HU188059B - Process for producing benzylazole derivatives - Google Patents

Process for producing benzylazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188059B
HU188059B HU821509A HU150982A HU188059B HU 188059 B HU188059 B HU 188059B HU 821509 A HU821509 A HU 821509A HU 150982 A HU150982 A HU 150982A HU 188059 B HU188059 B HU 188059B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
vinyl
alkyl
year
benzylazole
Prior art date
Application number
HU821509A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaru Ogata
Original Assignee
Shionogo And Co Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogo And Co Ltd,Jp filed Critical Shionogo And Co Ltd,Jp
Publication of HU188059B publication Critical patent/HU188059B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antiarritmiás hatású 1 általános képletű új benzilazol-származékok - a képletben
A jelentése 5-tagú telítetlen, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, piridil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 vagy 2 helyettesítővel: oxigénatommal (=0), 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehet szubsztituálva; B jelentése ^CHR3 vagy ^C=CR*R5 általános képletű csoport, amelyekben R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R1—N—R2 jelentése 1-pirrolidinil-csoport; X,
Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-csoportot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxicsoportot jelent.
A 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-csoportot jelent.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az 5-tagú telítetlen, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport például pirrolil-, imidazolil- vagy triazolil-csoport, amelyen adott esetben 1-2 0X0-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport szubsztituens lehet.
Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészelileg elfogadható savaddíciós sóira példaként szervetlen savakkal, például kénsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval alkotott sók és szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, borkősavval, fahéjsavval, benzoesawal, metánszulfonsawal vagy aszorbinsawal képzett sók szolgálnak.
Az I általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlaton ábrázolt módon ahol A, B, R1, R2, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos; és Q jelentése halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom) vagy valamilyen könnyen lehasadó csoport (leaving group) (például toziloxi-csoport) - állítjuk elő.
Ennek megfelelően az I általános képletű vegyület előállítása úgy történik, hogy egy III általános képletű fenolszármazékot egy V általános képletű ephihalogénhidrinnel vagy 2,3-epoxi-propil-észterrel reagáltatunk, és a keletkező II általános képletű epoxidot egy IV általános képletű primer vagy szekunder aminnal I általános képletű vegyűletté alakítjuk. A fent vázolt reakciólépések részletesebben kifejtve a következők:
1. reakciólépés:
A III általános képletű fenolszármazékot az V általános képletű epihalogénhidrinnel (például epibrómhidrinnel, epiklórhidrinnel), 1,2-epoxipropil-észterrel (például /2,3-epoxi-propiI)-toziláttal valamilyen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát, alkáiifém-alkoholát vagy alkálifém-hidrid jelenlétében reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig (például 15-120 °C-ig) terjedő hőmérsékleten.
2. reakciólépés:
A kapott II általános képletű epoxidot a IV általános képletű primer vagy szekunder aminnal, például metil-aminnal, etil-aminnal, izopropil-aminnal, butil-aminnal, izobutil-aminnal, szek-butilaminnal, terc-butil-aminnal, dimetil-aminnal, metil-elil-aminnal, dietil-aminnaldipropil-aminnal, diizopropil-aminnal, metil-butil-aminnal, metilizobutil-aminnal vagy etil-butil-aminnal valamilyen megfelelő oldószer, például valamilyen alkohol (így például metanol, etanol), éter (így például dietil-éter, tetrahidrofurán) vagy szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol) jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig (például körülbelül 25 °C-tól körülbelül 100 °C-ig) terjedő hőmérsékleten. Általában a IV általános képletű amin fölöslegben alkalmazott mennyisége játszathatja az oldószer szerepét.
AIII általános képletű kiindulási fenolszármazékot a [B] reakcióvázlaton ábrázoltak szerint - ahol W jelentése halogénatom (példá ul klóratom, brómatom vagy jódatom); és A, R4, R5, X, Y és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos - állítjuk elő.
Először egy Illa általános képletű vegyületet állítunk elő egy VI általános képletű acetofenon-származék valamilyen VII általános képletű tionilvagj karbonil-vegyülettel valamilyen alkalmas oldószerben (például diklór-metánban, 1,2-diklóretánban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, dimetil-formamidban) szobahőmérsékleten vagy hűtés vagy melegítés (előnyösen 10 °C-tól 60 °C-ig) közben való reagáltatásával. Például 2-[l-(1 -imidazolil)-vinil]-fenol [Tetrahedron Letters, 52, 5011 (1979)] és 2-[l-(l-benzimidazolil)-vinil]-fenol [Synthetic Communications, 10 (7), 559 (1980)] előállításé:. közük Ogata és munkatársai.
