JPH04234872A

JPH04234872A - 新規のイソクロマン誘導体

Info

Publication number: JPH04234872A
Application number: JP3094718A
Authority: JP
Inventors: Comblille Michael; ミカエル・コムブリイユ; Jean-Claude Laigle; ジヤン−クロード・レグル
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1991-04-01
Publication date: 1992-08-24
Also published as: KR910018371A; US5137911A; IE910961A1; FI911508A; CA2039009A1; ZA912320B; AU631513B2; EP0450689A1; AU7395891A; FI911508A0; PT97220A; NZ237629A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、下記の一般式Ｉ

【０００２】

【化７】で示されるイソクロマン誘導体、又は該誘導体の医薬的
に許容し得る塩に係わる。

【０００３】前記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、
水素、ヒドロキシ、アルキル（１〜４Ｃ）、アルコキシ
（１〜４Ｃ）、ハロゲン又はＣＦ３から独立して選択さ
れた１〜４個の置換基を表すか又はメチレンジオキシ基
を表し、Ｒ４は水素又はアルキル（１〜４Ｃ）から選択
され、Ａｌｋは炭素原子を１〜４個含むアルキレン基で
あり、Ａｌｋ’は、Ｒ５が水素又はアルキル（１〜４Ｃ
）から選択され且つＸがＯ又はＳの場合には炭素原子数
２〜４のアルキレン基を表し、あるいはＲ５がアルキル
（１〜４Ｃ）基であり且つＸがＣＨ２又は結合を表す場
合には炭素原子数１〜４のアルキレン基を表す。

【０００４】本発明の化合物は、種々の作用物質（ａｇ
ｏｎｉｓｔ）によって引き起こされるＣａ＋＋チャンネ
ル活性化及びＣａ＋＋放出過程によって誘発される収縮
反応を抑制する強力な細胞内カルシウム拮抗剤であり、
狭心症、心臓律動不整、高血圧及び心筋症の治療に使用
することができる。

【０００５】本発明の化合物はまた強力な血小板凝集抑
制作用をもつため、脳イスケミア、脳溢血、急死及び心
筋梗塞の治療薬としても適している。

【０００６】式Ｉの定義で使用したハロゲンという用語
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好まし
いハロゲンはフッ素である。

【０００７】アルキル（１〜４Ｃ）は炭素原子を１〜４
個含む分枝又は非分枝アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等を
意味する。

【０００８】アルコキシ（１〜４Ｃ）基中に存在するア
ルキル部分はアルキル（１〜４Ｃ）と同様に定義される
。

【０００９】Ａｌｋという用語は、炭素原子数１〜４の
分枝又は非分枝飽和脂肪族アルキレン基を意味する。そ
の具体例としては、１，２−エタンジイル、１，３−プ
ロパンジイル、１，４−ブタンジイル及び１−メチル−
１，２−エタンジイルが挙げられる。好ましいＡｌｋ基
は炭素原子数１〜３の非分枝アルキレン基である。最も
好ましいのは１，２−エタンジイル基である。

【００１０】Ａｌｋ’という用語は、ＸがＯ又はＳの場
合には炭素原子数２〜４の分枝又は非分枝飽和脂肪族ア
ルキレン基を意味し、ＸがＣＨ２又は結合を表す場合に
は炭素原子数１〜４の分枝又は非分枝飽和脂肪族アルキ
レン基を意味する。具体例としては１，２−エタンジイ
ル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及
び１−メチル−１，２−エタンジイルが挙げられる。好
ましいＡｌｋ’基は１，２−エタンジイルである。

【００１１】本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が１つも
しくは２つのメトキシ基を表すか又は２つの隣接置換基
が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、Ｒ２及びＲ
３が水素又はハロゲンであり、Ｒ４が水素又はアルキル
（１〜４Ｃ）であり、Ａｌｋが炭素原子数１〜３の非分
枝アルキレン基であり、Ａｌｋ’が１，２−エタンジイ
ルであり、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ５が水素又はアルキ
ル（１〜４Ｃ）である式Ｉで示されるイソクロマン誘導
体、又は該誘導体の医薬的に許容し得る塩である。

【００１２】最も好ましい化合物は下記の式

【００１３
】

【化８】で示されるイソクロマン誘導体、又は該誘導体の医薬的
に許容し得る塩である。式Ｉで示される本発明の新規の
化合物は、反応混合物から医薬的に許容し得る塩の形態
で単離し得る。医薬的に許容し得る塩は、式Ｉの遊離塩
基を有機酸又は無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、
Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フ
マル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びア
スコルビン酸で処理することによって得ることもできる
。

【００１４】本発明の化合物は１つ又は複数のキラル炭
素原子を有し、そのため純粋な鏡像体か又は鏡像体混合
物（ラセミ混合物を含む）として製造できる。純粋鏡像
体の製造方法は当業者には良く知られており、例えばキ
ラル誘導合成や光学的活性を有する酸とラセミ混合物と
から得られる塩の結晶化を使用し得る。

【００１５】本発明の化合物は類似の化合物の製造に使
用されている方法で製造し得る。適当な方法の１つは、
例えば下記の化合物ＩＩ

【００１６】

【化９】を下記の化合物ＩＩＩ

【００１７】

【化１０】と縮合反応させることからなる。

【００１８】前記式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ａｌｋ
及びＡｌｋ’は前述の意味を表し、Ｐ及びＱはＰが脱離
基であり且つＱがＮＨＲ４基であるか又はＰがＮＨＲ４
基であり且つＱが脱離基であり、Ｒ４は前記意味を表す
。脱離基は一般に脱離基として使用されるもの、例えば
メシレート基もしくはトシレート基であるか、又は塩素
もしくは臭素のようなハロゲンである。

【００１９】別の方法として、下記の化合物ＩＶ

【００
２０】

【化１１】を下記の化合物Ｖ

【００２１】

【化１２】と縮合反応させる方法もある。

【００２２】前記式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ａｌｋ及びＡ
ｌｋ’は前記意味を表す。

【００２３】出発生成物ＩＩ〜Ｖは有機化学で広く知ら
れている方法により簡単に製造できる。これらの化合物
ＩＩ〜Ｖの製造方法の例をスキームに示した。

【００２４】

【化１３】前述の方法のいずれかで製造した生成物は本発明の別の
生成物に変換することができる。例えば、芳香族置換基
は一般的に知られている方法によって別の芳香族置換基
に変換することができる。アルコキシ置換基はＢＢｒ３
のような強酸で処理してヒドロキシ置換基に変換し得る
。ヒドロキシ置換化合物は酸性媒質中で低級アルコール
と縮合反応させてアルコキシ誘導体に変換し得、またオ
ルトジヒドロキシ置換化合物はホルムアルデヒドと縮合
反応させてメチレンジオキシ置換誘導体に変換し得る。Ｒ４が水素である化合物は、例えばＬｅｕｃｋａｒｔ−
Ｗａｌｌａｃｈ反応によりアルキル化してＲ４がアルキ
ルである化合物に変換し得る。

【００２５】本発明の化合物は腸内又は腸管外で投与し
得、ヒトの場合には一日の用量を体重１ｋｇ当たり０．
０１〜５０ｍｇにするのが好ましい。本発明の化合物は
、医薬に適した助剤、例えば標準的参考文献であるＣｈ
ａｓｅらのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている
ような助剤と混合して、固体投与単位、例えば丸薬、錠
剤の形態に圧縮成形し得、又はカプセルもしくは座薬の
形態に加工し得る。本発明の化合物はまた、医薬に適し
た液体を用いることによって、溶液、懸濁液もしくは乳
濁液状の注射用製剤又は鼻腔内スプレーのような噴霧剤
の形態で投与することもできる。

【００２６】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明する。

【００２７】実施例１１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル
）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
エタンアミン（±）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸
（１：１）塩ａ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール９１．３
ｇと無水アルコール中３３％のメチルアミン溶液（８．
０３モル／ｌ）６００ｍｌとの混合物を密封容器に入れ
、１１０〜１３０°Ｃで２時間オートクレーブ内に放置
した。溶媒を蒸発させ、得られた濃縮物を水５００ｍｌ
と酢酸エチル５００ｍｌとの混合物に溶解した。水相を
塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、７０．１
ｇ（７８．２％）の１−エチル−３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−エタンアミンを得た。

【００２８】ｂ）トルエン中に２９．３ｇの２−クロロ
エタノールを溶解した溶液に２ｍｌの濃硫酸を加え、そ
の後５０ｇの４，４’−ジフルオロベンズヒドロールを
撹拌下で加えた。この混合物を２時間還流にかけ、冷却
し、更にトルエンを加えた。有機相を水、炭酸ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて６５ｇの粗生成物を得、これを蒸留して５７．７ｇ
（８９．５％）の［１−（２−クロロエチル）］−ビス
−（４−フルオロフェニル）メタンを得た。

【００２９】ｃ）１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−１−エタンアミン４５ｇと［１−（２−クロロエチル
）］−ビス−（４−フルオロフェニル）メタン５０ｇと
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中２４．５ｇの炭酸カ
リウムとの混合物を１２０〜１４０°Ｃで２時間加熱し
た。この混合物を１リットルの水で加水分解し、３００
ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発処理した。得られた未精製塩基を酢
酸エチル中で（±）−酒石酸で処理して（±）−酒石酸
塩に変換すると、６０ｇ（５５％）の１−エチル−Ｎ−
［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチ
ル］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタンアミン（±
）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）塩が得
られた。融点は１１８．５°Ｃであった。

【００３０】実施例２実施例１と類似の方法で下記の化合物を製造した。

【００３１】１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジフェニルメト
キシ）エチル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタン
アミン（±）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：
１）塩。融点９９．３°Ｃ。

【００３２】１−エチル−Ｎ−［４−［ビス（４−フル
オロフェニル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−エタンアミン（±）−２，３−ジヒドロキシブタン二
酸（１：１）塩。融点７５°Ｃ。

【００３３】実施例３１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ］エチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−エタンアミンａ）チオ尿素５ｇと４８％臭化水素酸３０ｍｌと水４．
５ｍｌとの混合物に４，４’−ジフルオロベンズヒドロ
ール１２．１ｇを６０°Ｃで加え、更に１時間９５°Ｃ
に加熱した。この混合物を冷却し、得られた結晶を濾過
して水で洗浄した。これらの結晶を３０ｍｌの水及び１
８ｍｌの４０％ＮａＯＨと混合し、７０°Ｃに加熱した
。次いで、５．７ｇのクロロ酢酸と１１ｍｌの水とを注
意深く加え、得られた混合物を３０分間還流にかけた。この混合物を冷却した後ジクロロメタン中に抽出し、洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。ペンタンを加えると、１１
．９ｇ（７３．１％）のビス（４−フルオロフェニル）
メチルチオ酢酸が固化した。ｂ）１１．５ｇのビス（４−フルオロフェニル）メチル
チオ酢酸を最小量のジエチルエーテルに溶解し、これを
無水エーテル５００ｍｌ中１．８ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムの懸濁液に加えた。この混合物を２時間還流
にかけ、通常の処理を行うと、１０．５ｇ（９６．３％
）の未精製２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル
チオ］エタノールが得られた。

【００３４】ｃ）２−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチルチオ］エタノール１０．５ｇと塩化チオニル５．
３ｇとジクロロメタン５０ｍｌとの混合物を蒸発乾涸さ
せた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で２回洗
浄し、乾燥し、濃縮した。蒸留後７．４ｇ（６７．３％
）の１−クロロ−２−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチルチオ］エタンが得られた。

【００３５】ｄ）実施例１のｃ）と類似の方法で、１−
クロロ−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチルチ
オ］エタン及び１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
１−エタンアミンから１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（
４−フルオロフェニル）メチルチオ］エチル］−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−エタンアミンを製造した。

【００３６】実施例４Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］
エチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ
−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタンアミン
（±）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）塩
ａ）３，４−ジメトキシ−フェネチルアルコール２８．
６ｇと、無水塩酸で飽和した無水エタノール３５０ｍｌ
中２６．２ｇの３−クロロプロピオンアルデヒドジエチ
ルアセタールとの混合物を室温で２４時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物を蒸留して３４．２ｇ（８３．４
％）の１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピ
ランを得た。

【００３７】ｂ）実施例１のａ）と類似の方法で、３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−１−エタンアミンを製造した。

【００３８】ｃ）実施例１のｃ）と類似の方法で、３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−１−エタンアミン及び１−（２−
クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピランからＮ−［２
−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタンアミン（±）−
２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）塩を製造し
た。融点は６４°Ｃであった。

【００３９】実施例５実施例４と類似の方法で下記の化合物を製造した。

【００４０】Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル
）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
メタンアミン（シロップ状）。

【００４１】Ｎ−ブチル−１−エチル−Ｎ−［２−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−エタンアミン塩酸（１：１）塩。融点１５
８°Ｃ。

【００４２】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタンアミン（シロップ状
）。

【００４３】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−エタ
ンアミン（シロップ状）。

【００４４】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６，７−メチレンジオキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−エタンアミン（±）−２，３−ジヒ
ドロキシブタン二酸（１：１）塩。融点１０２．５°Ｃ
。

【００４５】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−１−エタンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）
塩。

【００４６】１−エチル−Ｎ−［２−ビス（４−クロロ
フェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−エタンアミン（±）−２，３−ジヒドロキシブ
タン二酸（１：１）塩。融点１３５°Ｃ。

【００４７】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（３−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−エタンアミン（シロップ状）。

【００４８】１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−Ｎ−［２−［ビス（４−メトキシフェニル
）メトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−エタンアミン（シロップ状）。

【００４９】Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル
）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−１−プロパンアミン（シロップ状）。

【００５０】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］エチル］−３，４−ジヒドロ
−６，７，８−トリメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−エタンアミン（シロップ状）。

【００５１】１−エチル−Ｎ−［２−［ビス（４−フル
オロフェニル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−エタンアミ
ン（±）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：１）
塩。融点７５°Ｃ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式Ｉ【化１】［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素、ヒドロキ
シ、アルキル（１〜４Ｃ）、アルコキシ（１〜４Ｃ）、
ハロゲン又はＣＦ３から独立して選択された１〜４個の
置換基を表すか又はメチレンジオキシ基を表し、Ｒ４は
水素又はアルキル（１〜４Ｃ）から選択され、Ａｌｋは
炭素原子を１〜４個含むアルキレン基であり、Ａｌｋ’
は、Ｒ５が水素又はアルキル（１〜４Ｃ）から選択され
且つＸがＯ又はＳの場合には炭素原子数２〜４のアルキ
レン基を表し、あるいはＲ５がアルキル（１〜４Ｃ）基
であり且つＸがＣＨ２又は結合を表す場合には炭素原子
数１〜４のアルキレン基を表す］で示されるイソクロマ
ン誘導体又は該誘導体の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】Ｒ１が１つもしくは２つのメトキシ基を表
すか又はメチレンジオキシ基を表し、Ｒ２及びＲ３が水
素又はハロゲンであり、Ａｌｋが炭素原子数１〜３の非
分枝アルキレン基であり、Ａｌｋ’が１，２−エタンジ
イルであり、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ５が水素又はアル
キル（１〜４Ｃ）である請求項１に記載のイソクロマン
誘導体又は該誘導体の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】下記の一般式【化２】で示されるイソクロマン誘導体又は該誘導体の医薬的に
許容し得る塩。
【請求項４】下記の化合物ＩＩ【化３】を下記の化合物ＩＩＩ【化４】［これらの式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ａｌｋ及びＡ
ｌｋ’は請求項１に記載の意味を表し、Ｐ及びＱはＰが
脱離基であり且つＱがＮＨＲ４基であるか又はＰがＮＨ
Ｒ４基であり且つＱが脱離基であり、Ｒ４は前記意味を
表す］と縮合反応させるか、又は下記の化合物ＩＶ【化
５】を下記の化合物Ｖ【化６】［これらの式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ａｌｋ及びＡｌｋ’
は請求項１に記載の意味を表す］と縮合反応させ、その
後得られた化合物を医薬的に許容し得る塩に任意に変換
することを特徴とする請求項１に記載のイソクロマン誘
導体の製造方法。
【請求項５】請求項１に記載のイソクロマン誘導体を医
薬的に許容し得る助剤と混合したものからなる医薬組成
物。