PL143558B1 - Method of obtaining novel piperazine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL143558B1
PL143558B1 PL1984252856A PL25285684A PL143558B1 PL 143558 B1 PL143558 B1 PL 143558B1 PL 1984252856 A PL1984252856 A PL 1984252856A PL 25285684 A PL25285684 A PL 25285684A PL 143558 B1 PL143558 B1 PL 143558B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloride
piperazine
compounds
formula
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
PL1984252856A
Other languages
English (en)
Other versions
PL252856A1 (en
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL252856A1 publication Critical patent/PL252856A1/xx
Publication of PL143558B1 publication Critical patent/PL143558B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 01 31 Int. Cl.4 C07D 295/08 C07D 295/10 C07D 295/14 C^ri£LNIA LKedu P<**r*pwego Twórcawynalazku: Uprawniony zpatentu: Syntex /U.S.A/ Inc., Palo Alto (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalzaku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny, uzyte¬ cznych w leczeniu chorób u ludzi na które ma wplyw blokowanie wnikania wapnia. Te nowe pochodne sa zwiazkami, w których ugrupowanie piperazyny zwiazane jest poprzez jeden atom azotu z ugrupowaniem aryoloksy lub arylotio za posrednictwem mostka hydroksypropylenowego lub alkanoiloksypropylenowego, zas poprzez drugi atom azotu z ugrupowaniem acetanilidu.Znanych jest wiele zwiazków oddzialywujacych na rózne uklady fizjologiczne kontrolowane adrenergicznie. Zwiazki pokrewne zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku ujaw¬ niono w belgijskim opisie patentowym nr 806 380 /opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3944549/ i nalezy do nich 1 -/l ,4 - benzodioksanylo - 2 - metylo/ - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloacetanilido/pi- perazyna, w publikacji W. Stankevicienei wsp., Mater. Mezhvu. Nauchv. Konf.Kaunos. Med. Inst. 25 /1976/, wydawanej w 1977 r., str. 322 - 323 [ Chem. Abstr. 90, 54907 c /1979/ ] oraz we francuskim opisie patentowym nr 2 267 104. Dodatkowymi publikacjami zwiazanymi z ta dzie¬ dzina sa opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 3 360 529,3 496183,3 829 441,3879 401.3944549,4 059 621,4 302 459,4 315 939,4 335 126 i 4 353 901. Zwiazki blokujace wynikanie wapnia stosuje sie do oddzialywania na objawy chorób ukladu sercowo - naczyniowego, takich jak zawal miesnia sercowego, niewydolnosc krazeniowa prawokomorowa,dusznica i niemiarowosc. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa lekami kardioselektywnymi i sa uzyteczne w leczeniu tych chorób ukladu sercowo - naczyniowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe cyjanowa, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca lub nizsza grupe alkilo- tio, R6, R7, R8, R9 i R10 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe acylowa, grupe aminokarbonylometylowa, grupe arylowa, grupe cyjnowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca lub nizsza grupe dwualkilowa, atom chlorowca lub nizsza gupe dwualkilowa, wzglednie R6 i R7 razem tworza grupe - CH = CH — CH = CH -, R11 i R12 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a2 143 558 W oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym gdy R1 oznacza grupe metylowa, to wówczas R4 ma znaczenie inne niz grupa metylowa, oraz farmakologiczniedopuszczalne estry i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Zwiazki te sa lekami kardioselektywnymi i sa uzyteczne terapeutycznie w leczeniu chorób ukladu sercowo - naczyniowego, w tym niemiarowosci, dusznicy wywolanej zmiana warunków lub wysilkiem i zawal miesnia sercowego.Okreslenie "grupa aminokarbonylometylowa" dotyczygrupy o wzorze - CH2-C/=O/ -NH2.Okreslenie "grupa arylowa" dotyczy ewentualnie podstawionej grupy fenylowej lub grupy naftylowej, w której R6 i R7 razem tworza grupe - CH = CH - CH = CH.Okreslenie "grupa cyjanowa" dotyczy grupy o wzorze - C = N.Okreslenie "nizsza grupa dwualkiloaminowa" dotyczy grupy o wzorze R13/R14/N-, w którym R13 i R14 oznaczaja jednakowe lub rózne nizsze rodniki alkilowe o nizej podanym znaczeniu.Okreslenie "atom chlorowca" dotyczy atomufluoru, chloru, bromu lubjodu, bedacego zwykle podstawnikiem chlorowcowym zastepujacym atom wodoru w zwiazkach organicznych.Okreslenie "izomer" dotyczy zwiazków o takiej samej masie atomowej i liczbie atomowej, lecz rózniacych sie pod wzgledemjednej lub wiecej wlasciwosci fizycznych lub chemicznych. Rózne typy izomerów omówiono ponizej.Okreslenie "stereoizomer" dotyczy zwiazku chemicznego o takiej samej masie czasteczkowej, skladzie chemicznym i strukturze jak inny zwiazek, lecz o inaczej usytuowanych atomach. Tak wiec, pewne identyczne ugrupowania chemiczne maja rózna orientacje w przestrzeni, a zatem w postaci czystej wykazuja zdolnosc skrecania plaszczyzny swiatla spolaryzowanego. Jednakze w przypadku niektórych czystych stereizomerów skrecalnosc optyczna moze byc tak nieznaczna, ze jest ona niewykrywalna przy uzyciu obecnie dostepnych urzadzen.Okreslenie "izomeria optyczna" opisuje jeden z typów stereoizomerii, który charakteryzuje skrecalnosc, jaka izomer, czysty lub w roztworze, wywiera na plaszczyzne swiatla spolaryzowa¬ nego. W wielu przypadkach jest ona wywolana przylaczeniem czterech róznych atomów lub grup chemicznych do co najmniej jednego atomu wegla w czasteczce. Izomery takie mozna oznaczyc jako d -, 1 - lub pare d, 1 albojako D -, L - lub pare D,L albojakoR -, S - lub pare R,S, w zaleznosci od przyjetego systemu nomenklaturowego.Okreslenie "diasteroizomer" dotyczy stereoizomerów, z których niektóre lub wszystkie sa niesymetryczne, lecz nie sa wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Diastereoizomery odpowiadajace danemu wzorowi strukturalnemu musza zawierac co najmniej dwa atomy asymetryczne. Zwiazek o dwóch atomach asymetrycznych zazwyczaj wystepuje w postaci czterech diastereoizomerów, to jest / — / - erytro, /+/ - erytro,/ - / — treo i /+/ - treo.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w którym R12 oznacza atom wodoru, majajeden asymetryczny atom wegla, to jest atom wegla w pozycji 2 ugrupowania propylowego. Zwiazki te wystepuja w postaci dwóch steroizomerów, tojest/+/i /—/, czyli R i S oraz ich mieszanin. Zwiazki o wzorze 1, w którym R12 oznacza grupe inrtf niz atom wodoru, zawieraja dwa asymentryczne atomy wegla, to jest atom wegla w pozycji 2 ugrupowania propylowego i atom wegla, z którym zwiazany jest podstawnik R12. Zwiazki te wystepuja w postaci czterech stereoizomerów,tojest/+/ - erytro,/—/ - erytro, /+/ - treo, /— treo oraz ich mieszanin. Zgodnie z konwencja Cahna - Preloga te cztery izomery oznacza sie jako R - R, R - S, S - R i S - S, co opisuje stereoizometrie kazdego z asymetrycznych atomów wegla. W niniejszym opisie stosuje sie oznaczenie R i S. Zakresem wynalazku objete sa poszczególne stereoizomery, jak równiez ich mieszaniny.Okreslenie „struktura o wzorze 1" dotyczy podstawowej struktury zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Wiazania chemiczne oznaczone linia falista we wzorze 1 oznaczaja niespecyficzna stereoizomerie asymetrycznych atomów wegla, np. w pozycji 2 lancucha propylo¬ wego, tojest atomu wegla, do którego przylaczonajest grupa hydroksylowa/- OH/, atakze atomu wegla, do którego przylaczony jest podstawnik R1 , miedzy pierscieniem piperazynowym a grupa karbonylowa.Okreslenie "nizsza grupa acylowa" dotyczy grupy o wzorze R15 - /O = /C - , w którym R15 oznacza nizszy rodnik alkilowy o nizej podanym znaczeniu i obejmuje takie grupyjak acetylowa, propionylowa, n - butyrylowa i tym podobne.143 558 3 Okreslenie "nizszy rodnik alkilowy" lub "nizsza grupa alkilowa" oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony nasycony lancuch weglowodorowy, taki jak grupa metylowa, II - rz. - butylowa i III - rz. - butylowa.Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" dotyczy grupy o wzorze - OR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zdefiniowanym znaczeniu.Okreslenie "nizsza grupa alkilotio" dotyczy grupy o wzorze - SR, w którym R oznacza nizszy Okreslenie "ewentualnie" oznacza, ze opisany po nim fakt lub warunek moze zachodzic lub nie, tak wiec opis tego faktu lub warunku obejmuje przypadki ich wystepowania lub nie wystepo¬ wania. Przykladowo, okreslenie "grupa fenylowa ewentualnie podstawiona" oznacza, ze grupa fenylowa moze byc podstawiona lub nie podstawiona, tak wiec okreslenie to obejmuje i przypadek istnienia podstawienia grupy fenylowej i przypadek braku podstawienia grupy fenylowej.Okreslenie "po czym ewentualnie przeprowadza sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem" oznacza, ze w sposobie wedlug wynalazku przemiane te mozna przeprowadzac lub nie, tak wiec zakresem wynalazku objete sa procesy, w których wolna zasade przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem i procesy, w których tej zasady nie przeprowadza sie w sól.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem" dotyczy soli, która zachowuje biologiczna czynnosc i wlasciwosci wolnych zasad i które nie sa niepozadane biologi¬ cznie lub pod innym wzgledem. Sole takie sa solami kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, itd. lub kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jablkowy, malonowy, burszty¬ nowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy, p - toluenosulfonowy, salicylowy itp.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalny ester" dotyczy estru zwiazku o wzorze 1, który moze byc dogodnie stosowany w leczeniu i obejmuje zwiazki zawierajace grupe alkanoiloksylowa o wzorze - O - C/ = O/ - Z, w którym Z oznacza rodnik alkilowy o 1 -12 atomach wegla, przylaczona do atomu wegla w pozycji 2 lancucha propylowego zamiast grupy hydroksylowej, to znaczy, ze grupa hydroksylowa zostala zestryfikowana. PodstawnikiemZ moze byc np. rodnik metylowy, etylowy, butylowy, heksylowy, oktylowy, dodecylowy itp. Zakresem wynalazku objete sa zwiazki o wzorze 1 bedace wyzej opisanymi estrami ijednoczesnie bedace farmakologiczniedopuszczalnymi solami tych zwiazków z kwasami.Ugrupowanie piperazyny oznacza nasycone, szescioczlonowe zawierajace dwa atomy azotu, podstawione ugurpowanie heterocykliczne o wzorze 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku na ogól nazywane sa zgodnie z systemem nomenklaturowym IUPAC. Usytuowanie podstawników w ukladzie pierscieniowym w tych zwiazków podano we wzorze 1. Przykladowo, gdy R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe, R6 oznacza grupe metoksylowa, R 2 - R4 i R7 - R12 oznaczaja atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, to wówczas zwiazek ten nosi nazwe 1 - [ 3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 -dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/ piperazyna i okreslony jest wzorem 3 w którym gwiazdka oznacza centrum lub mogace istniec centrum asymetrii. Ten zwiazek mozna takze nazwac 1 - [ 3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenylokarbamoi- lometylo/ piperazyna lub 1 - [ 3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetyloacetanilido/ piperazyna. W niniejszym opisie bedzie stosowane nazewnictwo zgodne z systemem IUPAC.Optycznie czynne zwiazki mozna okreslac zgodnie z wieloma konwencjami, to jest zgodnie z regulami pierwszenstwa Cahna i Preloga za pomoca symboli R i S, jako izomery erytro i treo,jako izomery D i L, izomery d i 1 oraz jako izomery /+/ i /—/, co wskazuje kierunek wjakim plaszczyzna swiatla spolaryzowanego jefst skrecana przez zwiazek chemiczny, czysty lub w roztworze. Kon¬ wencje te sa dobrze znane i zostaly szczególowo opisane przez P. L. Eiiela w Stereocliemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill Book Company Inc., New York, 1962.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym dwa sposród podstawników R1 - R5 oznaczaja atomy wodoru i dwa sposród podstawników R1 - R5 oznaczaja atomy wodoru i dwa sposród podstawników R6 - R10 oznaczaja atomy wodoru.Korzystna podgrupe stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom tlenu.4 143 558 Do korzystnej podgrupy naleza te zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru.Do innej korzystnej podgrupy naleza te zwiazki o wzorze 1, w którym dwa podstawniki R1 i R3 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza metylowe.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynlazku sa: zwiazek o wzorze 1, w którym podstawniki R i R oznaczaja grupy metylowe, R , R , R oraz R - R oznaczaja atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, to jest 1 - [ 3 - fenoksy - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokaronylometylo/piperazyna, zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe , R6 oznacza grupe metoksylowa, R2, R3, R4 oraz R7 - R12 oznacza atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, tojest 1 - [ 3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyna, oraz zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe, R6 oznacza grupe cyjanowa, R2, R3, R4 oraz R7 - R12 oznaczaja atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, to jest 1 - [ 3 - /2 - cyjanofenoksy/ - 2 -hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyna.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w którym dwa podstawniki R i R3 sa inne niz atomy wodoru i oznaczaja atomy chlorowca, zwlaszcza chloru.Korzystne sa takze zwiazki o wzorze 1, w którym co najwyzej jeden z podstawników R1 - R5 jest inny niz atom wodoru. Szczególnie korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których tym innym podstawnikiem jest R1 a inna korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których ten jeden inny podstawnik stanowi nizsza grupe alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa.Korzystne sa takze zwiazki o wzorze 1, w którym dwa spowród podstawników R7 - R9 sa inne niz atmo wodoru, a szczególnie korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których R6 i R10 stanowia nizsze grupy alkoksylowe, zwlaszcza metoksylowe. • 6 10* Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym co najwyzej jeden z podstawników R - R jest inny niz atom wodoru.Wsród nich korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których podstawnik R6 stanowi nizsza grupe alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa, a inna korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których R6 oznacza grupa cyjanowa lub atom chlorowca, zwlaszcza chloru.Korzystna podgrupe tworza tez zwiazki o wzorze 1, w którym podstawnik R8 jest inny niz atom wodoru i oznacza nizsza grupe alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa, lub atom chloru.Poza tym korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R11 oznacza atom wodoru, zwiazki o wzorze 1, w którym R12 oznacza atom wodoru, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym R11 i R12 oznacza atomy wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom siarki. Do korzystnych podgrup naleza zwiazki, w których R12 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, zwlaszcza metylowa, w których R11 i R12 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza metylowe. Szczególnie korzystnymi zwiazkami zawierajacymi atom siarki sa 1 - [ 3 - /fenylotio/ - 2 -hydroksypropylo ] - 4 - /N - metylo - N - fenylo - aminokarbonylo - 1 - etylo/piperazyna i 1 - /3 -fenylotio - 2 - hydroksypropylo/ - 4 - /N - metylo - N - fenylo - aminokarbonylo - 1 - etylo/piperazyna. fi 7 fi Q 1 fi Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R , R , R , R i R oznaczaja atomy wodoru, a szczególnie te zwiazki, w których R1 - R10 oznaczaja atomy wodoru.Do innej korzystnej grupy zwiazków naleza te zwiazki, w których R11 oznacza atom wodoru. Z tej grupy szczególnie korzystne sa zwiazki, w których R1 - R10 oznaczaja atomy wodoru.Sposród tych zwiazków, w których R11 oznacza atom wodoru, szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki: 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 -/2,6 - dwumetylofenyloaminokarbo- nylometylo/piperazyna, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /fenyloaminokarbonylometylo/- piperazyna, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /4 - chlorofenyloaminokarbonylome- tylo/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /4 - metylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyna, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /4 - metoksyfenyloaminokarbonylo- metylo/piperazyna,143558 ° 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/- 2 - hydroksypropylo] - 4- /2,6 - dwuchlorofenyloamionokarbo- nylometylo/piperazyna, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /4 - trójfluorometylofenyloamino- karbonylometylo/piperazyna, 1 - [3 - /2 - etylosulfinylofenoksy/ - 2- hydroksypropylo] - 4- /fenyloaminokarbonylometylo/- piperazyna, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /3,4 - metylenodioksyfenyloamino- karbonylometylo/piperazyna 1 - [3 - /l - naftylo/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo- metylo/piperazyna.Ponadto, korzystne sa zwiazki, w których R11 i R12 oznaczaja grupy metylowe, a zwlaszcza 1 -[3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenylo - N - metyloamino- karbonylo - 1 - etylo/piperazyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania srodków far¬ makologicznych przydatnych w leczeniujednej lub wiecej chorób ukladu sercowo - naczyniowego, takich jak niemiarowosc, zawal miesnia sercowego oraz dusznica wywolana zmiana warunków lub wysilkiem, u ssaków a zwlaszcza u ludzi. Srodki te zawieraja teraperutycznie skuteczni ilosc zwiazku o wzorze 1 lubjego farmakologiczniedopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w mieszani¬ nie z farmakologicznie dopuszczalna zaróbka. Leczenie wyzej wspomnianych chorób polega na podaniu pacjentowi, wymagajacemu leczenia terapeutycznie skutecznej dawki dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Opisane powyzej korzystne zwiazki obejmuja optyczne izomery/+/ i/ -/ oraz izomery R i S, a takze ich mieszaniny.Zakresem wynalazku objete saposzczególne izomery i wszelkie ich mozliwe mieszaniny.Wszystkie warianty sposobu dotyczace wytwarzania wyzej omówionych zwiazków obejmuja wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych estrów i soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, zwlaszcza jedno - i dwuchlorowodorków, oraz ich mieszanin.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych estrów i soli addycyjnych z kwasami polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R , R7, R8, R9, R10 i W maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R11 i R12 maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli przeprowadza sie w wolna zasade, albo zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w farmakologiczniedopuszczalna sól addycyjna z kwasem, albo sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w inna farmakologiczniedopuszczalna sól zwiazku o wzorze 1, albo zwiazek o wzorze 1 lubjego sól przeprowadza sie w farmakologiczniedopuszczalny ester, albo zwiazek o wzorze 1 lub jego sól lub ester rozdziela sie na stereoizomery.Sposób laczenia dwóch czesci zwiazku o wzorze 1 poprzez pierscien piperazynowy zilustro¬ wany jest schematem, na którym Ar1, Ar2 i X maja ponizej podane znaczenie.Symbol "Ar1" oznacza ewentualnie podstawione ugrupowanie arylowe o wzorze 4, w którym podstawniki R6 - R10 maja wyzej podane znaczenie. Polaczenie z innymi czesciami czasteczki zachodzi poprzez atom wegla w pozycji 1, tojest do atomu tlenu lub siarki. Pozycje grupy arylowej maja podana numeracje.Symbol ttAr1tt oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa o wzorze 5, w którym podstawniki R1 — R5 maja wyzej podane znaczenie, a pozycje maja podana numeracje.Symbol X oznacza grupe odszczepiajaca sie, taka jak np. atom chlorowca lub grupa estru sulfonowego, korzystnie atom chlorowca.Zwiazki wyjsciowe stosowane w przedstawionych reakcjach otrzymuje sie tak jak opisano ponizej.Zwiazek o wzorze 14, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie droga reakcji odpowiednio fenolu z 2,3 - izopropylidynylo - 1 tysolopropanem, hydrolizy za pomoca wodnego roztworu kwasu, w a nastepnie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem toluenosulfo- nylu i pirydyna oraz dalszej reakcji z wodorotlenkiem sodowym. Sposób tenjest dobrze znany, np. z publikacji Caroona i wsp., J. Med. Chem. 24,1320 /1981A6 143 558 Zwiazki aryloksy - i arylotio - epoksydowe o wzorze 14 mozna równiez wytwarzac poddajac reakcji niepodstawiony lub podstawiony fenol lub tiofenol o wzorze 8 z epichlorohydryna o wzorze 9 w obecnosci mocnej zasady, takiej jak Triton B, trójalkiloaminy, wodorki, alkoholany lub wodorki metali alkalicznych, np. wodorotlenek, metanolan lub wodorek sodowy lub pota¬ sowy.Reakcjeprowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku,takim jak metanol, etanol, dwumetylo- formamid, dwumetylosulfotlenek itp. w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 20 godzin. Sposób ten jest opisany np. w