CS208780B2

CS208780B2 - Method of making the new aminoderovatives of the 2-methyl-5/2-hydroxystyryl/-1,2,4-thiadiazole

Info

Publication number: CS208780B2
Application number: CS792883A
Authority: CS
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Helmut Hagen; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-25
Publication date: 1981-09-15
Also published as: AU519876B2; IL57087A; DK146741C; DK146741B; AT372953B; CA1128050A; JPS54144372A; IL57087A0; ZA792028B; ES480045A1; NO791427L; GR65646B; EP0006971B1; FI791255A7; AU4655679A; DK174979A; IE790856L; US4237278A; SU816402A3; DD143258A5

Description

Vynález se týká nových alkylaminopropanolderivátů 2-methyl-5- (2-hy droxy sty гу 1) -1,3,4-thiadiazolu a jejich adičních solí s kyselinami, jejich výroby a farmaceutických přípravků, které tyto· sloučeniny obsahují a které se mohou · používat k léčení koronárních .onemocnění srdce, hypertonie a poruch srdečního rytmu.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I,

stituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.

Jako alkylové skupiny s 1 až 8 atomy · uhlíku, které mohou mít řetězec přímý nebo· rozvětvený, lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou,

2-pentylovou,

2- methyl-2-butylovou,

3- methyl-2-butylovou,

3-^ethyl-Z-butylovou, 3tmethylt3-pentolouou,

2.3- dimethyl-2-butylovou, e-el-l-3-penlolovou,

2.4- dim9thylt3tpentylovou,

2.4.4- trimethylpentylovou, a jako substituované alkylové zbytky lze uvést ícyklopropyl-l-ethylovou skupinu.

Z alkylových zbytků jsou výhodné alkylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku a s rozvětvením na atomu uhlíku, který je v polo- v němž

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkmylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub208780 ze a k atomu dusíku aminoskupiny. Výhodnými alkylovými skupinami jsou tudíž skupina isopropylová, terc.butylová, ' 2-methyl-2-butylová, sek.butylová, 3-methyl-3-pentylová a 2-pentylová.

Jako alkinylové skupiny se 3 až 7 · atomy uhlíku lze uvést 3-butin-2-yl, 2-methyl-3-butin-2-yl a 3-(^ithyl-l-pent^ir^-3-yl. Z nich jsou výhodné alkinylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku, jako 3-butin-2-yl a 2-methyl-3-butin-2-yl.

Cykloalkylovými skupinami jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, přičemž jako alkylový zbytek jakožto· substituent uvedené skupiny přichází v úvahu zejména zbytek methylový. Výhodným z těchto skupin je zbytek cyklopropylový.

V souhlase s tím lze vedle sloučenin uvedených v příkladech jmenovat jakožto sloučeniny vzorce I podle vynálezu:

2-m-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-

-methylaminopropoxy ] styryl j -1,3,4-thiadiazol,

2-methyl-5- [ 2- [ 2thydroxyt3-nt -butylaminopropoxy ] styryl ] -1,3,4-thiadiazol, ........

2-ιθ·^1-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/2-methylbutyl-2-amino/propoxy ] styryi]-1,3,4-thiadiazol,

2-methyl-5- [ 2- (2thydroxyt3t/2,3-

-dime thy lbuty 1---ат1по/ргороху) . styryl ]-1,3,4-thiadiazol,

2-1^^1-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/l-

-methy lcyklobutylamlno/propoxy ] styryl ]-l, 3,4-thiadiazol,

2-шс+у1-5- [ 2- (2-hydroxy-3tcyklόpentylaminopropoxyjt styryl]-1,3,4-thiadiazol.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se 2tmethyl-5-styryh1,3,4-thiadiazol obecného vzorce II,

(II) v němž

A znamená zbytek vzorce

O / \ —CH - CHz nebo

OH —CH—CHz—B, kde

B znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného - · vzorce HzN—R v němž

R má shora uvedené významy, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, o· · sobě známým způsobem a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl fyziologicky použitelné kyseliny.

Odštěpitelnou skupinou B je výhodně atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu. Dále přicházejí jako· nukleofugní odštěpitelné skupiny v úvahu například zbytky aromatických nebo · alifatických sulfonových kyselin, jako· zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-brombenzensulfonové kyseliny nebo1 zbytek methansulfonové kyseliny.

Reakce se provádějí při teplotách od 10 do 120 °C, tj. při teplotách místnosti · nebo při zvýšených teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 °C. Reakce se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku, popřípadě za zahřívání na uvedený rozsah teplot. Zejména u snadno těkavých aminů vzorce HzNR může být výhodné provádět reakci v uzavřeném· systému, tj. v autoklávu.

Výchozí sloučeniny se mohou uvádět v reakci přímo, tj. bez přídavku ředidla nebo rozpouštědla. Účelně se však tyto· reakce provádějí v přítomnosti inertního _ ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího· alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo· cyklického etheru, jako· diethyletheru, 1,2-ύίmethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, benzenu nebo alkylbenzenu, jako· toluenu nebo xylenu, nebo alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo· oktanu, nižšího alifatického· ketonu, jako· acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, dialkylformamidu, jako dimethyl- nebo diethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo v přítomnosti vody nebo ve směsi uvedených rozpouštědel.

Jako ředidlo· nebo rozpouštědlo· je vhodný také amin vzorce H2N—R, používaný v nadbytečném množství.

Výhodnými rozpouštědly při reakci 2-methyl-5-2-[ (2,3-epoxypropoxy)styryl]t t1,3,4-thiadiazolu s · aminem vzorce R—NH2 jsou nižší alkoholy, zejména ethanol nebo isopropanol, přičemž se reakce výhodně pro208780 vádí při teplotách od 50 do 100 °C a při atmosférickém tlaku.

Při nukleofilní substituci zbytku B jsou jako rozpouštědla výhodná nižší alifatický keton, jako aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, cyklický ether, zejména tetrahydrofuran . nebo dioxan, dialkylformamid, jako dimethylformamid, a teploty od 90 do 120 °C. Reakce se popřpadě provádí v přítomnosti katalytického· množství jodidu sodného nebo jodidu draselného.

Nutno uvést, že jako· výchozí látka vzorce II přichází v úvahu také směs epoxidu s halogenhydrinem, protože při technické výrobě výchozích látek vzorce II podle okolností takovéto směsi vznikají.

Při účelném provedení postupu za účelem nukleofilní substituce zbytku B používaným aminem se reakce provádí v přítomnosti báze jako' činidla, které váže kyselinu. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy, uhličitany, kyselé uhličitany, alkcxidy alkalických kovů nebo terciární organický amin, jakoi pyridin, nebo trialkylamin, jako trímiethylaimin nebo triethylamin. Ze sloučenin alkalických kovů přicházejí v úvahu zejména sodík a draslík. Přitom se báze používá ve stechiometrickém množství nebo v mírném nadbytku. Popřípadě je účelné používat k reakci používaný amin vzorce H2N—R v nadbytečném množství současně jako· činidlo, 'které váže kyseliny.

Úplná konverse závisí na reakční teplotě a dochází k ní obecně během 2 až 15 hodin. Reakční produkt lze získat o sobě obvyklým způsobem, například filtrací nebo oddestilováním ředidla nebo . rozpouštědla z reakční směsi. Čištění získané sloučeniny se provádí obvyklým způsobem, například překrystalováním z rozpouštědla, převedením, na adiční sůl s kyselinou nebo' sloupcovou chromatografií.

Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou získat alkylaci 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-l,3,4-thiadiazolu, který lze vyrobit kondenzací salicylaldehydu s 2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazolem·, jak je to popsáno v příkladu I, ' sloučenina 1, působením epihalogenhydrinu nebo a,w-dihalogen-2-propanolu. Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu epichlorhydrin, epibromhydrin a epijódhydrin a jako a,o-dihalogen-2-propanoly zejména l,3-dichlor-2-propanol a l,3-dibrom-2-proupan.ol.

Reakce 2-methyl-5- (2-hydroxystyryl) -1,3,4-thiadiazolu za účelem výroby výchozích látek vzorce II se provádějí účelně při teplotách' od 0 do' 120 °C a za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku. Reakce se účelně provádějí v inertním ředidle nebo v rozpouštědle, například v nižším alifatickém ketonu, jako acetonu, mothylethylketonu nebo- methylisobutylketonu, v nižším· alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, propanolu nebo' butanolu, alifatickém nebo cyklickém^ etheru, jako dialkyletheru, tetrahydrofuranu nebo ' dioxanu, dialkylformamidu, jako dimethylformamidu nebo diethylformarnidu, nebo dimethylsulfoxidu nebo· hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo za použití nadbytku alkylačního činidla jako ředidla nebo rozpouštědla.

Tyto reakce se výhodně provádějí v přítomnosti báze jako činidla, které váže kyselinu. Vhodnými bázemi jsou uhličitany, kyselé uhličitany, hydroxidy, hydridy nebo alkoxidy alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku, bazické kysličníky, jako kysličník hlinitý nebo' vápenatý, organická terciární báze, jako· pyridin, piperidin, nebo nižší trialkylaminy, jako' trimethylamin nebo triethylamin. Přitom se ' mohou báze používat v poměru ' k použitému . alkylačnímu činidlu v katalytickém množství nebo' ve stechiometrickém poměru, popřípadě v mírném' nadbytku.

Výhodně se 2-methyl-5-( 2-hydroxystyryl )-1,3,4-thíadiazol uvádí v reakci s epibromhydrineim nebo s l,2-dibrom-2-propanolem ve směsi rozpouštědel, která se skládá z etheru a polárního' · aprotického rozpouštědla, zejména tetrahydrofuranu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, při teplotách mezi 0° a 50 °C.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou s ohledem na dvojnou vazbu uhlík— —uhlík vyskytovat jako směsi cis-trans-isomerů. Zpravidla se však po' obvyklých fyzikálních čisticích operacích, jako je frakční krystalizace, chromatografie nebo· sublimace, získají trans-isomery.

Sloučeniny vzorce I podle.vynálezu mají na atomu uhlíku v poloze 2 alifatického postranního řetězce centrum chirality a získávají se jako· racemáty, které se mohou známými metodami, například tvorbou diastereomerních ' solí s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako s kyselinou dibenzoylvinnou, kafr-10-sulfonovou, ditoluylvinnou nebo 3-bromkafr-8-sulfonovcu, rozdělit na opticky aktivní antipody.

Popřípadě se získané sloučeniny podle vynálezu převádějí na fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami. Jako obvyklé kyseliny pro' tvorbu fyziologicky použitelných solí přicházejí v úvahu organické nebo anorganické kyseliny, jako· například kyselina chlorovodíková, bromovodíková fosforečná nebo; sírová, a jako organické kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina šťavelová, maleinová, fumarová, ' mléčná, vinná, jablečná, citrónová, salicylová, adipová nebo benzoová nebo' kyseliny uvedená v publikaci Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, str. 224 až 225, Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, nebo v Joiurnal of Pharmaceuticals Sciences, Vol. 66, str. 1 až 5 (1977)..

Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o sobě známým způsobem smíseními volné báze nebo jejích roztoků spříslušnou kyselinou nebo s jejími roztoky v organic208780 kém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jakoi methanolu, ethanolu nebo> propaníolu, nebo v nižším ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, nebo v etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu. К lepšímu vyloučení krystalů se mohou používat také směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho se mohou připravovat farmaceuticky použitelné vodné roztoky adičních sloučenin derivátů aminOpropanolu obecného· vzorce I s kyselinami rozpuštěním volných bází obecného vzorce I ve vodném roztoku kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.

Jako léčiva s β-sympatolytickým účinkem jsou vhodná к léčení koronárních onemocnění srdce, hypertonie a poirucsh srdečního rytmu.

^-sympatolytický účinek byl testován na kočce. Jako- srovnávací látka sloužilo zniámé β-sympatolytikum propranoilol. К testování bylo použito následujících metod:

1. β-sympatolytický účinek:

Isoproterenol (1 ^ug/kg i. v.) způsobuje na narkoitizoivaných kočkách (hmotnost: 2 až 4 kg) zvýšení srdeční frekvence prů měrně o 40 %. /Tsyímpatolytika potlačují tuto tachykardii. Isoproterenol se aplikuje před intravenózní aplikací testovaných látek, jakož i 10 a 40 minut po ní. Mezi logaritmy aplikovaných dávek (mg/kg) testovaných látek a potlačením tachykardie vyvolané isoproterenolem (%) existuje lineární vztah. Z těchto vztahů se jakožto hodnota ED 50 % zjistí dávky, které potlačují tachykardii vyvolanou isoproterenolem o 50 %.

2. Akutní toxicita:

Ke stanovení střední letální dávky (LD 50) se testované látky intraperitoneálně aplikují samičkám myší (kmen NMRI) o hmotnosti 19 až 26 g.

Výsledky shrnuté v tabulce ukazují, žfe· látky podle vynálezu se vyznačují neobyčejně vysokou /3-sympatolytickou aktivitou. Pro farmakoterapeutické použití významné Д-receptory se blokují již dávkami, které jsou 12krát (příklad 2) až 25krát [příklad 3 menší než dávka srovnávací látky propranololu. Z této vysoké účinnosti a z letálních dávek, které jsou řádově stejně vysoké jako u propranololu, vyplývá zvětšení terapeutické šíře na 7,7-násobek (příklad 2) až 30,7-násobek (příklad 7) propranololu.

Tabulka β-sympatolytický účinek a akutní toxicita

beta látka	β-sympatolytický účinek ^υ	akutní toxicita LD δΟ⁴’	terapeutická šíře ⁵¹
ED 50 %²⁾	R. W.³>
absolutní	relativní⁶’
propranolol sloučenina	0,141	1,00	108	766	1,00
z příkladu 1 sloučenina	0,010	14,10	83,0	8 300	10,84
z příkladu 2 sloučenina	0,012	11,75	69,4	5 780	7,55
z příkladu 3 sloučenina	0,00559	25,22	58,8	10 520	13,73
z příkladu 7	0,0111	12,70	261	23 500	30,68
1) potlačení	tachykardie vyvolané	isoproterenOlem, kočka,	hexobarbitalová	narkóza,

i. v. aplikace

2) dávka (mg/kg), která potlačuje tachykardii vyvolanou isoproterenolem o 50 %

3) relativní účinnost. Propranolol = 1,00

4) myš, aplikace i.p.

LD 50 ¹ ED 50 %

6) propranolol = 1,00

Předmětem vynálezu jsou tudíž také terapeutické prostředky nebo přípravky, které vedle -obvyklých nosných látek a ředidel obsahují jako· účinnou látku sloučeninu vzorce I, jakož i použití· nových sloučenin k terapeutickým účelům.

Terapeutické prostředky, popřípadě přípravky se vyrábějí za použití obvyklých nosných látek nebo ředidel a obvykle používaných faímrimcuticko-technických pomocný ch látek v souhlase -se žádaným způsobem aplikace ve vlu ' dně dávce o sobě známým způsobem.

Výhodné přípravky jsou představovány formou, která je vhodná pro orální aplikaci. Takovými formami jsou například tablety, tablety -opatřené vrstvou filmu, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo- suspenze nebo depoťní formy. Výhodná je přitom orální aplikace.

V úvahu přicházejí samozřejmě také přípravky pro parenterální aplikaci, jako - injekční roztoky.

Příslušné tablety se mohou získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jak dextrózou, cukrem, sorbltem, man· n'tem, polyvinylpyrrolidonem, uhličitanem, vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo laktózou, s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako je škrob nebo kyselina -alginová, pojidly jako jsou škroby nebo želatina, lubrikátory, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního- účinku, jako- je karboxypolymethylen-, karboxymethylcelulóza, acetoftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstev.

.-.Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět také dražé z jader vyrobených analogicky jako tablety, které se -opatřují povlakem za použití povlaků obvykle používaných při přípravě dražé, například kollidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, kysličníku titaničitého -nebo cukru. Přitom mohou také povlaky dražé sestávat z více vrstev, přičemž se- mohcu používat pomocné látky zmíněné shora při přípravě tablet.

Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami podle - vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující chul, jako sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i vonné látky, jako vanllin nebo extrakt z pomerančů. Navíc mohou obsahovat pomocné látky pro přípravu suspenzí, jako natriumkarboxymethylcelulózu, -nebo konzervační látky, jako- p-hydrcxybenzoáty.

Kapsle obsahující účinné látky se mohou vyrábět například tak, že se smísí - účinná látka s inertní -nosnou látkou, jako s laktózou nebo sorbltem, a tato směs se plní do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se dají vyrobit například smísením s nosnými látkami předpokládanými pro tento účel, jako jsou -neutrální tu^ky nebo· polye^thyle:n^gl^ykol^{, p}o^pří^padě ^jeji^ch deriváty.

Jako jednotlivá dávka -sloučenin podle vynálezu přichází u lidí v úvahu 1 až 100 mg, výhodně 2 až 50 mg.

Co do- účinnosti nutno- zvláště zdůraznit následující sloučeniny:

2-methyl-5- [ 2- ^-hydroxy-S-

-isopropy lam-inopropoxy) styryl ] -1,3₎4-thiadiazo'l,

2-methyl-5- [ 2- (2-hy droxy-3-cyklopropy laminopropoxy) styryl ] -1,3,4-thiadiazof,

2-=methyl-5-[2-(2thydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) styryl ] -1,3,4 - thladiazo-l,

2-methyl-5- [ 2- [ 2-hydroxy-3-/l-butin-3-ylamino/propoxy) styryl ] -1,3,4Vynález blíže -objasňují následující příklady.

I. Výroba výchozích látek

Sloučenina 1

2-methyl-5- (2-hy droxysty ryl) -1,3,4-thiadiazoΊ

570 g (5 mol] 2,5-dimethyl·t1Д4--hiad^:at zolu a 275 g [2,5 mol) salicylaldehydu -se smísí a tato směs -se za uvádění proudu dusíku pomalu zahřívá na 150 ^CC. Směs se udržuje 30 hodin na teplotě 150 °C, potom se ochladí a po cd dešti! ování nadbytečného

2,5-dήmethyl-l₅3_!4-thiadiazolu se zbytek překrystaluje z methylglykolu. Získá -se 304 g žlutých krystalů [56 - % teorie) o teplotě tání 253 až 254 °C.

Ana’ýza:

pro CnHieNzOS [molekulová hmotnost 218) vypočteno:

C 60,6 %, H 4,6 %, N 12,8 %;

nalezeno:

C 59,8 %, H 4,6 %, N 12,4 %.

Sloučenina 2

2-methyI-5- [ 2- [ 2,3-е рох у piropcoxy) styryl ] -1_?3,4-thl·adiazol

3,72 g [0,085 mol) 55% hydridu sodného v parafinovém, oleji se suspenduje ve'- 150 ml absolutního tetrahydrofuranu a potom se přikape 18,6 g [0,085 mol) 2-[2-hydroxystyryl)-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu ve 200 ml absolutního- hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné při teplotě 0 až 3 °C během 1,5 hodiny. Při teplotě místnosti -se reakční směs dále míchá 1 hodinu -a potom se přikape 11,7 gramu (0,,085 mol) dibromhy dřinu. Směs se nechá v klidu 16 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se vylije na 1,5 litru ledové vody a 0,5 litru nasyceného roztoku chloridu sodného. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Získá se 11,8 g (51 % teorie) žlutých krystalů o teplotě tání 134 až 135 °C.

Analýza:

pro C14H1.4N2O2S (molekulová hmotnost 274) vypočteno:

O 61,3 «/o, H 5,1 0/0, O 11,7 %,

S 11,7 0/0, N 10,2 %;

nalezeno:

C 61,3 %. H 5,4 %, O 13,5 %,

S 10,5 %, N 8,4 %.

Sloučenina 3

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-chior propoxy) - styryl j -1,3,4-thiadiiazol g 2-methyl-5-[ 2-( 2,3-epoxypropoxy .styryl]-l,3,4-thiadiazolu se ve směsi 100 ml ethanolu a 5 .ml 3 N -etherického chlorovodíku ponechá v klidu 12 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se etherem do neutrální reakce a chromatografuje se na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt skýtají po odpaření k suchu -spektroskopicky čistý 2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-chl<orpropoxyJstyryll-l^^-thSadiazol o teplotě tání 168 až 170 °C.

lH-NMR-spektrum (CDCls, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu) = 2,5-3,3 (m, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,5-6,0 (m, 3H a OH), 6,1-6,3 (m, 2H), 7,3 (s, 3H) ll. Výroba sloučenin podle vynálezu

Přikladl ,

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropy laminopropoxy) styryl ] - -1,3,4-thiadiazol g (0,0.25 mol) 2tmethyl-5t[2-(2,3-epoxyt propoxy) styryl ]-l,3,4-thiadi'azolu a 2,9 g (0,05 mol) isopropylaminu se vzájemně smísí ve 100 ml isopropanolu a- totto směs se zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po - ochlazení se -rozpouštědlo -oddestiluje- a zbytek -se překrystaluje z toluenu. Získá -se 5,1 g (61 % teorie) titulní sloučeniny, teplota- tání 156 -až 157 °C.

Analýza:

C17H23O2N3S (molekulová hmotnost 333) vypočteno:

C 61,12%, H 7,0%, N 12,(6%;

nalezeno:

C 60,8 - %, H 6,8 %, N 12,1 %.

Příklad 2

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-cyklopropylamtaopr-op-oxy) styryl ] -1,3,4-thiadiazol •3,8 g (0,014 mol) 2tmethyl-5t[2-(2,3tepoxypropoxy)styryl]tl,3,4-thiadiazolu a 1,0 g (0,018 -mol) -cyklopropylaminu -se -nechá reagovat -analogicky jako v příkladu 1. Po· překrystalování z toluenu se získá 2,2 g (48 % teorie) žlutých krystalů, teplota tání 144 až 145 - °C.

Analýza:

pro C17H21N3O2S (molekulová hmotnost 331) vypočteno:

C 61,6%, H 6,-4%, N 12,7%;

nalezeno:

C 60,8%, H 6,1%, N 12,3%.

Příklad 3

2-m-ethyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-terc.butyaiamlnopropoxy) -styryl ] -1,3,.4--:hiadiazol g (0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypiroooox Jstyryll-1,314-thiadiaoolu - a 2,1 g (0,028 mol) terc.butrlaminu se nechá reagovat - analogicky jako v příkladu 1. Po překrystalování z toluenu se získá 3,8 g (44 % teorie) žlutých krystalů o· teplotě tání 110 až 112 °C.

Analýza:

pro C18H25N3O2S vypočteno:

C 62,2%, H 7,2%, N 12,1%;

nalezeno:

C 62,3%, H 7,3%, N 11,6%.

Příklad 4

2-methy 1-5- [ 2- [ 2-hydroxr-3t/buty 1-2-amino/poopoxyS styryl )-1,3,4-thiadiazol

Z 6 g (0,022 mol) 2-methyl-5-[2-(2,Зtepot xypropoxy )styryl]-l,3,4-thradra'zolu a 1,6 g (0,022 mol) 2-butylaminu se získá analogickými postupem jako v příkladu 1 3,5 g (45 % teorie) žlutých krystalů. Teplota tání 135 - až 136 °C.

20.87 8 0

Analýza:

pro C18H25N3O2S (molekulová hmotnost 347) vypočteno:

C 62,2 %, H 7,2 %, N 12,1 %;

nalezeno:

C 62,5 %, H 7,1 θ/o, N 11,7 %.

Příklad 5

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/pentyl-2~ -amiino/propoxy) ¹ styryl ] -1,3,4-thiadiazol g (0,022 mol) 2-methyl-5-[ 2-(2,3-epoxypropoxy) styryl]-1,3,4-thiadiazo]u a 1,9 g (0,022 mol) 2-a=minopenta'nu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 1. Získá se

2,6 g (33% teorie) žlutých krystalů. Teplota tání 112 až 113 °C.

Analýza:

pro C19H27N3O2S (molekulová hmotnost 362) vypočteno:

C 61,3%, H 7,5%, N 11,6%;

nalezeno:

C 63,3 %, H 7,2 %, N 11,7 %.

Příklad 6

2-methyl-5- [ 2- (2Tiydroxy-3-^.^/l-cyklopropylethyl -l -amino/-propoxy) styryl ] -1,3,4--hiadiazol g (0,022 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy ] styryl]-1,3,4-thiadiazolu a 2,2 g (0,022 mol) 1-cyklΌpгopyl-ltaminoethaa^u se zahřívá ve 100 ml isopropanolu 30 hodin k varu pod zpětným chladičem. R^iakční směs se zahustí na rotační odparce a poté se na sloupci (45 X 5 cm) silikagelu 60 (0,063 až 0.,200 mm) (výrobek firmy Merek) oddělí od nečistot. Jako eluční činidlo· se používá směs chloroformu a methanolu (4 : 1). Frakce se zkoušejí na čistotu chromatograficky na tenké vrstvě. Získá se 2,6 g (33 % teorie) žlutých krystalů. Teplota tání 114 až 116 °C.

Analýza:

pro· C19H25N3O2S (molekulová hmotnost 359) vypočteno:

C 63,5 %, H 7,0 %, · N 11,7 %;

nalezeno:

C 62,6 %, H 6,8 %, N 11,4 %.

Příklad 7

2-methyl-5- [ 2- (2-hy droxy-3-/l-butin-3-yliamino/propoxy) styryl ] -1,3,4-ttňadiazol g (0,022 mol) 2-methyl-5-[2-(2,.3-epoxypropoxy) styryl] -1,3,4-thiadiazolu a 1,5 g (0,022 mol) l-butin-a-yaaniinu se nechá· reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 1. Reakční roztok se zfiltruje · za účelem odstranění nerozpustného zbytku a filtrát se zahustí na rotační odparce. Zbude 6,2 g oleje, který se čistí chromatcgrafováním na. silikagelu 60 (0,062 až 0,200 mm) (výrobek firmy Merek). Jako ©lučního činidla se používá směsi chloroformu a methanolu 4 : 1. Vyčištěný olej je možno přivést ke krystalizaci ze .směsi isopropanolu a etheru. Získá se 2,1 g titulní sloučeniny, tj. · 28 % teorie. Teplota tání 143 až 145 °C.

Analýza:

pro C18H21N3O2S (molekulová hmotnost 343) vypočteno:

C 62,9 %, H 6,2 %, N 12,1 %;

nalezeno:

C 61,6 %, H 6,2 %, N 12,3 %.

Příklad 8

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/3--nethyl-l-butln^-ylamtoo/pr-opoxy) styryl ] -1,3,4--11 indiazol g (0,32 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxyt propoxy) styryl )t1,3,4-thl·ldiazolu a 1,8 g (0,022 mol) 3-methyl-l-butin-3-ylaminu se nechá reagovat analogickým způsobem·. jako v příkladu 7. Získá se 5,8 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 100 ml isopropanolu. K tomuoo roztoku se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do, kyselé reakce a potom se přidá ještě 100 ml etheru. Zbytek se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se. Získá se 4,3 g (42 % teorie) titulní sloučeniny. Teplota tání 132 až 133 °C.

Analýza:

pi^o C19H23N3O2S . 2 HC1 . 2 H2O (molekulová hmotnost 466) vypočteno:

C 50,8 %, H 6,0 %, N 9,3 %,

Cl 15,8 %;

nalezeno:

C 50,0 %, H 5,8 %, N 8,5 %,

Cl 14,4 %.

Příklad 9

2-me^:thyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3-/3-ethyl-l-pentin-3-y lamíno/propoxy) styryl ] -1,3,4-tlňadiazol

Ze 7 g [0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy] styryl ]-l,3,4-thiadiazol-u _a 2,8 g (0,025 mol) 3-ethylll-pentln-3-ylaminu se _analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 8, vyrobí 3,7 g (32 % teorie) hydrochloridu o teplotě tání 157 až 159 °C.

Analýza:

pro C21H27N3O'2S . 1,5 HC1 . 1,5 H2O (molekulová hmotnost 467) vypočteno:

C 53,!3%, Η 6,7%, N 8,9%, Cl 11,15%;

nalezeno:

C 53,4%, H 6,5%, N 8,9%, Cl 11,8 %.

Příklad. 10

2-methyl-5- [ 2- (2-hydroxy-3

-terc.butylaijnopiOpoxy) styryl ] -1,3,4-thiadiazol

V autoklávu se . zahřívá 1,6 g 2-methyl-5- [ 2- (2-hydr-o-xy-3-chlor propoxy) styryl ] -1,3,4--hiadiazolu a 10 ml terc.butylaminu v 50 .m.l dioxanu 10 hodin na teplotu 100 °C. Po· oddestilování těkavých podílů ve vakuu se vysoce viskózní surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako ©lučního. činidla. Po .odpaření eluátů se získá ve formě odparku 2-methyl-5-(2-( 2-hydroxx-3-teec.butylam.inopropoxy)styry]i]-1,3,4-thiadiazol. Izolovaná sloučenina je shodná se sloučeninou získanou podle příkladu 3.

Také sloučeniny uvedené v příkladech 1, 2, 4 až 9 _ se získají stejným způsobem, jestliže se . nechá reagovat 2-m^^ithyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlorpiOpoxy) .siyιryl]-1,3,4-thiadiazol s příslušným aminem.

Příklady farmaceutických přípravků, které se připravují obvyklým způsobem:

1. Tablety

účinná látka vzorce I	5 mg
laktóza	200 mg
methylcelulóza	15 mg
kukuřičný škrob	50 . mg
mastek	11 mg
horečnatá sůl kyseliny stearové	4 mg

b) účinná látka vzorce I 20mg laktóza 1*78mg avicel 80mg polyvosk 6000 20mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2mg

3O0.mg

c) účinná látka vzorce I50 mg polyviny lpyrrolidon (.střední molekulová hmotnost 25 000) 170 mg polyethylenglykol (střední molekulová hmotonot 4000) 14mg hydr-oxypropylmethylcelulóza 44!mg mastek 4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2mg

280 mg

Účinná látka se s polyvinylpy.rrolidonem zvlhčí v 10% vodném roztoku, směs se protlačí sítem .o), velikosti otvorů 1,0 mm· a vysuší se při 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykolem (střední molekulová hmotnost 4000), hydroxypropylimethylcelulózou, mastkem a horečnatou solí kyseliny stearové _a směs se slisuje _do tablet o hmotnosti po 280 mg.

2. Dražé účinná látka vzorce I 60mg laktóza 90mg kukuřičný škrob 60mg póly vinylpyrrolidon 6mg horečnatá sůl kyseliny stearové 1mg

217 mg

Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem se granuluje spolu s 8% vodným roztokem polyvmylpyrrolidonu za použití _síta 1,5 mm, granulát se vysuší při 50° Celsia a znovu se protluče .sítem o velikosti otvorů 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s horečnatou solí . kyseliny stearové a ze směsi se lisují jádra dražé. Získaná jádra dražé _se obvyklým způsobem opatřují povlakem, který v podstatě sestává z cukru a mastku.

3. Kapsle účinná látka vzorce I horečnatá sůl kyseliny stearové laktóza

5,0' mg

2,0 mg

19,3 . mg

4. Injekční roztok

účinná látka vzorce I	10	mg
chlorid sodný	9	mg
destilovaná voda	až do 1,0	ml

285 mg

Claims

' ---.-71 PŘEDMĚT

Způsob výroby . nových aminoderivátů 2-methyl-5- (2-hydro'xystyryl) -1,3,4-thiadiazolu obecného vzorce I,

N—N ^CHj

OH (I) v ! němž

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která )e popřípadě substituována cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která )e popřípadě substituována. alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-methyl-5-styryl-l,3,4-thiadiazol obecného vzorce II,

VYNÁLEZU • v '' němž

A znamená zbytek vzorce

O . . . / \ —CH — CHz nebo· ' OH —CH—CH2—B, přičemž

B znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného· vzorce

H2N—R v němž

R má · významy · uvedené pod vzorcem I, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla vážícího kyselinu při . teplotách od 10 do 120 °C, .a. získaná sloučenina se. popřípadě převede na fyziologicky .použitelnou adiční sůl s kyselinou.