EA021810B1 - Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью - Google Patents
Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью Download PDFInfo
- Publication number
- EA021810B1 EA021810B1 EA201290156A EA201290156A EA021810B1 EA 021810 B1 EA021810 B1 EA 021810B1 EA 201290156 A EA201290156 A EA 201290156A EA 201290156 A EA201290156 A EA 201290156A EA 021810 B1 EA021810 B1 EA 021810B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vildagliptin
- formula
- complex
- complexes
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 title claims abstract description 210
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 189
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 3-hydroxyadamant-1-ylamino Chemical group 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 6
- DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 5
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 4
- CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)O)C3 CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 claims 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению новых комплексов вилдаглиптина для получения вилдаглиптина формулы I высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемых солей. Следующими объектами настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые комплексы вилдаглиптина и/или аморфные и кристаллические формы и способ их получения. Другими объектами настоящего изобретения являются способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей высокой чистоты из комплексов вилдаглиптина по настоящему изобретению, фармацевтические композиции, содержащие вилдаглиптин и/или его фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении предложены комплексы вилдаглиптина высокой чистоты, обладающие фармацевтическим преимуществом.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению новых комплексов вилдаглиптина для получения вилдаглиптина формулы (I) высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемых солей. Объектами настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые комплексы вилдаглиптина и/или аморфные и кристаллические формы и способ их получения. Другими объектами настоящего изобретения являются способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей высокой чистоты из комплексов вилдаглиптина по настоящему изобретению, фармацевтические композиции, содержащие основание вилдаглиптина и/или его фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении предложены комплексы вилдаглиптина высокой чистоты, обладающие фармацевтическим преимуществом.
Предшествующий уровень техники
1-[2-(3-Г идроксиадамант-1 -иламино)ацетил] пирролидин-(2 8) -карбонитрил формулы
(МНН: вилдаглиптин) применяют для лечения диабета типа 2 (инсулиннезависимого). Известно, что ингибиторы дипептидилпептидазы (IV) (ΌΡΡ-ΐν) эффективны при лечении заболеваний, которые опосредованы ΌΡΡ-ΐν. ΌΡΡ-ΐν ингибирует глюкагоноподобный пептид-1 (ОЬР-1), который является одним из основных стимуляторов секреции инсулина поджелудочной железой.
Кроме того, ΟΕΡ-1 положительно влияет на преобразование глюкозы. Поэтому ингибирование ΌΡΡ-ΐν эффективно при лечении заболеваний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД).
1-[2-(3-Гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбонитрил формулы (I) (вилдаглиптин) и его фармацевтически приемлемые соли впервые описаны в ЕР 1137635 А1. Вилдаглиптин основание и его некоторые аналоги описаны в ЕР 1137635 А1, а его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целом упомянуты в описании.
В международной заявке на патент №0 2007/019255 описаны фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты вилдаглиптина. Пять из этих солей, такие как гидрохлорид, гидросульфат (два полиморфа), гидрофумарат, гидромалонат, охарактеризованы физическими и спектральными данными.
Известно, что растворимость и биодоступность оснований не всегда достаточны. Поэтому стабилизация за счет образования соли могла бы быть полезным решением.
В соответствии с №0 2007019255 соли вилдаглиптина, хранящиеся в твердой форме или в организме, более стабильны, чем вилдаглиптин основание формулы (ΐ). Соли обладают большей растворимостью в воде, поэтому они обладают потенциально лучшей биодоступностью. Согласно описанию №0 2007019255 соли не являются гигроскопичными и обладают преимущественными свойствами включения в препараты. В заявке сравнена стабильность вилдаглиптина основания, солей гидрохлорид и гидрофумарат, смешанных с различными эксципиентами, в различных условиях. Согласно результатам стабильность солей является лучшей, чем у оснований, в порошкообразной смеси. На с. 44-45 №0 2007019255 описано, что вилдаглиптин основание почти полностью разлагается в воде до трех суток, и лишь 7,5% активного ингредиента можно обнаружить после трех суток, в противоположность солям.
Физические и химические свойства и спектральные данные полиморфизмов вилдаглиптина неизвестны.
Краткое изложение сущности изобретения
Объектом настоящего изобретения является применение комплексов 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбонитрила (вилдаглиптина) общих формул (ΐΐ) и (ΐΐΐ) для получения вилдаглиптина формулы (ΐ) высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемых солей.
Другим объектом настоящего изобретения являются комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбонитрила (вилдаглиптина) общей формулы
где М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;
А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, выбранный из хлорида, бромида и нитрата;
η равно 1 или 2;
х и у обозначают 1, 2 или 3, и их аморфные или кристаллические формы.
- 1 021810
Следующим объектом изобретения являются комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(2§)-карбонитрила (вилдаглиптина), содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, формулы
где М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;
А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, выбранный из хлорида, бромида и нитрата;
η равно 1 или 2; х и у обозначают 1, 2 или 3; ζ обозначает число от 0,5 до 4, и их аморфные или кристаллические формы.
Другим объектом настоящего изобретения является вилдаглиптин основание формулы (I) высокой чистоты, которое получают путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III). Далее изобретение относится к солям вилдаглиптина высокой чистоты общей формулы
где В обозначает анион фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты.
Соли вилдаглиптина формулы (IV) высокой чистоты могут быть получены путем использования вилдаглиптина основания высокой чистоты по настоящему изобретению и/или непосредственно путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III).
Настоящее изобретение относится к способам получения комплексов вилдаглиптина общих формул (II) и (III), к способам получения вилдаглиптина основания формулы (I) высокой чистоты, которое получают путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III), и к способу получения солей вилдаглиптина общей формулы (IV) высокой чистоты, где В обозначает анион фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, путем использования вилдаглиптина основания высокой чистоты по настоящему изобретению и/или непосредственно путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III).
Следующим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая вилдаглиптин формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли высокой чистоты в соответствии с настоящим изобретением, способ получения таких композиций.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является применение комплексов 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(2§)-карбонитрила (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III) для получения вилдаглиптина формулы (I) высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемых солей.
Другим объектом настоящего изобретения являются комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(2§)-карбонитрила (вилдаглиптина) общей формулы (II), где М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;
А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, выбранный из хлорида, бромида и нитрата;
η равно 1 или 2;
х и у обозначают 1, 2 или 3, и их аморфные или кристаллические формы.
Следующим объектом изобретения являются комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-(2§)-карбонитрила (вилдаглиптина), содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, формулы (III), где
М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;
А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, выбранный из хлорида, бромида и нитрата;
η равно 1 или 2; х и у обозначают 1, 2 или 3; ζ обозначает число от 0,5 до 4,
- 2 021810 и их аморфные или кристаллические формы.
Соли вилдаглиптина формулы (IV) высокой чистоты могут быть получены путем использования вилдаглиптина основания высокой чистоты по настоящему изобретению и/или непосредственно путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III).
Настоящее изобретение относится к способам получения комплексов вилдаглиптина общих формул (II) и (III), к способам получения вилдаглиптина основания формулы (I) высокой чистоты, которое получают путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III), и к способу получения солей вилдаглиптина общей формулы (IV) высокой чистоты, где В обозначает анион фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, путем использования вилдаглиптина основания высокой чистоты по настоящему изобретению и/или непосредственно путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III).