Utána a IHb általános képletű vegyületet amely képletben B jelentése alkiléncsoport - a Illa általános képletű vegyület szokásos módon végzett hidrogénezésével állítjuk elő.
Egy lile általános képletű másik kiindulási vegyületet a [C] reakcióvázlat szerint - ahol W' jelentése valamilyen reakcióképes csoport, például halogéné tóm vagy észtercsoport (például toziloxicsoport); és A, X, Y és Z jelentése az előbb megadó) takkal azonos - állítunk elő.
A VIII általános képletű vegyület IX általános képletű vegyülettel való reagáltatását valamilyen alkalmas oldószerben (például dimetil-formamid-21
188 059 bán, benzolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, diglimben, dimetil-szulfoxidban) valamilyen bázis, így trietil-amin, piridin, nátrium-amid, nátrium-etanofát vagy nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Például o-(Iimidazolil)-metil-fenolt a 164 677/1980 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben írnak le.
Előnyös I általános képletű vegyület az la általános képletű vegyület - amely képletben E és E' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 2-3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport; és X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy klóratom.
Az így kapott I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik kiváló antiarritmiás hatást mutatnak. A farmakológiái vizsgálatok eredményei az alábbiak:
1. Vizsgálati módszerek:
a) Antiarritmiás hatás (kardiomuszkuláris hatás a maximális inger frekvenciára):
Bizonyos számú jobb szívpitvar preparátumot készítünk 350-600 g átlagsúlyú hím és nőstény tengerimalacok szívének eltávolításával, és utána 30 ’C hőmérsékletű Krebs-Ringer féle nátrium-karbonát oldattal töltött üvegedénybe merítjük, amelybe 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyét áramoltatjuk folyamatosan. A preparátumok önálló működését az oszcillográfon rögzítjük. Maximális inger frekvenciát egy rögzítőhöz csatlakoztatott ingerlő elektródáról jövő jobb szívpitvar ingerléssel biztosítunk.
Egy vizsgált vegyülettel való 10 perces előzetes kezelés után a maximális inger frekvencia csökkenési százalékát a maximális frekvencia csökkenésének észlelésével számítjuk. [Dawes, G. S.: Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)].
b) Akut toxicitás:
A halálos dózist valamely vegyületnek fiziológiás sóoldatban 25-35 g testsúlyú SLC-DDY hím egerek farokvénájába való beadásával határozzuk meg, míg az LDS0 értéket a felső és alsó határ módszerrel számítjuk [Brownlee, K. A. et al.; J. Am. Stat. As„ 48, 262 (1953)].
2. Eredmények:
Az 1. táblázat a vizsgálatok eredményeit mutatja; a vizsgált vegyület száma annak a példának felel meg, amelyben a vegyületet előállítottuk.
/. Táblázat
Vizsgált vegyület száma csökkenési százaléka (%) Akut toxicitás (mg/kg)
7 38,1 19,8
13 34,5 15,5
17 31,7 36,4
22 35,8 26,5
24 36,1 36,4
25 39,2 22,3
26 35,8 33,9
29 29,0 30,0
30 50,6 28,5
31 42,8 36,4
Kinidin 22,8 53,6
Amint a fenti vizsgálati eredményekből világosan látszik, a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek kiváló antiarritmiás hatást mutatnak, és használhatók arritmia kezelésére vagy angina pectaris megelőzésére. Továbbá az I általános képletű vegyületek alkalmasak trombózis vagy hasonló betegségek kezelésére, mivel vérlemezke aggregációt gátló hatást mutatnak.
Az I általános képletű vegyületek enteralisan vagy parenteralisan adhatók be, és megfelelő hordozókkal, hígítókkal és/vagy segédanyagokkal kombinálva formázhatok. Szájon át való beadásra szolgáló szokásos készítmények, például porok, granulák, tabletták vagy kapszulák gyógyszerészetileg elfogadható hígítókká’, hordozókkal és/vagy segédanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, keményítővel, cellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, magnézium-oxiddal, kalcium-szulfáttal, gumiarábikummal, zselatinnal, nátrium-algiráttal, nátrium-benzoáttal vagy sztearinsavval kombinálva állíthatók elő. Injekciós oldatok desztillált vízzel, fiziológiás sóoldattal vagy Ringer oldattal kombinálva készíthetők. Az I általános képletű vegyületek megfelelő adagja felnőtt embernek napi körülbelül 5-500 mg szájon át, és körülbelül 20-400 mg egyszerre intravénás beadásra.
A találmány előnyös és gyakorlatias megvalósításait a következő példákkal szemléltetjük.
I. példa l-{2,4-Diklór-6-[ l-( 1 -imidazolil)-vinil ] -fenoxii-3(izopropil-amino) -2-propanol.
3,9 g 2,4-diklór-6-[l-(l-imidazolil)-víniI]-fenolt cldunk 47 ml vízmentes dimetil-formamidban, amelyhez 1,1 g 50%-os nátrium-hidridet adunk, és utána hozzácsepegtetjük 3,14 g epibrómhidrin 2 ml .vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 60 ’C-on 1,5 órát keverjük, utána vízbe öntjük, és benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldeztilláljuk a benzolt. Az olajos maradékot 20 ml izopropil-aminnal elegyítjük, 50 ’C-on 19 órát keverjük, és utána eldesztilláljuk az izopropil-amint. A maradékhoz vizet és nátrium-hidrogén-karbonátat adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium3
188 059 szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk.
A maradékot alumínium-oxidon (II. aktivitás) kromatografáljuk. A 2-3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk oldószermentesre. A maradékot dietil-éter/ 5 diizopropil-éter eleggyel mossuk, és kiszűrve 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmákként, amelynek olvadáspontja 88-90 °C.
Etil-acetát/diizopropii-éter elegyből történő átkrístályosítással 1,78 g anyagot kapunk színtelen 10 prizmákban; olvadáspont: 88,5-90 °C.
Az analízis eredménye a C,7H21O2N3C12 öszszegképletre:
számított:
C% 55,14; H% 5,72; N% 11,35; Cl% 19,15; mért:
C% 55,31; H% 5,67; N% 11,33; Cl% 18,89.
2-48. példák
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt I általános képletű olyan vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
2. táblázat
Az I. példa szerint előállított olyan I általános képletű vegyületek adatai, amelyek képletében R2 jelentésé hidrogénatom.
Példa száma I ált. képi. vegy. szubsztituensei Olvadáspont co Összegképlet Elemanalizis adatai
A B R1 X Y Z C H N Cl
2 lm vinil- idén- t-Bu H H H olaj C„H25O2N3 68,54 68,31 7,99 8,22 13,32 12,85 -
3 lm vinil- idén- i-Pr H H H olaj c„h2,o2n, h2o 64,66 64,73 7,85 7,73 13,31 12,95 -
4 lm vinil- idén- i-Pr 3-C1 H H 79 84 cI7h22o2n.,ci • h2o 57,70 58,05 6,84 6,79 11,88 11,72 10,02 10,27
5 lm vinil- idén- t-Bu 2-CI 4-CI H 135-136,5 c18h23o2n,ci 56,26 56,26 6,03 6,03 10,93 10,91 18,45 18,38
6 lm vinil- idén- i-Pr 4-Ci H H 66,5 67,5 c17h22o,n3ci 60,80 60,85 6,60 6,65 12,51 12,39 10,56 10,59
7 lm vinil- idén- i-Pr 2-C1 5-C1 H 117-122 c17h2Io2n3ci2 55,14 54,91 5,72 5,51 11,35 11,17 19,15 19,13
X lm mctilén- i-Pr H H H 147,5 (b) CleH25O6Nj • '/j H2O 50.20 50.21 5,90 6,03 8,78 8,83 -
9 lm vinil- idén Me 3-C1 H H olaj C1sIII8O2N3· • % ch2ci2 56,58 56,05 5,74 5,62 13,05 12,55 14,68 15,20
10 lm 2-nielil1 -propenilidén i-Pr 4-CI H H 85 87 c„h2.o2n3ci 62,71 62,70 7,20 7,33 11,55 11,31 9.74 9.75
II lm l-propeni 1 idén i-Pr H H H olaj ^18^25^2^.1 l/5 h2o 67,77 68,09 8,03 8,12 13,17 12,69 -
12 lm l-prope- nilidcn t-Bu H H H olaj c„h27o2n3 • >/5 H2O 68,53 68,88 8,29 8,45 12,62 12,21 -
13 lm vinil- iden í-Bu 2-C1 5-C1 H 104 105,5 c18h23o2n3ci2 56,26 56,44 6,03 5,98 10,93 10,92 18,45 18,44
14 lm vínil- idén t-Bu 2-C1 5-CI H 147,5-149,5 c,8h23o2n3ci2 56.26 56.27 6,03 6,03 10,93 10,62 18,45 18,29
15 Py vinil- idén i-Pr H H H 66,5-67,5 cI7h23o2n3 67,75 67,78 7,69 7,92 13,94 14,03 -
16 Py vinil- idén i-Pr 4-CI H H 131-132 c17h22o2n3ci · • (COOH)2 53,59 53,33 5,68 5,83 9,87 9,81 8,32 8,43
17 4-(etoxi- karbo- nil)-5- metil-1- imidazo- lil vinil- idén i-Pr H H H olaj C21H29O4N3 3/s H2O 63,33 63,65 7,64 7,72 10,55 10,18 -
IX lm vinil- idén i-Pr 2-C1 II H 64 66 c17h22o2n3ci 60,80 60,86 6,60 6,67 12,51 12,44 10,56 10,47
19 2-etil-5- metil-l- imidazo- lil vinil- iden i-Pr ti H H 86,5-87 ^20^28θ2^3 69,94 69,93 8,51 8,65 12,24 12,17 -
20 2-melil- l-imida- zolil vinil- idén i-Pr H 11 H 65-66 CleH25O2N3 • 3/s HjO 66,27 66,23 8,10 7,99 12,88 12,85 -
21 Bini vinil- idén i-Pr H H H 148-149 (b) c2,h25o2n3 • (COOH)2 · '/2 h2o 61,32 61,85 6,26 6,64 9,33 9,03 -
188 Q59
2. táblázat folytatása
Példa száma I ált. képi. vegy. szubsztituensei Olvadáspont CC) Összegképlet Elcmanalízis adatai
A B R* X Y Z C H N Cl
22 Bim vinil- idén t-Bu H H H 105-136 C22H27N3O2 72,50 72/10 7,45 7,59 11,50 11,26 -
23 2-metil- 1-imida- zolil vinil- idén t-Bu H H H 70-71 CWH27N3O2 69,27 69,14 8,26 8,46 12,76 12,66 -
24 4-metil- 1-imída- zolil vinil- idén i-Pr H H H olaj* ^1β^Ι5θ2^3 68,54 68,21 7,99 8,19 12,32 12,65 -
25 Py vinil- idén t-Bu H H H 75-76 C|gH2SO2N3 68,54 68,43 7,99 8,11 13,32 13,40 -
26 lm vinil- idén i-Pr 2-C1 3-C1 H 124 (b) CnH21O2N3CI2 · • 2(COOH)2 • '/2 H2O 45,09 45,11 4,68 4,57 7,51 7,29 12,68 12,33
27 lm vinil- idén i-Pr 3-C1 5-C1 H óla. C17H21O2N3C12 55,14 54,83 5,70 5,73 11,35 10,75 19,15 18,96
28 lm vinil- idén i-Pr 3-C1 4-C1 H óla. c„H21o2N3ci2 · • Vs HjO 54,61 54,43 5,77 5,83 11,23 10,96 18,97 19,01
29 lm vinil- idén i-Pr 2-OMe H H óla. c„h2502n3 · h2o 64,34 64,75 8,16 7,92 12,60 12,02 -
30 lm vinil- idén i-Pr 2-C1 5-Me H 126 (b) • % (COOH)2 51,26 50,77 5,51 5,61 8,40 8,24 7,09 7,15
31 Tri vinil- idén i-Pr H H H 156-157 CleH22O2N4 · (COOH)2 55,09 54,78 6,17 6,19 14,28 14,17 -
32 Py metilén t-Bu H H H 177-177,5 (b) C„H2SO2N3 • (COOH)2 · • ‘/10 H2O 57,74 57,36 6,94 7,02 10,63 10,63 -
33 Py metilén i-Pr H H H 64-65 C16H23O2N3 66,41 66,30 8,01 8,18 14,52 14,63 -
34 Py vinil- idén t-Bu 4-C1 H H 107-109 (b) C„HmO2N3CI · (COOH)2 54,61 54,55 5,96 5,98 9,55 9,37 8,06 8,04
35 Bim vinil- idén i-Pr 2-OMe H H 147-148 (b) ^22Η27Ο3Ν3 ’ (COOH)2 ’ Ys h2o 60,67 60,51 6,24 6,08 8,85 8,81
36 Bim vinil- idén t-Bu 2-OMe H H 110- 11 C2aH29O3N3 69,85 69,67 7,39 7,30 10,63 10,55 -
37 lm vinil- idén t-Bu 2-C1 5-Me H 131-:32 C19HMO2N3C1 62,71 62,64 7,20 7,13 11,55 11,46 9,74 9,88
38 lm vinil- idén t-Bu 2-Me H H 145 b) c19h27o2n3 • (COOH)2 5 H2O */s CH3CN 57,67 57,96 7,15 6,76 10,06 10,22 -
39 lm vinil- idén t-Bu 2-Me 4-C1 H 76-78 (b) C19H26O2N3C1 · • 2(COOH)2 50,79 50,84 5,56 5,82 7,73 7,51 6,52 6,78
40 lm vinil- idén i-Pr 2-Me 4-C1 H 123-127 (b) CigH^OjNjCl • 2(COOH)2 · */2 H2O 49,03 48,78 5,42 5,18 7,80 7,51 6,58 6,48
41 lm vinil- idén i-Pr 2-C1 4-Me 5-Me 99-100,5 c19h26o2n3ci 62,71 62,80 7,20 7,31 11,55 11,44 9,74 9,85
42 lm vinil- idén t-Bu 2-C1 4-Me 5-Me 129-130 C^HmOjNjCI 63,57 63,51 7,47 7,51 11,12 10,91 9,38 9,44
43 lm vinil- idén t-Bu 2-Me 5-Me H 136,5-140 ÖjoH2902N3 69,94 70,01 8,51 8,64 12,24 12,21 -
44 lm vinil- idén i-Pr 2-Me 5-Me H 109-110 Ci9H27O2N3 69,27 69,06 8,26 8,44 12,76 12,62 -
45 lm vinil- idén t-Bu 2-Me 4-Me H 111-112 ^-'M>H29O2N3 69,94 69,61 8,51 8,64 12,24 12,02 -
46 lm vinil- idén i-Pr 2-Me 4-Me H 86-87 CieH27O2N3 69,27 69,18 8,26 8,48 12,76 12,68 -
47 Pyd vinil- idén i-Pr H H H 173,5-1 '4,5 (b) Ci9H24O3N2 • y2 <cooh)2 57,01 56,95 5,87 5,89 6,04 5,97 -
• 2(COOH)2 Vi CHjCN só; olvadáspont; 59-63 ’C (b) (a 24. példánál).
A 2. táblázatban található rövidítések jelentése a következő:
lm = 1-imidazolil Me = metil
Py = l-pirazolil Et = etil
Bim = l-benzimidazolil i-Pr = izopropil
Tri = 1+1,2,4-tríazolil) t-Bu = terc-butil
Pyd = 1-(4-oxo-1,4-dihidropiridil) b = bomlás.
188 059
A következő táblázatban a 2. táblázatban felsorolt néhány vegyület azonosítási adatait ismertetjük.
3. táblázat
Példa Infravörös-spektrum^Jcm ’) olvadáspont, ’C
száma NMR-spektrum
2. 3200, 1642, 1600 (film) 72-74 (izopropiléter)
3. 3200, 1645, 1600 (film) -
9. 3300, 1630, 1587 (CHCI3) HC1 157-158 (etilacetát)
II. 3200, 1662, 1600 (film) -
12. 3200, 1662, 1600 (film) -
17. 3290, 1710, 1630 (film)
27. NMR (CDClj) ppm 1,00-1,20 (m, 6H), 2,0<W,00 (m, 8H), 5,07 (d, J= 1,5 Hz), 5,68 (d, J= 1,5 Hz), 6,93-7,52 (m, 5H) -
28. 3120, 1630, 1590, I219(nujol) 77-78
29. 3150, 1638, 1603, 1200 (film) -
50. 3150, 1600, 1490, 1250 (film) -
/. kiindulási vegyület előállítási példa:
2-[l-(l-Pirazolií)-vinil]-fenol előállítása. 25
3,93 g tionil-kloridot adunk. Ezután 10 percig keverjük, majd még 3 g o-hidroxi-acetofenont is adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, és 5 vizes nátrium-hidrogén-karboriát oldattal való semlegesítés után diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1-2,, metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 0,198 g cím szerinti vegyületet kapunk. Etil-acetát/petroléter elegyből átkrislályosítva 107,5 109 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Az elemanalízis eredménye a C11H10N2O, öszszegképletre:
számított: C% 70,95; H„ 5,41; N% 15,05; mért C% 71,25; H”;, 5,34; N% 15,24.
A fenti vegyületet kiindulási anyagként használjuk a 15. és 25. példákban.
A többi példákban használt kiindulási anyagok hasonló módon állíthatók elő Az új vegyületek olvadáspontjait a következő táblázatban láthatjuk.
g pirazolt szuszpendálunk 45 ml diklór-metánban, amelyhez keverés közben 0 ’C-on cseppenként
4. táblázat
III általános képletű új kiindulási anyagok adatai
Példa száma III. ált. képi. vcgy. szubsztiluensci Olvadáspont (’C)
A B X Y Z
1.5 Ini vinilidén 2-0 4-CI H 216-217
4.9 lm vinilidén 3-0 H H 175-178
6 lm vinilidén 4-0 H H 182-183
7.13.14 Ini vinilidén 2-0 5-0 H 182084
II) lm 2-mctil-1 -propcnilidén 4-CI H H 190-194
11.12 lm l-propenilidén H H H 182-186,5
16.34 Py vinilidén 4-0 H H 140-142,5
17 4-14 O-CO-5Me-Im vinilidén H H H 216218
18 lm vinilidén 2-0 II H 149-151,5
19 2-l:t-5-Me-Im vinilidén H H H 212 213
20.23 2-Me-Im vinilidén H H H 170-172
Ί4 4-Me-lm vinilidén H H H 165-170
26 lm vinilidén 2-CI 3-Cl H 207-209
>7 lm vinilidén 3-0 5-CI H 193-194
VS lm vinilidén 3-0 4-0 H 252-253,5
Ί9 lm vinilidén 2-OMe H H 153-154
30.37 lm vinilidén 2-CI 5-Mc H 152,5-153,5
31 Tn vinilidén H H H 153-156
35.36 Bim vinilidén 2-0 Mc H H 192-193 (b)
38 lm vinilidén 2-Me H H 141-143
39.40 lm vinilidén 2-Me 4-0 H 160-161,5
41.42 lm vinilidén 2-0 4-Me 5-Me 152-153
43.44 lm vinilidén 2-Me 5-Me H 130-131
45.46 lm vinilidén 2-Me 4-Me H 134-135
2. kiindulási vegyület előállítási példa:
2-( I- Pirazolil-metil) -fenol
24,68 g pirazolt elegyítünk 123 ml vízmentes di- 60 klór-metánnal, amelyhez keverés közben jeges hűtés mellen 10,78 g tionil-kloridot adunk. Áz elegyel 10 percig keverjük, és utána 7.5 g 2-hidroxi-ben/ilalkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órái keverjük, majd vizes nátrium- 65 6 hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A benzol/metanol eleggyel eluált frakciókat egyesítjük, az oldószert eldesztilláljuk, a maradékot etilacetat/diizopropil-éter eleggyel mossuk, és szűrés után 5,95 g cím szerinti vegyüle tet kapunk, amelynek .olvadáspontja 123-124 ’C.
188 059
Az analízis eredménye a C,0H,0NO2 összegképletre:
számított: C% 68,95; H% 5,79; N% 16,08; mért: C% 69,23; H% 5,74; N% 16,11.
A cím szerinti vegyűletet használjuk kiindulási vegyületként a 32. és 33. példákban.
3. kiindulási vegyidet előállítási példa: l-[l-(2-Hidroxi~fenil)-vinil]-4-piridon előállítása.
0,838 g 4-hidroxi-piridint adunk 0,890 g trietilamin és 8,4 ml vízmentes diklór-metán elegyéhez, és hűtés közben keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 1,048 g tionil-klorid 3 ml diklór-metánnal készített oldatát, a hőmérsékletet közben körülbelül 10 °Con tartjuk, és a reakcióelegyet utána még 30 percig keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1 g 2-hidroxiacetofenon, 0,890 g trietil-amin és 10 ml vízmentes diklór-metán elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15,5 órát keverjük, és utána jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A 7% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluált frakciókat egyesítjük, és az oldószert eldesztilláljuk. A kapott kristályos anyagot metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 0,436 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 201-203 C.
Az analízis eredménye a C13Hi jNO2 összegképletre:
számított: C% 73,22; H% 5,20; N% 6,57;
mért: C% 73,17; H% 5,09; N% 6,54.
A fenti vegyűletet használjuk kiindulási vegyületként a 47. példában.
48. példa l-{2-[ l-( l-Imidazolill-vmil]-fenoxi}-3-( 1-pirrolidinil) -2-propanol.
g 2-[l-(l-imidazolil)-vinil]-fenol, 1,55 g 50%-os nátrium-hidroxid, 20 ml dimetil-formamid és 4,41 g epibrómhidrin elegyét 50 °C-on keverés közben 1 órát melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon kezeljük. A kapott epoxidot 6 ml pirrolidin hozzáadása után 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, és utána bepároljuk a pirrolidin eltávolítása céljából. A maradékot benzollal elegyítjük, és utána bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk. A 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/ diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,720 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 74-76 °C.
Az analízis eredménye a C18H23N3O2 összegképletre:
számított: C% 68,94; H% 7,40; N% 13,41; mért: C% 69,00; H% 7,44; N% 13,37.
49. példa l-( l-Imidazolil)-vini! ] -fenoxi}-3- ( dimetilamino)-2-propanol.
A 48. példában leírthoz hasonló eljárással kapjuk a cím szerinti vegyűletet, amelynek olvadáspontja 62,5-63,5 ’C.
Az analízis eredménye a C,6H2,N3O2 összegképletre:
számított: C% 66,87; H% 7,37; N% 14,62; mért: C% 66,73; H% 7,33; N% 14,66.
50. példa '-{2-[ l-( 1-Imidazolil)-etilj-fenoxij-3-{izopropHamino ] -2-propanol
Az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárást hajtunk végre 1,0 g 6-[l-(l-irnidazolil)-etil]-fenollal, 0,385 g 50%-os nátrium-hidriddel, 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 1,10 g epibrómhidrinnel, így egy epoxidot kapunk, amelyet 8 ml izopropilaminnal elegyítünk, és 1 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet szokásos módon kezeljük, és a kapott maradékot alumínium-oxidon (II. aktivitású) kromatografáljuk. Az 1-3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluált frakciókat egyesítjük, és eldesztilláljuk az oldószert. Olajként 0,618 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
Az analízis eredménye a C17H25N3O2 · 3/s H2O összegképletre:
számított: C% 64,98; H% 8,40; N% 13,37; mért: C% 65,22; H% 8,45; N% 12,92.
4. kiindulási vegyidet előállítási példa 2-[ l-( l-Imidazolil)-etil] -fenol
0,500 g 6-[l-(l-imidazolil)-vinil]-fenol, 20 ml metanol, 5 ml 14%-os sósavas metanol és 0,100 g platina-(II)-oxid-monohidrát elegyét hidrogénatmoszférában keverjük, és körülbelül 1,5 órával később, amikor a hidrogénabszorpció befejeződik, megszűrjük. A szűrletet betöményítjük, vizes nálrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eldesz.tilláljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből atkristályosítva 0,456 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 170,5-172 ’C.
Az analízis eredménye a C, i H,2N2O összegképletre:
számított: C% 70,18; H% 6,43; N% 14,88; mért: C% 70,25; H%6,51; N% 14,78.
A terméket kiindulási vegyületként használjuk az 50. példában.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű benzilazol-szárnazékok a képletben
    A jelentése 5-tagú telítetlen, 1 3 nitrogénatomot artalmazó heterociklusos csoport, piridil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyek mindegyike adott
    188 059 esetben 1 vagy 2 helyettesítővel: 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, és/vagy oxigénatommal szubsztituált; B jelentése ^CHR3 vagy ^C=CR4RS általános képletű cső- 5 port, amelyekben R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R1—N—R2 jelentése 0
    1-pírrólidinilesöpört; X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom - és gyógyszerészetileg elfogadható savad- 5 díciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű szubsztituált fenol-származékot - A, Β, X, Y és Z fenti jelentésűek - egy V általános képletű epoxi-vegyülettel - Q lehasadó csoport, előnyösen halogénatom -, majd egy IV általános képletű szubsztituált aminnal - R1 és R2 a fenti jelentésűek - adott esetben oldószer jelenlétében 25-100 ’C-on reagáltatunk.
  2. 2 Eljárás hatóanyagként !.' általános képletű benzilazol-származékot - A, 8, R1, R2, X, Y és Z az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU821509A 1981-05-14 1982-05-13 Process for producing benzylazole derivatives HU188059B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56072986A JPS57188570A (en) 1981-05-14 1981-05-14 Benzylazole derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188059B true HU188059B (en) 1986-03-28

Family

ID=13505217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821509A HU188059B (en) 1981-05-14 1982-05-13 Process for producing benzylazole derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4430331A (hu)
EP (1) EP0066144B1 (hu)
JP (1) JPS57188570A (hu)
KR (1) KR860001580B1 (hu)
AU (1) AU554243B2 (hu)
CA (1) CA1193255A (hu)
DE (2) DE3269141D1 (hu)
DK (1) DK161317C (hu)
ES (1) ES8303400A1 (hu)
GB (1) GB2103600B (hu)
HU (1) HU188059B (hu)
IE (1) IE52989B1 (hu)
IL (1) IL65735A (hu)
NZ (1) NZ200471A (hu)
PH (1) PH17989A (hu)
ZA (1) ZA823207B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3343671A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870726A (en) 1970-09-09 1975-03-11 Bayer Ag Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use
CH584695A5 (en) * 1973-02-20 1977-02-15 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
SE7601713L (sv) * 1975-03-03 1976-09-06 Merck & Co Inc Nya, substituerad imidazoler
JPS5488268A (en) * 1977-10-19 1979-07-13 Wellcome Found Novel imidazole derivatives*their manufacture and medical composition
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES512151A0 (es) 1983-02-01
CA1193255A (en) 1985-09-10
JPS6325583B2 (hu) 1988-05-26
GB2103600A (en) 1983-02-23
ZA823207B (en) 1983-03-30
AU554243B2 (en) 1986-08-14
JPS57188570A (en) 1982-11-19
PH17989A (en) 1985-02-28
IL65735A (en) 1986-04-29
EP0066144A2 (en) 1982-12-08
EP0066144B1 (en) 1986-02-19
DE3269141D1 (de) 1986-03-27
IE52989B1 (en) 1988-04-27
DK161317C (da) 1991-12-30
US4430331A (en) 1984-02-07
EP0066144A3 (en) 1983-11-30
DE66144T1 (de) 1983-05-26
ES8303400A1 (es) 1983-02-01
DK161317B (da) 1991-06-24
DK216282A (da) 1982-11-15
IL65735A0 (en) 1982-08-31
NZ200471A (en) 1985-08-30
AU8318082A (en) 1982-11-18
KR860001580B1 (ko) 1986-10-10
KR830010079A (ko) 1983-12-26
GB2103600B (en) 1985-01-09
IE821134L (en) 1982-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US4301163A (en) Amino-ether oxides and use thereof in therapy
EP0304330A1 (en) Carbamoylpyrrolidone derivatives, their use and preparation
US4177350A (en) Imidazole ethyl oxyalkoxy derivatives and thio analogues thereof
CS216544B2 (en) Method of preparation of basic ethers
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
DK157544B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
EP0110996A1 (en) Imidazole derivatives
US4619929A (en) Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
US3426036A (en) N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
HU188059B (en) Process for producing benzylazole derivatives
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
US4387100A (en) Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives
US5244895A (en) Anti-ulcer agent
US4428950A (en) (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds
EP0297697B1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
IT9021305A1 (it) Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
FI78682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
PL112249B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-/3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl/-4-arylpiperazine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee