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be, célszerűen az említett gyógyszerkészítmények alakjában.
A találmány szerinti eljárás kiteljed az (1) általános képletű vegyületek (*) és (-) optikai izomereinek, R- és S-izomerjeinek, valamint az említett izomerek elegyeinek előállítására is.
Elteljed továbbá a találmány az említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható észtereinek és savaddíciós sóinak, különösen mono- és dihidrokloridjainak, valamint ezek elegyeinek az előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerint történő előállítását részletesen az alábbiakban ismertetjük.
A csatolt rajz szerinti 1. és 2. reakció-vázlat egymást kiegészítő eljárásokat ismertet az (I) általános képlet két felének megfelelő vegyületeknek a piperazingyűrűn keresztül történő összekapcsolására. Ezekben a reakció-vázlatokban X egy a reakció során lehasadó csoportot, például halogénatomot vagy szulfonsavészter-csoportot, előnyösen azonban halogénatomot képvisel. A reakció-vázlatokban szemléltetett eljárások kiindulási anyagainak előállítását az alábbiakban szintén ismertetjük.
Az 1. reakció-vázlat szerinti eljárásban az Ar1 helyén a fentebb adott meghatározónak megfelelő árucsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet a megfelelő fenol vagy helyettesített fenol 2,3-izopropilidinil-1 -tozil-glicinnel való reagáltatása, vizes savas hidrolízis, majd metán-szulfonil-kloriddai vagy toluolszulfonil-kloriddal és piridinnel tértőnő reakció és ezt követően a termék nátrium-hidroxiddal történő reagáltatása útján állítjuk elő, a szakmabeliek által jól ismert módon, vö. például Caroon és munkatársai: J. Med. Chem. 24,1320(1981).
Az (A) általános képletű ariloxi-, illetőleg ariltio-epoxid közbenső termékek előállíthatók a megfelelő helyettesítetlen vagy helyettesített fenol vagy tiofenol epiklórhidrinnel erős bázis jelenlétében való reagáltatása útján is, erős házként például TRITON B, trialkil-aminok, alkálifém-hidroxidok, -alkoxidok vagy -hidridek, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, -metoxid vagy -hidrid alkalmazhatók. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hasonlókban, szobahőmérsékleten, körülbelül 20 órai reakcióidővel folytatjuk le, vö. például: G. Stacher és munkatársai: J. Med. Chem. 16, 5., 516. és köv. old. (1973).
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható helyettesítetlen vagy helyettesített fenolok illetőleg tiofenolok általában könnyen beszerezhetők a kereskedelemben, vagy amennyiben nem szerezhetők be, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. így a metil-, dimetil-, trimetií-, etil-, dietil-, propil-, butil-, metoxi-, dimetoxi-, trimetoxi-, etoxi-, dietoxi-, propoxi·, butoxi-, ciano-, klór-, diklór-, triklór-, bróm-, dibróm, tribróm-, fluor-, difluor-, trifluor-, bróm-klór-, bróm-fluor-, klór-fluor-, metil-tio- fenolok és ezek elegyei a kereskedelemben beszerezhető terméke, vö,: Chemical Sources, Díreetories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey 1979.
A fenti módon előállítható (A) általános képletű vegyületeket azután a megfelelő (E) általános képletű vegyületekké alakítjuk át az 1. reakció-vázlatban szemléltetett módon, az (A) általános képletű epoxid-származéknak a (B) képletű piperazinnal való reagáltatása útján, a reagáltatandó vegyületeket valamely mindkét reaktánst oldani képes oldószefben melegítjük, a szakmabeliek által ismert módon (vö.: Caroon és munkatársai fentebb idézett munkáját).
Az 1. reakció-vázlatban szereplő (F) általános képletű vegyületek — álról R11, R1 , X és Ar2 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel - a megfelelő (D) általános képletű anilinból, helyettesített anilinból vagy N-helyettesitett anilinszármazékból (ezek kereskedelemben beszerezhető termékek) állíthatók elő, a (C) általános képletű a-halogén-acil-halogenidekkel, például monoklór-acetil-kloriddal vagy α-klór-propionil-kloriddal való reagáltatás útján.
Az említett helyettesített anilinok közül a metil-, dimetil-, trimetií-, etil-, dietil-, propil-, butil-, metoxi-, dimetoxi-, trimetoxi-, etoxi-, dietoxi-, propoxi-, butoxi-, klór-, diklór-, triklór-, bróm-, dibróm-, tribróm-, fluor-, difluor-, trifluor-, bróm-klór-, bróm-fluor, klór-fluor-, metil-tio-anilinok és ezek elegyei ismert, kereskedelmi forgalomban levő termékek. Számos N-alkilezett anilinszármazék, mint az Ν-metil-, N-etil-, N-propil- és N-butil-anilin és számos helyettesített származékuk szintén ismert és kereskedelmi forgalomban levő vegyület, vö.: Chemical Sources, Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey 1979.
A megfelelő etil-, propil- és butil-tio-anilinok a kereskedelmi forgalomban beszerezhető amino-tio-fenofból állíthatók elő, nátrium-hidroxiddal, majd a megfelelő alkil-jodiddal való reagáltatás útján.
Számos N-alkil-anilin ismert módon állítható elő, például a fentebb ismertetett helyettesítetlen vagy gyűrűben helyettesített anilinoknak a megfelelő alkil-kloriddal, butil-kloriddal valamely alkalmas oldószerben, például dietil éterben vagy metilén-dtkloridban történő reagáltatása útján.
Számos α-halogén-acil-halogenid szintén ismert és kereskedelmi forgalomban levő anyag, mint például a klór-acetil-klorid és a 2-klór-propionil-klorid. Kereskedelmi forgalomban beszerezhető termék a 2-klór-vajsav is, amely ismert módon, például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján alakítható át a megfelelő savkloríddá. Az a- vagy 2-klór-acil-kloridok, amelyek általában nem állnak rendlekezésre a kereskedelmi forgalomban, a szokásos módszerekkel, például az ismert Hell-Volhard-Zelinsky-reakció útján állíthatók elő, a megfelelő alkil-karbonsav klórral, foszfor jelenlétében történő reagáltatása útján, vö, például: Organic Chemistry, R. T. Morrison és R, N. Boyd, 2. kiadás, Ch. 18, 604, Chem. Revs. 7,180 (1930).
Az (F) általános képletű vegyület előállítását célzó reakciót oly módon folytatjuk el, hogy az anilinszármazékot, valamely bázisos amint, például trietil-amint vagy piridint (előnyösen trietil-amint) és az említett klór-acil-kloridot valamely, a reakció szempontjából közömbös aprotikus szerves oldószerben, például benzolban kloroformban, szén-tetrakloridban, vagy előnyösen diklór-metánban oldjuk, az anilint és a tercier amint megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben, az acil-kloridot pedig csekély moláris feleslegben, az anilinra számítva körülbelül 1,2-2, előnyösen 1,3-51
1,5 moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az acil-halogenid hozzáadása előtt az elegyet, előnyösen jégfürdő alkalmazásával, körülbelül -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet azután ezen az alacsony hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet azután ezen az alacsony hőmérsékleten tartjuk keverés közben, körülbel 0,5-8 óra, előnyösen körülbelül 4 óra hosszat. Az így kapott (F) általános képletű kondenzációs terméket azután a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből.
Az fi) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar’, R-R1 2 és W jelentése egyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel (ez a képlet tehát csak az egyszerűsített írásmód tekintetében különbözik az azonos jelentésű (I) általános képlettől) - előállítása céljából azután az (E) általános képletű vegyületeket valamely (F) általános képletű vegyülettel - ahol R11 , R , Ar’ és X jelentése a fentivel egyező — reagáltatjuk valamely alkalmas oldószer, mint toluol és metanol elegye, etanol, dimetil-formamid vagy hasonlók jelenlétében. A reakcióelegyet körülbelül 60-150 °C, előnyösen 70-90 °C hőmérsékletre melegítjük körülbelül 6-24 órai időtartamra.
A fent leírt vegyületek és közbenső termékek elkülönítése kívánt esetben a szokásos ismert elkülönítési és tisztítási módszerek, például szűrés, extrakció,kristályosítás, oszlop-kromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia vagy vastagréteg-kromatográfia alkalmazásával vagy az említett módszerek valamilyen kombinációjával történhet. Célszerű elkülönítési és tisztítási módszereket az alábbi példákban ismertetünk, jó eredménnyel alkalmazhatók azonban más, az említettekkel műszakilag ekvivalens módszerek is.
Az (1) általános képletű vegyületek előállított sói ugyancsak a szokásos ismert módszerekkel különíthetők el a reakcióelegyekből. így például a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékként kapott sókat ismert módszerekkel tisztítjuk.
Az e leírásban ismertetett módszerekkel előállított fi) általános képletű vegyületek R- vagy S-izomerek (vagy eritro- és treo-izomerek) alakjában létezhetnek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek Rvagy S-alakban vagy ezek elegye alakjában állíthatók elő. Amennyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, az (I) általános képletű vegyületeket az Rés S-alak elegyeként állítjuk elő a találmány szerinti eljárással. A találmány köre azonban nincs az R/S-elegyek előállítására korlátozva, hanem kiterjed az egyes izomerek előállítására is.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására általában izomerelegy alakjában alkalmazott közbenső termékek is szétválaszthatok például kristályosítás és kromatográfia segítségével az egyes izomerekre. Előnyösebb azonban az izomerelegy alakjában alkalmazott közbenső termékekből előállított (1) általános képletű vegyületeket az egyes izomerekre szétválasztani.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a csatolt rajz szerinti 2. reakció-vázlatban szemléltetett szintézís-úton is. A 2. reakció-vázlatban Ar’ , Ar2, R* -R1 ’ és W jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel.
A 2. reakció-vázlatbán kiindulási anyagként szereplő (F) általános képletű vegyületek az 1. reakció-vázlatban már említett (C) és (D) általános képletű vegyületek reakciója útján állíthatók elő.
A (G) általános képletű vegyületeket az (F) általános képletű vegyületeknek a (D) képletű piperazinnal való reagáltatúsa útján állítjuk elő, ezt a reakciót a szakmabeliek által jól ismert módon, az (E) és (F) általános képletű vegyületeknek az 1. reakfció-vázlatban ismertetett reakciójához hasonló módszerekkel folytatjuk le. E reakció lefolytatása céljából az (F) általános képletű halogenidet a piperazin illetőleg helyettesített piperazin körülbelül 3-5-szörös, előnyösen körülbelül négyszeres moláris feleslegével elegyítjük valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy propanolban, előnyösen etanolban vagy etanol és víz 50:50 arányú elegyében, majd az elegyet 50 °C és 100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük 1—4 órai, előnyösen körülbelül 2 órai időtartamra. A kapott (G) általános képletű terméket a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből.
Az (I) általános képlettel tartalmilag megegyező (I) általános képletnek megfelelő végtermékeket azután a (G) általános képletű vegyületeknek valamely (A) általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján állítjuk elő, ezt a reakciót az (A) általános képletű vegyületeknek a (B) képletű piperazinnal történő és az 1. reakcióvázlatban ismertetett reakciójához hasonló módon folytatjuk le. Az ott ismertetett módon történhet a végtermék elkülönítése is.
Az 1. és 2. reakció-vázlatok szerinti eljárások utolsó lépését képező kapcsolási reakciókat tehát egymáshoz hasonló módon folytatjuk el. Az (E) és (F), illetőleg (A) és (G) általános képletű közbenső termékeket lényegileg ekviin^' ^'iláris mennyiségekben alkalmazzuk és a reakciót valamely aprotikus, poláris szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban, előnyösen azonban dimetil-formamidban folytatjuk le. A reakcióelegyet körülbelül 50-100 °C, előnyösen 60-70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 70—110 °C, előnyösen 85—90 °C-ra emeljük és a reakciót körülbelül 1—24 óra hosszat, előnyösen éjjelen át folytatjuk. A kapott (I) általános képletű kondenzációs termékek elkülönítése a szokásos módszerekkel történhet.
A fent leírt módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai izomerek alakjában létezhetnek. Ennek megfelelően e vegyületeket a találmány szerinti eljárással optikailag aktív alakban vagy racém elegy alakjában állíthatjuk elő. Amennyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, a leírt vegyületek általában racém alakúak. A találmány köre azonban nem korlátozódik racém vegyületek előállítására, hanem kiterjed valamennyi lehetséges optikai izomer <*lrííí!lvt'ícáríi ín
Az (A), (Á’) (C), (E), (F) illetőleg (G) általános képletű racém közbenső termékek, valamint az előállított (I) általános képletű végtermékek is kívánt esetben a szokásos módszerekkel választhatók szét az optikai antipódjaikra. E rezolválási művelet a szakmában ismert módszerekkel, például az (I) általános képletű vegyületek illetőleg az (A), (A*), (C), (E), (F) vagy (G) általános képletű közbenső termékek valamely optikailag aktív savval való reagáltatása útján történő szétválasztásával történhet. Az e célra alkalmazható optikailag aktív savak példájaként a kámfor-10-szulfonsav optikailag aktív alakjai, továbbá az tt-bróm-kámfor-ff-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidon-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai említhetők, a szükséghez képest bázisok, mint cinchonidin, brucin vagy hasonlók optikailag aktív alakjai is alkalmazhatók. Az elkülönített tiszta deiasztereomer sókat azután a szokásos módszerekkel bonthatjuk el az (I) általános képletű vegyületek, illetőleg (A), (A’), (C), (E), (F) vagy (G) általános képletű közbenső termékek kívánt optikai izomerjének kinyerése céljából.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők szabad bázis alakjában is, általában azonban előnyösebb e vegyületeket savaddiciós sók alakjában elkülöníteni. Az ilyen sók a szokásos módszerekkel, például a szabad bázisnak valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval, például a fentebb említett gyógyászatílag elfogadható savak valamelyikével való reagáltatása útján állíthatók elő. E célból az (I) általános képletű vázist valamely vele nem reagáló oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy valamely éterbe, például dietil-éterben vagy hasonlóban oldjuk, majd az oldatot a hasonló oldószerben oldott savval megsavanyítjuk. A savoldatot a só teljes leválásáig adagoljuk a bázis oldatához. Ezt a reakciót általában 20 és 50 &C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A savaddiciós sók kívánt esetben könnyen alakíthatók vissza szabad bázissá, valamely bázissal, például kálium- vagy nátriumkarbonáttal vagy ammónium-, kálium- vagy nátrium-hidroxiddal való reagáltatás útján.
A szabad bázis alakjában elkülönített (I) általános képletű vegyületek ugyancsak a szokásos módszerekkel alakíthatók savaddiciós sókká, a kívánt szerves vagy szervetlen savval, például foszforsavval, sósavval, kénsawal, piroszőlősawal vagy hasonlókkal való reagáltatás útján. Ebből a célból a szabad bázist valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. A reakcióelegyet körülbelül 0 és 100 “C közötti hőmérsékleten tartjuk. A képződött savaddiciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyből, vagy valamely kevésbé poláris oldószer hozzáadása útján leválasztható abból.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak a szabad bázissá történő elbontása valamely alkalmas bázissal, például kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal történhet, általában valamely vizes oldószer jelenlétében, körülbelül 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A kapott szabad bázist a szokásos módszerekkel, például szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyböl. összefoglalólag tehát, az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő módon történik:
— valamely (E) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített ariloxi- vagy ariltio-2-hidroxi-propil-pieprazint (amely az eljárás egyik változata szerint valamely (A) általános képletű 1-ariloxi- vagy l-ariltio-2,3-epoxi-propánnak a (B) képletű piperazinnal való reagáltatása útján állítható elő)
- valamely (F) általános képletű helyettesített halogén-alkil-aniliddel (amely a találmány szerinti eljárás egyik változata szerint valamely (C) általános képletű
2-halogén-alkiI-karbonil-halogenidnek a helyettesítetlen vagy helyettesített (D) általános képletű anilinnel való reagáltatása útján állítható elő) reagáltatunk, vagy pedig
- valamely (A) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített l-ariloxi-2,3-«poxi-propánt, illetőleg l-ariltio-2,3-epoxi-propánt valamely (G) általános képletű N-helyettesített piperazinnal reagáltatunk (ez utóbbi vegyület a találmány szerinti eljárás egyik vátozata szerint valamely (C) általános képletű 2-halogén-alkil-karbonil-halogenidnek egy (D) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített anilinnel való reagáltatása és az így kapott (F) általános képletű vegyületnek a (B) képletű piperazinnal való kapcsolása útján állíthatjuk elő).
Az (I) általános képletű szabad bázisok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók, valamely gyógyászati szempontból elfogadható sav sztöchiometrikus feleslegével történő reagáltatás útján.
A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja értelmében tehát az eljárás abból áll, hogy egy első reaktánst, még pedig az (I) általános képletű vegyületek oldalláncainak egyikét hordozó piperazint, egy második reaktánssal reagáltatjuk, amely az (I) általános képletű vegyületek másik oldalláncának forrásául szolgál. Az említett első reaktáns célszerűen valamely fentebb említett (E) vagy (G) általános képletű ve-, gyület lehet, míg a másik reaktáns valamely, a fentebb említett (F) illetőleg (A) általános képletnek megfelelő vegyület.
Amint már fentebb említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek in vitro, állati szövetkultúrák alkalmazásával végzett kísérletekben kalcium-belépést blokkoló és leblokkoló hatásúak. Az említett kísérleti módszerekre vonatkozólag vö. például: Kent és munkatársai: Federation Proceedings, 40,724 (1981), Kiliánt és munkatársai: Federation Proceedings, 42, 1244 (1983), Cotten és munkatársai; Jorunal Pharm. Exp. Therap., 121 183-190(1957). Ezek a vegyületek hatásosaknak bizonyultak állatkísérletekben különféle kardiovaszkuláris megbetegedések, mint aritmia, angina és ntiokardiális infarktus kezelésére. Ezért e vegyületek elsősorban emberen, továbbá emlős állatokon is alkalmazhatók az említett kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban miokardiális infarktus, variáns és gyakorlással kiváltott angina, valamint aritmiás állapotok gyógykezelésére.
Az (I) általános képletű hatóanyagok és sóik bármely, a gyógyászatban szokásos beadási módon, tehát például orális, parenterális, transzdermális, szubkután és más szisztémás módokon alkalmazhatók. Előnyösen orális úton adhatók be ezek a vegyületek, más beadási mód elsősorban olyan esetekben jöhet tekintetbe, amikor a beteg nem képes a gyógyszerek orális úton történő bevételére. Ilyen esetekben parenterális beadás válhat szükségessé.
A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, a szándékolt beadási módtól függően szilárd, félszilárd, vagy folyékony alakokban, tehát például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók alakjában készíthetők el, célszerűen a pontos adagolást lehetővé tevő adagolási egységek alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítmények az (1) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely szokásos gyógyszeré-71 szeti vivőanyag és/vagy segédanyag, például hígítószer vágj' esetleg valamely más, gyógyászatilag szintén hatásos szer kísértében tartalmazzák.
A hatóanyag beadandó adagja természetesen függ a kezelendő személy állapotától, testsúlyától, a megbetegedés mértekétől, a beadás módjától és a gyógyszert előíró orvos megítélésétől is. Általában azt mondhatjuk, hogy a hatásos adag naponta 0,1 -10 mg/kg, előnyösen 0,5 5 mg/kg. Ez egy átlagos 70 kg testsúlyú ember esetében napi 7—700 mg, előnyösen 35—350 mg hatóanyagot jelent.
Minthogy a találmány szerinti új hatóanyagok fentebb említett indikációs területén (infarktus elleni alkalmazás, variáns és gyakorlással kiváltott angina gátlása valamint antiaritmiás alkalmazás) a gyógyhatás hasonló mechanizmus (kalcium-belépési blokád előidézése) útján jön létre, valamennyi említett indikációs területén az adagolás módja és mértéke általában hasonló.
Szilárd gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos nem-toxikus vivőanyagok és segédanyagok, mint például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonló alkalmazhatók a gyógyszerkészítmény előállítására. A hatóanyagok kiszerelhetők végbélkúpok alakjában is, vivőanyagként például polialkilén-glikolok, mint propulén-glikol alkalmazásával.
A folyékony gyógyszerkészítmények előállítása például a hatóanyagnak és adott esetben segédanyagoknak valamely folyékony vivőanyagban, péltául vízben, sóoldatban, vizes dextrózoldatban glicerinben, etanolban vagy hasonlókban való oldása, diszpergálása stb. útján történhet. Ily módon a készítményt oldat vagy szuszpenzió alakjában állíthatjuk elő.
Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségben nem toxikus segédanyagokat, mint nedvesítő- vagy emulgeáiószereket, a pH-érték beállítására alkalmas puffereket és hasonlókat is. Az ilyen segédanyagok példáiként a nátriuni-acetát, trietanol-amin-oleát és hasonlók említhetők.
A gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas módszerek a szakmabeliek által jól ismeretesek, az ilyen módszerei leírása például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. kézikönyben található.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket célszerűen a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó adagolási egységekben (tehát a kezelendő beteg tüneteinek enyhítésére alkalmas mennyiségben) alkalmazhatjuk a gyógyászatban.
Orális beadás céljaira a gyógyszerkészítményeket a szokásos nem-toxikus segédanyagok és vivőanyagok, mint gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát stb. alkalmazásával készíthetjük el, oldatok, szuszpenziók,tabletták pilulák, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyag-felszabadítású készítmények és hasonlók alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítmények 1-95% előnyösen 1-70% mennyiségi arányban tartalmazhatják a hatóanyagot, az említett vivőanyagok és segédanyagok mellett.
Parenterális beadás céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra szolgáló injekciós készítmények állíthatók elő. Ezek a szokásos alakokban, vagy kész folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában, vagy a beadás előtt oldatba vagy szuszpenzióba vihető szilárd alakbaá készíthetők el. Elkészíthetők az injektálható készítmények emulziók alakjában is. Vivőanyagként például víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kívánt esetben nem-toxikus segédanyagokat, mint nedvesítővagy emulgálószereket, puffereket vagy hasonlókat, ilyen célokra például nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát vagy hasonlók használhatók.
Parenterális beadás céljaira a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantátumokat is alkalmaznak, a hatóanyag-adagolás állandó szinten tartása céljából, vö. például a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények ilyen alakokban is elkészíthetők.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint a találmány szerinti eljárásban alkalmazandó kiindulási anyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva.
1. Kiindulási anyag előállítási példa
A', (A) általános képletű vegyületek előállítása
a) 76 g 2-metoxi-fenol 60 ml víz és 200 ml dioxán elegy évei és 29 g nátrium-hidroxid hozzáadásával készített oldatához 80 p epiklórhidrint adunk. A nagy feleslegben alkalmazott epiklórhidrin lassú ütemben történő hozzáadása után az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkahnazásávaE A reakcióelegyet lehűlés után éterrel hígítjuk, vízzel kétszer mossak, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárított szerves oldószeres oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk, ily módon l-(2-metoxi-feno xi)-2,3 -epoxi-propán t ka púnk.
b) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az ott említett 2-metoxi-fcnol helyett az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk sztöchipmetrikusan ekvivalens mennyiségekben:
2-metii-fenoí,
4-met il-fenol,
4-n-butil-fenol,
2-metoxi-fenol,
4-metoxi-fenol,
2-izopropoxi-feno],
2-n-butoxi-fenol,
2- klór-fenol,
4-kló.-fenol,
4-bróm-fenoI,
2,4-dimetil-fenol,
2.4- dimetil-fenol,
2.4- di klór-fenol,
4-metil-5-klór-fenol,
3,4,5 triklór-fenol,
3,4,5 trime toxí-fenol,
-met i 1-4,5-diklór-fenol,
3- metil-4-klór-5-metoxi-fenol,
4- trifluormetil-fenol,
4-metiltio-fenol,
2-ciaro-fenol,
4-(Ν ,Ν -dime til -amino)-fenol,
4-[N,N-di(n-tu.til)-amino[-fenol,
1-naftol, tiofenol vagy
4-metil-fenil-tiol, ily módon termékként az alább felsorolt (A) általános képletű epoxid-vegyületeket kapjuk:
-(2-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
43-nietil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, 144-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(4-n-butil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán1 1 44-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-izopropoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
112-n-butoxifenoxi)-2,3-epoxi-propán.
42-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
44-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
44-bróm-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
142.4- dime til-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
142.4- diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
44-metil-5-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(3,4,5-triklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(3,4,5-trimc toxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(3-metil-4,5-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
143- metil-4-klór-5-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(4-trifluormetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
44-metiltio-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(4 -b u t i 11 io -fe ii ox i)-2,3 -epoxi-propán,
144- n-brit iltio-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-[4-(N,N-dimetiI-amino)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-í44N,N-di/n-butil/-amino)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán I -(1 -naftoxí)-2,3 -epoxi-propán, l-(feniltio)-2,3-epoxi-propán vagy
144-metil-feniltio)-2,3-epoxi -propán.
A fent felsorolt vegyületeket elegendő tisztaságban kapjuk ahhoz, hogy közvetlenül felhasználhatók legyenek az 1. vagy 2. reakció-vázlat szerinti eljárásban.
c) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az ott említett epiklórhidrin helyett S-epiklórhidrint alkalmazunk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon R-l42-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán kapunk jó hozammal.
d) A fenti c) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként 2-metoxi-fenoI helyett a fenti b) bekezdésben felsorolt helyettesített fenolokat alkalmazzuk szötchiometrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon termékként a fenti b) bekezdésben feldorolt termékeknek megfelelő (A) általános képletű R4helyettesített fenoxi)-epoxid vegyületeket kapjuk.
e) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, epiklórhidrin helyett azonban R-epiklórhidrint alkalmazunk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon termékként S-l42-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt kapunk jó hozammal.
f) A fenti e) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként R-epiklórhidrin mellett a b) szakaszban felsorolt helyettesített fenolokat alkalmazzuk. Ily módon termékként a fenti b) bekezdésben felsorolt termékeknek megfelelő (A) általános képletű S4helyettesített fenoxi)-epoxid vegyületeket kapjuk.
g) A fenti a), b), c), d), e) vagy f) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként 2-metoxi-fenol helyett valamely, a b) bekezdésben említett, adott esetben helyettesített fenil-tiol-származékot alkalmazunk. Ily módon termékként a megfelelő R-, S- vagy R,S-14adott esetben helyettesített feniltio)-2,3-epoxi-propánt kapjuk. I
2. kiindulási anyag előállítási példa
Az (F) általános képletű [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid előállítása
a) 96 g (793 mmól) 2,6-dimetil-anilint és 96 g (130 ml) trietil-amint 1 liter diklór-metánban oldunk. Az oldatot jéggel hűtjük és lassan hozzáadunk 89,6 g (800 mmól) klór-acetil-kloridot. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, miközben az igen sötét színűre változik. Ezután híg sósavval mossuk a reakcióelegyet, majd a szerves oldószeres fázist vákuumban betöményítjük. A maradékhoz hexánt adunk a termékként képződött [(2,5-dimetil-fenil)-amino-karbonil-meti]]klorid leválasztása céljából. A levált nyers terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszáritjuk. Ily módon 130 g cím szerinti vegyületet kapunk, az 1. vagy 2. reakció-vázlatban leírt eljárásban való feldolgozásra alkalmas tisztaságban.
b) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de az ott említett 2,6-dimetiI-anilin helyett az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk kiindulási anyagként, sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, anilin,
2- klór-anilin,
3- klór-anilin,
4- kIór-anilin,
2- bróm-anilin,
3- bróm-anilin,
4- bróm-anilin,
2- fluor-anilin,
3- fluor-anilin,
4- fluor-anilin,
2-metil-aniIín,
4-metil-anilin,
2- metoxi-anilin,
3- metoxi-anilin,
4- metoxi-anilin,
44n-butoxi)-anilin,
-tiifluorme til -anilin,
3,5-dimetoxi-anilin,
4-metiltio-anilin,
3.4- difluor-anilin,
4-klór-3-trifluormetil-anilin,
4-fluor-3 -trifluormetil-anilin,
2.5- dietoxi-anilin,
3.4.5- trimetoxi-anilin,
3-k|ór-2,4,6-trimetil-anilin,
N-metil-anilin,
N4n-butil)-anilin,
N-metiI-2,6-dimetíl-anilin vagy
N4n-butil)-2,6-dimetil-aniIin, ily módon termékként az alább felsorolt (F) általános képletű vegyületeket kapjuk: (fenil-amino-karbonil-metil)-klorid, (2-kIór-feni])-amino-karboniI-metií]-klorid, (3-klór-fenil)-amino-karbonil-metil]-kloríd, (4-klór-fcnil)-amino-karbonil-metil]-klorjd, (2-bróm-fenil)-amino-karboniI-metil]-klorid, (3-bróm-fenil)-amino-karboniI-metil -klorid, (4-bróm-fenil)-amino-karboniI-metil]-kiorid, (2-fluor-fenil)-amino-karbonil-metill-klorid, (3-f]uor-feniI)-amino-karbonil-metiI]-klorid, (4 -fluor-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (2-mctil-fenil)-amino-karbonil-metil j-klorid, (4-metil-fenil)-amino-karboni1-metil]-klorid, (2-metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3-metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil -klorid, (4-metoxí-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (4-ii-butoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (2,5-fimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metiI]-klorid, (3,4-metilénfioxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3,4-difl uor-fenil)-arnino-karbonil-metil ]-klorid, (4-klór-3-triíluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, [(4 -fluor-3-trif]uormetil.fenil)-ammo-karbonil-metil]-klorid, [(2,5-dietoxi-fenil)-armno-karbonil-metil]-klorid, [(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, [N-metil-N-(fenil)-amino-karbonil-metil]-kIorid, [N-(n-butil)-N-(fenil)-amino-karbonil-meti] J-klorid, [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid vagy [N-(n-butil)-N-(2,6-dimeti]-fenil)-amino-karboniI-metil]-klorid, ezeket a vegyületeket az 1. vagy 2. reakció-vázlat szerinti továbbfeldolgozásra kielégítő tisztaságban kapjuk,
c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de klór-acetil-klorid helyett az alább felsorolt kiindulási vegyületeket alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben:
2-klór-propanoil-klorid,
2-klór-(n-butanoil)-klorid vagy
2-klór-(n-hexanoil)-klorid, ily módon termékként az alábbi (F) általános képletű szubsztituált klorid-származékokat kapjuk: (2.6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etil]-klorid, (2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-n-propil]-klorid, (2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-n-pentil]-klorid.
d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként 2,6-dimetil-aniIin helyett az alábbi vegyületeket:
anilin,
N-metil-2,ó-dimetil-anilin vagy
N-(n-butil)-2,6-dimetil-anilin, klór-acetil-klorid helyett pedig 2-klór-propanoil-kloridot alkalmazunk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
(fenil-amino-karboníl-l-etil)-klorid, [N-met'l-N-(2,5-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etilJ-kJorid, [N-n-butil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etil]-klorid.
e) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2,6-dimetil-anilin-helyett sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben az alábbi vegyületeket:
anilin,
N-metil-2,6-dimetil-anilin vagy
N-(n-but il )-2,6-dimetil-anilin, klór-acetil-klorid helyett pedig 2-klór-(-n-hexanoil)-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként és így az alább felsorolt vegyületeket kapjuk:
(feníl)-amino-karbonil-l-n-pentilj-klorid, (N-metil-N-(2,6-dinietil-fenil)-amino-karbonil-l -(n-pentil))-klorid, illetőleg [N-n-butil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l -(n-pentil)]-klorid.
C) Köztitermék-előállítása példa A (G) általános képletű 1 -{2,6-dimetil-feniJ)-amino-karbonil-metilj-piperazin előállítása1
a) 50 g (0,25 mól) nyers [(2,ő-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-kloridot — amelyet a fenti B) kiindulási anyag előállítási példában leírt módon állítottunk elő - és 86 g (1 mól) píperazint 500 ml etanolban oldunk. Az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extrakciót két további adag diklór-metánnal megismételjük, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott félszilárd maradékhoz étert adunk, aminek hatására a termék kikristályosodik. A kapott nyers kristályos terméket éterrel forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk, az
1. vagy 2. reakció-vázlatban leírt módon történő továbbfeldolgozásra alkalmas tisztaságban.
b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid helyett kiindulási anyagként az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben:
(fenil-amino-karbonil-metil)-klorid, (4-klór-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (4-metil-fenil)-amino-karbonil-metil J-klorid, (4-metoxi-fenil)-amino-knrbonil-metil]-klorid, (3-klór-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metil J-klorid, (3,5-difluor-fenilj-amino-karbonil-metil J-klorid, (4-klór-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, [(4-P’uor-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]•-kiorid, (2,6-dietoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3-bróm4-etil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (4-/n-butil/-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,
3,4,5-trimetoxi-fenil)-amino-karbonil-me til J-klorid, N-metiI-N-(fenil)-amino-karbonil-metil]-kíorid, N-(n-butil)-N-(fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, [N-(n-butil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metű J-klorid, [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etilJ-klorid, [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l -etilj-klorid, [N-(n-butil)-N-(2,6-dimetii-fenil)-amino-karbonil-l-ctilj-klorid, [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-(n-pentil)]-klorid [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil-amino-karbonil-l-(n-pentil)l-klórid vagy [N-(n-Dutil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-(n-pentíl) J-klorid, ily módon termékként az alább felsorolt megfelelő piperazin származékokat kapjuk, az 1. és 2. reakció-vázlatban leírt módon történő továbbfeldolgozásra alkalmas tisztaságban:
-(fcníl-amino-karbonil-metil)-piperazin,
-[(4-klór-fenil)-amino-karbonil-metilJ-piperazin, l-f(4-metij-fenjl)-amjno-karbom)-metij]-piperazjn,
-101
J - (4-metoxi-fenil)-amino-karboniI-metil ]-piperazin,
1- (3-klór-feniI)-amino-karbonil-metil]-piperazin,
1- (3,5-difiuor-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, 1- (4-klór-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin,
1- (4-fluor-3-triíluormetil-feniI)-amino-karboni]-meti]j 1 - (2,6-dietoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, l-[(3-bróm-4-etil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, l-[(4-/n-butil/-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, l-[(4-izobutil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin,
-[(3,4,5 -tri metoxi -fenil)-amino-karbonil-me til ]-pipe razin, l-[N-metil-N-(feni])-amino-karbonil-metil]-piperazin,
I -[N-(n-butíl)-N-(fenil)-aniino-karboniI-metii]-piperazin.
l-[N-metil-N-{2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin, [(2,6-dimetiI-feniI)-amino-karboniI-etiI]-piperazin, [N-metil-N-(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karboniI-l-etil]-piperazin, [N-(n-biitil)-N-(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-l-etilj-pipc razin, [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboniI-l-(n-pentil)]-piperazín, [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-(n-pentil)]-piperazin, illetőleg [N-(n-butil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-(n-pentil)]-piperazin.
D) Köztitermék-előállítási példa
Az (E) általános képletnek megfelelő l-[3-(2-inet-oxj-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin előállítása
a) A C) köztitermék-előállítási példa a) szakaszában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott kiindulási anyagként említett klorid-származék helyett l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt alkalmazunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk, ily módon termékként a megfelelő (E) általános képletű vegyületet, vagyis 1-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazint kapunk.
b) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de l-[(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid helyett kiindulási anyagként az alább felsorolt 2,3-epoxi-propán-származékokat alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben:
l-(2-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-klór-fenoxi)-2,3 -epoxi-propán, ^2-bróm-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(4-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
I-{2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(2-izopropoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,· l-(2-nbutoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(4-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(2,4-dimetíI-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(2,4-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(2,4-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(3.4,5-t riklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
1-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi}-2,3-epoxi-propán, l-(3-metil-4klór-5-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(4-trifiuormeti]-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
-(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2,3 -epoxi-propán, l-(4-N,N-dimetilamino-fenoxi)-2,3-epoxí-propán, l-(4-N,N-di(n-buIilaniino)-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, ( 1 -naftoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(feniltio)-2,3-epoxi-propán vagy l-(4-metil-feniltio)-2,3-epoxi-propán, ily módon termékként az alább felsorolt piperazinszármazékokat kapjuk:
l-[3-(2-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piflerazin,
5- 3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1- 3-(2-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-píperazin, l-[3-(2-bróm-fenoxi)-2-hidroxi-propilj-piperazin,
- 3-(4-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1- 3-(4-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1- 3-(2-izopropoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propíl]-piperazin l-[3-(2-n-butixi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1- 3-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1-(3-(2,4-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
1- 3-(2,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin, l-[3-(3,4,5-triklór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin, 1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin, l-(3-(3-metil-4klór-5-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]
-piperazin, l-[3-(4-trifluormetil-fenoxi)-2-hidroxi-piopil]-piperazin, l-[3-(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2-hidroxi-propilj-piperazin, l-[3-(4-N,N-dimetiJamino-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin,
-[3 -(4 -N N-n -bút ilamino -fenoxi)-2-hidroxi-propil ] -piperazin,
1-(3-( l-naftoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin, l-[3-(feniItio)-2-hidroxi-propilJ-piperazin, illetőleg l-[3-(4-metÍl-feniltio)-2-hidroxi-propil]piperazin.
c) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxid helyett ekvivalens mennyiségű R-3-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxidot alkalmazunk, ily módon a megfelelő R-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilj-piperazint kapjuk.
b) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként az ott említett l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett az A) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt R-helyettesített fenoxi-2,3-epoxídot alkalmazzuk és így termékként a megfelelő R-(3-(helyettesített-fenoxi)-2-hidroxi-propílj-piperazinokat kapjuk.
e) a fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az 1 -(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben S-l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt alkalmazunk és így termékként S-l -(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hídroxi-propilj-piperazint kapunk.
f) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az ott említett 1-(helyettesített fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett az A) kiindulási anyag előállítási példa d) szakaszában felsorolt S-l-(helyettesített fenoxi)-2,3-epoxi-propánokat alkalmazzuk sztóchimetrikusan ekvivalens menynyiségben, így termékként a megfelelő S-l-[(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazint kapjuk.
g) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagént azonban az l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett az A) kiindulási anyag előállítási példa e) vagy 0 szakaszában felsorolt R- illetőleg S-helyettesítetlen vagy aril-helyettesítésű fenoxi-2,3-epoxidokat alkalmazzuk és így termékként a megfelelő R- és S-helyettesítetlen vagy aril-helyettesítésű fenoxi-2-hÍdroxi-propil-piperazinok elegyét kap11
-111 juk.
I. példa
-[3(2-Mctoxi-fenoxi)2-hidroxi-propil]4-[(2,6-diinetil-feriil)-amino-karbonil-metil]-piperazin előállítása (az I. reakció-vázlat szerint) a) I 2,9 g (65 mmól) ((2,6-dímetil-feniÍ)-aniino-karbonil-metil|-klorid - előállítva a B) kiindulási anyag előállítási példa a) bekezdése szerint — és 15 g (65 mmól) 1 -[3-(2-ine(oxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi!]-piperazin - előállítva a I)) köz,literinek előállítási példa a) bekezdése szerint — elegyét lOOnil dimetil-formamidban 65 °C hőmérsékleten keverjük az említett kiindulási vegyületek oldása végett, majd a keveréket 9O°C hőmérsékleten éjjelen át folytatjuk. A reakcíóelegyet ezután vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A kapott homogén elegyet éterrel mossuk, majd amnióníum hidroxiddal mcglúgosítjuk cs diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Λ kívánt terméket tartalmazó diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, majd bepároljuk. Maradékként 28 g olajszerű terméket kapunk, ezt 500 g szilikagélen, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografáljuk tisztítás céljából. Az így kapott 20 g sárga olajszerű terméket metanolban oldjuk és sósav hozzáadásával kristályosítjuk. Éter hozzáadása teljessé teszi a termék leválasztását. A bázis felszabadítása után 16 g l-[3-(2-nictoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk olaj alakjában. A vegyület dihidrokloridja 224 225 “Γόη olvad.
Minthogy a P) köztitermék előállítási példa szerint kapott l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin sztereokémiái szerkezete a lánc 2-helyzetű szénatomján definiálatlan, ezt a vegyületet, valamint az alábbi b), c) és d) szakaszokban felsorolt vegyületeket az R- és S- izomerek elegye alakjában kapjuk.
b- A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de az ott említett 1 -[(2,6-dimetíl-fenil)-aniino-karbonil-metilJ-kloríd helyett kiindulási anyagként a C) köztitermék-előállítási példában felsorolt helyettesített kloridszármazékokat alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon a megfelelő 1 -[3-{2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk.
Az így előállított vegyületek példájaként a következőket említjük:
1-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((4-etil-fenil)-amino-karbonil-metil]-pjperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 165 dC-on olvad,
c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként az ott említett 2-((fenoxi)-2-liidroxi-propilj-piperazin helyett a D) köztitermékelőállítási példa b) szakaszában leírt helyettesített piperazinszármazékokat alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben. Ily módon a megfelelő 1 -p/helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil(piperazinokat kapjuk, például a következő vegyületet:
l-( 3-<4-kIór-fcnoxi)-2-hidroxi-propil )4-((2,6 -diinetil-fenil-amino-karbonil-metilj-piperazin, a vegyület dihidrokloridja 205 206 °C-on olvad.
d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási vegyületként azonban az 1-((2,6-dimetil-fcnil)-amino-karbonil-meíil]-klorid helyett a B) kiindulási anyag előállítási példában leírt helyettesített kloridszármazékokat, az 1-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil J-piperazin helyett pedig a D) köztitermék-előállítási példa b) szakaszában leírt helyettesített piperazinszármazékokat alkalmazzuk, sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségekben? Ily módon termékként a megfelelő 1 -[3-{helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk, például:
-(3-(2 -metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4 -[(3-t rifluor-metil-fei)il)-amino-karbonil-metilj-piperazin, a vegyület dihidrokloridja 162 °C-on olvad.
e) A fenti a) bekezdésben leírt módon dolgozunk, de kiindulási vegyületként az l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin helyett a D) közitermék-előállítási példa d) szakaszában leírt helyettesített R-l -(fenoxi-2-hidroxi-propil)~piperazinokat, az 1-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonii-metil]-klorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példában leírt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kloridokat alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens menynyiségi'kben. Ily módon a megfelelő R-l -^-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-aniino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk,
f) Λ fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási vegyületként azonban I-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propí[]-piperazin helyett a megfelelően helyettesített piperazinszármazék R-izomerjét alkalmazzuk, ily módon a megfelelő vegyületek R-izomerjeit állítjuk elő.
g) Hasonló módon, a fenti a) szakaszban leírt eljárás szerint dolgozunk, de az 1-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidioxi-propil]-piperazin helyett a D) köztitermék-előáll tási példa f) szakaszában leírt 3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil-piperazinok S-izomerjeit, továbbá l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboml-metilj-k lórit helyett a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kloridokat alkalmazzuk sztöchiometrikusan megfelelő mennyiségben, ily módon a megfelelő S-l-(3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propi!]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-pjperazinokat kapjuk.
h) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazin helyett a D) köztitermék-előállítási példa g) szakaszában leírt helyettesített R-és S-l-[3-{heíyettesített fcnoxi)-2-hidroxi-propil]-piperazinokat vagy az R- és
S-izonierek elegyeit, az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboni]-metil]-klorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenil-amino-karbonil-metil-kloridok bármelyikét alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így a megielelő R- és S-l-[3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinok izomer-elegyeit kapjuk termékként.
2. példa l-[3-(2-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin előállítási (2. reakció-vázlat)
a) 2,0 g l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt amelyet a fenti A) kiindulási anyag előállítási példában leírt módon állítottunk elő - 2,5 g 4-((2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint 20 ml metanol és 40 ml toluol elegyében oldunk. Az oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásá12
-121 val, majd a reakcióelegyet bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kapott termékhez metanolos sósavoldat feleslegét adjuk, ilymódon a cím szerinti vegyület dihidroklorid-sóját kapjuk, a metanol és éter elegyéből fehér por alakjában kapott monohidrát 164—166 °C-on olvad, hozam: 3 g.
a ) Alternatív eljárásként 3,78 g l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt - amelyet az A) kiindulási anyag előállítási példa szerint állítottunk elő — és 4,94 g 4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboníI-metil]-piperazint 25 ml izopropanolban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, majd metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet vízfürdőn melegítjük és eközben az edény belső falának kaparása útján megindítjuk a termék kikristályosodását. Lehűlés után a kapott dihidroklorid-sót szűréssel elkülönítjük. Hozam: 7,3 g, op.: 224—225 °C.
Elemzési adatok: a C24H35N3O4Cl2 (0,5 H2O) képlet alapján számított értékek: C 56,58%, H 7,12%, N 8,25%, talált értékek: C 56,38%, H 7,27%, N 8,11%.
‘H-NMR (DMSO-DJ :δ; 2,19 (s, 6H), 3,30-3,55 (m, 2H, -CH2N=), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 3,60-3,85 (m, 8H, plperazln-CH2-), 3,904,08 (m, 2H, -OCH2-) 4,35 (s, 2H, -NCH2C0), 4,45 (m, 1H, -CHOH), 6,85-7,08 (m, 3H), 7,10 (s, 4H), 10,32 (s, 1H,-NH-).
Minthogy az A) kiindulási anyag előállítási példa
a) szakaszában leírt módon előállított l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán definiálatlan sztereokiémiai szerkezetű gyűrű 2-helyzetű szénatomján, ezt a vegyületet, valamint az alábbi b), c) és d) szakaszokban leírt helyettesített vegyületeket is az R- és S-izomer elegye alakjában kapjuk.
b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az l-[(2,6-dimetil-feniI)-amino-karbonil-metiijpiperazin helyett a B) kiindulási anyag előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-píperazín-vegyületek bármelyikét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metíl]-piperazint kapjuk.
Az így előállított vegyületek példáiként az 1. példa
b) szakaszában felsorolt vegyületeket említjük.
. c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, az ott említett epoxid kiindulási vegyület helyett azonban az A) kiindulási vegyület előállítási példa b) szakaszában felsorolt helyettesített fenoxi-epoxid-vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így termékként a megfelelő 1-[3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propii]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk.
Az így előállított vegyületek példáiként a fenti 1. példában felsorolt vegyületeket említjük.
d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-puperazin helyett a C) köztitermék-előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-piperazin-vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, az J<2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett pedig az A) kiindulási anyag előállítási példában felsorolt helyettesített fenoxi-epoxid-vegyületek bármelyikének sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő 1 ^-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[he!yettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinokat kapjuk.
e) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási vegyületként a fentebb felsorolt R-[l-(fenoxi)-2,3-epoxi]-propánt illetőleg ennek helyettesített származékait, az 1 -[(2,6-dimetil-íenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin helyett pedig a C) köztitermék előállítási példában felsorolt helyettesített fenil-piperazin-vegyületek bármelyikének sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, így termékként a megfelelő R-[3-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil ]4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapjuk.
f) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként az 1-(2-metoxi-fenil)-2,3-epoxi-propán helyett a d) köztitermék-előállítási példában felsorolt S-[l-(adott esetben helyettesített fenoxi)]-2,3-epoxi-propán-vegyüIetek sztöch.iometrikusan ekvivalens mennyiségét, az I [(2,6 dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid helyett pedig a B) kiindulási anyag előállítási példa b) szakaszában felsőrolt helyettesített fenil-amino-karbonil-klorid-vegyületek sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségét alkal mázzuk, így termékként a megfelelő S-[2-(helyettesített fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(helyettesített fenil)-amino-karbonil-me til ]-piperazinokat kapjuk.
2A. példa
I. S-l-[3-(2-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metíl]-piperazin előállítása
a) S-l-(2-metoxi-fenoxi)-2)3-epoxi-propán előállítása 10 g (R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxán4-metanolt (Aldricli) piridinben p-tobiolszulfoml-kloriddai való reagáltatás útján, a szokásos módon e vegyület tozilátjává alakítunk át. A kapott tozilátot hozzáadjuk 15 g 2-metoxi-fenol és 13,4 g kálium-terc-butoxid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához és ezt az elegyet 70 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A lehűlt elegyet vízzel hígítjuk és a reakcióterméket éterrel történő extrakció útján elkülönítjük. Az éteres kivonat bepárlása útján kapott terméket 50 ml víz, 50 ml aceton és 5 ml sósav elegyében oldjuk, majd az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékként kapott szilárd terméket éterrel mossuk és leszűrjük. Ily módon 12 mg mennyiségben kapjuk a megfelelő dióit, [α]θ - 9,7° (metanolban), op.: 96-97 C.
II, 3 g fenti módon kapott dióit 80 ml piridinben oldunk, az oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,6 ml metánszulfonil-klorjdot. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist 5%-os sósavoldattal mossuk és bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz kis adagokban kálium-terc-butoxidot adunk, mindaddig, míg a reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata a reakció teljes befejeződését nem mutatja. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez éséterrelextraháljuk, az éteres kivonatból kapott nyers reakcióterméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50% étert tartalmazó hexánt alkalmazunk. Ily módon 0,9 g S-epoxidot kapunk, [a]D - 1 2,2° )metanolban).
b) a fenti. módon kapott S-epoxiból ugyanolyan módon állítunk elő S-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxl-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-me13
-131
192.404 · till-piperazint, ahogyan ezl a racém vegyület esetében a fenti 2. példa a ) szakasza'ban leírtuk. A dihiroklorid jdakjában kapott termék 226-230 °C-on olvad, [α] ρ. = -10,3° (metanolban),.
Elemzési adazok: a C24H35N3O4C12 képlet alapján számított értékek: C 57,60%, H 7,05%, N 8,39%, talált értékek: C 57,68%, H 7,05%, N 8,22%.
II. R-l [3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil] piperazin előállítása
a) R-l-(2-metoxi-fenoxi-2)3-epoxi-propán előállítá10 sa
Az R-l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán a Caroon és munkatársai (J. Med. Chem. 24,1320 /1981/) által leírt módon állítjuk elő.
b) Az R-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint a megfelelő R-epoxidból ugyanolyan módon állítjuk elő, ahogyan ezt a racém vegyület esetében a fenti 2. példa a ) szakaszában leírtuk. A dihidroklorid alakjában kapott termék 220—222 °C-on olvad, [a] =<9 84° (metanolban).
2bLpelda l-[3-(4-Dimetil-amino-fenoxi)-2-hidroxi-porpil]-4-[2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin előállítása
a) Az l-(4-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 4-nitro-fenolból állítjuk elő, az A) kiindulási anyag előállítási példa a) szakaszában leírt módon.
b) Az l-[3-(4-nitro-fenoxi)-2-hidToxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-feniI)-amino-karbonil-metil]-piperazint az l-(4-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propánból és 4-((2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazinból állítjuk elő a 2. példa a) szakaszában leírt eljárással.
c) A fenti módon kapott 4-nitro-vegyüIetet azután platina-oxid jelenlétében, metanolban történő hidrogénezés útján redukáljuk a megfelelő 4-amino-vegyületté. A reakció 1 óra alatt befejeződik,ezután formaldehid feleslegét adjuk a reakcióelegyhez, amelyet azután 2 óra hosszat melegítünk hidrogén-gázlégkörben 40 °C hőmérsékleten. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumból kapott cím szerinti terméket a 2. példa a) szakaszában leírt módon alakítjuk át hidrokloriddá, amely 192 C-on olvad.
d) A fenti vegyület előállítható hasonló eljárással, de 4-dimetil-amino-fenol kiindulási anyagként való alkalmazásával is.
3. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása
a) 0,70 g l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil/-piperazin és 0,71 g R-l-fenoxi-2,3-epoxi-propán 20 ml toluol és 20 ml metanol elegyével készített oldatát 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,5 g R-l-(3-fenoxi-2-hidroxi-propiI)-4-[(2,6-dimetiI-feniI)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk, amelyet azután feleslegben levő sósavat tartalmazó metanolban oldunk és az oldatból éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület dihidrokloridját,
b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de az ott említett vegyület helyett a C) köztitermék15
-előállítási példában felsorolt további 1-(helyettesített aril-amino-karbonil)piperazinokat alkalmazzuk.
4. példa
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása
a) 0,70 g l-[(2,6-dimetíl-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és 0,71 g l-fenoxi-2,3-epoxi-propán 20 ml toluol és 20 ml metanol elegyével készített oldatát 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% metanol tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,5 g l-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil)-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-m?til]-piperazint kapunk, amelyet azután feleslegben levő sósavat tartalmazó metanolban oldunk és éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület dihidroklcridját, amely 143—145 C-on olvad.
b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban az l-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin helyett a C) köztiterrnék-előállítási példában felsorolt további 1-(helyettesített aril-amino-karbonil)-piperazinokat alkalmazzuk. Ily módon a megfelelő (I) általános képletű vegyület dihidroklorid-sóját kapjuk termékként.
5. példa
a) Hasonló módon, a fenti 1., 2. vagy 3. példa szerint eljárással állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket, és ezeket a 4. vagy az alább következő 6. példa szerint alakítjuk át hidroklorid- illetőleg dihidroklorid-sókká.
l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fcnil)-amíno-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, amely 213-215 °C-on olvad, l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és díliidrokloridja, az R-dihidroklorid 220-222 °C-on olvad l-[3-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fjnil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidrokiorid 205 °C-on olvad, l-[3-(fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és dihidrokloridja,az R,S-dihidroklorid 195 °C-on olvad,
1-(3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hi droxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R.S-dihidroklorid 210 °C-on olvad,
-(3-(2 metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dikíór-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dih:drokloridja, az R,S-dihidroklorid 192 °C-on olvad, l-[3-(2-acetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokföridja, az R.S-dihidroklorid 195 °C-on olvad,
J^3(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperrzin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 148150 °C-on olvad,
-[3 (2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil/-4-[4-metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil /-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 162 °C-on olvad, l-[3 (2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[4-fluor-fenil)-amino-karbonil-metil[-piperazin és dihidrokloridja, az R.S-dihidroklorid 169 °C-on olvad, l-[3 (2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-4-[4-bróm-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 170 °C-on olvad.
-141 l-[3<2-metoxi-fenioxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dinictoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 155 °C-on olvad, l-(3<2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-[(3,4.dimetoxi-feni!)-amino-karbonil-metil]-piperazino és dihidrokloridja, az R,S-dihidrok!orid 132 °C-on olvad,
-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil ]-4-[(4-butil)-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidroklridja, az R.S-dihidroklorid 180 °C-on olvad, l-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2-metoxi-fenil)aminokaibonilrr!etil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 196 °C-on olvad, l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hídroxi-propil]4-[2,4-dimetil-fenilj-amino-karbonil-metilj-piperazin és dihidrokloridja- az R,S-dihidroklorid 202 °C-on olvad, l-[3-(2-izopropoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil j-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 180 °C-on olvad, l-[3-(2-n-butoxt-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-(2,6-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metilj-piprazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 160 °C-on olvad,
1-(3-(1-naftoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metiljpiperazín és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 154-156 °C-on olvad, l-[3(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(3-trifIuor-metil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 158 °C-on olvad,
1-(3-( fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(4-bróm-feni’)-amino-karbonil-metil]-píperazjn és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 196 °C-on olvad,
-(3-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil j-piperazin, az R,S-dihidrokíorid 190 °C-on olvad, l-[3(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, az R,S-dihidroklorid ) 80 °C-on olvad, l-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil]4-[(3-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin, az R,S-dihidroklorid 168 °C-on olvad, l-[3-(3-trifIuor-metÍl-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((2,ó-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 175 °C-on olvad, l-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidrOxi-propil]4-[(3-metiltio-fenil)-amino-karbonil-metil]piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 166 °C-on olvad, l-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi!]4-[(4-ciano-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 177 °C-on olvad,
-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(3-trifluor-metil4-klór-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 189 °C-on olvad, __
-(3-fenoxi-2-hidroxi-propD}4-[/3-trifíuor-metiÍ4-klór-fenil/-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihid rokloridja, az R,S-dihidroklorid 164c-on olvad,
-|3-(4-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihjdrok!orid 148 °C-on olvad, l-(3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-((2-fluor-feniD-amino-karbonil-metilj-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 169 °C-on olvad, l-(3(3-jód-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboni!-metilj-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 190 °C-on olvad, ]-[3-(2-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-(4-bróm-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 204 °C-on olvad, l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-((3-trifluor-metil-fenil)-ainino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R.S-dihidroklorid 180 °C-on olvad, l-(3-(fenil-tio)-2-hidroxi-propil]4-(fenil-amino-karboníl-l-etil)-píperazin és dihidrokloridja, az R,S-piperazin 146 °C-on olvad.
l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-[(2,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin és dihidrokloridja, az R.S-dihidroklorid 155 Ύ'-οη olvad, l-[3-(fenoxi)-2-hidroxi-propÍl]4-[N-metil-N-(fenil)-amino-karbonil-1 -n-propilj-piperazin és hidrokloridja, a dihidroklorid 210 C-on olvad, l-[3(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propilj 4-[N-metil-N-(fenil)-amino-karbonil-l-n-propilj-piperazin és dihidrokloridja, a dihidroklorid 190 C-on olvad, l-[3-(fenoxi)-2-hidroxi-propil }4-[N-metil-N-(fenii)-amino-karbonil-l-etilj-Diperazin és dihjdrokloridja, a dihidroklorid 168 bC-on olvad, l-[34fenoxi)-2-hidroxi-propilj4-[(fenil)-amjno-karboníl-1 -etílj-piperazin és dihidrokloridja, a dihidroklorid 148 rfC-on olvad, l-(3(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propjij4-(N-metil-N-(fenil)-amino-karbonil-l-etil]-piperazin és dihidrokloridja, a dihidroklorid 210 °C-on olvad, l-[j-(4-kíór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[N-metj]-N-(fenil)-amino-karbonil-l -(n-pentil)]-pij>erazin és dihidrokloridja, a dihidroklorid 200 bC-on olvad, l-[3-(feniltio)-2-hidroxi-propilj4-[(fenil)-amino-karbonil-1 -etílj-piperazin és dihidrokloridja, az R,S,-dihidroklorid 146 °C-on olvad, l-[3-(feniltio)-2-hidroxi-propíÍ(4-[N metil-N-(fenil)-amjno-karbonil-metjlj-pjperazin és dihidrokloridja, az R,S-dihidroklorid 152 °C-on olvad.
b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási vegyületként az 1-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett ekvivalens mennyiségű Rvagy S-l-(fenoxi)-2,3-epoxi-propánt alkalmazunk, így termékként a megfelelő R- vagy S-konfigurációjú vegyületet kapjuk só alakjában.
c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de R-l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán helyett a kívánt R- vagy S-l-(adott esetben helyettesített fenjltio)-2,3 -epoxi-propánt alk almazzuk sztö chime tr ikusan ekvivalens mennyiségben, igy termékként a megfelelő R- vagy S-konfigurációjú vegyületet kapjuk só alakjában.
6. példa
A szabad bázis átalakítása sóvá
8,0 g l-[342-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil(4-[(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karboniI-metiI]-piperazint metanolban oldunk és az oldatot metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük és éterrel mossuk, ily módon 7,0 g 1-(3(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil (4-((2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-metill-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amely 175-176 ’C-on olvad.
Hasonló módon alakíthatjuk át valamennyi ,az 1,,
-151
192.404
2., 3. vagy 4. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a kívánt gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá: a bázist a megfelelő savval, például hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétrom savval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsawal, borostyánkősavval, alntasawal, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal, vagy hasonlókkal reagáltatjuk.
7. példa
Az alábbi példa a hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, például l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemlélteti.
Intravénás beadásra alkalmas injekció-oldat:
Mennyiség kapszulánként, mg 150 , 92 hatóanyag 0,14 g propilén-glikol 20,0 g polietilén-glikol 400 20,0 g
Tween 80 1,0 g
0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100,0 ml-ig
12. példa Alkotóanyagok Hatóanyagok tejcukor
A fenti anyagokat összekeveijük és i megadott mennyiségű adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük.
13. példa
Egy 7 pH-értékre pufferezett injektálható oldatot az alábbi összetételben készítünk el:
Alkotóanyagok
Hatóanyag 0,2 g
KH2PO4 puffer (0,4 mólos oldat) 2 ml n káljum-hidroxid-oldat 7 pH értékig víz (desztillált, steril) feltöltve 20 ml-re
14. példa
Orális beadásra alkalmas szuszpenziót az alábbi
A 7—13. példában hatóanyagként l-[l-(fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin-dihidrokloridot alkalmazunk. E vegyület helyett azonban hasonló módon alkalmazhatjuk a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek bármelyikét vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is.
8. példa
Alkotóanyagok Mennyiség tablettánként, mg
összetételben készítünk el:
Alkotóanyagok
Hatóanyag 0,1 g
fúrná rsav 2,0 g
nátrium-klorid 2,0 g
p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g
cukor (granulált) 25,5 g
szorbit (70%-os oldat) 1 2,85 g
Veegum K (VanderbútCo.) l,0g
aroma-anyag 0,035 ml
színezék 0,6 mg
desztillált vízzel feltöltve 100 ml-re
Hatóanyag 25 kukoricakeményítő 20 tejcukor (porlasztással szárítva) 153 magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk.
9. példa
Alkotóanyagok Mennyiség kapszulánként, mg
Hatóanyag 100 tejcukor (porlasztással szárítva) 148 magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket 250 mg adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük.
10. példa
Alkotóanyagok Mennyiség tablettánként, mg
Hatóanyag 1 kukoricakeményítő 50 tejcukor 145 magnézium-sztearát 5
Á fenti anyagokat alaposan összekeverjük és a keveréket a megadott mennyiségben osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk.
11. példa
Alkotóanyagok Mennyiség kapszulánként, mg
Hatóanyag 108 tejcukor 15 kukoricakeményítő 25 magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat összekeveijtik és a keveréket
150 mg adagokban kemény zselatinkapszulákba töltjük.
15. példa
Farmakológiai aktivitás
Az angina-ellenes aktivitás mérésére hatóanyagként az 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]4-í(2,6-dimetil fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazin-dihidrokloridot alkalmaztuk.
Az alkalmazott vizsgálati módszer L. Szekeres, J. Pharm. Exp. Ther. 196, 15-28 (1976) módszerén alapul; a vizsgálatot az alábbi módon végeztük:
Mindkét nembeli felnőtt, 11-16 kg testsúlyú vizslákat az előzetesen intramuszkulárisan 0,2 mg/kg acetil-promazinnal kezeltünk és intravénásán beadott 30 mg/kg nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítettük az állatokat, majd intubáltuk és mesterségesen levegőztettük őket és az 5. baloldali bordánál mellkas-felmetszést végeztünk. A baloldali elülső leszálló fonallal lazán elkötöttük, hogy gátoljuk az elülső szívkamra-falon keresztüli véráramot. Az átmeneti kritikus sztenozis-hatást a baloldali elülső leszálló szívkoszorú-veröér által átáramoltatott arteriális érrendszerben az említett szívkoszorú-verőér 12 perces ciklusokban történő váltakozó teljes elzárásával idéztük elő, a szív nyugalmi üteménél percenként 50—70 veréssel nagyobb ütemre szabályoztuk eközben a szívműködést. Minden egyes iszkémiás inzultus esetében a szívműködés szabályozásának megkezdése után egy perccel az említett szívkoszorú-verőeret teljesen elzártuk az említett reverzibilis elkötés útján. Továbbra is fenntartott elkötés mellett a szívműködés szabályozását még további 2 percig folytattuk. Minden egyes iszkémiás inzultus következményeképpen S-T szegmens-eievációkat váltottunk ki 8 epikardiális elektrogramban; ezek a hatások 5-10 percen belül lényegileg reverzibilisek voltak, ha a szivet spontán ütemére hagytuk visszatérni. Ezek az S-T szegmens-változások elektroftziológiai indikátorként szerepeltek az oxigén-metabolizmus helyreállási fázisa folyamán.
-161
192.404
A vizsgálat folyamán az első túlzott reakciót nem vettük figyelembe, további 12 perces időközökben megismételt 4—5 szívütem-szabályozási sztressz-ciklus volt szükséges ahhoz, hogy a szivet reprodukálható eredményekre kondicionáljuk. Az így kiváltott S-T szegmens-elevációk minden esetben nagyobbak voltak, mint ha csupán egyszerű verőér-elzárást alkalmaztunk volna. A vizsgálatokat annak meghatározására végeztük, hogy a vizsgálandó vegyület kumulatív intravénás adagjaival a szív-szabályozás előtt 5 perccel történő kezelés gátolni képes-e az S-T szegmens-változásokat.
Eredmények:
A vizsgált vegyidet 5 gg/kg i.v. adagban statisztikailag szignifikánsan csökkentett az S-T szegmens-elevációt.
Kardioszelektivitás:
Ugyanezzel a vegyűlettel további farmakológiai vizsgálatok során kimutattuk, hogy a vegyület nagyfokú szelektivitást mutat a szívizomra, a vaszkuláris izommal szemben, ez előnyös tulajdonság az angina-ellenes gyógyszereknél.
16. példa
Toxikusság
Az 1 -[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxí-propil]4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karboni!-metil]-piperazin-dihidrokloridot, valamint e vegyület S-izomerjét külön-külön alkalmaztuk 250 mg/kg-ig emelkedő napi orális adagokban, patkányok 7 napig történő kezelésére. Egyik vegyidet sem mutatott toxikus hatást a kezelés folyamán.