Следующими объектами настоящего изобретения являются композиция, содержащая вилдаглиптин формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли высокой чистоты в соответствии с настоящим изобретением, способ получения таких композиций.
В настоящем описании переходный металл означает металлы, принадлежащие к 3-й-12-й группам Периодической таблицы, такие как элементы цинковой группы.
Имеющаяся в продаже фармацевтическая композиция должна соответствовать нескольким требованиям органов по регулированию и должна быть подтверждена документацией. Одна часть этих требований относится к фармацевтической композиции, другая часть этих требований относится к фармацевтически активному ингредиенту, где эти требования находятся в тесной связи.
Вилдаглиптин основание получают путем взаимодействия 3-аминоадамантан-1-ола формулы
и 1-(2-хлорацетил)пирролидин-(28)-карбонитрила формулы
Следовательно, данные промежуточные соединения являются постоянными примесями синтеза вилдаглиптина. Дополнительной примесью реакции сочетания является дважды алкилированный (28,2'§)-1,1'-{[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13’7]дец-1-ил)имино]-бис-(1-оксоэтан-2,1-диил)}дипирролидин2-карбонитрил формулы
В соответствии с экспериментами авторов изобретения включения в препарат примесей невозможно избежать, можно только уменьшить количество примесей путем оптимизации условий реакции.
Целью νθ 2008084383 является минимизация количества компонента формулы (VII). В соответствии с примерами 8-23 отношение вилдаглиптина основания к примеси формулы (VII) составляло 40:1 даже после оптимизации, иными словами, более 2% примеси формулы (VII) присутствовало в сыром продукте реакции. В соответствии с примером 1 в случае очистки перекристаллизацией из этилметилкетона, которая оказалась лучшим способом очистки, отношение вилдаглиптина основания к примеси формулы (VII) не превышает 99,7:0,30, т.е. количество примеси формулы (VII) составляет 0,3%. Допустимое количество известных примесей в фармацевтически активном ингредиенте не может превышать 0,15% согласно фармацевтическим требованиям (руководство ЮН). Данное количество примеси может быть превышено только в том случае, если безопасность композиции подтверждена дополнительными токсикологическими исследованиями. Поэтому даже соединение самой высокой чистоты в соответствии с νθ 2008084383 не удовлетворяет требованиям руководства ЮН, несмотря на оптимизацию реакции сочетания и дополнительную перекристаллизацию.
Примечательно, что 3-аминоадамантан-1-ол формулы (V), который является одним из промежуточных соединений, является постоянной примесью синтеза вилдаглиптина и не содержит УФ-активных групп. Ни один способ качественного и количественного определения этой примеси не известен. Следовательно, примесь формулы (V), вероятно, не обнаруживается измерением чистоты вилдаглиптина с помощью ВЭЖХ. Только один способ описан в связи с обнаружением соединения формулы (V), который представляет собой масс-спектрометрию (МС), сопряженную с ВЭЖХ, но этот способ не используют для количественного определения в фармацевтической промышленности.
Неожиданно обнаружено, что при взаимодействии вилдаглиптина основания формулы (I) с солями
- 3 021810 щелочно-земельных металлов или переходных металлов в растворе образуются комплексы общих формул (II) и (III).
Эти комплексы полностью отличаются от солей присоединения кислоты вилдаглиптина в отношении их композиции и химических характеристик, где эти отличия видны при сравнении соединений общих формул (II) и (III) с солями присоединения кислоты соединений общей формулы (IV). Соли присоединения кислоты положительно заряжены на основном атоме азота, и ионная связь находится между солью и отрицательно заряженным анионом. С другой стороны, катион соединен ковалентнокоординационной связью или нековалентной связью с группами вилдаглиптина, которые использованы для образования комплексов (-С=Ы, -С=О, -ΝΗ-, -ОН). Следовательно, формула комплексов полностью отличается от формулы солей.
Неожиданно обнаружено, что, несмотря на вторичные связи, комплексы не только являются твердыми формами, но точка плавления некоторых комплексов выше, чем для вилдаглиптина основания или солей. Стехиометрия комплексов хорошо охарактеризована и стабильна и не изменяется во время очистки перекристаллизацией. В соответствии с экспериментами по термогравиметрии (ТГ) при нагревании комплексов до их точки плавления они не разлагаются.
В соответствии с экспериментами авторов изобретения комплексы вилдаглиптина могут быть получены простым, воспроизводимым и благоприятным для окружающей среды способом, практически осуществимым в промышленном масштабе, с отличной чистотой. Высокая чистота является следствием удивительного факта, что примеси формул (VI) и (VII) вилдаглиптина не образуют комплексы в тех же условиях, следовательно, эти примеси могут быть удалены из активного ингредиента. Это открытие подтверждено нижеописанным экспериментом. Авторы изобретения попытались образовать комплексы с соединениями формул (VI) и (VII). В условиях примера 3 соединения формул (VI) и (VII) не образовали твердых комплексов. Следовательно, образование комплекса является отличным способом для очистки вилдаглиптина основания и более эффективно, чем способы, известные из уровня техники.
Способ ВЭЖХ, основанный на светорассеянии, разработан авторами изобретения для обнаружения УФ-неактивного соединения формулы (V). В соответствии с экспериментами авторов изобретения после реакции сочетания вилдаглиптин формулы (I) всегда содержит указанную примесь формулы (V), где количество этой примеси составляет от 4 до 5% в сыром продукте. Однако в комплексах или в основании, которое получено из комплексов, количество примеси формулы (V) находилось ниже обнаружимого количества (0,03%).
Тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция [соединение общей формулы (III), где М обозначает ион кальция(П), А обозначает ион хлорида, η равно 1, х равно 1, у равно 2 и ζ равно 3] в соответствии с примером 2 обладает следующими свойствами.
Чистота ВЭЖХ (способ УФ и светорассеяния) >99,97% [<0,03% (VII), <0,03% (V), <0,03% (VI)].
Энантиомерная чистота: (хиральная ВЭЖХ, УФ-обнаружение): >99,9%.
Объектом настоящего изобретения являются комплексы вилдаглиптина, образованные солями щелочно-земельных металлов и переходных металлов в соответствии с общей формулой (II), и гидраты таких комплексов в соответствии с общей формулой (III). Эти комплексы обладают высокой чистотой, преимущественными фармацевтическими свойствами и являются более стабильными, чем вилдаглиптин основание и соли, полученные известными способами.
Катионы солей, используемых комплексообразованием, выбраны из ионов щелочно-земельных металлов, таких как ион магния(П), кальция(П) или стронция(П); катионов переходных металлов, таких как ион цинка(П), меди(П). Предпочтительно можно использовать катион магния(П), кальция (II), стронция(П), цинка(П) или меди(П). В качестве анионов можно использовать анион хлорида, бромида, нитрата и ион ацетата.
Были определены рентгеновские порошковые дифрактограммы комплексов. Условия измерения рентгеновской порошковой дифракции были следующими.
Аппарат: Порошковый дифрактометр фирмы Ктдаки Согрогайоп, МшШех (II).
Излучение: ТокПЬа А-20, СиКа1 (λ=1,54059 А), СиКа2 (λ=1,54439 А).
Напряжение: 30 кВ.
Анодный ток: 15 мА.
Дополнительные принадлежности: щелевой коллиматор Соллера, устройство для смены образцов.
Стандартный образец: силиконовый порошок δΚΚΡ-432759 α=5,430758 А.
Измерение было фиксировано при сканировании θ/θ: 4°-50,00° 2θ.
Размер шага: 0,02°.
Образец: не порошок, измеряемый и хранящийся при комнатной температуре.
Неожиданно обнаружено, что некоторые из новых комплексов образуются в аморфной форме, а другие образуются в кристаллической форме.
Большинство новых комплексов было безводным, но комплекс с хлоридом кальция был кристаллизован в форме тригидрата. Тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция имеет высокую точку плавления (168-174°С) и представляет собой белый порошок. Стехиометрия этого комплекса стабиль- 4 021810 на и не изменяется во время перекристаллизации.
В большинстве новых комплексов молярное отношение вилдаглиптина и неорганической соли составляет 1:1, но неожиданно обнаружено, что хлорид цинка способен образовывать два вида комплексов, один с молярным отношением, составляющим 1:1, а другой с 2:1. Эти два комплекса проявляют значительно различающиеся свойства. Комплекс с молярным отношением 1:1 имеет точку плавления 282286°С и представляет собой кристаллическую форму. Комплекс с молярным отношением 2:1 имеет точку плавления 145-149°С и представляет собой аморфную форму.
На с. 44-45 АО 2007019255 описано, что вилдаглиптин основание полностью разлагается в воде в течение трех суток, и только 7,5% активного ингредиента можно обнаружить после трех суток, в противоположность солям. В тех же условиях реакции, где тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция [соединение общей формулы (III), где М означает ион кальция(11), А означает ион хлорида, η равно 1, х равно 1, у равно 2 и ζ равно 3] перемешивали в воде, относительное количество не разложившегося активного ингредиента составляло 98,7% после 93 ч и 97,6% после 165 ч, что является намного более предпочтительным по сравнению с вилдаглиптином основания форму лы (I).
В случае ускоренных (40°С, относительная влажность 75%) и стандартных (25°С, относительная влажность 60%) условий эксперимента по стабильности основной метаболит вилдаглиптина представляет собой 1-[2-(3-гидроксиадамантан-1-иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбоксамид формулы (VIII), который образуется в результате гидролиза нитрильной группы до амида кислоты. Гидролиз происходит быстро при более высокой влажности или температуре.
В соответствии с экспериментами авторов изобретения количество метаболита формулы (VIII) увеличивается быстрее, чем в комплексах по настоящему изобретению. Обнаружено, что примесь формулы (VIII) в вилдаглиптине основании составляла 43,0% в 0,01 М растворе ΝαΟΗ после 17 ч при комнатной температуре. Примесь формулы (VIII) составляла только 9,5% в комплексе с хлоридом кальция по настоящему изобретению при хранении в тех же условиях. Подобный процесс наблюдали в окислительных условиях (0,3% раствор Н2О2, комнатная температура, 15 мин), где количество соединения формулы (VIII) составляло 48,2% в вилдаглиптине основании и только 32,2% в комплексе с хлоридом кальция по настоящему изобретению.
Твердые комплексы, образованные неорганическими солями и органическими фармацевтическими соединениями, не были найдены среди имеющихся в продаже фармацевтических соединений.
Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ получения комплексов вилдаглиптина формулы (II) высокой чистоты, который включает взаимодействие вилдаглиптина основания формулы (I) с подходящей солью металла или ее гидратом в органическом растворителе, выбранном из спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, ацетонитрила или их смеси, или в смеси указанных органических растворителей и воды и, если желательно, осаждение комплекса указанным растворителем и отделение образовавшегося комплекса вилдаглиптина формулы (II) и, если желательно, промывание комплекса указанным органическим растворителем или смесью органических растворителей и воды и, если желательно, перекристаллизацию комплекса.
Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ получения комплексов вилдаглиптина формулы (III) высокой чистоты, который включает взаимодействие вилдаглиптина основания формулы (I) с подходящей солью металла или ее гидратом в органическом растворителе, выбранном из спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, ацетонитрила или их смеси, или в смеси указанных органических растворителей и воды и, если желательно, осаждение комплекса указанным растворителем и отделение образовавшегося комплекса вилдаглиптина формулы (III) и, если желательно, промывание комплекса указанным органическим растворителем или смесью органических растворителей и воды и, если желательно, перекристаллизацию комплекса.
Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ получения комплексов вилдаглиптина формулы (III) высокой чистоты, который включает взаимодействие вилдаглиптина основания формулы (I) с гидратом подходящей соли металла в органическом растворителе, выбранном из спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, ацетонитрила или их смеси, и, если желательно, осаждение комплекса указанным растворителем и отделение образовавшегося комплекса вилдаглиптина формулы (III) и, если желательно, промывание комплекса указанным органическим растворителем или смесью органических растворителей и воды и, если желательно, перекристаллизацию комплекса.
Соль металла, которую используют при комплексообразовании, применяют в количестве 0,4-3,0 мол.экв., предпочтительно 0,45-1,2 мол.экв., вычисленных на основании количества вилдаглиптина, наиболее предпочтительное количество составляет 0,95-1,00 мол.экв. в случае стехиометрических комплексов (1:1) и 0,45-0,50 мол.экв. в случае стехиометрических комплексов (2:1).
Другой аспект настоящего изобретения составляет вилдаглиптин основание формулы (I) высокой чистоты, которое получают путем использования комплексов (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III). Далее изобретение относится к солям вилдаглиптина формулы (IV) высокой чистоты, где В обозначает анион фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Соли вилдаглиптина формулы (IV) высокой чистоты могут быть получены путем использования вилдаглиптина основания высокой чистоты по настоящему изобретению и/или непосредственно путем использования комплексов
- 5 021810 (вилдаглиптина) общих формул (II) и (III).
В соответствии с настоящим описанием термин высокая чистота обозначает вилдаглиптин основание, которое содержит 3-аминоадамантан-1-ол формулы (V) и/или (2δ,2'δ)-1,1'-{[(3гидрокситрицикло [3.3.1.13’7]дец-1 -ил)имино] -бис-( 1 -оксоэтан-2,1 -диил) }дипирролидин-2-карбонитрил формулы (VII) в количестве менее чем 0,10% мас./мас.
Настоящее изобретение основано на открытии, что вилдаглиптин основание высокой чистоты можно предпочтительно получить путем использования новых комплексов вилдаглиптина общих формул (II) и (III) по настоящему изобретению.
Далее настоящее изобретение относится к способу получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей путем использования комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью щелочного металла в водном растворе и, если желательно, выделение вилдаглиптина формулы (I) из водной фазы путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и, если желательно, преобразование его в соль.
Следующий аспект настоящего изобретения составляет способ получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей путем использования комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью или основанием, предпочтительно с карбонатом щелочного металла, растворенным в воде, и, если желательно, осаждение вилдаглиптина формулы (I) путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и, если желательно, преобразование его в соль.
В вышеописанных условиях соединения формул (VI) и (VII), которые являются наиболее характерными примесями вилдаглиптина основания, не образуют твердых комплексов. Поэтому образование комплекса является отличным способом очистки вилдаглиптина основания и более эффективно, чем способы, известные на уровне техники.
Вилдаглиптин основание примера 7, выделенное из тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция в соответствии с примером 2, обладает следующими свойствами.
Чистота по ВЭЖХ (способ УФ и светорассеяния) >99,97% [<0,03% (VII), <0,03% (V), <0,03% (VI)].
Энантиомерная чистота: (хиральная ВЭЖХ, УФ-обнаружение): >99,9%.
Если желательно, вилдаглиптин основание, полученное в соответствии с вышеописанным способом, можно преобразовать в соли вилдаглиптина общей формулы (IV) высокой чистоты путем использования известных способов.
Неожиданно обнаружено, что тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция можно прессовать значительно более предпочтительно, чем вилдаглиптин основание, следовательно, он обладает более предпочтительными фармацевтическими свойствами, чем вилдаглиптин основание.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемые соли и один или более чем один известный фармацевтический носитель или эксципиент.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, от 0,1 до 95,0 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 50,0 мас.%, более предпочтительно от 5,0 до 30,0 мас.% активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению пригодны для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, микрокапсулы, капли/пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, в форме внутривенных, внутримышечных, подкожных или внутрибрюшинных инъекционных или инфузионных композиций), ректального (например, в форме суппозиториев), чрескожного (например, пластыри) введений либо могут применяться в форме имплантатов или для локального лечения (например, мази, гели или пластыри).
Твердые, полутвердые или жидкие фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению сами по себе известны, способы получения композиций известны на уровне техники.
Твердые фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты, пригодные для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, микрокапсулы и т.д., которые возможно содержат связующие агенты, такие как желатин, сорбит, поли(винилпирролидон) и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем и т.д.; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и т.д.
- 6 021810
Жидкие фармацевтические композиции, содержащие вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты, пригодные для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитан моноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и т.д., и носитель.
Типичные парентеральные композиции, содержащие вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты, представляют собой жидкие фармацевтические композиции, стерильные изотонические растворы, которые, кроме растворителя, содержат соединения, влияющие на рН, и консерванты.
Композиции по настоящему изобретению для назального введения, содержащие вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты, можно удобно готовить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков.
Полутвердые композиции по настоящему изобретению, содержащие вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты (например, суппозитории), содержат активный ингредиент, однородно диспергированный в основе, такой как полиэтиленгликоль или масло какао.
Другой аспект настоящего изобретения составляет способ получения композиции, содержащей вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты.
Комплексы вилдаглиптина формулы (II) и/или (III) и/или вилдаглиптин формулы (I) высокой чистоты в соответствии с настоящим изобретением получают путем использования известных способов. Активный ингредиент смешивают с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или эксципиентами и включают в форму галеновых препаратов. Лекарственные формы, носители, эксципиенты и способы получения, перечисленные выше, как и другие лекарственные формы, носители, эксципиенты и способы получения, сами по себе известны, например, см. РетшдЮп'к РНаттасеийса1 8с1спсск. 18* Εάίΐίοη, Маск РиЪНкЫпд Со., ЕаЧоц И8А (1990).
Композиции, содержащие вилдаглиптин формулы (I) по настоящему изобретению, содержат активный ингредиент в форме стандартных доз.
Далее изобретение объяснено с помощью приведенных ниже примеров без ограничения объема защиты этими примерами.
Пример 1.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с хлоридом магния(П) (2:1).
0,34 г (1,65 ммоль) хлорида магния(П) гексагидрата растворяют в 15 см3 2-пропанола при 50°С при интенсивном перемешивании и к этому раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпаривают. Остаточный кристаллический продукт промывают пропанолом и высушивают.
Выход: 0,90 г (78%) белые кристаллы, аморфный.
Точка плавления: 170-176°С.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы С1-Н25Х3,О2-1/2МдС12 (351,02)]:
Вычислено: С: 58,17, Н: 7,18, С1: 10,10, Ν: 11,97.
Измерено: С: 57,96, Н: 7,16, С1: 10,15, Ν: 11,89.
ИК (КВг): 3387, 2924, 1638, 1455 см-1.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 1.
Пример 2.
Способ получения тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(П) (1:1:3).
Раствор 14,0 г (46,2 ммоль) вилдаглиптина и 70 см3 изопропилового спирта добавляют к смеси 6,79 г (46,2 ммоль) СаС12-2Н2О, 14 см3 этанола и 2,5 см3 воды при интенсивном перемешивании при 35-40°С. Кристаллы образуются по мере того, как температура непрерывно снижается до 25°С, и смесь перемешивают в течение полутора часов. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают на фильтре 5 см3 изопропилового спирта. Получают 21,0 г (97%) белого продукта после высушивания.
Точка плавления: 170-174°С.
[α]ϋ>25=-56,6° (с=1, метанол).
Элементный анализ [вычислен на основе формулы С17Н25^О2-СаС12-3Н2О (468,44)]:
Вычислено С: 43,59, Н: 6,67, С1: 15,14, Ν: 8,97.
Измерено С: 43,46, Н: 6,67, С1: 15,22, Ν: 8,96.
ИК (КВг): 3381, 3286, 2901, 1628, 1461, 1367, 1338, 1220, 1059, 1035 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 200 МГц): 5,31 (άά, 1Н, 1=7,3, 3,7 Гц, 0,2Н), 4,73 (ά< 0,8Н, 1=7,3, 3,7 Гц), 4,54 (т, 1,2Н), 3,51 (т, 2,4Н), 3,33 (т, 2,4Н), 2,12 (т, 7,2Н), 1,51 (т, 4,8Н), 1,44 (т, 9,6Н) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСОД6, 50 МГц): 170,97, [170,88], [119,85], 119,64, 68,0, [53,26], 53,07, 50,26, [50,15], [46,69], 46,43, [46,10], 45,52, 44,65, [43,94], 43,37, 41,25, [41,17], 35,35, [31,84], 30,48, 29,80, 25,02, [22,74] млн-1.
Чистота ВЭЖХ: > 99,97% [<0,03% (VII), <0,03% (V), <0,03% (VI)].
Энантиомерная чистота: >99,9%.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 2.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, положение пиков и относительная интенсивность
- 7 021810 (>9%) показаны в табл. 1.
Таблица 1
| Пики | 2Θ | а (А) | интенсивность |
| 1 | 7,100 | 12,4400 | 100 |
| 2 | 13,160 | 6,7220 | 12 |
| 3 | 13,620 | 6,4960 | 10 |
| 4 | 14,240 | 6,2146 | 9 |
| 5 | 14,720 | 6,0130 | 28 |
| 6 | 14,960 | 5,9170 | 86 |
| 7 | 16,360 | 5,4137 | 26 |
| 8 | 16,980 | 5,2174 | 79 |
| 9 | 19,000 | 4,6670 | 22 |
| 10 | 19,440 | 4,5624 | 21 |
| 11 | 20,540 | 4,3205 | 26 |
| 12 | 21,460 | 4,1373 | 27 |
| 13 | 22,240 | 3,9939 | 55 |
| 14 | 24,140 | 3,6837 | 11 |
| 15 | 24,940 | 3,5673 | 38 |
| 16 | 25,260 | 3,5228 | 16 |
| 17 | 26,140 | 3,4062 | 30 |
| 18 | 27,600 | 3,2292 | 9 |
| 19 | 28,460 | 3,1336 | 24 |
| 20 | 29,240 | 3,0517 | 11 |
| 21 | 30,260 | 2,9512 | 14 |
| 22 | 31,740 | 2,8168 | 9 |
| 23 | 33,140 | 2,7010 | 13 |
| 24 | 35,140 | 2,5517 | 20 |
| 25 | 36,460 | 2,4623 | 8 |
| 26 | 37,700 | 2,3841 | 13 |
| 27 | 38,100 | 2,3600 | 9 |
| 28 | 40,480 | 2,2265 | 16 |
| 29 | 44,420 | 2,0378 | 14 |
Пример 3.
Способ получения тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(П) (1:1:3).
0,27 г (2,4 ммоль) безводного СаС12 растворяют в 4 см3 этанола и к раствору добавляют 0,60 г (2,0 ммоль) твердого вилдаглиптина. Раствор нагревают до 50°С, добавляют 0,5 см3 воды и 15 см3 ацетонитрила, раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение полутора часов. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают 2x1 см3 смеси растворителей, которую использовали для кристаллизации. После высушивания получают 0,77 г (1,65 ммоль; 83%) продукта, который показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, идентичную продукту в соответствии с примером 2.
Пример 4.
Способ получения тригидрата комплекса вилдаглиптина и хлорида кальция(11) (1:1:3).
Раствор 15,15 г (50,0 ммоль) вилдаглиптина и 95 см3 изопропилового спирта добавляют к смеси
7,35 г (50,0 ммоль) СаС12-2Н2О, 15 см3 этанола и 3,1 см3 воды при интенсивном перемешивании при температуре 35-40°С. Кристаллы образуются по мере того, как температура непрерывно снижается до 25°С, и смесь перемешивают в течение полутора часов. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают на фильтре 5 см3 изопропилового спирта. После высушивания получают 22,52 г (48,1 ммоль; 96,2%) белого продукта, который показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, идентичную продукту в соответствии с примером 2.
Пример 5.
Перекристаллизация тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(11) (1:1:3).
0,50 г продукта в соответствии с примером 3 растворяют в смеси 2 см3 этанола и 0,1 см3 воды при нагревании, к раствору добавляют 6 см3 ацетонитрила, и его медленно охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают 1 см3 смеси растворителей, которую использовали для кристаллизации, и высушивают в вакууме. Получают 0,39 г (78%) белого продукта, который показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, идентичную продукту в соответствии с примером 2.
Пример 6.
Перекристаллизация тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(11) (1:1:3).
1,1 г (2,14 ммоль) продукта в соответствии с примером 4 растворяют в 30 см3 горячего изопропилового спирта, и раствор держат при 5°С в течение 2 суток. Осажденные кристаллы фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и высушивают. Получают 0,56 г (1,20 ммоль, 56%) белого продукта, кото- 8 021810 рый показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, идентичную продукту в соответствии с примером 2.
Пример 7.
Способ получения вилдаглиптина основания из тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(П) (1:1:3).
1,0 г (2,14 ммоль) продукта в соответствии с примером 4 перемешивают в 4,0 см3 10% мас./мас. раствора карбоната натрия при 40°С в течение 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют 20 см3 дихлорметана и 0,5 г хлорида натрия. После интенсивного перемешивания двухфазную систему фильтруют и фазы разделяют.
Водную фазу экстрагируют 20 см3 дихлорметана. Собранные органические фазы промывают 1 см3 концентрированного ЫаС1, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 0,76 г маслянистого продукта, который растирают с 2 см3 этилацетата, и кристаллический продукт высушивают в вакууме.
Выход: 0,62 г (2,04 ммоль; 95%) вилдаглиптина основания.
Точка плавления: 149-153°С.
Вышеописанный продукт перекристаллизуют из 10 см3 водного этилацетата, содержащего 1% мас./мас. воды.
Выход: 0,48 г белого кристаллического продукта (1,6 ммоль; 75%, вычислено на основе комплекса).
Точка плавления: 149-152°С
Чистота ВЭЖХ: >99,97% [<0,03% (VII), <0,03% (V), <0,03% (VI)].
Пример 8.
Способ получения вилдаглиптина основания из тригидрата комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция(11) (1:1:3).
1,5 г (3,2 ммоль) продукта в соответствии с примером 4 перемешивают в 6,0 см3 10% мас./мас. раствора карбоната натрия при 40°С в течение 10 мин, к смеси добавляют 1,0 г хлорида натрия и медленно охлаждают ее до комнатной температуры при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при 10°С в течение следующих 2 ч. Осажденный продукт фильтруют и получают 1,32 продукта после высушивания. Продукт перемешивают горячим с 15 см3 водного этилацетата, содержащего 1% мас./мас. воды, в течение 10 мин и после фильтрования фильтрат медленно охлаждают. Осажденные кристаллы фильтруют.
Выход: 0,63 г (2,08 ммоль, 65%) белого кристаллического продукта.
Точка плавления: 149-152°С.
Чистота ВЭЖХ: >99,97% [<0,03% (VII), <0,03% (V), <0,03% (VI)].
Пример 9.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с хлоридом цинка(П) (2:1).
0,22 г (1,65 ммоль) хлорида цинка(П) растворяют в 15 см3 этанола при 50°С при интенсивном перемешивании и к раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают этилацетатом и высушивают.
Выход: 1,10 г (90%) белые кристаллы, аморфный.
Точка плавления: 145-149°С.
ИК (КВг): 3425, 2922, 1617, 1454, 1417 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы С17Н25ХзО2-1/22пС12 (371,55)]:
Вычислено: С: 54,96, Н: 6,78, С1: 9,54, Ν: 11,31.
Измерено: С: 54,66, Н: 6,91, С1: 9,35, Ν: 11,12.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 3.
Пример 10.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с хлоридом цинка(П) (1:1).
0,54 г (4,0 ммоль) хлорида цинка(П) растворяют в 15 см3 этанола при 50°С при интенсивном перемешивании и к раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают этанолом и высушивают.
Выход: 1,19 г (82%) белые кристаллы.
Точка плавления: 282-286°С.
ИК (КВг): 3419, 2920, 2250, 1600 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы ^7Η25Ν302·ΖηΟ2 (439,68)]:
Вычислено: С: 46,44, Н: 5,73, С1: 16,13, Ν: 9,56.
Измерено: С: 46,24, Н: 5,96, С1: 16,21, Ν: 9,27.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 4.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, положение пиков и относительная интенсивность (>3%) показаны в табл. 2.