publikacji G. Shtachera i wsp.,J. Med. Chem. tom 16, nr 5, str. 516ff 1973/.Fenole i tiofenole sa latwo dostepne, a jezeli nie sa latwo dostepne, to mozna je otrzymac znanymi metodami. Na przyklad liczne podstawione fenole sa dostepne w handlu. Naleza do nich metylo -, dwumetylo - trójmetylo -, etylo -, dwuetylo -, propylo -, butylo -, metoksy -, dwumetoksy -, trójmetoksy -, etoksy -, dwuetoksy -, propoksy -, butoksy -, cyjano -, chlor -, dwuchloro -, trójchloro -, czterochloro -, pieciochloro -, orano-, dwubromo-, trójorano-, fluoro-, dwufluoro-, trójfluoro-, bromochloro -, bromofluoro -, chlorofluoro -, metylotio -, metylenodioksy - fenole oraz mieszaniny wyzej wymienionych zwiazków, jak to podano w publikacji "Chemical Sources", Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey, 1979.Fenole podstawione grupa meftylosulfinylowa lub metylosulfonylowa wytwarza sie zgodnie ze znanymi sposobami, wychodzac z metylotiofenylo, który jest dostepny w handlu lub moze byc latwo wytworzony. Na przyklad, o - metylosulfinylofenol wytwarza sie dzialajac na o - metylotio- fenol bezwodnikiem octowym z wytworzeniem odpowiedniego estru, który traktuje sie nadjoda- nem sodowym w metanolu. Po hydrolizie w warunkach kwasowych lub zasadowych, przeprowa¬ dzonej w celu usuniecia grupy acetylowej, otrzymuje sie o - metylosulfinylofenol. O - Metylosulfo- nylofenol otrzymuje sie dzialajac na wyzej wspomniany ester nadtlenkiem wodoru lub kwasem 2 -chloronadbenzoesowym w wodnym roztworze metanolu. Po hydrolizie przeprowadzonej dla usuniecia grupy acetylowej otrzymuje sie z dobra wydajnoscia o - metylosulfonylofenol.Odpowiednie m-i p - metlosulfinylofenole i metolosulfonylofenole wytwarza sie podobnie zastepu¬ jac p - metylotiofenol odpowiednio m - metylo i p - metylotiofenolem.Zwiazki o wzorze 13 otrzymuje sie z odpowiedniej aniliny, podstawionej aniliny lub N -podstawionych pochodnych aniliny o wzorze 11, które sa dostepne w handlu, droga reakcji z halogenkami a - chlorowcoacylowymi, takimi jak chlorek jednochloroacetylu lub chlorek a -chloropropionylu, to jest zwiazkami o wzorze 10.Liczne podstawione aniliny sa dostepne w handlu. Naleza do nich metylo -, dwumetylo -, trójmetylo -, etylo -, dwuetylo -, propylo -, butylo -, metoksy -, dwumetoksy -, trójmetoksy -, etoksy -, dwumetoksy -, propoksy -, butoksy -, chloro -, dwuchloro -, trójchloro -, czterochloro -, pieciochloro -, bromo -, dwubromo -, trójbromo-, fluoro -, dwufluoro -, trójfluoro -, bromochloro - bromofluoro -, chlorofluoro -, metylotio -, metylenodioksy -, aniliny oraz mieszaniny wyzej wymienionych zwiazków. Liczne N - alkilowane pochodne aniliny takiejak N - metylo -, N - etylo -, N - propylo - i N -butylo - aniliny i podstawione aniliny sa równiez dostepne w handlu, jak to podano w publikacji "Chemical Soucres", Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey, 1979.Aniliny podstawione grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa wytwarza sie zgodnie ze znanymi sposobami, wychodzac z odpowiedniej metylotioaniliny dostepnej w handlu. Na przyklad , o - metylosulfinyloaniline wytwarza sie dzialajac na o - metylotioaniline bezwodnikiem octowym z wytworzeniem odpowiedniego acetanilidu, który traktuje sie nadjodanem sodowym w metanolu. Po hydrolizie w warunkach kwasowych lub zasadowych, przeprowadzonej dla usuniecia gupy acetylowej, otrzymuje sie o - metylosulfinyloaniline. o - Metylosulfonyloaniline otrzymuje sie dzialajac na wyzej wspomniany acetanilid nadtlenkiem wodoru lub kwasem 2 - chloronadbenzoe¬ sowym w wodnym roztworze metanolu. Po hydrolizie przeprowadzonej dla usuniecia grupy acetylowej otrzymuje sie z dobra wydajnoscia o-metylosulfonyloaniline. Odpowiednie m- i p- - metylosulfonyloaniliny i metylosulfonyloaniliny wytwarza sie podobnie zastepujac o - metylotioa¬ niline odpowiednio m - metylo i p - metylotioanilina.Odpowiednie etylo -, propylo - i butylo - tioaniliny otrzymuje sie dzialajac na dostepny w handlu aminotiofenol wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie traktujac otrzymany zwiazek odpo¬ wiednim jodkiem alkilowym. Odpowiednie etylo -, propylo - i butylo - sulfinylo, oraz sulfonyloani-143 558 7 liny otrzymuje sie zastepujac o -metylotioaniline odpowiednia alkilotioanilina w wyzej opisanych reakcjach.Liczne N — alkilo - podstawione aniliny mozna otrzymac znanymi sposobami, np. dzialajac na podstawione lub niepodstawione arylo - podstawione aniliny tutaj opisane halogenkiem alkilo¬ wym, takimjak chlorek metylu, chlorek erylu, chlorekpropylu, chlorek butlylu itp w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter etylowy lub dwuchlorometan.Liczne halogenki a - chlorowcokwasów sa dostepne whandlu,jak np. chlorek chloroacetylu i chlorek a - chloropropionylu. Kwas a - chloromaslowy jest dostepny w handlu i mozna go przeprowadzic w chlorek kwasowy znanymi metodami, np. przez reakcje z chlorkiem tionylu lub pieciochlorkiem fosforu. Chlorki a - chlorokwasów, które nie sa latwo dostepne, mozna otrzymac znanymi metodami, np. przez reakcje Helia - Volharda- Zelinskyego polegajacej na traktowaniu odpowiedniego kwasu alkanokarboksylowego chlorem w obecnosci fosforu. Sposób taki podano np. w publikacji R.T. Morrisona i R.N. Bodya "Organie Chemistry", wydanie 2 - gie, rozdzial 18, str. 604, oraz publikacji Chem. Reves., tom 7, str. 180 /1930/.W celu przeprowadzenia reakcji, której produktem jest zwiazek o wzorze 13, pochodna aniliny, zasadowa amine, taka jak trójetyloamina lub pirydyna, korzystnie trójetyloamina, i chlorek chloroacetylu rozpuszcza sie w obojetnym aprotycznym rozpuszczalniku organiczynym, takim jak np. benzen, chloroform, czterochlorek wegla, metylen lub chlorek metylenu, korzystnie chlorek metylenu. Aniline i trzeciorzedowa amine stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomo- lowych, a chlorek acetylu dodaje sie w niewielkim nadmiarze molowym, to znaczy nadmiarze okolo 1,2-2 molowym, korzystnie 1,3-1,5 molowym w stosunku do aniliny.Mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo -10°C do + 30°C, korzystnie w kapieli lodowej, przed dodaniem halogenu acylu. Mieszanine utrzymuje sie w tej niskiej temperaturze w ciagu okolo 0,5 - 8 godzin, korzystnie 4 godzin, poddajac ja mieszaniu. Otrzymany zwiazek o wzorze 13 wyodrebnia sie znanymi sposo¬ bami.Zwiazki o wzorze 15 otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 13 przez reakcje z piperazyna o wzorze 12 zgodnie ze znanymi sposobami. Halogenek miesza sie z nadmiarem piperazyny lub podstawionej piperazyny, szczególnie z nadmiarem 3-5 molowym, korzystnie 4 -molowym, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub propanol, korzystnie etanol lub mieszanina etanolu i wody /50/50, i mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1 - 4 godzin, korzystnie okolo 2 godzin. Zwiazek o wzorze 15 mozna wyodrebnic znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 16, w którym Ar1, Ar2, R1 - R12 i W maja wyzej podane znaczenie, czyli zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek o wzorze 14 ze zwiazkiem o wzorze 15.Zwiazki te laczy sie zasadniczo w ilosciach równomolowych w aprotycznym polarnym rozpu¬ szczalniku organicznym, takim jak np. dwumetyloformamid, tetrahydrofuran itp., korzystnie dwumetyloformamid. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury okolo 50 - 100°C, korzystnie 60 - 70°C, po czym ogrzewa do wyzszej temperatury rzedu 70 - 110°C, korzystnie 85 -95°C, i poddaje reakcji w ciagu okolo 1-24 godzin, korzystnie w ciagu nocy.Produkt o wzorze 16 wyodrebnia sie znanymi sposobami.Wyodrebnianie i oczyszczanie opisanych tu zwiazków, w tym takze zwiazków posrednich, mozna w razie takiej potrzeby prowadzic dowolnymi metodami, takimi jak np. saczenie, ekstrak¬ cja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowai chromatogra¬ fia w grubych warstwach, a takze stosujac kombinacje tych metod. Okreslone przyklady stosowa¬ nych technik wyodrebniania i oczyszczania przedstawiono w przykladzie, przy czym mozliwe jest stosowanie wszelkich innych wlasciwych metod.Produkty w postaci soli równiez wyodrebnia sie znanymi sposobami. Przykladowo, miesza¬ nine reakcyjna mozna odparowac do sucha, a sole oczyszczac dalej znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone droga opisanych tu reakcji moga wystepowac w postaci izomerów R i S /czyli izomerów erytro i treo/. Takwiec sposobem wedlug wynalazku zwiazki te mozna wytwarzac jako izomery R lub S lub ich mieszanin. O ile nie podano inaczej, wytworzone zwiazki sa mieszaninami postaci R i S. Jednak zakres wynalazku niejest ograniczony do mieszanin R/S i obejmuje on takze poszczególne izomery zwiazków o wzorze 1.g 143 558 W razie potrzeby, mieszanine zwiazków posrednich stosowanych do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 bedacych produktami koncowymi procesu mozna rozdzielic np. przez rekrystalizacje i chromatografie. Poszczególne izomery zwiazków o wzorze 1 korzystnie wytwarza sie z izomery¬ cznych zwiazków posrednich.Opisane tu zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci mieszanin izomerów optycznych ze wzgledu na mozliwosc istnienia dwóch asymetrycznych atomów wegla. Tak wiec, mozna je wytwarzac w postaci optycznie czynnej albo w postaci mieszanin racemicznych. O ile nie podano inaczej, wszystkie opisane tu zwiazki maja postac racemiczna. Jednak zakres wynalazku nie ogranicza sie do postaci racemicznych i obejmuje takze wszelkie poszczególne izomery optyczne.W razie potrzeby, racemiczne zwiazki posrednie o wzorach 8,14,10,13 lub 15 lub racemiczny produkt o wzorze 16 mozna rozdzielic na ich antypody optyczne znanymi sposobami, takimi jak rozdzial /np. przez frakcjonowana krystalizacje/diastereoizomerycznych soli powstalych w reak¬ cji np. racemicznych zwiazków o wzorze 16 lub zwiazków posrednich o wzorach 8,14,10,13 lub 15 z optycznie czynnym kwasem. Przykladami takich optycznie czynnych kwasów sa optycznie czynne postacie kwasu kamforo -10 - sulfonowego, kwasu a - bromokamforo - w - sulfonowego, kwasu kamforowego,jablkowego, dwuacetylowinowego, kwasów pirolidono - 5 - karboksylowych itp. a przykladami ewentualnie stosowanych zasad sa cynchonidyna, brucyna itp. Rozdzielone czyste stereoizomeryczne sole mozna nastepnie przeprowadzac znanymi sposobami w odpowied¬ nie izomery optyczne zwiazków o wzorze 16 oraz zwiazków posrednich o wzorach 8,10,13 lub 15.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic w postaci wolnych zasad, lecz zazwyczaj bardziej dogodne jest wyodrebnianie tych zwiazków w postaci soli addycyjnych z kwasami. Sole te wytwa¬ rza sie w zwykly sposób, np. dzialajac na wolna zasade odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, np. jednym z farmakologicznie dopuszczalnych kwasów opisanych powyzej.Roztwór zasady o wzorze 1 w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak alkohol, np. metanol lub etanol, albo eter, np. eter etylowy itp. zakwasza sie roztworem kwasu w podobnym rozpuszczal¬ niku. Roztwór kwasu dodaje sie az do calkowitego wytracenia soli. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20 - 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. W razie potrzeby, sól mozna latwo przeprowadzic w wolna zasade dzialajac zasada taka jak weglan potasowy lub sodowy albo wodorotlenek amonowy, potasowy lub sodowy.Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami dzialajac odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim jak np. kwas fosforowy, pirogronowy, solny lub siarkowy itp. Zazwyczaj wolna zasade rozpuszcza sie w polar¬ nym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol i do roztworu dodaje sie kwas, utrzymujac temperature okolo 0 - 100°C. Powstala sól addycyjna z kwasem wytraca sie samorzut¬ nie albo mozna ja wytracic za pomoca mniej polarnego rozpuszczalnika.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami mozna przeprowadzic w odpowiednie wolne zasady dzialajac odpowiednia zasada, takajak weglan potasowy lub wodorotlenek sodowy, zwykle w obecnosci wodnego roztworu rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 0 - 100°C. Wolna zasade wyodrebnia sie znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym.Farmakologicznie dopuszczalne estry zwiazków o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne tych estrów z kwasami wytwarza sie dzialajac nadmiarem okolo 1,1-2 równowazników odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub halogenku acylowego w obecnosci katalizatora takiego jak pirydyna, w temperaturze okolo -10 do + 10°C, w ciagu okolo 0,5 - 12 godzin, zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak opisane w przykladach. Sposoby takie podano w odpowiednich rozdzialach publikacji Morrisona i Boyda cytowanej powyzej oraz publikacji "Reagents for Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967. Do odpowiednich estrów naleza octany, propioniany, maslany, kaproniany, kaprylany, lauryniany itp. Farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne estrów zwiazków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie tak jak opisano w przykladach VIII, X i XI podanych ponizej.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne sole zwiazków o wzorze 1 wykorzy¬ stujac ich rózne wlasciwosci jak rozpuszczalnosc i lotnosc albo stosujac odpowiednio naladowana zywice jonowymienna. Przemiane prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika stosowanego w danym sposobie.143558 y Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wplywaja na wnikanie wapnia i fi - blokade w preparatach zwierzecych, stosujac preparaty in vitro i hodowle tkanek zwierzecych. Takiepróby opisali np. Kent i wsp., FederationProceedings, tom 40, str. 724 /1981/, Killam i wsp. Federation Proceedings, tom 42, str. 1244 /1983/ oraz Cotten i wsp., Jouranal Pharm. Exp. Therap. tom 121, str. 183 - 190 /1957/. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja skutecznie w przypadku modeli zwierzecych przeciw chorobom ukladu sercowo - naczyniowego, takich jak niemiarowosc, dusznica i zawal miesnia sercowego. Zwiazki te sa zatem uzyteczne w leczeniu chorób ukladu sercowo - naczyniowego, zwlaszcza zawalu miesnia sercowego, dusznicy wywolanej zmiana warunków lub wysilkiem i niemiarowosci u ssaków, a zwlaszcza u ludzi.Dzialanie farmakologiczne.Pod wzgledem dzialania farmakologicznegobadano dwuchlorowodorek 1 - [3 - /2 - metoksy- fenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4- /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny.Stosowano metodolgie podana przez W. Szekeresa, J. Pharm. Exs. Ther. tom 196, str. 1 - 28, 1976, postepujac jak opisano ponizej.Doroslym psom rasy bigiel o wadze 11 - 16 kg podano przedwstepnie 0,2 mg/kg acetylopro- mazyny domiesniowo i uspiono podajac dozylnie 30 mg/kg pentobarbitalu. Po injekcji sztucznie doprowadzono tlen do pluc i chirurgicznie otwarto klatke piersiowa poprzez piaty odstep miedzy¬ zebrowy.W celu zatamowania przeplywu krwi przez srodkowa sciane komory, na lewa przednia zastepujaca tetnice wiencowa /LAD/ zalozono luzna petle za pomoca podwiazki przeciagnietej przez wylotowa rurke prowadzaca. Przejsciowy krytyczny efekt zwezenia bruzdy naczynia tetni¬ czego ulegajacego perfuzji ponizej LAD wywolano przez okresowe /o kontrolowanych 12 - minutowych cyklach czasowych/ calkowite zamkniecie LAD, przyspieszajacszybkosc bicia serca o 50 - 70 uderzen /minute powyzej szybkosci spoczynkowej. W przypadku kazdego napadu nie¬ dokrwienia po jednej minucie od momentu wystapienia przyspieszonego rytmu serca LAD calko¬ wicie zamykano za pomoca zwrotnej petli. Przyspieszony rytm i niedroznosc utrzymywano w ciagu dalszych 2 minut. W wyniku kazego ataku niedokrwienia pojawily sie podwyzszone zalamki S - T na 8 elekrokardiogramach serca. Efekty te byly zasadniczo odwracalne w ciagu 5-10 minut, gdy dopuszczano do powrotu do spontanicznego bicia serca. Tezmiany zalamków S - T sluzyly jako elektrofizjologiczny wskaznik podczas fazy powrotnej dlugu tlenowo - metabolicznego.Po odrzuceniu ekstremalnej reakcji potrzebne byly dalsze 4 - 5 - krotne powtarzalne cykle wzmozonego bicia serca, aby doprowadzic kazde serce do stanu umozliwiajacego uzyskanie powtarzalnych objawów dajacych sie rejestrowac. Takwywolane podwyzszenie zalamków S - T bylo zawsze wieksze niz w przypadku samej zwyklej niedroznosci. Badania przeprowadzono w celu stwierdzenia, czy leczenie przedwstepne z dozylnym podaniem kumulujacej sie dawki leku na 5 minut przed spowodowaniem przyspieszonego bicia serca moze zapobiec zmianom zalamków S -T.Wyniki przeprowadzonych badan pozwalaja stwierdzic, ze badany zwiazek w dawce dozylnej wynoszacy 5 £fg/kg powoduje statystycznie znaczace zmniejszenie wysokosci zalamków S - T.Inne badania wykazaly, ze ten sam zwiazek odznacza sie dobra selektywnoscia pod wzgledem oddzialywania na miesien sercowy w porównaniu z oddzialywaniem na miesien naczyniowy, co jest pozadana cecha leku przeciwdusznicowego.Toksycznosc Dwuchlorowodorek 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydrosypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/ - piperazyny oraz ten zwiazek w postaci izomeru S podawano oddzielnie szczurom w ciegu 7 dni stosujac dawke doustna wynoszaca do 250 mg/kg/- dzien. W przypadku kazdego z podanych zwiazków nie stwierdzono efektów toksycznych.Substancje czynne, to jest zwiazki o wzorze 1 i ich sole, mozna podawac w dowolny sposób, wlasciwy dla leków. Do odpowiednich metod nalezy podawanie doustne, pozajelitowe, poprzez- skórne,podskórnei inne metody systemowe. Korzystnejest podawanie doustne. Z wyjatkiem tych przypadków, gdy pacjent nie moze sam przyjac lekarstwa. W tych przypadkach moze byc konie¬ czne podawanie lekarstwa pozajelitowe W zaleznosci od wybranej drogi podawania, srodkom farmakologicznym nadaje sie postac stalych, pólstalych lub cieklych preparatów, takich jak np. tabletki, czopki pigulki, kapsulki, proszki plyny, zawiesiny itd. Korzystnie preparaty takie stanowia dawki jednostkowe, zapewnia-10 143 558 jace przy kazdym ich podawaniu przyjecie scisle okreslonej ilosci leku. Srodki farmakologiczne zawieraja znane farmakologiczne zarobki i jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, a ponadto dodatkowo moga zawierac inne substancje bedace lekami, srodki stosowane w farmacji, nosniki, substancje pomocnicze itd.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy oczywiscie od leczonego pacjenta, ciezarujego ciala, natezenia choroby, drogi podawania i decyzji przepisujacego lek lekarza. Skuteczna dawka wynosi jednak 0,1-10 mg/kg/dzien, korzystnie 0,5 - 5 mg/kg/dzien. W przypadku przecietnego pacjenta wazacego 70 kg dawka dzienna wynosi 7 - 700 mg, korzystnie 35 - 350 mg.Poniewaz wszystkie skutki dzialania zwiazków o wzorze l/dzialanie przeciwzawalowe, inhibi- towanie dusznicy spowodowanej zmiana warunków lub wysilkiem oraz dzialanie przeciw niemia- rowosci/ wynikaja z podobnego mechanizmu /blokowanie wnikania wapnia/ dawki oraz drogi ich podawania mieszcza sie w tych samych ogólnych i korzystnych zakresach dla tych wszystkich zastosowan.W celu wytwarzania stalych preparatów mozna stosowac znane nietoksyczne stale nosniki, np. takze substancje o czystosci farmceutycznej jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sól sodowa imidu kwasu o - sulfobenzoesowego, talk, celuloza, glukoza, sacharoza, weglan magnezowy itp. Substancji czynnej mozna nadawac postac czopków, stosujac np. glikole polialki- lenowe, takie jak glikol propylenowy, jako nosniki. Ciekle preparaty farmaceutyczne mozna sporzadzac przez rozpuszczenie, dyspergowanie itp. Substancji czynnej i ewentualnie substancji pomocniczych w zaróbce, takiej jak woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, etanol itp., uzyskujac roztwór lub zawiesine. W razie potrzeby preparat farmaceutyczny moze takze zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, takich jak zwilzacze, emulga¬ tory, bufory itp. Przykladami takich srodków sa octan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, sól sodowa octanu trójetanoloaminy, oleinian trójetanoloaminy itd. Sposoby wytwarzania takich prepatratów i ich postaci sa znane fachowcom lub mozna je znalezc np. w publikacji Remington "Pharamaceutical Sciences", Wack Publishing Company, Baston, Pensylwania„wyd. 15,1975. W kazdym przypadku podawany preparat zawierajacy substancje czynna, to jest zwiazek o wzorze 1, zawieraja w ilosci skutecznie lagodzacej objawy wystepujace u leczonego pacjenta.W przypadku podawania doustnego, sporzadza sie farmakologicznie dopuszczalne nietoksy¬ czne srodki zawierajace substancje pomocnicze o farmaceutycznej czystosci, takie jak np. mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sól sodowa imidu kwasu o - sulfobenzoesowego, talk, celuloza, glukoza, sacharoza, weglan magnezowy itp. Srodkom tym nadaje sie postac takich preparatów jak roztwory, zawiesiny, tabletki, pigulki, kapsulki, proszki, preparaty o spowolnio¬ nym uwalnianiu substancji czynnej itd. Preparaty takie moga zawierac 10 - 95%, korzystnie 1 - 70% substancji czynnej.W przypadku podawania pozajelitowego lek wstrzykuje sie podskórne, domiesniowo lub dozylnie. Srodki do wstrzykiwania sporzadza sie nadajac im postac znanych preparatów, takich jak plynne roztwory lub zawiesiny, preparaty stale do przyrzadzania roztworów lub zawiesin w cieczy tuz przed wstrzyknieciem, albo emulsje. Odpowiednimi zarobkami sa np. woda, solanka, deks- troza, glilceryna, etanol itd. Ponadto, w razie potrzeby, srodki farmakologiczne moga zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodkówpomocniczych, takichjak zwilzacze, emulgatory, bufory itp. Przykladami takich srodków sa octan sodowy, jednolaurynian sorbitanu, laurynian trójetano¬ loaminy itd.Ostatnio wprowadzony sposób podawania pozajelitowego polega na implatacji ukladu o powolnym lub spowolnionym uwalnianiu substancji czynnej, zapewniajacego otrzymanie stalego poziomu dawki, jak to podano np, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 710 795.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których skrót 1.1. oznacza temperature topnie¬ nia, przy czym przyklady I - III dotycza wytwarzania substratów, a przyklady IV - IX dotycza wytwarzania produktów.Przyklad L/a/ Do roztworu 76 g 2 - metoksyfenylu w okolo 60 ml wody i 200 ml dioksanu zawierajacego 29 g wodorotlenku sodowego powoli dodaje sie 80 g epichlorohydryny /duzy nadmiar/. Roztwór miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciegu 3 godzin.Mieszanine rozciencza sie eterem, przemywa dwoma porcjami wody i suszy stosujac bezwodny siarczan magnezowy. Do odparowania bezwodnego ekstraktu i destylacji uzyskanej pozostalosci otrzymuje sie 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan.143 558 11 b/Postepujac podobnie jak w punkcie /a/ powyzej, lecz stosujac zamiast 2 - metoksyfenolu stechiometrycznie równowazna ilosc 2 - metylofenylu, 3 - metylofenylu, 4 - metylofenolu, 4 - n -butylofenolu, 2 - metoksyfenolu, 4 - metoksyfenolu, 2 - izopropoksyfenolu, 2 - n - butoksyfenolu, 2 -chlorofenolu, 4 - chlorofenolu, 4 - bromofenolu,2,4 - dwumetylofenolu, 2,4 - dwuchlorofenolu, 4 -metylo - 5 - chlorofenolu, 3,4,5, - trójchlorofenolu, 3,4,5, - trójmetoksyfenolu, 3 - metylo - 4,5 -dwuchlorofenolu, 3 - metylo - 4 - chloro - 5 - metoksyfenolu, 2,3,4,5, - czterobromofenolu, 3,6 -dwumetylo - 4,5 - dwuchlorofenolu, 4 - trójfluorometylofenolu, 4 - n - butylosulfinylofenolu, 4 -metylotiofenolu, 4 - n - butylotiofenolu, 4 - metylosulfinylofenolu, 4 - metylosulfonylofenolu, 4 - n -butylosulfonylofenolu, 2 - cyjanofenolu, 2 - acetylofenolu, 4 - n - butyrylofenolu, 4 - /N,N -dwumetyloamino/fenolu, 4 - /N,N - dwu - n - butyloamino/fenolu, 1 - naftolu, tiofenolu lub 4 -metylofenylotiolu otrzymuje sie nastepujace zwiazki epoksydowe objete wzorem 14: 1 - /2 - metylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /3 - metylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - metylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - n - butylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - i zopropoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - n - butoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - chlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - chlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - bromofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2,4 - dwumetylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2,4 - dwuchlorofenoksy/ - 1,3 - epoksypropan, 1 - /4 - metylo - 5 - chlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /3,4,5 - trójchlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /3,4,5 - trójmetoksyfenoksy/ - 2,3 -epoksypropan, 1 - /3 - metylo - 4,5 - dwuchlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /3 - metylo - 4 - chloro - 5 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2,3,4,5, - czterobromofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /3,6 - dwumetylo - 4,5 - dwuchlorofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - trójfluorometylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - metylotiofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - n - butylofenoksy / - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - metylosulfinylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - n - butylosulfinylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - cyjanofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /2 - acetylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - /4 - n - butyrylofenoksy/ - 2,3 - epoksypropan, 1 - [4 - /N,N - dwumetyloamino/fenoksy] - 2,3 - epoksypropan, 1 - [4 - /N,N - dwu - n - butyloamino/fenoksy] - 2,3 - epoksypropan, 1 - /l - naftoksy/ - 2,3 epoksypropan, 1 - fenylotio - 2,3 - epoksypropan lub 1 - /4 - metylofenylotio/ - 2,3 - epoksypropan.Otrzymane zwiazki sa dostatecznie czyste dla zastosowania w dalszych reakcjach. /c/Postepujac podobnie jak w punkcie /a/ tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc S - epichlorohydryny zamiast epichlorohydryny, otrzymuje sie z dobra wydaj¬ noscia R - 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan. /d/Postepujac podobnie jak w punkcie /c/ tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc wymienionego powyzej podstawionego fenolu zamiast 2 - metoksyfenolu otrzymuje sie odpowiednie zwiazki R - /podstawione fenoksy/ epoksydowe objete wzorem 14. /e/Postepujac podobnie jak w punkcie /a/ tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc R - epichlorchydryny zamiast epichlorohydryny, otrzymuje sie z dobra wydaj¬ noscia odpowiedni /S/ - 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropan.12 143 558 /f/Postepujac podobnie jak w punkcie /e/ tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc 1 - epichlorydryny zamiast epichlorohydryny oraz podstawiony fenol zamiast 2 -metoksyfenolu, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia odpowiedni /S/ - 1 - podstawiony - fenoksy -2,3 - epoksypropan. /g/Postepujac podobnie jak w punkcie /a/, /b/, /c/, /d/, /e/ lub /£/ powyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc ewentualnie podstawionej pochodnej fenylotiolu zamiast 2 -metoksyfenolu, otrzymuje sie odpowiedni R - , S - lub R,S - 1 - / ewentualnie podstawiony -fenylotio/ - 2,3 - epoksypropan.Przyklad II.Wytwarzanie chlorku /2,6 - dwumetylofenylo/aminokarbonylometylu /a/96g/793 mmole/ 2,6 - dwumetyloaniliny i 96 g/l30 ml/trójetyloaminy rozpuszcza sie w 1 litrze chlorku metylenu. Mieszanine chlodzi sie w lodzie i powoli dodaje sie 89,6 g /800 mmoli/ chlorku chloroacetylu, po czym miesza w ciagu 4 godzin az mieszanina reakcyjna stanie sie bardzo ciemna. Mieszanine przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym i zateza pod próznia, a nastepnie dodaje sie heksan wytracajac produkt, tojest chlorek /2,6 - dwumetylofenylo/ - aminokarbonylp- metylu. Surowy produkt odsacza sie, przemywa i suszy, otrzymujac 130 g substancji o dostatecznej czystosci dla zastosowania w dalszych reakcjach. /b/Postepujac w podobny sposób jak powyzej, lecz stosujac zamiast 2,6 - dwumetyloaniliny stechiometrycznie równowazna ilosc aniliny, 2- chloroaniliny, 3 - chloroaniliny, 4 - chloroaniliny, 2 - bromoaniliny, 3 - bromoaniliny, 4 - bromoaniliny, 2 - fluoroaniliny, 3 - fluoroaniliny, 4 - fluoroaniliny, 2 - metyloanihny, 3 - metyloanihny, 4 - metyloanihny, 4 - n - butyloaniliny, 2 -metoksyaniliny, 3 - metoksyaniliny, 4 - metoksyaniliny, 4 -n - butoksyaniliny, 2 - trójfluoromety- loaniliny, 3 - trójfluorometyloaniliny, 4 - trójfluorometyloaniliny, 2,6 - dwuchlofoaniliny, 3,5 -dwumetoksyaniliny, 3,4 - metylenodioksyaniliny, 2 - chloro - 5 - metyloanihny, 4 - metylotio- aniliny, 4 - metylosulfinyloaniliny, 4 - metylosulfonyloaniliny, 4 - n - butylotioaniliny, 4 - n -butylosulflnyloaniliny, 4 - n - butylosulfonyloaniliny, 3,4 - dwufluorpaniliny, 4 - chloro - 3 -trójfluorometyloaniliny, 3,4 - dwufluoroaniliny, 4 - chloro- 3 - trójfluorometyloaniliny, 4- fluoro -3 - trójfluorometyloaniliny, 2,5 - dwuetoksyaniliny, 2,4,5, - trójchloroaniliny, 3,4,5, - trójmetoksy- aniliny, 2,4,5,6, - pieciochloroaniliny, 3 - chloro - 2,4,6 - trójmetyloaniliny, 2 - cyjanoaniliny, 4 -/acetamido/ - aniliny, 4 -/N - metyloacetamido/ - aniliny, 4 -/N - n - butyloacetamido/aniliny, N -metyloanihny, M- n - butyloaniliny, N - metylo - 2,6 - dwumetyloaniliny lub N - n - butylo - 2,6 -dwumetyloaniliny, otrzymuje sie nastepujace podstawione chlorki objete wzorem 13: chlorek fenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - bromofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - bromofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - bromofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - fluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 fluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - fluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - metylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - metylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - mtylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - n - butylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - metoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - metoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - metoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - n - butoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2,6 - dwuchlorofenyloaminokarbonylometylu,143 558 13 chlorek 3,5 - dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3,4 - metylendioksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - chloro - 4 - metylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - metylotiofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - metylosulfinylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - metylosulfonylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - n - butylotiofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - n - butylosulfmylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - n - butylosulfonylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3,4 - dwufluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - chloro - 3 - trójfluorometyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - fluoro - 3 - trójfluorometylofenyloaminodwukarbonylometylu, chlorek 2,5 - dwuetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2,4,5, - trójchlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3,4,5, - trójmetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2,4,5,6, - czuterochlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2,3,4,6, - czterometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2,3,4,5,6, - pieciochlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3 - chloro - 2,4,6 - trójmetylofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 2 - cyjanofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - acetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - N - metyloacetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4 - N - n - butyloacetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorek N - metylo - N . fenyloaminokarbonylometylu, chlorek N - n - butylo - N - fenyloaminokarbonylometylu, chlorek N - metylo - N - 2,6 - dwumetyloaminokarbonylometylu, lub chlorek N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylu, o dostatecznej czystosci dla zastosowania w dalszych reakcjach. /c/Postepujac w podobny sposób jak w punkcie /a/, lecz stosujac stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc chlorku 2 - chloropropionylu, chlorku 2 - chloro - n - butyrylu lub chlorku 2 -chlorokaproilu zamiast chlorku 2 - chloroacetylu, otrzymuje sie nastepujace podstawione chlorki objete wzorem 13: chlorek 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu, chlorek 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - propylu lub chlorek 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - pentylu. /d/Postepujac w podobny sposób jak w punkcie /a/, lecz stosujac stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc aniliny, N - metylo - 2,6 - dwumetyloaniliny lub N - n - butylo - 2,6 - dwumetyloaniliny zamiast 2,6 - dwumetyloaniliny oraz chlorek 2 - chloropropionylu zamiast chlorku chloroacetylu, otrzymuje sie odpowiednio: chlorek fenyloaminokarbonylo - 1 - etylu, chlorek N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu lub chlorek N - n — butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu.Postepujac w podobny sposóbjak w punkcie /a/, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc aniliny, N - metylo - 2,6 - dwumetyloaniliny lub N-n-butylo-2,6-dwumetyloaniliny. Zamiast 2,6-dwumetyloaniliny oraz chlorek 2 - chloro - n - kaproilu zamiast chlorku chloroacetylu, otrzymuje sie odpowiednio: chlorek fenyloaminokarbonylo - 1 - n -pentylu, chlorek N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n -pentylu lub chlorek N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloamino - 1 - n -pentylu.Przyklad III.Wytwarzanie 1 -/2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny 50 g /0,25 mola/ surowego chlorku 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylu otrzyma¬ nego w przykladzie II i 86 g /l mol/ piperazyny rozpuszcza sie w 500 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i14 143 558 odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie wodny roztwór amoniaku i ekstrahuje trzema porcjami chlorku metylenu. Ekstrakty laczy sie, przemywa woda i odparowuje uzyskujac pólstaly produkt.Po dodaniu eteru wykrystalizowany produkt odsacza sie. Uzyskana surowa mieszanine z dodat¬ kiem eteru ogrzewa sie w temperaturze wrzenia i potem odparowuje, a pozostalosc rozciera sie z heksanem, otrzymujac czysta 1 - /2,6- dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne. Sub¬ stancja ta jest dostatecznie czysta dla zastosowania w dalszych reakcjach. /b/Postepujac w podobny sposób jak w punkcie /a/ powyzej, lecz stosujac zamiast chlorku 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylu stechiometrycznie równowazna ilosc chlorku fenyloaminokarbonylometylu, chlorku chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorku 3 - chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2,6 - dwuchlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2,4,6 - trójmetylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 3,5 - dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metylotiofenylaminokarbonylometylu, chlorku 4 - n - butylotiofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metylosulfinylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - n - butylosulfinylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metylosulfinylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - n - butylosulfinylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - metylosulfonylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - n - butylosulfonylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometlu, chlorku 2 - chloro - 5 - metylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 3,5 - dwufluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - chloro - 3 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - fluoro - 3 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2,6 - dwuetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorku 3 - bromo - 4 - etylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - n - butylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - izobutylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 3,4,5, - trójmetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2,3,4,5, - czterofenyloaminokarbonylometylu5 chlorku 2,3,4,5,6, - pieciochlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2 - cyjanofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - acetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - N - metyloacetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 4 - N - n -butyloacetamidofenyloaminokarbonylometylu, chlorku N - metylo - N - fenyloaminokarbonylometylu, chlorku N- - n - butylo - N - fenyloaminokarbonylomeftylu, chlorku N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylu, chlorku 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - etylu, chlorku N - mftylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu, chlorku N - metylo - N - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu, chlorku N - n - butylo - N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylu, chlorku 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - pentylu, chlorku N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n pentylu lub chlorku N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenloaminokarbonylo - 1 - n - pentylu otrzymuje sie nastepujace piperazyny: 1 - /fenyloaminokarbonylometylo/piperazyne,143558 15 1 - /4 - chlorofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - metylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - metoksyfenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /3 - chlorofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2,6 - dwuchlorofenyloaminokarbortylometylo/piperazyne, 1 - /2,4,6 - trójmetylofenyloaminokarbonylometylo/ - piperazyne, 1 - /3,5 - dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylo/ - piperazyne, 1 - /4 - etylotiofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - n - butylotiofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - metylosulfinylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - n - butylosulfinylofenyloaminokarbonylometylo/ piperazyne, 1 - /4 - metylosulfonyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - n - butylosulfonylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, L- /4 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2 - chloro - 5 - metylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /3,5 - dwufluorofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 4 - chloro - 3 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 4 - fluoro - 3 - trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2,6 - dwuetoksyfenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /3 - bromo - 4 - erylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /3 - n - butylofenyloamino- karbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - izobutylofenloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /3,4,5, - trójmetoksyfenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2,3,4,5, - czterochlorofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2,3,4,5,6, - pieciochlorofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2 - cyjanofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - acetamidofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - N - metyloacetamidofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - N - n butyloacetamidofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - metylo - N - fenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - n - butylo - N - fenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /4 - N - n butyloacetamidofenyloamidokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - metylo - N - fenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - n - butylo - N - fenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /N - n -butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyne, 1 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylo/piperazyne, 1 - /N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylo/ - piperazyne, 1 - /N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylo/ - piperazyne, 1 - /N -n - butylo - N - 2,6 - dwuetylofenyloaminokarbonylo - 1 - etylo/ - piperazyne, 1 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - pentylo/piperazyne, 1 - /N - metylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - pentylo/piperazyne, lub 1 - /N - n - butylo - N - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo - 1 - n - pentylo/piperazyne, o dostatecznej czystosci dla zastosowania w dalszych reakcjach.Przyklad IV.Wytwarzanie 1 - [ 3 - /2 - metoksyfenoksy/- 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 -dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny /a/2,0 g 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropanu z przykladu I i 2,5 g 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbnoylometylo/ piperazyny rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i 40 ml toluenu. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, odparowuje, a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym stosujac 5% roztwór meta¬ nolu w chlorku metylenu jako eluent. Do uzyskanego produktu dodaje sie nadmiar roztworu kwasu solnego w metanolu, a powstaly dwuchlorowodorek w7odrebnia sie z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac 3 g bialego proszku o t.t. 164 - 166°C [ hydrat /l H2O/ ].16 143 558 /a/Postepujac alternatywnie, 3,78 g 1 - /2 - metoksyfenoksy/-2,3 - epoksypropanu z przykladuIi 4,94 g 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny rozpuszcza sie w 25 ml izopropanolu i uzyskany roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciegu 3 godzin. Goracy roztwór saczy sie i zakwasza metanolowym roztworem chlorowodoru.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej i inicjuje krystalizacje pocierajac wewnetrzna scianke kolby.Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony dwuchlorowodorek, otrzymujac 7,9 g substancji o t.t. 224-225°C.Analiza elementarna dla C24H35N3CI2 /0,5 H20/ Obliczono: C 56,58 H7,12 N8,25 Stwierdzono: C 56,38 H7,27 N8,ll.Widmo 1H NMR/DMSO — De/ 6:2,19/s, 6H/, 3,30 - 3,35/m, 2H, CH2N/, 3,78/s, 3H, OCH3/, 3,60 - 3,85/m, 8H, CH2 piperazyny/, 3,90 - 4,08 /m, 2H, OCH3/, 4,35/s, 2H, NCH2CO/, 4,45/m, 1H, CHOH/, 6,85 - 7,08 /m, 3H/, 7,10/s, 4H/, 10,32/s, 1H, NH/.Ze wzgledu naniezdefiniowanastereoizomerie przy atomie wegla w pozycji 2 pierscienia 1 -/2- metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropanu z punktu /a/ przykladu I, zwiazek ten otrzymuje sie w postaci mieszaniny postaci R i S.Przyklad IVA./1/WytwarzanieS -1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 -/2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny /a/Wytwarzania S - 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropanu 10 g R - 2,2 - dwumetylo - 4 'hydroksymetylo - 1,3 -dioksolanu /Aldrich/ przeprowadza sie w tosylan dzialajac chlorkiem p ttoluenosulfonylu w pirydynie w zwykly sposób. Toksylan dodaje sie do roztworu 15 g 2 - j&etoksyfenylu i 13,4 g III - rz. - butanolanu potasowego w 100 ml dwumetyloformamidu i uzyskana mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 70°C. Ochlodzona mieszanine rozciencza sie woda, po czym ekstrahuje eterem wyodrebniajac produkt. Produkt ten rozpuszcza sie w 50 ml wody, 50 ml acetonu i 5 ml kwasu solnego pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostala substancje stala przemywa sie eterem i odsacza, otrzymujac 12 g diolu o t.t. 96 - 97°C [cr]D = 9,07° /CH3OH/.Roztwór 11,3 g tego diolu w 80 ml pirydyny chlodzi sie do temperatury - 5°C i wkrapla don 4,6 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszanine dodaje sie do wody i ekstrahuje eterem. Warstweeterowa przemywa sie 5% HC1, woda i solanka i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu dodaje sie malymi porcjami III - rz. - butanolan potasowy az do zakonczenia reakcji, stwierdzonego za pomoca analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po dodaniu wody mieszanine reakcyjna ekstrahuje eterem, a uzyskany surowy produkt oczyszcza sie poddajac chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny 50% eteru i 50% heksanu, otrzymujac 4,9 g zwiazku epoksydowego w postaci izomeru S. [a]o= 12,2° /CH3OH/. /b/S - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - 2,6 - dwumetylofenyloaminokarbo- nylometylo/piperazyne wytwarza sie ze zwiazku epoksydowego w postaci izomeru S takim samym sposobem jak zwiazek racemiczny w przykladzie IV/a/. Izomer S w postaci dwuchlorowodorku ma temperature topnienia 226 - 230°C. Jajo25 = -10,3° /CH3OH/.Analiza elementarna dla C24H35N3O4CI2 Obliczono: C 57,70 H7,05 N8,39, Stwierdzono: C 57,68 H 7,05 N 8,22. /2/WytwarzanieR-l-[3-/2-metoksyfenoksy/- 2 - hydroksypropylo ] - 4 - 2,6 - dwumetylofeny- loaminokarbonylometylo/piperazyny. /a/Wytwarzanie R - 1 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2,3 - epoksypropanuR - 1 - /2 - metoksyfenoksy/ -2,3 - epoksypropan wytwarza sie sposobem opisanym przez Caroona i wsp., J.Med.Chem., 24 1320/1981/. /b/R-l-[3-/2- metoksyfenoksy/- 2- hydroksypropylo ] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokar- bonylometylo/piperazyne wytwarza sie ze zwiazku epoksydowego w postaci izomeru. R takim samym sposobemjak zwiazek racemiczny w przykladzie IV/a/. Izomer R w postaci dwuchlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 220 - 222°C. [cflo28 = + 9,84 /CH3OH/.143558 17 Przyklad IVB.Wytwarzanie 1 -[3-/4-dwumetyloaminofenoksy/-2-hydroksypropylo]-4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny /a/l - /4 - nitrofenoksy/- 2,3 - epoksypropan otrzymuje sie z 4- nitrofenolu sposobem podanym w przykladzie I/a/, /b/l - [3 - /4 - nitrofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo- metylo/piperazyne otrzymuje sie z 1 - /4 - nitrofenoksy/- 2,3 -epoksypropanu sposobem podanym w przykladzie IV/a/. /c/Ten4- nitro - zwiazek redukuje sie do odpowiedniego 4 - amino - zwiazku przez uwodornienie w obecnosci PtOz, w srodowisku metanolu. Po zakonczeniu reakcji w ciagu 1 godziny i dodaniu nadmiaru formaldehydu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze wodoru w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalniki odparowuje sie, a pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny CH3OH i CH2CL2 /1:9/jako eluenta, otrzymujac zwiazek tytulowy. Trójchlorowodorekzwiazku tytulowego o t.t. 192°C wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie IV/a/. /d/Alternatywnie, zwiazek tytulowy mozna wytworzyc podobnym sposobem, stosujac 4 - dwume- tyloaminofenol jako zwiazek wyjsciowy." Przyklad V.Wytwarzanie soli. Roztwór 0,70 g 1 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbony- lometylo/piperazyny i 0,71 g 1 - fenoksy - 2,3 - epoksypropanu w 20 ml toluenu i 20 ml metanolu laczy sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Po odparowaniu i poddaniu pozostalosci chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu 10% roztworu metanolu w chlorku metylenu otrzymuje sie 0,5 g 1 - /3 - fenoksy - 2 - hydroksypro¬ pylo/ -4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny.Rozpuszcza sieja w meta¬ nolu zawierajacym nadmiar HC1 i dodaje eter wytracajacy dwuchlorowodorek o t.t. 193 - 195°C.Przyklad VI.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie postepujac sposobem podanym w przykla¬ dzie IV lub V, a chlorowodorki lub dwuchlorowodorki nizej wymienionych zwiazków mozna wytwarzac postepujac sposobem podanym w przykladzie V lub VII. W razie potrzeby, te przykla¬ dowe zwiazki i sole mozna przeprowadzac w postac wolnych zasad sposobem podanym w przykla¬ dzie VIII lub IX. Otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1 - [3 - /2 - cyjanofenoksy/- 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylome- tylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 213 - 215°C, R - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokar- bonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 220 - 222°C, R,S -1 - [3 - //4 - chlorofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloamino- karbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 205°C, R,S -1 - /3 - fenoksy - 2 - hydroksypropylo/- 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylomety- lo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 195°C, R,S -1 - [3 - /3,4,5, - trójmetoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofeny- loaminokarbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 210°C, R,S - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /3,4 - dwuchlorofenyloamino- karbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 192°C, R,S - 1 - [3 - /2 - acetylofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokar- bonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 195°C, R,S - 1 - [3 - /4 - aminokarbonylometylofenoksy/ - 2 - hydrodypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylo- fenyloaminokarbonyloemtylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 148 - 150°C, R,S - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /4 - metoksyfenyloaminokarbo- nylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 162°C, R,S -1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /4 - fluorofenyloaminokarbony- lometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 169°C, R,S -1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 -/4 - bromofenyloaminokarbony- lometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 170°C, R,S -1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,6 - dwumetoksyfenyloamino- karbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 155°C, R,S - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,318 143 558 -dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 132°C, R,S - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /4 - n - butylofenyloaminokar- bonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 180°C, R,S - 1. [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2 - metoksyfenyloaminokarbo- nylimetylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 196°C, R,S -1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,4 - dwumetylofenyloamino- karbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 202°C.R,S -1 - [3 - /2 - izopropoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloami- nokarbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 180°C, R,S -l-[3-/2-n- butoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,5 - dwumetoksyfenyloami- nokarbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 180°C, R,S -l-[3-/l- naftoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbony- lometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 154 - 156°C, R,S, - 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /3 - trójfluorometylofenyloami- nokarbonylometylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 158°C, 1 - /3 - fenoksy - 2 - hydroksypropylo/ - 4 - /N - metylo -N - fenyloaminokarbonylo - 1 - n -propylo/ - piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 210°C, 1 - [3 - /4 - chlorofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /N - metylo - N - fenyloaminokarbony- lometylo - 1 - n propylo ]piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 190°C, 1 - /3 - fenoksy - 2 - hydroksypropylo/ - 4 - /N - metylo - N - fenyloaminokarbonylo - 1 -etylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 168°C, 1 - /3 - fenoksy - 2 - hydroksypropylo/ - 4 - /fenyloaminokarbonylometylo - 1 - etylo/pipera¬ zyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 148°C, 1 - [3 - /4 - chlorofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /N - metylo - N - fenyloaminokarbonylo - 1 - etylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 210°C, 1 - [3 - /4 - chlorofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 -/N - metylo - N - fenyloaminokarbony¬ lometylo - 1 - n - pentylo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 200°C, R,S -1 - /3 - fenylotio - 2 - hydroksypropylo/ - 4/N - metylo - N - fenyloaminokarbonylomety- lo/piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 152°C, 1 - [3 - /3 - trójfluorometylofenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloami- nokarbonylometylo/piperazyne o t.t. 175°C, 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /3 - metylotiofenyloaminokarbony- lometylo/piperazyne o t.t. 166°C i 1 - [3 - /2 - metoksy/ - 2 - hydroksypropylo ] - 4 - /4 - cyjanofenyloaminokarbonylometylo/pi- perazyne o t.t. 177°C.Przyklad VII.Przeprowadzanie wolnej zasady w sól. 8 g 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo]- 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokar- bonylometylo/piperazyny rozpuszcza sie w metanolu i roztwór zakwasza metanolowym roztwo¬ rem kwasu solnego. Wytracony osad przemywa sie eterem, otrzymujac 7,0 g dwuchlorowodorku 1 -[3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylo- metylo/ piperazyny o t.t. 224 - 225°C.Przyklad VIII. Przeprowadzenie soli w wolna zasade. 10 g dwuchlorowodorku 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 -dwumetylofenyloaminokaronylometylo/piperazyny dysperguje sie w 50 ml eteru i miesza z nad¬ miarem rozcienczonego wodnego roztworu weglanu potasowego az do calkowitego rozpuszczenia soli. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem magno- zowym i odparowuje, otrzymujac 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydroksypropylo] - 4 - /2,6 -dwumetylofenyloaminokarbonylomeftylo/piperazyne w postaci wolnej zasady.Przyklad IX.Roztwór 3,5 g dwuchlorowodorku 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 - hydro¬ ksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny w 50 ml wody dop¬ rowadza sie do pH 12 za pomoca roztworu wodorotlenku amonowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu odparowuje sie, otrzymujac 3 g 1 - [3 - /2 - metoksyfenoksy/ - 2 -hydroksypropylo] - 4 - /2,6 - dwumetylofenyloaminokarbonylometylo/piperazyny w postaci wolnej zasady.143558 19 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984252856A 1983-05-18 1984-05-17 Method of obtaining novel piperazine derivatives PL143558B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/495,904 US4567264A (en) 1983-05-18 1983-05-18 Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL252856A1 PL252856A1 (en) 1985-11-19
PL143558B1 true PL143558B1 (en) 1988-02-29

Family

ID=23970461

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984247722A PL142760B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Process for preparing novel derivatives of piperazine
PL1984252856A PL143558B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Method of obtaining novel piperazine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984247722A PL142760B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Process for preparing novel derivatives of piperazine

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4567264A (pl)
EP (1) EP0126449B1 (pl)
JP (1) JPS59219271A (pl)
KR (1) KR890000020B1 (pl)
AT (1) ATE31533T1 (pl)
AU (1) AU566489B2 (pl)
BR (1) BR1100474A (pl)
CA (1) CA1256874A (pl)
CS (1) CS246080B2 (pl)
DE (1) DE3468215D1 (pl)
DK (1) DK168535B1 (pl)
ES (1) ES532565A0 (pl)
FI (1) FI78479C (pl)
HK (1) HK91989A (pl)
HU (1) HU192404B (pl)
IE (1) IE57487B1 (pl)
IL (1) IL71863A (pl)
MX (1) MX9203001A (pl)
NO (1) NO163618C (pl)
NZ (1) NZ208188A (pl)
PH (1) PH20016A (pl)
PL (2) PL142760B1 (pl)
PT (1) PT78604B (pl)
RU (2) RU2071471C1 (pl)
SG (1) SG25086G (pl)
ZA (1) ZA843746B (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
WO1990007506A1 (fr) * 1988-12-26 1990-07-12 Kowa Company, Ltd. Production d'ether de glycidyle
ATE218344T1 (de) * 1989-06-23 2002-06-15 Syntex Llc Ranolazin und verwandte piperazine zur behandlung von schockzuständen
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
EP0775128A1 (en) * 1995-06-07 1997-05-28 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
HK1048250A1 (zh) 2000-02-18 2003-03-28 Cv Therapeutics, Inc. 在治疗充血性心力衰竭中使用的部分脂肪酸氧化抑制剂
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6677343B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6638970B2 (en) 2000-02-22 2003-10-28 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
CA2657986A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2002007716A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6573264B1 (en) 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
DE10123129A1 (de) * 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2003008411A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
CA2486712C (en) * 2002-05-21 2012-01-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of treating diabetes
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
JP4846234B2 (ja) 2002-06-24 2011-12-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法
US7056924B2 (en) * 2002-07-18 2006-06-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2006510670A (ja) * 2002-12-05 2006-03-30 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
JP2006514066A (ja) * 2003-01-03 2006-04-27 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
KR20060065586A (ko) * 2003-06-23 2006-06-14 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 지방산 산화 저해제로서의, 피페라진 및 피페리딘의 우레아유도체
WO2005061470A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
EP1789407A2 (en) * 2004-09-08 2007-05-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
WO2006074398A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Cv Therapeutics, Inc. Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
JP2010518171A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
EP2117508A1 (en) 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Intravenous solutions comprising ranolazine
US20080248112A1 (en) * 2007-02-13 2008-10-09 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
US7943620B2 (en) * 2007-03-07 2011-05-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Anti-anginal compounds
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
WO2008150565A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
RU2442585C2 (ru) * 2007-05-31 2012-02-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета
CA2690379A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazines
US20090247535A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Duke University Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders
AR072196A1 (es) * 2008-06-19 2010-08-11 Medichem Sa Procedimiento para preparar ranolazina purificada, util en el tratamiento cronico de la angina.
WO2010025370A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ranolazine
WO2010023687A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof
US20110300218A1 (en) * 2008-09-09 2011-12-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
US20110223213A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
US8901128B2 (en) 2009-05-28 2014-12-02 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of ranolazine
US20120177729A1 (en) 2009-09-25 2012-07-12 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
NO3175985T3 (pl) 2011-07-01 2018-04-28
CA2849505A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN103570645A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
EP3782992A1 (en) 2015-03-10 2021-02-24 Unichem Laboratories Limited Novel process for the preparation of ranolazine
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
WO2021252951A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
CN118680891B (zh) * 2024-08-20 2025-01-28 湖州亚瑟制药有限公司 一种用于治疗心绞痛的制剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829441A (en) * 1962-01-29 1974-08-13 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3496183A (en) * 1964-11-19 1970-02-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2154493B1 (pl) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
GB1332008A (en) * 1971-09-28 1973-10-03 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2941597A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
GR71991B (pl) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
NO163618B (no) 1990-03-19
AU566489B2 (en) 1987-10-22
CA1256874A (en) 1989-07-04
ES8601947A1 (es) 1985-12-01
ES532565A0 (es) 1985-12-01
CS246080B2 (en) 1986-10-16
IE841224L (en) 1984-11-18
NZ208188A (en) 1987-10-30
RU2083570C1 (ru) 1997-07-10
NO841968L (no) 1984-11-19
DK248384D0 (da) 1984-05-17
JPH0469151B2 (pl) 1992-11-05
HU192404B (en) 1987-06-29
KR850002475A (ko) 1985-05-13
FI78479C (fi) 1989-08-10
KR890000020B1 (ko) 1989-03-06
PL252856A1 (en) 1985-11-19
IE57487B1 (en) 1993-02-10
NO163618C (no) 1990-06-27
HK91989A (en) 1989-11-24
PL142760B1 (en) 1987-11-30
FI841989A7 (fi) 1984-11-19
DK168535B1 (da) 1994-04-18
EP0126449A1 (en) 1984-11-28
PL247722A1 (en) 1985-08-13
BR1100474A (pt) 2000-03-14
IL71863A0 (en) 1984-09-30
JPS59219271A (ja) 1984-12-10
MX9203001A (es) 1992-07-01
PT78604B (en) 1986-07-15
AU2834684A (en) 1984-11-22
FI841989A0 (fi) 1984-05-17
FI78479B (fi) 1989-04-28
DE3468215D1 (en) 1988-02-04
HUT34177A (en) 1985-02-28
DK248384A (da) 1984-11-19
RU2071471C1 (ru) 1997-01-10
EP0126449B1 (en) 1987-12-23
US4567264A (en) 1986-01-28
PH20016A (en) 1986-09-01
PT78604A (en) 1984-06-01
ATE31533T1 (de) 1988-01-15
IL71863A (en) 1987-10-30
SG25086G (en) 1989-12-29
ZA843746B (en) 1986-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL143558B1 (en) Method of obtaining novel piperazine derivatives
JP4150427B2 (ja) Ｌｔｂ４―アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
BG61419B2 (bg) Производни на карбазолил-(4)-окси-пропаноламина,метод за получаването им и лекарствено средство,съдържащо тези съединения
EP0322389B1 (en) Novel antiarrhythmic agents ii
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
JPS6215062B2 (pl)
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
JPH0256359B2 (pl)
PL135591B1 (en) Method of obtaining novel 2-/-2&#39;-hydroxy-3&#39;-/1,1-dimethylpropylamino/-propoxy/-beta-phenylpropiophenone
EP0054304B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
US5063246A (en) Phenethylamine derivative compositions and use
SK282423B6 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
EP0122827A1 (fr) (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
JP3904599B2 (ja) 新規なアミン誘導体、その製造方法及び抗不整脈剤としての用途
EP0083256B1 (en) Benzamide derivatives
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
US4119729A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process
EP0330910A1 (en) Propane derivatives
EP0100051B1 (en) New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof
KR810001892B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
WO2000005193A1 (fr) DERIVES DE GUAIACOXYPROPANOLAMINE A ACTIVITE α/β-ADRENOLYTIQUE
PL98966B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu