SE411900B - Nytt 1,3-disubstiturerat azetidinderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid framstellning av ett 1-aryloxi-3-aminopropanolderivat och framstellning derav - Google Patents

Description

là \J'l 20 25 BO L~l UI 7213055-2 n C ställningen av 1-aryloxi-3-aminopropanderivat, som framför allt användes på grund av sin ß¿adrenergiska blockeringsaktivitet.

Framställningen och användningen av dessa slutprodukter framgår av den svenska patentskriften 701610U-7.

En metod, som innebär att en epihalogenohydrin bringas att treagera med en primär amin, har förut varit känd såsom metoden för framställning av azetidinolderivat. I denna metod är utbytet, om alkylgruppen på den primära amínen är mindre steriskt hinder, yt- terst dåligt och även i händelse av en t-butylgrupp med stort steriskt hinder, är utbytet högst cirka 48 1.

En metod att framställa ett azetidinolderívat genom intra- molekylär kondensering av ett derivat av en 1-alkyl-3-halogeno-2- propanol, vars hydroxigrupp i 5-ställning är skyddad med en acyl- grupp, har redan föreslagits. Enligt denna metod erhålles emel- lertid det avsedda azetidínolderivatet i så lågt utbyte som cirka 15 2., K Nyligen har föreslagits en metod att framställa ett azetidinolderivat genom att en 1,5-dihalogeno-2-metoximetoxipropan bringas att reagera med en primär amín (Tetrahedron Letter, 2155- 2157, 1967). Vid denna metod är utbytet, när det steriska hindret hos alkylgruppen på den primära aminen är stort, ytterst dåligt och till och med när alkylgruppen på den primära aminen är en metylgrupp, är utbytet endast HO-50 %. I Det har icke funnits någon metod, som kan giva ett azeti- dinolderívat i högt utbyte oberoende av det steriska hindret hos alkylgruppen på den primära aminreaktanten. V Det har nu visat sig, att när hydroxigruppen i 2-ställning i en 1,3-dihalogeno-2-propanol eller 1-alkylamino-3-halogeno-2- probanol skyddas med en bensylgrupp, ett nytt azetidinderivat med den allmänna formeln (II) kan erhållas i högt utbyte genom att en sådan förening bringas att reagera med en alkylamin eller aralkyl- amin oberoende av det eteriska hindret hos alkyl- eller aralkyl- gruppen på aminen. g Föreliggande förfarande kännetecknas därav, att en förening med formeln: ' 5 -cflfo en: (m2 X (III) CH -X (mn 2 10 15 20 30 35 7213055-2 3 vari X betecknar halogen eller resten av en reaktiv ester och R' och n har angiven betydelse, bringas att reagera med ett stökiomet~ riskt överskott av en förening med formeln: H N~R 2 (IV) vari R har angiven betydelse, i närvaro av vatten, varvid ett oorganiskt syrabindande alkali sättes till reaktionssys emet.

Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av 60-IOÉOC.

Såsom elektronavgivande grupp R' mà exempe1vis_nämnas en alk- oxigrupp med upp till H kolatomer, t.ex. metoxi, etoxi, n-propoxi, och isopropoxi, en alkylgrupp med upp till 4 kolatomer,'sásom metyl, etyl, n-propyl och isopropyl, halogen, såsom klor och brom, och halogenerad alkyl, såsom fluorometyl. Enligt föreliggande uppfin- ning är emellertid den elektronavgivande gruppen R' i formeln (II) icke begränsad till de angivna, utan vilken som helst av de brukli- ga elektronavgivande grupperna innefattas däri.

I den händelse bensenkärnan är substituerad med den elektron- avgivande gruppen R', är det lämpligt att substituenten är närvaran- de i p- eller o-ställning till a-kolatomen.

Såsom sådana tertiära azetidinderivat, som framställes enligt föreliggande uppfinning, mà såsom exempel angivas: 3-bensyloxi-1-metyl- azetidin, 3-(p-metoxibensyloxi)-1-metylazetidin, 3-(p-etoxibensyloxi)- -1-metylazetidin, 3-(p-metylbensyloxi)-1-metylazetidin, 3-(p-etylben- syloxi)-1-metylazetidin, 3-(p-klorobensyloxi)-1-metylazetidin, 3- bensyloxi-1-etylazetidin, 3-(p-metoxibensyloxi)-1-etylazetidin, 3-(p- etoxibensyloxi)-1-etylazetidin, 3-(p-metylbensyloxi)-1-etylazetidin, 5-(p-etylbensyloxi)1-etylazetidin, 3-(p-klorobensyloxi)-1-etylazeti- din, 3-(o-metoxibensyloxi)-1-etylazetidin, 3-bensyloxi-1-propylazet1- din, 3-bensyloxi-1-(iso-propyl)azetidin, 3-(p-metoxibensyloxi)-1- (iso-propyl)azetidin, 3-(p-etoxibensyloxi)-1-(iso-propyl)azetidin, 3-(p-metylbensyloxi)-1-(iso-propyläazetidin, 5-(p-etylbensyloxi)-1- (iso-propyl)azetidin, 3-(p-klorobensyloxi)-1-(iso-propyl)azetidin, 5-bensyloxi-1-(t-butyl)azetidin, }-(p-metoxibensyloxi)-1-(t-butyl)- azetidin, 5-(p-etoxibensyloxi)-1-(t-butylöazetidin,,5-(p-metylben- syloxi)-1-t-butyl)azetidin, 3-(p-klorobensyloxi-1-(t-butyl)azetidin, 5-bensyloxi-1-bensylazetidin och 3-bensyloxi-1-fenetylazetidin.

Föreningarna med formeln (III), som skall användas såsom ut- gàngsmaterial enligt uppfinningen, är i och för sig kända föreningar och innefattar exempelvis 1,3-dikloro-24bensyloxí)propan, 1,3-dibro- mo-2-(bensyloxi)propan, 1,3-dikloro-2-(p-metoxibensyloxifpropan, 10 15 20 25 30- 35 H0 Imedium. 7213055-2 U 1,3-dibromo-2-(p-metoxibensyloxi)propan, 1,}-dikloro-2-(p-etoxiben- sy1oxi)propan, 1,3-dibromo-2-(p-etoxibensyloxi)propan, 1,5-dikloro-2- (o-metoxibensyloxi)propan, 1,3-dibromo-2-o-metoxibensyloxi)propan, 1,3-dikloro-2-(etoxibensyloxi)propan, 1,3-dibromo-2-(o-etoxibensyl- oxi)propan, 1,3-dikloro-2-(p-metylbensyloxi)propan, 1,3-dibromo-2- (p-metyloxibensyloxí)propan, 1,3-dikloro«2-(p-etylbensyloxi)propan, 1,5-dibromo-2-(p-etylbensyloxi)propan, 1,3-dikloro-2-(p-iso-propyl- bensy1oxi)propan, 1,3-dikloro-2-(p-klorobensyloxi)propan och 1,3-di- dibromo-2-(p-klorobensyloxi)propan. ' Såsom primär amin med den allmänna formeln (IV) kan användas primära alkylaminer och primära arylaminer. Det är lämpligt att gruppen R i formeln (IV) är en lågalkylgrupp, såsom metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl och t-butyl, el- ler en aralkylgrupp, såsom bensyl och fenetyl. Både primära ami- ner med mindre steriskt hinder, såsom metylamin och etylamin, och § primära aminer med större steriskt hinder, såsom t-butylamin, iso- F propylamin, och bensylamin och fenetylamin kan på liknande sätt användas enligt uppfinningen och av endera av dessa aminer kan man erhålla azetidinderivat med formeln (II) i goda utbyten. Detta är en av de övervägande fördelarna med föreliggande uppfinning.

Reaktionen mellan föreningen med formeln (III) och den primä- ra aminen med forme1n(IV) kan genomföras i frånvaro av lösningsmedel, men för uppnående av azetidinderivat med formeln (II) i högt utbyte, medan bildningen av diaminer och polymerer såsom biprodukter för- hindras, är det lämpligt attgenomföra reaktionen i ett inert, fly- tande medium. Vatten användes lämpligast såsom inert, flytande Användningen av vatten såsom reaktionsmedium leder till bildning av azetidinderivat med formeln (II) 1 mycket höga utbyten.

I stället för vatten kan man använda en blandad vätska av vatten och ett i vatten blandbart, organiskt lösningsmedel, såsom en alko- hol, t.ex. metylalkohol, etylalkohol och etylenglykol, och tetra- hydrofuran.o Aromatiska lösningsmedel, såsom bensen, toluen och lösningar av aromatisk alkohol, kan även användas, men erforderlig tid för reaktionen är mycket lång.

Primära sminer med formeln (IV) kan sättas till reaktions- systemet i form av en vattenhaltig lösning och reaktionen kan till- låtas fortgå till det stadium, vid vilket föreningarna med formeln (III) är dispergerade i en sådan vattenhaltig lösning. Det är i allmänhet lämpligt att använda den primära aminen med formeln (IV) i en mängd, som överskrider dess stökiometriska mängd, t.ex. 2-5' 10 15 20 25 30 7213055-'2 5 mol per mol av föreningen med formeln (III). I ett sådant fall är förvånansvärt nog bildningen av diaminer sàsom biprodukter ytterst förminskad. Överskottet amin utvinnes pà vanligt sätt. I den händelse den primära aminen med formeln (IV) användes i överskott, är det onödigt att speciellt tillsätta ett syrabindemedel till reak- tionssystemet, men det är möjligt att tillsätta ett syrabindemedel, såsom en tertiär amin, pyridin och oorganiskt alkali. Reaktions- temperaturen är icke kritisk, men för förkortning av reaktionsti- den är det lämpligt att genomföra reaktionen vid en temperatur av 60-100°C. Vid en sådan temperatur fullbordas reaktionen vanli- gen på 10-50 timmar.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ- ning av azetidinolderivat med formeln: H0---s vari R betecknar alkyl eller aralkyl, varvid förfarandet känneteck- nas därav, att ett azetidinderivat med följande formel: Q-CHQ-O-ÜN (R')n -H vari R, R' och n har angiven betydelse och som framställts genom angiven reaktion, reduceras med väte, Vätereduktionen kan utföras vid en temperatur från rumstem- peratur till 100°C, företrädesvis 40~50°C, under ett vätetryck av 98-9 800 kPa, företrädesvis 98-Ä 900 kPa, med en metallkatalysator, såsom Raney-nickel, Raney-kobolt, U-nickel, palladium och platina.

(II) Redaktionen kan utföras i frånvaro av lösningsmedel, men det är lämpligt att redukticnen utföres i ett polärt lösningsmedel, så- som vattenhaltiga eller vattenfria alkoholer, t.ex. metanol och etanol, ich etrar, t.ex. dietyleter.

I föreningar med formeln (II) är det icke alltid lätt att selektiv isolera enbart bensylgruppen pà grund av azetidinringens reaktivitet och det steriska hindret pá grund av bensyl i 3-ställ- ning ochïalkylgrupper i 1-ställning av azetidinringen, det är följaktligen svårt att avspjälka bensylgruppen med en mineralsyra.

Om_en palladium-kolkatalysator användes, resulterar reaktionen, som genomföres under rumstemperatur och atmosfärsbetingelser, väsentli- gen i enbart utvinning av utgångsmaterial. I händelse av en pal- 10 15 20 25 .reaktionsbetinge1ser. '7213055-2 6 ladium-kolkatalysator erfordras följaktligen betydligt strängare Katalysatorer, som med fördel kan bringa vätereduktionen att fortskrida under relativt milda betingelser, är Raney-nickel och U-nickel.

För bättre áskâdliggörande visas här typiska fall av azeti- dinolderivat med den allmänna formeln (V): (1) N-n- eller es-alkyl-azetidinolderivat med formeln: HO-- H1 .___l-C' ' vari Rx och Bg, som kan vara lika eller olika, samtidigt betecknar en alkylgrupp eller en av R1 och B? betecknar väte och den andra en (lf-a) alkylgrupp.

Följande föreningar innefattas exempelvis i denna grupp: * 1-metyl-3-azetidinol, x 1letyl-5-azetidinol, *1-n-propyl-3-aze- tidinol, *1-isobutyl-3-azetidinol, *1-isoamyl-3-azetidinol,*1-iso- propyl-Bfazetidinol, *J-s-butyl-3-azetidinol och *1-s-amyl-3-azeti- dinol. c ' g I (2) N-t-alkyl-azetidinolderívat med formeln: H0---~ 3 LNlk/.RRÄ H5 f vari R3, RB och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl.

Följande föreningar innefattas exempelvis i denna grupp: ä1-t-butyl-3-azetidinol och * 1-t-amyl-azetidinol. (3) N-aralkyl-azetidinolderivat med formeln: (V¥t) f V HO- f I-:lr-(cnym-Q (v-c) vari m betecknar ett tal med värdet 1«3.

Följande föreningar innefattas i denna grupp: *1-bensyl-3- azetidinol och *1-fenetyl-3-azetidinol. i Azetidinderivat med den allmänna formeln (I), som erhållits en- ligt föreliggande, kan överföras till olika användbara farmaceutis-. ka föreningar genom användning av reaktiviteten i deras azetidin- ring. De är exempelvis värdefulla mellanprodukter för syntes av oli- ka farmaceutiskt verksamma föreningar med alkanolaminstruktur, t.ex. föreningar med formeln: 10 15 20 25 30 EXEMPEL 1.

EXEMPEL 2. 27213055-2 OH Ar-o-cflz-ån-cH2-NH-R (vi-a) vilka har B-adrenergisk blockeringsaktivitet, och föreningar med formeln: ' (R,)n 0-CH2- /_ (VI-b) Ar-O-CH2-CH-CH2-NH-R vilka har en aktivitet att reglera magsaftens sekretion. I dessa formler (VI-a) och (VI-b) betecknar Ar en substituerad eller osub- stituerad arylgrupp och R, R' ochln har angiven betydelse.

Uppfinningen beskrives närmare i följande exempel. 21,9 delar 2-bensyloxi-1,5-dikloro-propan och 77,5 delar monometylamin (H0-procentig vattenlösning) införes i en autoklav och de uppvärmes till 90°C i 48 h under omröring. Reaktionsbland- ningen kyldes och 120 delar 2 N vattenhaltig NaOH-lösning tillsat- tes; Blandningen uppvärmdes därefter för avdestillation av över- skott monometylamin. Kvarvarande vätska extraherades två gånger med 200 delar eter och extraktet tvättades med 100 delar vatten, extraherades med 100 delar 2 N vattenhaltig H01-lösning och extra- herades vidare med 50 delar 2 N vattenhaltig H01-lösning. Vatten- skikten förenades, tvättades med 50 delar eter och gjordes till- räcxligt alxalisxa med 2 N vaucennaltlg maoa-lösning. vätskan exe- _ raherades två gånger med 100 delar eter och eterextraktet tvättades 1 50 delar vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat.

Lösningsmedlet avdestillerades och återstoden utsattes för destilla- tion för uppnàende av 8,5 delar 5-bensyloxi-1-metylazetidin, som kokar vid 80-8200. Utbytet var 47 %. Resultaten av infrarödspekt- rumanalys och magnetisk kärnresonansanalys hos produkten var föl- Jande=IR (cc14)'9cm'1= 2940; 2825, 1445, 1550, 1195, 1180, 1100, 695; una (ccln) ppm: 22,28, 3H(sè, IIINCH ; 2,72 2H(c), -c-H; 5,46 2H(c), -0-H; 3.99 1H(m). -§CH; 4.30 2H(s) -§H2-; 0 c h 7.18 5H(s). f Utgángsföreningen, 2-bensyloxi-1,5-dikloropropan, beskrivas i Zh. Crg. Khim. 3 (1), 74-78 (1967). 21,9 delar 2-bensyloxi-1,5-dikloropropan, 45,1 delar monoetylamin och 45,1 delar vatten införes 1 en autoklav och bland- ningen uppvärmes vid 90°C 1 Ä8 h under omröring. Reaktionsbland- ningen kyles och behandlas på det i exempel 1 beskrivna sättet och 15 20 25 30' 35 7213055-2 s destilleras därefter under förminskat tryck. Pà så sätt erhölls -11,6 delar 5,bensyloxi-1-etylazetidin, som kokar vid 73-7#°C/266 Pa.

Utbytet var 61 %. Resultaten från infrarödspektrumanalys och magne- tisk kärnanalys hos produkten är följande: IR (CCIÄ) “9cm'1: 2950, 2850, 1ÄSO, 1390, 1360, 1210, 1195,>11}O, 1020 0 c h 700. I Nmn (cc14) ppm: 0,8? 5H(t), -CH3; 2,56r2H(q), None; 2,67 2H(u) och -c-H; 3,44 2H(t), -0-H; 1,20 1n(m), ~00H; 4.31 2H(s), -CH2; Û 7:18 5H(S): EXEMPEL 2. 21,9 delar 2-bensyloxi-1,5-dikloropropan, 59,1 delar ~ 1 n-propylamin och 59,1 delar vatten infördes i en autoklav cch * blandningen uppvärmdes vid 90°C under omröring i 48 h. Reaktions- blandningen kyldes och behandlades på det i exempel 1 beskrivna sät _ tet, varefter destillerades under förminskat tryck., På så sätt er- 5 hölls 15,7 delar 5-bensyloxi-1-(n-pr0pyl)azetidin, som kokar vid ' 101-103°C/266 Pa. Utbytet var 67 %. Resultaten från infrarödspekt- rumanalys och magnetisk kärnresonansanalys av produkten var följan- dè: IR (CC14) wšcm'1= 2925, 1540, 1380, 1555, 1200, 1110, 1000 een 695. NMR (CCI4) ppm: 0,84 5H(t), -CH5; 1,20 2H(m), -CH2-; 2,50 3H(t) :ENCHE-; 2,68 2H(n) -ån; 3,45 2H(t1, -ön; 4,02 1H(m), -oåfi; 4.51 ams).- -cH2-; 7,11' små) Ö-n, ' ' EXEMPEL 4. 21,9 delar 2-bensyloxi-1,5-diklorcpropan, 59,1'delar iso- propylamin och 59,1 delar vatten infördes i en autoklav och bland- 1 ningen uppvärmdes vid 90°C under omröring i 48 h. Reaktionsbland- ningen kyldes och behandlades på det i exempel 1 beskrivna sättet, varefter destillerades under förminskat tryck. På så sätt erhölls 17,4 delar 5-bensyloxi-1-(isoßpropylazetidin, som kokar vid 105-107°C/ 2/266 Pa. Utbytet var 85 %. Resultaten av infrarödspektrumanalys och magnetisk kärnresonansanalys av produkten var följande: IR (CCI4) “9Écm'1: 2960, 2825, 1450, 1555, 1185, 1150, 1050, 1010_0cn 700.

Nyh (CC1¿) ppm: O,ç5 6H(d), -CH3; 2,?O 1H(m) :IHCH; 2,70 2H(t), -cH; 3.43 2H(t), -CH; 4,00 1H(m), -ocfi; 4,52 2H(s) -CH?-; 7,18 sms» ' EXEMPEL 5. 21,9 delar 2-bensyloxi-1,5-dikloro-propan, 71,5 delar t- m butylamin och 50 delar vatten infördes i en autoklav och blandningen uppvärmdes vid 90°C under omröring i Ä8 h. Reaktionsblandningen kyldes och behandlades på det i exempel 1 beskrivna sättet, varefter 5 destillerades under förminskat tryck. På så sätt erhölls 17,5 delar \,'| 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 6. 7213055-2 9 5-bensyloxi-1-(t-butyl)azetidin, som kokade vid 94-96°C/266 Pa. Ut- bytet var 80 %. Resultaten från infrarödspektrumanalys och magnetisk kärnresonansanalys var följande: IR (C014) l3cm'1: 2950, 1450, 1560, 1225, 1150, 1060 00h.690. NMR (CC14) ppm: 0,89 9H(S), -CH5; 2,95 2a(t), -åm 3,33 211m, 4:11; 11,00 mun), _0011; 11,30 2H(s) -0112-1 7.17 51315) f (MH En lösning av 4,1 delar 5-bensyloxi-1-(iso-propyl)azeti- din i 50 delar etanol infördes i en autoklav tillsammans med 2 de- lar Raney-nickel, såsom katalysator, och under ett vätgastryck av 9 800 kPa omrördes blandningen vid 40°C i 15 h för utförande av re- duktionen. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering ooh kvarvaran- de etanollösning koncentrerades till torrhet. Den erhållna oljiga substansen utsattes för destillation under förminskat tryck eller löstes i n-hexan och kyldes. På så sätt erhölls 1,9 delar 1-(iso- propyl)-5-azetidinol i form av vita kristaller. Produkten hade en emaltpunxt av 56-57°c een en kekpunku ev 75-76°C/399 Pa. Utbytet var 82 %. Resultaten från infrarödspektrumanalys och magnetisk kärnresonansanalys av produkten var följande: IR (KBr) Û cm'1: 5100, 2960, 2825, 1465, 1410, 1540, 1210, 1160,ooh 745. NMR (CCl¿) ppm: 0,90 621m), -cny 2,28 mun), >Ncæn 3.73 2H(t), -åm 3,116 2110:), -êm 4,20 1H(m), -0<':H; 5,75 1H(s), -0n. _ ' EXEMPEL 7. En lösning av 4,4 delar 5-bensyl0xi-1-(t-butyl)azetidin i 50 delar etanol infördes i en autoklav tillsammans med 2 delar _Raney-nickel såsom katalysator. Under ett vätgastryck av_9 800 kPa omrördes blandningen vid 40°C i 15 H för utförande av reduktionen.

Katalysatorn avskildes genom filtrering och kvarvarande etanollös- ning koncentrerades till torrhet. Den erhållna oljiga substansen löstes i n-hexan och kyldes. På så sätt erhölls 2,0 delar 1-(t-bu- tyl)-5-azetidinol, som smälte vid 42-45°C. Utbytet var 76 %. Resul- taten fràn infrarödspektrumanalys och magnetisk kärnresonansanalys ev produkten var följande: In (mar) \> em'1= 3200, 2925, 1460, 1360, 1225, 1145, 1100, 980 och 750. NMR (CCln) ppm: 0,97 9H(s), -C33; 3,04 2H(1-.), =<':H; 3,38 2H(t), -åm 11,37 mm), -0<':H; 6,30 1H(e), -0n.

EXEMPEL 8. 55,7 delar 2-(p-metoxibensyloxi)-1,5ldibromopropan, 70 delar monometylamin och 70 delar vatten infördes i en autoklav och blandningen uppvärmdes vid 90°C under omröring i 48 h. Reaktions- blandningen kyldes och behandlades på det i exempel 1 beskrivna sättet, varefter destillerades under förminskat tryck. På så sätt erhölls 11,7 delar 5-(p-metoxibensyloxi)-1-metylazetidin, som ko- 10 15 20 25 50 7213055-2 10 xade vid 85-87°c/266 Pa.

EXEMPEL 9. 11 delar 2-bensyloxi-1tj-dibromo-propan, 30 delar iso- propylamin och 30 delar vatten infördes i en autoklav av rostfritt stål och blandningen uppvärmdes vid 80°C-under omröring i 2 h.

Reaktionsblandningen kyldes och behandlades på det 1 exempel 1 be- skrivna sättet, varefter destillerades under förminskat tryck.

På så sätt erhölls 18 delar 3-bensyloxi-1-(iso-propyl)azetidin, som kokade vid 1o4-1o7°c/266 Pa. ' §efergg§§§§m§el_l. Till en blandning av 6,5 delar 1-(t-butyl)-3- azetidinol och 6,7 delar 2,3-xylenol sattes 0,2 delar kaliumhydr- oxid och blandningen uppvärmdes vid 155°C under 20 h. Reaktions- blandningen kyldes och löstes därefter i 100 delar eter. Lösningen tvättades 5 gånger med 50 delar 2-N vattenhaltig natriumhydroxid- lösning och extraherades tre gånger med 2 N vattenhaltig saltsyra- lösning. Extraktet_tvättades med 50 delar eter och gjordes al- kaliskt genom gradvis tillsats av 2 N natriumhydrovidlösning. Eter- extraktionen genomfördes därefter tre gånger och extraktet konden- serades och tilläts stå pà_ett svalt ställe. På så sätt bildades _kristaller, som omkristalliserades två gånger ur eter för bild- ning av 8,5 delar 1-(21,3I-dimetylfenyloxi)-3-(t-butylamino)-2- propanol med en smältpunkt av 57°C. Resultaten av infrarödspekt- rumanalys och ultraviolettabsorptionsanalys av produkten var föl- IR (cnflh 3400, 5250, 2960, 2910, 1455, noo den 770. uvÄ ägg* (and: 271,2 (1,o8x1o5), 274 (1,o7x1o3), 279,3'(1,11x_1o5). §§§eren§§§emgel_g. Till en blandning av 6,2 delar 1-(iso-propyl)-3- bensylokiazetidin och 43 delar d-naftol sattes 1,5 delar natrium- Jande: lhydroxid och blandningen uppvärmdes vid 200°C i 16 h. Reaktions- blandningen kyldes och 100 delar eter tillsattes. överskott d- 'naftol avlägsnades genom extraktion med 2 N vattenhaltig natrium- hydroxidlösning. Återstående eterskikt tvättades i vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter avdestillation av eter utsattes återstoden för destillation för bildning av 8,3 delar 1-(o-naftoxi)-2-bensyloxi-3-(iso-propylamino)-propan, som kokade vid 192--195°c. utbytet var 79 %. ----------_----------- nu \, ,

Claims (4)

: 1,, 11 7213Ü55'2 Patentkrav

1. Ny kemisk förening till användning såsom mellanprodukt vid framställningen av ett 1-aryloxi-3-aminopropanolderivat med terapeutisk verkan, k ä n n e t e c k n a d därav, att den ut- göres av 1,3-disubstituerat azetidinderivat med formeln: §(_§>-cnzo-7-1 (Rlßn íN-R vari R betecknar en alkylgrupp med 1-13 kolatomer eller en aralkyl- grupp med 7-9 kolatomer, R' betecknar väte eller en elektron- avgivande grupp, som består av en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkoxígrupp med 1-4 kolatomer, en halogenatom eller en haloge- inerad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och n betecknar ett helt tal med värdet 1-3.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-bensy1oxi-I-t-butylazetídin, 3-bensyloxi-1- isopropylazetidin, 3-bensyloxi-1-isebutylazetidin, 3-bensy1oxi-1- s-butylazetidin, 3-p-metoxibensyloxi-1-metylazetidin.

3. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln: ca -x -cflz-o CH: 2 cnz-x (Run vari X betecknar halogen eller resten av en reaktiv ester och R' och n har angiven betydelse, bringas att reagera med ett stökiomet- riskt överskott av en förening med formeln: HZN-R vari R har angiven betydelse, i närvaro av vatten, varvid ett oorganiskt syrabindande alkali sättes till reaktionssystemet.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t där- av, att reaktíonen utföres vid en temperatur av 60-100°C. - - - _ _ - - - - - - _ __;- ANFÖRDA PUBKILATIONER: Sverige 348 469 (CO7d 25/OO) Andra publikationer: _ ' Journal of heterocyclic chem1stry. 6(19ó9): 3, p. 273-277. Tetrahedron Letters. 1967: 23, p. 2155-2157.