- 9 021810
Таблица 2
| Пики | 2Θ | а (А) | интенсивность |
| 1 | 7,180 | 12,3016 | 100 |
| 2 | 13,140 | 6,7322 | 4 |
| 3 | 14,560 | 6,0787 | 21 |
| 4 | 15,400 | 5,7490 | 48 |
| 5 | 15,880 | 5,5763 | 21 |
| 6 | 18,100 | 4,8970 | 44 |
| 7 | 19,720 | 4,4982 | 18 |
| 8 | 20,320 | 4,3667 | 5 |
| 9 | 20,820 | 4,2630 | 6 |
| 10 | 21,760 | 4,0809 | 16 |
| 11 | 23,120 | 3,8438 | 12 |
| 12 | 23,560 | 3,7730 | 7 |
| 13 | 25,640 | 3,4715 | 7 |
| 14 | 26,700 | 3,3360 | 4 |
| 15 | 27,340 | 3,2594 | 5 |
| 16 | 27,920 | 3,1929 | 5 |
| 17 | 29,280 | 3,0477 | 4 |
| 18 | 30,360 | 2,9417 | 7 |
| 19 | 32,000 | 2,7945 | 3 |
| 20 | 32,380 | 2,7626 | 4 |
| 21 | 32,700 | 2,7363 | 4 |
| 22 | 33,120 | 2,7026 | 3 |
| 23 | 36,280 | 2,4741 | 3 |
| 24 | 36,680 | 2,4480 | 3 |
| 25 | 37,340 | 2,4062 | 3 |
| 26 | 40,800 | 2,2098 | 3 |
| 27 | 43,400 | 2,0833 | 3 |
| 28 | 46,700 | 1,9435 | 3 |
Пример 11.
Способ получения комплекса вилдаглиптина и хлорида меди (II) (1:1)
0,68 г (4,0 ммоль) хлорида меди(П) растворяют в 15 см3 этанола при 50° С при интенсивном перемешивании и к этому раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и к смеси добавляют 10 см3 диизопропилового эфира. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают.
Выход: 1,40 г (97%) коричневые кристаллы, аморфный.
Точка плавления: 146-150°С.
ИК (КВг): 3424, 2925, 2250, 1599 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы С17Н25Ы3О2-СиС12 (437,86)]
Вычислено: С: 46,63, Н: 5,76, С1: 16,19, Ν: 9,60.
Измерено: С: 46,31, Н: 5,92, С1: 16,25, Ν: 9,37.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 5.
Пример 12.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с бромидом цинка(11) (1:1).
0,90 г (4,0 ммоль) бромида цинка (II) растворяют в 15 см3 этанола при 50°С при интенсивном перемешивании и к этому раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают этанолом и высушивают.
Выход: 1,49 г (85%) белые кристаллы.
Точка плавления: 287-291°С.
ИК (КВг): 3471, 3197, 1605, 1456, 1024 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы 07Η25Ν3Ο2·ΖηΒτ2 (528,59)]:
Вычислено: С: 38,63, Н: 4,77, Вг: 30,23, Ν: 7,95.
Измерено: С: 38,50, Н: 4,80, Вг: 29,98, Ν: 7,84.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 6.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, положение пиков и относительная интенсивность (>3%) показаны в табл. 3.
- 10 021810
Таблица 3
| Пик | 2© | а(А) | Интенсивность |
| 1 | 6,800 | 12,9882 | 100 |
| 2 | 10,560 | 8,3705 | 13 |
| 3 | 13,700 | 6,4583 | 6 |
| 4 | 16,100 | 5,5005 | 25 |
| 5 | 17,800 | 4,9789 | 21 |
| 6 | 20,800 | 4,2670 | 7 |
| 7 | 22,260 | 3,9904 | 10 |
| 8 | 24,200 | 3,6747 | 4 |
| 9 | 25,320 | 3,5146 | 9 |
| 10 | 27,540 | 3,2361 | 15 |
| 11 | 29,300 | 3,0456 | 11 |
| 12 | 33,600 | 2,6650 | 4 |
| 13 | 35,760 | 2,5089 | 3 |
| 14 | 44,740 | 2,0239 | 4 |
Пример 13.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с ацетатом цинка(11) (1:1).
0,88 г (4,0 ммоль) ацетата цинка(П) дигидрата растворяют в 15 см3 этанола при 50°С при интенсивном перемешивании и к этому раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают в вакууме. Остаточный маслянистый продукт растирают с диизопропиловым эфиром, полученный кристаллический продукт фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают.
Выход: 1,48 г (92%) светло-желтые кристаллы, аморфный.
Точка плавления: 108-111°С.
ИК (КВг): 3407, 2924, 2247, 1618, 1420 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы ί.’ι-Η33Ν3Ο3·Ζη(ί.Ή3ί'.’ΟΟ)3 (486,87)]:
Вычислено: С: 51,81, Н: 6,42, Ν: 8,63.
Измерено: С: 51,53, Н: 4,70, Ν: 8,53.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 7.
Пример 14.
Способ получения комплекса вилдаглиптина с нитратом стронция(П) (1:1).
0,85 г (4,0 ммоль) нитрата стронция(П) растворяют в 15 см3 этанола при 50°С при интенсивном перемешивании, и к этому раствору добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) вилдаглиптина основания. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают этанолом и высушивают.
Выход: 1,30 г (77%) белые кристаллы.
Точка плавления: 151-155°С.
ИК (КВг): 3294, 2238, 1657, 1406, 1354, 1310 см-1.
Элементный анализ [вычислен на основе формулы Οι7Η25Ν3Ο2·δΓ (ΝΟ3)2 (515,04)]:
Вычислено: С: 39,65, Н: 4,89, Ν: 13,60.
Измерено: С: 39,29, Н: 4,65, Ν: 13,41.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на фиг. 8. Рентгеновская порошковая дифрактограмма, положение пиков и относительная интенсивность (>4%) показаны в табл. 4.
- 11 021810
Таблица 4
| Пик ПГ | 2-Э 10,560 | ά(Α) 8,3705 | Интенсивность |
| 2 | 11,960 | 7,3937 | 13 |
| 3 | 13,420 | 6,5924 | 9 |
| 4 | 16,580 | 5,3424 | 20 |
| 5 | 17,140 | 5,1691 | 57 |
| 6 | 18,320 | 4,8387 | 7 |
| 7 | 19,780 | 4,4847 | 100 |
| 8 | 21,880 | 4,0588 | 5 |
| 9 | 22,380 | 3,9692 | 10 |
| 10 | 22,860 | 3,8870 | 17 |
| 11 | 24,820 | 3,5843 | 4 |
| 12 | 25,620 | 3,4741 | 33 |
| 13 | 27,300 | 3,2640 | 12 |
| 14 | 28,100 | 3,1729 | 28 |
| 15 | 29,240 | 3,0517 | 4 |
| 16 | 31,260 | 2,8590 | 5 |
| 17 | 31,740 | 2,8168 | 7 |
| 18 | 32,560 | 2,7477 | 29 |
| 19 | 36,480 | 2,4610 | 3 |
| 20 | 38,380 | 2,3434 | 88 |
| 21 | 40,180 | 2,2425 | 84 |
| 22 | 45,440 | 1,9944 | 5 |
| 23 | 46,700 | 1,9435 | 24 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение комплексов 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-(28)карбонитрила (вилдаглиптина) формул (II) и (III) для получения вилдаглиптина формулы (I) высокой чистоты и/или его фармацевтически приемлемых солей.
- 2. Комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбонитрила (вилдаглиптина) общей формулы где М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, выбранный из хлорида, бромида и нитрата;η равно 1 или 2;х и у обозначают 1, 2 или 3, и их аморфные или кристаллические формы.
- 3. Комплексы 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-(28)-карбонитрила (вилдаглиптина), содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, формулы где М обозначает катион щелочно-земельного металла или переходного металла, выбранного из цинка и меди;А обозначает органический анион, представляющий собой ацетат, или неорганический анион, вы- 12 021810 бранный из хлорида, бромида и нитрата; η равно 1 или 2; х и у обозначают 1, 2 или 3; ζ обозначает число от 0,5 до 4, и их аморфные или кристаллические формы.
- 4. Комплекс вилдаглиптина с хлоридом магния (2:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион магния(П), А обозначает хлорид ион, η равно 2, х равно 1, у равно 2.
- 5. Тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция (1:1:3) формулы (III) по п.3, где М обозначает ион кальция(П), А обозначает хлорид ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2 и ζ равно 3.
- 6. Тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция по п.5, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, имеющую характеристические пики при угле отражения 2Θ (±0,2° 2Θ) примерно 7,100; 14,960; 16,980.
- 7. Тригидрат комплекса вилдаглиптина с хлоридом кальция по п.6, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму в соответствии с приведенной ниже таблицей (относительная интенсивность >9%)
2Θ а (А) Относительная интенсивность (%) 7,100 12,4400 100 13,160 6,7220 12 13,620 6,4960 10 14,240 6,2146 9 14,720 6,0130 28 14,960 5,9170 86 16,360 5,4137 26 16,980 5,2174 79 19,000 4,6670 22 19,440 4,5624 21 20,540 4,3205 26 21,460 4,1373 27 22,240 3,9939 55 24,140 3,6837 11 24,940 3,5673 38 25,260 26,140 3,5228 3,4062 16 30 27,600 3,2292 9 28,460 3,1336 24 29,240 3,0517 11 30,260 2,9512 14 31,740 2,8168 9 33.140 35.140 2,7010 2,5517 13 20 36,460 2,4623 8 37,700 2,3841 13 38,100 2,3600 9 40,480 2,2265 16 44,420 2,0378 14 - 8. Комплекс вилдаглиптина с хлоридом меди (1:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион меди(П), А обозначает хлорид ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2.
- 9. Комплекс вилдаглиптина с хлоридом цинка (1:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион цинка(П), А обозначает хлорид ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2.
- 10. Комплекс вилдаглиптина с хлоридом цинка (1:1) по п.9, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, имеющую характеристические пики при угле отражения 2Θ (±0,2° 2Θ) примерно 7,180; 15,400; 18,100.
- 11. Комплекс вилдаглиптина с хлоридом цинка (1:1) по п.10, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму в соответствии с приведенной ниже таблицей (относительная интенсивность >9%)- 13 021810
2Θ α ί А) Относительная интенсивность (%) 7,180 12,3016 100 13,140 6,7322 4 14,560 6,0787 21 15,400 5,7490 48 15,880 5,5763 21 18,100 4,8970 44 19,720 4,4982 18 20,320 4,3667 5 20,820 4,2630 6 21,760 4,0809 16 23,120 3,8438 12 23,560 3,7730 7 25,640 3,4715 7 26,700 3,3360 4 27,340 3,2594 5 27,920 3,1929 5 29,280 3,0477 4 30,360 2,9417 7 32,000 2,7945 3 32,380 2,7626 4 32,700 2,7363 4 33,120 2,7026 3 36,280 2,4741 3 36,680 2,4480 3 37,340 2,4062 3 40,800 2,2098 3 43,400 2,0833 3 46,700 1,9435 3 - 12. Комплекс вилдаглиптина с бромидом цинка (1:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион цинка(11), А обозначает бромид ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2.
- 13. Комплекс вилдаглиптина с бромидом цинка (1:1) по п.12, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, имеющую характеристические пики при угле отражения 2Θ (±0,2° 2Θ) примерно 6,800; 16,100.
- 14. Комплекс вилдаглиптина с бромидом цинка (1:1) по п.13, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму в соответствии с приведенной ниже таблицей (относительная интенсивность >9%)
20 а (А) Относительная интенсивность (%) 6,800 12,9882 100 10,560 8,3705 13 13,700 6,4583 6 16,100 5,5005 25 17,800 4,9789 21 20,800 4,2670 7 22,260 3,9904 10 24,200 3,6747 4 25,320 3,5146 9 27,540 3,2361 15 29,300 3,0456 11 33,600 2,6650 4 35,760 2,5089 3 44,740 2,0239 4 - 15. Комплекс вилдаглиптина с ацетатом цинка (1:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион цинка(11), А обозначает ацетат ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2.
- 16. Комплекс вилдаглиптина с нитратом стронция (1:1) формулы (II) по п.2, где М обозначает ион стронция(П), А обозначает нитрат ион, η равно 1, х равно 1, у равно 2.
- 17. Комплекс вилдаглиптина с нитратом стронция (1:1) по п.16, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, имеющую характеристические пики при угле отражения 2Θ (±0,2° 2Θ) примерно 19,780; 38,380; 40,180.
- 18. Комплекс вилдаглиптина с нитратом стронция (1:1) по п.17, который проявляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму в соответствии с приведенной ниже таблицей (относительная интенсивность >9%)- 14 021810
2Θ <з(А) Относительная интенсивность (%) 10,560 8,3705 4 11,960 7,3937 13 13,420 6,5924 9 16,580 5,3424 20 17,140 5,1691 57 18,320 4,8387 7 19,780 4,4847 100 21,880 4,0588 5 22,380 3,9692 10 22,860 3,8870 17 24,820 3,5843 4 25,620 3,4741 33 27,300 3,2640 12 28,100 3,1729 28 29,240 3,0517 4 31,260 2,8590 5 31,740 2,8168 7 32,560 2,7477 29 36,480 2,4610 3 38,380 2,3434 88 40,180 2,2425 84 45,440 1,9944 5 46,700 1,9435 24 - 19. Способ получения комплексов вилдаглиптина формулы (II) высокой чистоты, который включает взаимодействие вилдаглиптина основания с подходящей солью металла или ее гидратом в органическом растворителе, выбранном из спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, ацетонитрила или их смеси, или в смеси указанных органических растворителей и воды и отделение образовавшегося комплекса вилдаглиптина.
- 20. Способ по п.19, который включает использование соли металла в количестве от 0,4 до 3 мол.экв.
- 21. Способ получения комплексов вилдаглиптина формулы (III) высокой чистоты, содержащих стехиометрические количества воды, который включает взаимодействие вилдаглиптина основания с подходящей солью металла или ее гидратом в органическом растворителе, выбранном из спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, ацетонитрила или их смеси, или в смеси указанного органического растворителя и воды и отделение образовавшегося комплекса вилдаглиптина.
- 22. Способ по п.21, который включает применение соли металла в количестве от 0,9 до 1,3 мол.экв.
- 23. Способ получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, которые содержат менее 0,10% (28,2'§)-1,1'-{[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)имино]-бис-(1оксоэтан-2,1-диил)}дипирролидин-2-карбонитрила формулы с использованием комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью щелочного металла и, если желательно, осаждение вилдаглиптина формулы (I) путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и, если желательно, преобразование его в соль.
- 24. Способ получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей по п.23, где вилдаглиптин формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли содержат менее 0,03% (2§,2'§)-1,1'-{[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13>7]дец-1-ил)имино]-бис-(1-оксоэтан-2,1диил) }дипирролидин-2-карбонитрила формулы- 15 021810 с использованием комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью щелочного металла и, если желательно, осаждение вилдаглиптина формулы (I) путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и, если желательно, преобразование его в соль.
- 25. Способ получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, которые содержат менее 0,10% 3-аминоадамантан-1-ола формулы с использованием комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью щелочного металла и, если желательно, осаждение вилдаглиптина формулы (I) путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и при необходимости преобразование его в соль.
- 26. Способ получения вилдаглиптина формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей по п.25, где вилдаглиптин формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли содержат менее 0,03% 3-аминоадамантан-1-ола формулы с использованием комплексов вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III), который включает взаимодействие комплекса вилдаглиптина формулы (II) или формулы (III) с неорганической солью щелочного металла и, если желательно, осаждение вилдаглиптина формулы (I) путем дополнительного добавления неорганической соли, экстракцию водной фазы и, в указанном случае, также осажденной смеси твердого вещества органическим растворителем, способным растворять вилдаглиптин формулы (I) без неорганических веществ, таким как дихлорметан, отделение органической фазы, высушивание и выпаривание органической фазы, кристаллизацию полученного вилдаглиптина формулы (I) и при необходимости преобразование его в соль.
- 27. Фармацевтическая композиция, содержащая вилдаглиптин формулы (I), полученный способом по любому из пп.23-26, и/или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические эксципиенты.
- 28. Способ получения композиции по п.27, где вилдаглиптин формулы (I), полученный способом по любому из пп.23-26, и/или его фармацевтически приемлемые соли смешивают с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями и, если желательно, с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и включают в форму галенова препарата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900638A HUP0900638A2 (en) | 2009-10-07 | 2009-10-07 | Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions |
| PCT/HU2010/000106 WO2011042765A1 (en) | 2009-10-07 | 2010-10-07 | Inorganic salt complexes of vildagliptin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290156A1 EA201290156A1 (ru) | 2012-11-30 |
| EA021810B1 true EA021810B1 (ru) | 2015-09-30 |
Family
ID=89989301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290156A EA021810B1 (ru) | 2009-10-07 | 2010-10-07 | Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8877799B2 (ru) |
| EP (1) | EP2486008B1 (ru) |
| CN (1) | CN102656144A (ru) |
| BR (1) | BR112012008007A2 (ru) |
| CA (1) | CA2776005A1 (ru) |
| EA (1) | EA021810B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0900638A2 (ru) |
| IN (1) | IN2012DN02828A (ru) |
| WO (1) | WO2011042765A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201202464B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU231050B1 (hu) | 2010-08-19 | 2020-02-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
| CN103724248B (zh) * | 2014-01-16 | 2018-07-27 | 万全万特制药江苏有限公司 | 维格列汀工艺杂质的制备方法 |
| CN104644582A (zh) * | 2014-12-14 | 2015-05-27 | 天津市康瑞药业有限公司 | 维格列汀滴丸及其制备方法 |
| CN105330580B (zh) * | 2015-10-27 | 2017-12-12 | 石家庄康贺威药业有限公司 | 一种维格列汀化合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004092127A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO2007019255A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Salts of vildagliptin |
| US20080167479A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-10 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2009
- 2009-10-07 HU HU0900638A patent/HUP0900638A2/hu not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-07 EP EP10773700.9A patent/EP2486008B1/en active Active
- 2010-10-07 CA CA2776005A patent/CA2776005A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 WO PCT/HU2010/000106 patent/WO2011042765A1/en active Application Filing
- 2010-10-07 EA EA201290156A patent/EA021810B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-07 US US13/500,356 patent/US8877799B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 CN CN2010800493564A patent/CN102656144A/zh active Pending
- 2010-10-07 BR BR112012008007A patent/BR112012008007A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-07 IN IN2828DEN2012 patent/IN2012DN02828A/en unknown
-
2012
- 2012-04-04 ZA ZA2012/02464A patent/ZA201202464B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004092127A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO2007019255A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Salts of vildagliptin |
| US20080167479A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-10 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PI-SUNYER ET AL.: "Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes", DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE, AMSTERDAM, NL, vol. 76, no. 1, 14 February 2007 (2007-02-14), pages 132-138, XP005888193, ISSN: 0168-8227, DOI: DOI:10.1016/J.DIABRES.2006.12.009 * abstract * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8877799B2 (en) | 2014-11-04 |
| ZA201202464B (en) | 2013-06-26 |
| EP2486008B1 (en) | 2015-07-29 |
| HUP0900638A2 (en) | 2011-05-30 |
| HU0900638D0 (en) | 2010-03-01 |
| CA2776005A1 (en) | 2011-04-14 |
| WO2011042765A1 (en) | 2011-04-14 |
| US20130005790A1 (en) | 2013-01-03 |
| CN102656144A (zh) | 2012-09-05 |
| IN2012DN02828A (ru) | 2015-07-24 |
| EA201290156A1 (ru) | 2012-11-30 |
| EP2486008A1 (en) | 2012-08-15 |
| WO2011042765A8 (en) | 2012-06-14 |
| BR112012008007A2 (pt) | 2016-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0223403B1 (en) | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament | |
| EA025438B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| EP2603503A1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| NZ561027A (en) | 7-(2-(4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof | |
| CA2404475A1 (en) | Phenylsulphonylpiperazinyl derivatives as 5-ht receptor ligands | |
| WO2010034806A1 (en) | Anhydrate and hydrate forms of strontium ranelate | |
| EA021810B1 (ru) | Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью | |
| AU2018234306B2 (en) | Salts of antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof | |
| US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| SU957768A3 (ru) | Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| KR20120092628A (ko) | 빌다글립틴의 무기 염 착물 | |
| EP4186890A1 (en) | Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin | |
| EP1611106B1 (en) | Preparation of quinapril hydrochloride | |
| GB2106512A (en) | Imidazole derivatives and a process for their preparation | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| EP3083629B1 (en) | The method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| IE911411A1 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use | |
| WO2018115181A1 (en) | New salt of ivabradine and uses thereof | |
| SU649309A3 (ru) | Способ получени циклогексениловых соединений | |
| KR20190130128A (ko) | Ag-10, 이의 중간체, 및 이의 염을 제조하는 방법 | |
| WO2010085976A1 (en) | Process for the synthesis of quetiapine | |
| WO2020023435A1 (en) | Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |