DK146741B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf - Google Patents

Description

146741 i

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadiazoler og syreadditionssalte samt diastereomere salte heraf. Forbindelserne kan anven-5 des til behandling af coronare hjertesygdomme, hypertoni og hjerteforstyrrelser. Fremgangsmåden er karakteriseret ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser har den almene formel I

4 3 NHR ^

OH

hvori R betegner isopropyl, cyclopropyl, tert.butyl eller 10 l-butin-3-y1. I henhold til opfindelsen fremstilles de om

handlede forbindelser således ved, at man omsætter en 2-methyl-5-styry1-1,3,4-thiadiazol med den almene formel II

N-N

(6C^,K“’ o-ch2-a hvori A betegner gruppen

/°\ 0H

/ \ eller -CH-CH -B * -CH - CH2 ΰ 146741 2 idet B betegner en nukleofug fraspaltelig gruppe, med en amin med den almene formel h2n-r, hvori R betegner det ovenfor anførte, hensigtsmæssigt i et 5 opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, og at man om ønsket overfører den opnåede forbindelse, eventuelt i syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig syre, hvorpå man om ønsket overfører til de diastereomere salte.

10 Den nukleofug fraspaltelige gruppe B betegner fortrinsvis et halogenatom, specielt chlor, brom eller iod. Yderligere kommer f.eks. som nukleofuge fraspaltningsgrupper aromatiske eller alifatiske sulfonsyregrupper i betragtning, som p-to-luensulfonsyre-, p-bromsulfonsyre- eller methansulfonsyre-15 gruppen.

Omsætningen gennemføres ved temperaturer fra 10° til 120° C, d.v.s. ved stuetemperatur eller ved højere temperatur, fortrinsvis ved temperaturer fra 50° til 120° C. Omsætningen kan gennemføres ved atmosfærisk tryk eller i en lukket be-20 holder under forhøjet tryk eventuelt under opvarmning inden for det angivne temperaturområde. Specielt ved letflygtige aminer H2NR, hvor R har den ovenfor anførte betydning, kan det være fordelagtigt, at man udfører omsætningen i et lukket system, d.v.s. i en autoklav.

25 Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, d.v.s. uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel. Fordelagtigt sker omsætningen dog i nærværelse af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer som f.eks. methanol, ethanol eller 30 propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, i nærværelse af en lavere mættet diethylether, dialkylglycolether eller cyclisk ether som diethylether, 1,2-dimethoxyethan, tetra- 3 146741 hydrofuran eller dioxan, i nærværelse af benzen eller en alkylbenzen som toluen eller xylen, eller i nærværelse af en alifatisk carbonhydrid som hexan, heptan eller octan, i nærværelse af en lavere alifatisk keton som acetone, 5 methylethylketon eller methylisobutylketon, i nærværelse af en dialkylformamid som dimethyl- eller diethylformamid, i nærværelse af dimethylsulfoxid eller i nærværelse af vand eller en blanding af de nævnte opløsningsmidler.

Eventuelt er også den anvendte amin med formlen h^N-R i 10 overskud egnet som fortyndings- eller opløsningsmiddel.

Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af 2-methyl-5-2- [(-2,3-epoxypropoxy)-styryl]-1,3,4-thiadiazol med aminen R-NH2 er lavere alkoholer, specielt ethanol eller isopropa-nol, idet omsætningen gennemføres fortrinsvis ved tempera-13 turer fra 30° til 100° C og ved normalt tryk.

Ved den nukleofile substitution af en gruppe B foretrækkes som opløsningsmiddel en lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, en cyclisk ether, specielt tetrahydrofuran eller dioxan, eller et dialkylform-20 amid som dimethyl formamid, og temperaturer på fra 90° til 120° C. Eventuelt udføres reaktionen i nærværelse af en katalytisk mængde af natrium- eller kaliumiodid.

Det skal nævnes, at som udgangsforbindelse med formlen II eventuelt kommer en blanding af epoxid med et halogenhydrin 25 i betragtning, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelsen med formlen II kan opstå sådanne blandinger under visse omstændigheder.

Ved en hensigtsmæssig udførelsesform for den nukleofile fraspaltning af gruppen B med den anvendte amin gennem-30 føres omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetalhydroxider, -carbo-nater, -hydrogencarbonater, -alkoholater eller en tertiær 4 1A 6 7 A1 organisk amin som pyridin eller en trialkylamin som trimethyl-amin eller triethylamin. Af alkaliforbindelserne kommer især natrium- og kaliumforbindelserne i betragtning. Til dette formål anvendes basen i støkiometrisk mængde eller i ringe 5 overskud. Eventuelt er det fordelagtigt at anvende aminen Η,,Ν-R, hvor R har den tidligere anførte betydning, i overskud samtidig som syrebindende middel.

Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er løbet til ende i løbet af 2 til 15 timer. Reaktions-10 produktet kan udvindes på i og for sig kendt måde, d.v.s.

f.eks. ved filtrering eller afdestillering af fortyndings-eller opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. En rensning af den opnåede forbindelse sker på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation med et opløsningsmiddel, overførelse 15 til en syreadditionsforbindelse eller ved søjlechromatografi.

Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles ved alkylering af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadia-zol, der kan fås ved kondensation af salicylaldehyd med 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazol, således som det er beskrevet i 20 eksempel I, forbindelse 1, med en epihalogenhydrin eller en rt,tV_dihalogen-2-propanol. Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin i betragtning, og som &,u>-dihalogen-2-propanol kommer specielt 1,3-dichlor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol i betragtning.

25 Omsætningen af 2-methyl-5-C2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadiazol til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer fra 0° til 120° C og ved normalt tryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk. Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et 30 inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller me-thyl-isobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer som methanol, ethanol, propanol eller butanol, i en alifatisk eller cyclisk ether som dialkylether, tetrahydrofuran 5 146741 eller dioxan, i en dialkylformamid som dimethylformamid eller diethyl formamid eller i dimethylsulfoxid eller hexame-thylphosphortriamid eller med et overskud af alkylerings-middel som fortyndings- eller opløsningsmiddel.

5 Fortrinsvis foretages omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetalcarbo-nater, -hydrogencarbonater, -hydroxider, -hydrider eller -alkoholater, specielt af natrium og kalium, basiske oxider som aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære ba- 10 ser som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer som trimethyl- eller triethylamin. Til dette formål kan baserne anvendes i katalytisk mængde eller i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud i forhold til det anvendte alkylerings-middel.

15 Fortrinsvis omsættes 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazolen med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en opløsningsmiddelblanding bestående af ether og et polært aprotisk opløsningsmiddel, specielt tetrahydrofuran og hexamethylphosphortriamid ved temperaturer mellem 0° og 50°C.

20 Yderligere fremstilles i henhold til opfindelsen de omhandlede forbindelser med den almene formel I ved, at man omsætter 2-methy1-5-(2-hydroxystyryl)-i,3,4-thiadiazol med den forbindelse med den almene formel III eller 11/ OH /\

25 B-CH2-CH-CH2-NH-R eller CH2-CH-CH2-NH-R

hvori B og R har den ovenfor nævnte betydning, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer fra 40° til 120° C på i og for sig kendt måde, og de opnåede forbindelser over- 30 føres til syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig 146741 6 syre hvorpå man om ønsket overfører til de diastereomere salte· Denne omsætning kan f.eks. ske således som beskrevet i den schweiziske patentbeskrivelse 451 115 eller i den tyske DT-offentliggørelsesskriftnr. 20 07 751.

5 Alkyleringen af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thia- diazolet med en forbindelse med formlen III sker fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel som et alkali-metalhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat eller -alkoholat eller en tertiær organisk amin, fortrinsvis pyridin el-10 ler en tertiær alifatisk amin som trimethylamin eller tri-ethylamin. Af alkaliforbindelserne kommer specielt natrium-og kaliumforbindelserne i betragtning. Basen anvendes hensigtsmæssigt i støkiometrisk mængde eller i et ringe overskud. Ligeledes kan udgangsforbindelserne anvendes i form 15 af alkalisaltet, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet.

Alkyleringsreaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alifatisk alkohol med 1-4 carbonatomer, som methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller i en butanol, eller i en 20 lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, i en cyclisk ether som tetrahydrofuran eller dioxan, eller i et dialkylformamid som dimethyl formamid eller diethylformamid eller i dimethylsulfoxid eller hexame-thylphosphortriamid eller i en blanding af de nævnte opløs-25 ningsmidler. Omsætningen fremskyndes eller afsluttes hensigtsmæssigt ved varmetilførsel, f.eks. ved opvarmning til fra 40° til 120° C, fortrinsvis 80° til 100° C. Af opløsningsmidler foretrækkes de lavere alifatiske ketoner, dialkyl-formamider eller dimethylsulfoxid.

30 De omhandlede forbindelser med formlen I kan på grund af carbon-carbondobbeltbindingen optræde som cis-transisomere blandinger. Som regel fås imidlertid efter sædvanlige fysiske rensningsmåder som fraktioneret krystallisation, chro-matografi eller sublimation trans-isomeren.

7 146741

De omhandlede forbindelser med formlen I er ved carbon-atorriet 2 i den alifatiske sidekæde i besiddelse af et chira-litetscentrum og kan fås som racemater, der kan adskilles ved kendte metoder som f.eks. ved dannelse af diastereomere 5 salte med optisk aktive hjælpesyrer som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre i de optisk aktive antipoder.

Eventuelt kan de opnåede omhandlede forbindelser overføres til syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig syre.

10 Som sædvanlige fysiologisk fordragelige organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre i betragtning, og som organiske syrer f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipin-15 syre og benzoesyre i betragtning eller kan fås ud fra Fort-schritte der Arzneimittelforschung, bind li), side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966, eller fra .

nal of Pharmaceuticals Sciences, Vol. 66, side 1-5 (1977).

Syreadditionssaltene fås som regel ved på i og for sig kendt 20 måde at blande den fri base eller opløsninger heraf med den tilsvarende syre eller opløsninger heraf i et organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol, som methanol, ethanol eller propanol eller en lavere keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon eller en ether 25 som diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. For at forbedre krystaludskillelsen kan blandinger af de nævnte opløsningsmidler også anvendes. Herudover kan farmaceutisk fordragelige vandige opløsninger af syreadditionsforbindelser af aminopropanolderivaterne med den almene formel I fås ved 30 opløsning af den fri base med den almen formel I i en vandig syreopløsning.

De omhandlede forbindelser og deres fysiologisk fordragelige syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber.

146741 8

De er egnede som farmaka med beta-sympatolytisk virkning til behandling af coronare hjertesygdomme, til behandling af hypertoni og til behandling af hjerterytmeforstyrrelser.

Den beta-sympatolytiske virkning prøvedes på katte. Som 5 sammenligningsforbindelse tjente det kendte beta-sympato-lytiske propranolol. Til afprøvningen anvendtes følgende metoder: 1. Beta-sympatolytisk virkning

Isoproterenol (1 ^ug/kg. i.v.) forårsager på narkoti-10 serede katte (vægt: 2-4 kg) hjertefrekvensstigning med gennemsnitlig 40 %. Beta-sympatolytika hæmmer disse tachy-cardier. Isoproterenol blev anvendt før, samt 10 og 40 minutter efter den intravenøse applikation af prøvesubstansen. Mellem logaritmen af den anvendte dosis (mg/kg) 15 af prøvesubstansen og hæmningen af isoproterenol-tachy- cardien (°ό) består en lineær afhængighed. Ud fra denne afhængighed antoges som ED 50 % de doser, som hæmmer iso-proterenol-tachycardi med 50 S.

2. Akut toksicitet 20 Til bestemmelse af middelletal dosis (LD 50) appliceres forbindelserne til hun-NMRI-mus (vægt 19 - 26 g) intra-peritonealt.

De i tabellen angivne værdier viser, at de omhandlede forbindelser udviser en usædvanlig høj beta-sympatoly-25 tisk aktivitet. De for den farmakoterapeutiske anvendelse vigtige cardiale beta-l-receptorer blokeres allerede ved doser, dér er 12-(eksempel 2) til 25-gange (eksempel 3) mindre end kontrolsubstansen propranolol. Ud fra denne høje virkning og de letale doser, som er af samme stør-30 relsesorden som for propranolol, (l-isopropylamino-3-(1- naphthyloxy)-2-propanol) med formlen U6741 9 _ OH CH..

/7^. ' ' J

V y-0-CH2-CH-CH2-NH-CH

/Λ ch, \_jy finder man en udvidelse af den terapeutiske bredde på 7,6 gange (eksempel 2) til 30,7 gange (eksempel 7) af propranolol.

Tabel: Beta-sympatolytisk virkning og akut toksicitet 5 Beta-sympatolyt. v. 1) Akut toks. Terapeutisk bredde 5)

Forbindelse ED 50 % 2) R.V. 3) LD 30 4) absolut relativ 6)

Propranolol 0,141 1,00 108 766 1,00 forbindelse eks. 1 0,010 14,10 83,0 8 300 10,84 forbindelse eks. 2 0,012 11,75 69,4 5 780 7,55 10 forbindelse eks. 3 0,000559 25,22 58,8 10 520 13,73 forbindelse eks. 7 0,0111 12,70 261 23 500 30,68 1) Hæmning af isoproterenol-tachycardi. Katte. Hexobarbital-narkose. Appl.: i.v.

2) Dosis (mg/kg), hæmmer isoproterenol-tachycardi med 50 %.

15 3) Relativ virkning. Propranolol = 1,00 4) Mus. Appl.: i.p.

,s LD 50 01 ED 50 % 6) propranolol = 1,00

Som enkeltdosis af de omhandlede forbindelser kommer til 20 mennesker 1 - 100 mg, fortrinsvis 2 - 50 mg i betragtning.

146741 10 Særligt skal for deres virkning fremhæves følgende: 2-methyl-5- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-sty-5 ry l] -1,3,4-thiadiazol 2-methyl-5- [i-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]- 1.1.4- thiadiazol 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-(butin-3-ylamino)-propoxy)-styryl]- 1.3.4- thiadiazol 10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.

I. Fremstilling af udgangsforbindelserne

Forbindelse 1 15 2-methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-l,3,4-thiadiazol 570 g (5 mol )2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazol og 275 g (2,5 mol) salicylaldehyd blandes og opvarmes under gennemledning med nitrogen langsomt til 150° C. Blandingen henstår 30 timer ved 150° C, hvorefter man afkøler og efter afdestillation 20 af overskydende 2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazol omkrystalli serer med methylglycol. Man får 304 g gule krystaller (56 % af det teoretiske udbytte) med smp. 253° - 254° C.

C11H10N20S (218) beregnet C 60,6 H 4,6 N 12,8 fundet C 59,8 H 4,6 N 12,4 11 146741

Forbindelse 2 2-Methyl-5- [2-(2,3-epoxypropoxy)styrylj -1,3,4-thiadiazol 3,72 g (0,085 mol) 5 “ό-ig natriumhydrid i paraffinolie suspenderes i 150 ml absolut tetrahydrofLiran, og der til-5 sættes derefter dråbevis 18,6 g (0,085 mol) 2-(2-hydroxy-styryl)-5-methy1-1,3,4-thiadiazol i 200 ml absolut hexa-methylphosphortriamid ved 0° - 3° C i løbet af 1 1/2 time.

Herefter røres yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tildryppes 11,7 g (0,085 mol) dibromhydrin. Man 10 lader henstå i 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningen udhældes i 1,5 liter isvand og 0,5 liter mættet natriumchlorid-opløsning. Det udfældede faste stof frasuges, og der omkrystalliseres med acetone. Man får 11,8 g (51 % af det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 134° - 135° C.

15 C14H14N2025 (274) beregnet C 61,3 H 5,1 0 11,7 S 11,7 N 10,2 fundet C 61,3 H 5,4 0 13,5 S 10,5 N 8,4

Forbindelse 3 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)styryl| -1,3,4-thia-20 diazol 1 g 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl] -1,3,4-thiadiazol henstår i en blanding bestående af 100 ml ethanol og 5 ml af en 3 normal etherisk hydrogenchloridopløsning i 12 timer.

Det dannede bundfald frasuges, vaskes neutralt med ether, 25 og der chromatograferes over kiselgel med chloroform. Pro- dukteluatet giver efter inddampning til tørhed spektrosko- pisk rent 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styrylJ- 1,3,4-thiadiazol med smp. 168° - 170° C.

146741 12 lH-NMR-spektrum (CDCl^, TMS intern) = 2,5-3,3 (m,6H9, 4,8 (s,IH), 5,5-6,0 (m,3H og OH), 6,1-6,3 (m, 2 H), 7,3 (s,3H) II. Fremstilling af de omhandlede forbindelser 5 EK5EMPEL_1 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy) styryQ - 1.3.4- thiadiazol og 2,9 g (0,05 mol) isopropylamin anbringes 10 i 100 ml isopropanol, og der opvarmes i 7 timer med tilbage svaling. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet, og den tilbageblevne remanens omkrystalliseres med toluen.

Man får 5,1 g (61 % af det teoretiske udbytte) med smp.

156° - 157° C.

15 c17H23°2N3S (333) beregnet C 61,2 H 7,0 N 12,6 fundet C 60,8 H 6,8 N 12,1 EKSEMPEL_2 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryi] -20 1,3,4-thiadiazol 3,8 g (0,014 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styrylj- 1.3.4- thiadiazol og 1,0 g (0,018 mol) cyclopropylamin omsættes analogt med eksempel 1. Af toluen får man 2,2 g (48 % af-det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 144° - 25 145° C.

13 146741 C17H21N3°2S (331) beregnet C 61,6 H 6,4 N 12,7 fundet C 60,8 H 6,1 N 12,3 EKSEMPEL_3_ 5 2-Methyl-5- [2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-styry]Q - 1.3.4- thiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl}- 1.3.4- thiadiazol og 2,1 g (0,028 mol) tert.-butylamin omsættes analogt med eksempel 1. Af toluen får man 3,8 g (44 % 10 af det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 110°-112° C.

C18H25N3°2S

beregnet C 62,2 H 7,2 N 12,1 fundet C 62,3 H 7,3 N 11,6 15 §K5EMPEL_4 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-(l-butin-3-ylamino)-propoxy)-styr yi] -1,3,4-thiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-methyl-5-f2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol og 1,5 g (0,022 mol) l-butinylamin-3 om- 20 sættes analogt med eksempel 1. Reaktionsopløsnihgen fil treres fra den uopløselige rest, og der inddampes på en rotationsfordamper. Der bliver 6,2 g af en olie tilbage, der renses chromatografisk på kiselgel 60 (0,062 til 0,200 mm) fra firmaet Merck. Elueringsmiddel chloroform: methanol 4:1.

25 Den rensede olie kan bringes til krystallisation med iso- propanolether. Man får 2,1 g (28 % af det teoretiske udbytte) med smp. 143° - 145° C.

146741 14 C18H21N3°2S (343) beregnet C 62,9 H 6,2 N 12,1 fundet C 61,6 H 6,2 N 12,3 EKSEMPEL_3 5 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styrylJ - 1,3,4-thiadiazol I en autoklav opvarmes 1,6 g 2-methyl-5-£2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styrylj-1,3,4-thiadiazol og 10 ml tert.-butyl-amin i 10 timer ved 100° C i 50 ml dioxan. Efter afdestil-10 lation af den flygtige del i vakuum chromatograferes det højviskose råudtræk med chloroform over en kiselgel tørsøjle. Inddampningsresten af produkteluatet giver 2-methyl-5- [2-(Z-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryi]-l,3,4-thiadiazol.

Den isolerede forbindelse er identisk med den, der er opnået 15 i eksempel 3.

Også forbindelserne fra eksempel 1, 2 og 4 kan fås på samme måde, dersom man omsætter 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)-styryl]-i,3,4-thiadiazol med den til slutproduktet ønskede amin.

Claims (3)

146741 Patentkrav :

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylamino-propanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-l,3,4-thiadiazoler med den almene formel I OH 5 hvori R betegner isopropyl, cyclopropyl, tert.-butyl eller l-butin-3-y1, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 2-methyl-5-styryl-l,3,4-thiadiazol med den almene formel II (II)

0-CH2-A 10 hvori A betegner gruppen 04 /\ °H -CH - CH2 eller -CH-CH2-B , idet B betegner en nukleofug fraspaltelig gruppe, med en amin med den almene formel h2n-r,