A találmány szerinti eljárás fenti leírásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy bármely, a szakember számára kézenfekvő változtatás eszközölhető az anyagokban, azok összetételében, az eljárásban vagy annak egyes lépéseiben az adott helyzetekhez való alkalmazás keretében, anélkül, hogy ezzel a találmány körét túllépnők. A találmányt e leírásban annak különleges megvalósítási módjaival való utalással ismertettük, a megadottaktól történő ekvivalens vagy kézenfekvő eltérések a találmány szellemét és annak körét nem haladják meg.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű piperazinszármazékok — ebben a képletben
    R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot,
    R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot. halogénatomot, trifluor-metil-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot,
    R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy cianocsoportot,
    R4 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot,
    R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxivagy alkilcsoportot,
    R6, R7 és R* egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, amino-karbonil-metil-csoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifiuor-metil-csoportol, halogénatomot vagy di-f I -4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, vagy , t R6 és R7 együtt -CH=CH-CH=CH-csoportot,
    R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
    R12 hidrogénatomot vagy I—6 szénatomos alkilcsoportot, |
    W oxigén- vagy kénatomot képvisel — valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (E) általános képletű vegyületet - ahol R6, R7 és R*, és W jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — valamely (F) általános képletű vegyűlettel - ahol R1, R2, R ,
    R , R5, R11 és R'2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel, X pedig egy a reakcióban lehasadó csoportot képvisel — reagáltatunk, vagy
    b) valamely (A) általános képletű vegyületet ahol R6 , R7 , R8 és W jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (G) általános képletű vegyűlettel - ahol R1, R2, R3, R4, R11 és R1 2 jelentése megegyik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 , R2. R3, R4 és Rs szubsztituensek közül kettőnek a helyén hidrogénatomot tartalmazó, illetőleg az R6, R7 és R8 szubsztituensek közül kettőnek a helyén hidrogénatomot tartalmazó — egyébként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó — kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e mezv e, hogy W helyén oxigénatomot tartalmazó, egyébként a 2. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és Rs helyén egyaránt rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy Rl és R5 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 1-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-feni!)-amino-karbonil-metilj-piperazin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-piperazin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az ott megadott vegyület R-izomerjének és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak eló’állítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási helyettesített piperazinszármazékot R-izomer alakjában alkalmazzuk.
    -171
    192.404
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás az ott megadott vegyület S-izomcrjének és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási helyettesített piperazinszármazékot S-izomer alakjában alkalmazzuk.
  11. 11. Eljárás hatóanyagként az (l) általános képletű vegyületeket - ahol Rr, R2, R , R4 , R5, Ró, R7, R , Rl', R’1 és W jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadott meghatározás szerintivel - tartalmazó, kardioszelektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint elő5 állított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóiát szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyszerészetpvivőanyaggal és adott esetben más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve orális, parenterális vagy rektális beadásra vagy helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerké'θ szítménnyé alakítjuk.
HU841902A 1983-05-18 1984-05-17 Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU192404B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/495,904 US4567264A (en) 1983-05-18 1983-05-18 Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34177A HUT34177A (en) 1985-02-28
HU192404B true HU192404B (en) 1987-06-29

Family

ID=23970461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841902A HU192404B (en) 1983-05-18 1984-05-17 Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4567264A (hu)
EP (1) EP0126449B1 (hu)
JP (1) JPS59219271A (hu)
KR (1) KR890000020B1 (hu)
AT (1) ATE31533T1 (hu)
AU (1) AU566489B2 (hu)
BR (1) BR1100474A (hu)
CA (1) CA1256874A (hu)
CS (1) CS246080B2 (hu)
DE (1) DE3468215D1 (hu)
DK (1) DK168535B1 (hu)
ES (1) ES532565A0 (hu)
FI (1) FI78479C (hu)
HK (1) HK91989A (hu)
HU (1) HU192404B (hu)
IE (1) IE57487B1 (hu)
IL (1) IL71863A (hu)
MX (1) MX9203001A (hu)
NO (1) NO163618C (hu)
NZ (1) NZ208188A (hu)
PH (1) PH20016A (hu)
PL (2) PL142760B1 (hu)
PT (1) PT78604B (hu)
RU (2) RU2071471C1 (hu)
SG (1) SG25086G (hu)
ZA (1) ZA843746B (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
ATE102931T1 (de) * 1988-12-26 1994-04-15 Kowa Co Herstellung von glycidylaether.
EP0714660B1 (en) * 1989-06-23 2002-09-04 Syntex (U.S.A.) LLC Ranolazine and related piperazines for protecting skeletal muscles
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
WO1996040664A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
MXPA02007639A (es) * 2000-02-18 2004-08-23 Cv Therapeutics Inc Inhibidores de la oxidacion parcial de los acidos grasos en el tratamiento de la falla cardiaca congestiva.
AU3862301A (en) * 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
AU2001238590A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2001062711A2 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2002007716A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6573264B1 (en) 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
DE60203623T2 (de) * 2001-07-19 2006-01-19 CV Therapeutics, Inc., Palo Alto Substituierte piperazinderivate und ihre verwendung als fettsaüre-oxidationsinhibitoren
US20030220344A1 (en) 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
US20040063717A1 (en) 2002-05-21 2004-04-01 Andrew Wolff Method of treating diabetes
WO2004000824A1 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
US7056924B2 (en) * 2002-07-18 2006-06-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
AU2003300827B2 (en) * 2002-12-05 2009-08-13 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
WO2004063180A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
KR20050092424A (ko) * 2003-01-17 2005-09-21 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 심혈관 질환의 치료에 유용한 치환된 헤테로고리 화합물
JP2007518677A (ja) * 2003-06-23 2007-07-12 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪酸酸化インヒビターとしてのピペラジンおよびピペリジンのウレア誘導体
CA2550257A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
AU2005282492A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
BRPI0606403A2 (pt) * 2005-01-06 2009-06-23 Cv Therapeutics Inc formulações farmacêuticas com liberação sustentada e seus usos
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
JP2010518181A (ja) 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
EP2117549A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008101012A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
WO2008109175A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated piperazine derivatives as anti-anginal compounds
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
KR20100033490A (ko) * 2007-05-31 2010-03-30 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진
CN101835761A (zh) * 2007-06-13 2010-09-15 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的哌嗪
US20090247535A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Duke University Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders
WO2009153651A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Medichem, S.A. Process for preparing a piperazine derivative
EP2328873A4 (en) * 2008-08-28 2011-09-07 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF RANOLAZINE
WO2010023687A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof
US20110300218A1 (en) * 2008-09-09 2011-12-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
US20110223213A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
WO2010137040A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
BR112012006433A2 (pt) 2009-09-25 2016-04-19 Lupin Ltd composição de libertação sustentada de ranolazina
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
NO3175985T3 (hu) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013043925A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN103570645A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
EP3782992A1 (en) 2015-03-10 2021-02-24 Unichem Laboratories Limited Novel process for the preparation of ranolazine
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3829441A (en) * 1962-01-29 1974-08-13 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3496183A (en) * 1964-11-19 1970-02-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2154493B1 (hu) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
GB1332008A (en) * 1971-09-28 1973-10-03 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2941597A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
GR71991B (hu) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
US4567264A (en) 1986-01-28
DE3468215D1 (en) 1988-02-04
ES8601947A1 (es) 1985-12-01
SG25086G (en) 1989-12-29
IE841224L (en) 1984-11-18
FI78479B (fi) 1989-04-28
EP0126449B1 (en) 1987-12-23
PT78604A (en) 1984-06-01
PL247722A1 (en) 1985-08-13
DK168535B1 (da) 1994-04-18
CA1256874A (en) 1989-07-04
PH20016A (en) 1986-09-01
NO841968L (no) 1984-11-19
JPH0469151B2 (hu) 1992-11-05
NO163618B (no) 1990-03-19
FI78479C (fi) 1989-08-10
MX9203001A (es) 1992-07-01
NZ208188A (en) 1987-10-30
RU2083570C1 (ru) 1997-07-10
PT78604B (en) 1986-07-15
PL142760B1 (en) 1987-11-30
NO163618C (no) 1990-06-27
JPS59219271A (ja) 1984-12-10
RU2071471C1 (ru) 1997-01-10
KR850002475A (ko) 1985-05-13
FI841989A0 (fi) 1984-05-17
IL71863A0 (en) 1984-09-30
ATE31533T1 (de) 1988-01-15
CS246080B2 (en) 1986-10-16
FI841989A (fi) 1984-11-19
DK248384A (da) 1984-11-19
EP0126449A1 (en) 1984-11-28
PL252856A1 (en) 1985-11-19
DK248384D0 (da) 1984-05-17
AU2834684A (en) 1984-11-22
IL71863A (en) 1987-10-30
HUT34177A (en) 1985-02-28
BR1100474A (pt) 2000-03-14
KR890000020B1 (ko) 1989-03-06
HK91989A (en) 1989-11-24
ZA843746B (en) 1986-01-29
PL143558B1 (en) 1988-02-29
IE57487B1 (en) 1993-02-10
ES532565A0 (es) 1985-12-01
AU566489B2 (en) 1987-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192404B (en) Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
IE46278B1 (en) Piperazine derivatives
US4191765A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
EP0034461B1 (en) Aromatic aminoethanol compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their production
EP0483932A1 (en) Process for the preparation of piperazine derivatives
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
US3951983A (en) Phenoxypropanolpiperazines
US3856794A (en) 1-phenoxy-3-arylpiperazinyl-2-propanol hypotensives
US4499100A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade
CA1337653C (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl-substituted piperazines and homopiperazines, the preparation and use thereof
US4428950A (en) (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
Fielden et al. Synthesis and central nervous system depressant activity of some 5-(2-substituted alkyl)-2-oxazolidinones
US4304790A (en) 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof
GB2065645A (en) Novel derivatives of 2-aminoethanol
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
IE46226B1 (en) Novel o-propyloximes
CS246099B2 (cs) Způsob výroby derivátů piperazinu
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
US4594344A (en) 1-aryloxypropanolamines
US3930004A (en) Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628