CH637932A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. - Google Patents

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CH637932A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der Formel
X (I)
Ar Y
f «(Vi
(CH2)n2~N ~H
worin
X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORj bedeutet, worin
R, für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten aralipha-tischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, n, und^jeweilsfürdie Werte 1 bis3 stehen, wobei ni + n2
höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R| sind in erster Linie Niederalkyl. können aber auch Niederalkenvl oder Niederalki-nvl sein.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenvlniederalkenvl oder Phenylniederal-kinyl.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenyl , ferner Naphthyl, wie 1 - oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, Anthrvl wie 1-, 2- oder9-Anthryl,9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyl wie9.10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-l-yl oder 9,1 ü-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracen-l-yl, -2-yl oder -9-yl. Substituenten im Phenylteil von Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phe-nylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von Anthryl, 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyl oder 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sindz. B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oderTrifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen, und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. gegebenenfallsN-substituiertesCarbamoyl, wie Carbamoyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl oderN,N-Dinieder-alkyl-carbamoyl, weiter z. B. Nitro oder Cyan, wobei die angegebenen Reste jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können und substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können.
Substituenten von Niederalkyl sowie Niederalkenyl oder Nie-deralkinyl sind z. B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyloxy und/oder Halogen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-car-bamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, oder Cyan.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung enthalten mit «nieder» bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am a-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und istz. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und istz. B. Allyl, l-oder2-MethylalIyl oder3,3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z. B. Propargyl bedeutet.
Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, während Phenylniederalkenyl z. B. Cinnamyl, und Phenylnie-deralkinylz. B. 3-Phenylpropargyl ist, wobei der Rest R, z. B. auch Styryl oder Phenyläthinyl sein kann.
Niederalkoxy istz. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopro-pyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert.-Butyl-oxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.
Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.
Niederalkoxycarbonyl istz. B. Methoxycarbonyl oderÄthoxy-carbonyl, während N-Niederalkyl-und N,N-Diniederalkyl-car-bamoyl,z. B. N-Methylcarbamoyl, N.N-Dimethylcarbamoyl,N-Äthylcarbamoyl, N-Äthyl-N-methyl-carbamoyl oderN,N-Di-äthylcarbamoyl ist.
Niederalkoxv-niederalkyl istz. B. Methoxymethyl, Äthoxy-methyl,2-Methoxyäthyl,2-Äthoxyäthyl, l-Methoxy-2-propyl. 1-Äthoxy-2-propyl oder l-Äthoxy-2-butyl, wobei Niederalkoxy vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkvlteils vorzugsweise durch mindestens 2, üblicherweise 2—3 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Phenyloxyniederalkvl istz. B. Phenvloxymethyl oderinsbe5
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sondere 2-PhenyIoxyäthyl. wobei Phenyl in solchen Resten z. B. wie ein aromatischer Rest in einer araliphatischen Gruppe R, substituiert sein kann.
Halogenniederalkvl istz. B. Fluormethyl. Trifluormethyl. Chlormethyl. Dichlormethyl. Trichlormethyl. 2-Chloriithyl oder 2-Bromäthyl.
Carboxvniederalkylistz. B. Carboxymethyl,2-Carboxyäthyl oder l-Carboxy-2-propvl, während Niederalkoxycarbonvlnie-deralkyl.z. B. Methoxycarbonvlmethyl,2-Methoxycarbonylä-thvl. l-Methoxycarbonyl-2-propyl, l-Äthoxycarbonyl-2-butyl, 1-Äthoxycarbonv 1-3-buty 1,2-Äthoxycarbonyläthy 1 oder 1 -Äthoxy-carbonyI-2-propyl ist.
Gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylniederalkyl ist z. B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, l-Carbamoyl-2-propyl, N-Methylcarbamovlmethyl, N-Äthylcarbamoylmethvl, N,N-Di-methylcarbamovlmethyl, 2-N-Methylcarbamoylmethyl, 2-N-Äthylcarbamoyl-äthyl, 2-N.N-dimethylcarbamoyl-äthyl, 1-N-Methylcarbamovl-2-propyl oder l-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-propyl.
Cyanniederalkyl bedeutet z. B. Cyanmethyl, l-oder2-Cyan-äthyl, 3-Cyanpropyl und l-Cyan-2-propyl.
AcylresteR) entsprechen der Formel -C(=0)-R. worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphati-schen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiertes mono- oderpolycyclisches Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl sowie Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl. Substituenten von Niederalkyl sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sindz. B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen, solche von Cycloalkyl, Phenyl. Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Niederalkyl wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy wie Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und/oder funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, wie z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Dinie-deralkylcarbamoyl oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen derzur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können.
MonocyclischesCycloalkyl istz. B. Cyclopropyl, Cyctopentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z. B. Bicy-clo[2.2.1)heptyl (Norbornyl), BicycIo[2,2,2]octyl oder Adaman-tyl, wie. 1-Adamantyl ist.
SaIze"von Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure. Glykolsäu-re, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor-binsäure, Maleinsäure, Fumarsäure. Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure. 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenvlessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansul-fonsäure, Hydroxväthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-säure, Sulfanilsäure oderCvclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form von Isomerengemischen, z. B. von Gemischen von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration. oder von einheitlichen Isomeren, z. B. der eis-oder der trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften: insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung der Nora-drenalinaufnahme. wie z.B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methvl-a-methyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Noradrenalin im Rattenhirn [ A. Carlsson. H. Corrodi, K. Fuxe undT. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5,367 (1969)] nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryp-tophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Seroto-ninaufnahme zu eigen. wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-a-äthyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin [ A. Carlsson et al. : Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969)] im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.
Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORi bedeutet, worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Mononiederalkylcarbamoylniederal-kyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl oder Cyanniederalkyl, ferner Phenyl oder gegebenenfalls am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyI,N,N-DiniederaIkyIcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann und worin R| ferner Acyl ist, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin RNiederal-kyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl. ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthrvl der angegebenen Art ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl. N-Mononiederalkylcarbamoyl. N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2- oder3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n i, n2 sowie n, + n2 obige Bedeutung haben, sowie von deren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR| bedeutet, worin R| Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Mononiederalkyl- oder N.N-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl. z. B. Carbamoylmethyl. l-CarbamoyI-2-propyl, l-N-MethyIcarbamovl-2-propyloder t-N.N-Dimethvl-carbamoyl-2-propyl. oder Cyanniederalkyl, z. B. Cyanmethyl oder l-Cyan-2-propyl, ferner im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, z. B. l-Methyl-2-phenvl-äthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl, Carbamoylphenvl-niederalkyl oderCarbamoylphenyloxy-niederalkyl.z. B. 2-(2-oder4-Carba-
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1110V Iphein 1 i-;uh\l oder 2-( 2- oder4-Carbamoylphenyloxy odor Ac\ I bedeutet, wobei Aevi tur die Gruppe -C( =Ü)-R steht, worin R Niederalk}!, z. B. Methyl oder Äthyl. Niederalkoxynie-deralk} I oder I hilogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in den Niederalk} Heilen, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl ist. wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in Niederalkylteil. Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl. Naphthyl oderTetrahydronaphthvl ist, wobei Phenyl. Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahv-dronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy. Niederalkoxy. Niederalkoxycarbonyl N-Mononiederalkylcarba-moyl oder N.N-Diniederalkyl-carbamovl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu4C-Atomen hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl. Carbamoyl. Nitro oder Cyan substituiert ist. wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und ri|, n2 sowie ni + n: obige Bedeutung haben sowie von deren Säureadditionssalzen. insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I. in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest 0R| bedeutet, worin R| Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl. Cyanniederalkyl. z. B. Cyanmethyl oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil. z. B. Carbamoylmethyl. weiter Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist. oder Acyl bedeutet, wobei Aevi für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen .z.B. Methyl oder Äthyl, bedeutet, und Ar Phenyl. Naphthyl oder 5,6,7.8-Tetrahydro-naphthvl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen. Halogen. Trifluormethyl. Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl. Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können. Y. n), n2 sowie n| + n2 obige Bedeutung haben. Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff undni + n2 zusammen 3 bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen. insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I. in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR| bedeutet, worin R| Wasserstoff oder Niederalkyl. insbesondere Methyl ist, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5.6.7.8-Tetrahydro-naphthyl ist. wobei Phenyl, vorzugsweise höchstens zweifach, durch Niederalkyl. insbesondere Methyl. Niederalkoxy. insbesondere Methoxy. oder Halogen. insbesondere Chlor. Fluor oder Brom höchstens zweifach, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y. n|. n2 sowie ni + n2die obige Bedeutung haben. Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff, n, und n2 zusammen 3. und ni vor allem 1 und n2 2 bedeutet sowie von deren Säureadditionssalzen. insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der nachstehend genannten Verbindungen der Formel I: trans-3-Hydroxv-4-( l-naphthyloxy)-pyrrolidin. trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl~phenoxy)-pyrrolidin. trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin.
trans-3-Hydroxy-4-(. l-naphthyloxy)-piperidin. trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin. trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin. trans-4-Hydroxy-3-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin. trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin. trans-3-Methoxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin. trans-3-Acetvioxv-4-l3.4-dimethyl-phenoxy)-pipe ridin.
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trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxv)-piperidin. trans-3-Methoxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-piperidin. trans-3-Hvdroxv-4-(5.6.7.H-tetrahydro-l-naphthyloxy)-pipe-ridin.
trans-3-Hydroxv-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin.
trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperidin.
trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin.
trans-4-Hydroxy-5-(3.4-dimethvI-phenoxy)-hexahydro-lH-
azepin,
trans-4-Hydroxv-5-( p-trifluormethyl-phenoxy )-hexahvdro-1 -lH-azepin.
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin.
cis-3-Methoxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin.
cis-3-Methoxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-piperidin.
cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-( 1-naphthyloxy )-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(5,6.7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin.
4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon,
4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon,
4-(m-Chlor-phenoxy )-3-piperidon,
4-(l-Naphthyloxy)-3-piperidon,
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon,
4-(p-Fluor-phenoxy)-3-piperidon,
3-(3.4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon,
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
Ar -Y
N — X.
worin Ar, X. Y. n|, n2 sowie n| + n2 obige Bedeutung haben und Xf) eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, die .Gruppe X(, durch Solvolyse oder Hydrogenolvse entfernt und durch Wasserstoff ersetzt.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel II sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren sowie mit organischen Säuren.
Abspaltbare Reste X,, sind insbesondere der Formel -C(=0)-Rentsprechende Acylgruppen, vor allem Niederalkanoyl, z. B. Formvl, Acetyl. Propionvl oder Pivaloyl sowie Benzoyl oder in erster Linie Acylreste von Halbderivaten, insbesondere Halb-estern der Kohlensäure, wie gegebenenfalls, z. B. durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Aryloxv. z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenvloxy. Halogen, z. B. Chlor. Brom oder Jod. oder Arylcarbonvl. z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl. substituiertes Niederalkoxycarbonyl. das vorzugsweise in «-Stellung verzweigt und/oder in u- oder ß-Stellung substituiert ist. wie Niederalkoxycarbonyl. z. B. Methoxvcarbonvl oder Äthoxycarbonyl. insbesondere tert.-Niederalkoxvcarbonvl. wie tert.-Butyloxvcarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl. a-Aryl-oxy-niederalkoxvcarbonyl.z. B. Bis-(4-methoxyphenyloxy)-me-thoxycarbonyl. oder2-Halogenniederalkoxycarbonyl.z. B. 2,2.2-Trichloräthoxycarbonyl. 2-Jodäthoxycarbonyl oder das in dieses leicht unwandelbare 2-Bromäthoxvcarbonvl. oder u-
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Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbo-nyl. oder 4-Bromphenacyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy. wie Hydroxy oder Niederalkoxy. und/oder Nitro substituiertes Phenyl- oder Biphenylyl-niederalkoxycarbo-nvl. wobei die aromatischen Reste vorzugsweise in a=Stellung stehen und einer oder mehrere, gegebenenfalls substiufièrte Phenylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. tert.-ButvI, Hydroxy, Niederalkoxy. z. B. Methoxy und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl. z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzvloxycar-bonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder4-Nitrobenzyloxvcar-bonyl. gegebenenfalls z. B. durch Niederalkoxy , substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Biphenylylmethoxycarbonyl, z. B. 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl. Als abspaltbare Acylreste X(, kann auch die Cyangruppe angesehen werden. Weitere abspaltbare Reste X6 sind Acylreste von organischen Sulfonsäuren. in erster Linie Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl. oder Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl.
Weiter eignen sich als durch Wasserstoff ersetzbare Reste Xfi besonders a-Aryl-niederalkylreste, worin Aryl in erster Linie, gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor oderBrom und/ oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet, wobei ein oder mehrere Arylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls entsprechend substituiertes Benzyl, ferner Trityl.
Weitere abspaltbare Reste Xf, sind ferner leicht abspaltbare organische Stannylgruppen, die gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u. a. Trinieder-alkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl odertert.-Butyl-dimethyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkylhalogensilyl, z. B. Chlor-methoxy-me-thyl-silyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butyl-stannyi.
Die durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen Xf, können je nach ihrer Art, verschiedenartig, vorzugsweise solvolytisch oder reduktiv, insbesondere hydrogenolytisch, abgespalten werden. Acylreste. ferner dieTritylgruppe sowie die organischen Silyl-oder Stannylreste können allgemein mittels Solvolyse, in erster Linie mittels Hydrolyse, ferner mittels Alkoholyse oder Acidoly-se entfernt werden.
Die organischen Silyl- und Stannylreste lassen sich z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Nieder-alkancä, ohne Zusatz eines Hydrolysekatalysators, wie einer Säure öder einer Base abspalten.
Die Acylreste von Kohlensäurehalbderivaten, u. a. auch die Cyangruppe sowie von organischen Carbonsäuren, ferner die Tritylgruppe. lassen sich mittels Hydrolyse, üblicherweise in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, lassen sich z. B. auch durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der2-ÄthyI-pentancar-bonsäure, mit einem Alkalimetallsafz einesThiophenols, z. B.. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten Amin, z. B. Äthvlamin oder Cyclohexylamin, und geeignet substituiertes Niederalkanoyl,z. B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen abspalten. Ein Alkalimetallsalz eines Thiophenols eignet sich auch zur Abspaltung eineru-Arylhirbonyl-niederalkoxycarbonylgruppe, z. B. Phena-cyloxycarbonyl. ,
Gewisse Acylreste X,, von Halbderivaten, insbesondere Halbestern, der Kohlensäure lassen auch mittels Acidolyse, z. B.
durch Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten nucleophilen Verbindung, wie Ani-sol, abspalten. Es'sind dies insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl sowie gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl oder Biphenylylmethoxycarbonyl. z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder2-(4-Biphe-nylyI)-2-propyloxycarbonyl.
Mittels chemischer Reduktion, d. h. durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer geeigneten Metallverbindung abspaltbare Reste Xfi sind in erster Linie 2-Halogennieder-alkoxycarbonylodera-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z. B, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl. Geeignete Reduktionsmittel sind in erster Linie Zink und Zinklegierungen. wie Zinkkupfer, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B . gegebenenfalls mit Wasser verdünnte Essigsäure, sowie Chrom(II)-Salzè,z. B. Chrom(II)-acetat oder Chrom(II)-chlorid. Weitere durch chemische Reduktion abspaltbare Reste sind die Acylreste von organischen Sulfonsäuren, z.B. Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, oder Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl oder p-TolylsuIfonyl. Vorzugsweise verwendet man entsprechende Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X keinen freien Oxorest bedeutet und führt die Abspaltung in üblicher Weise. z. B. mittels Natrium in einem Niederalkanol, insbesondere Butano!, oder vorzugsweise mittels eines komplexen Hydrides, z. B. mittels Natrium-bis-(2-metho-xyäthoxy)-alummiumhydrid in Benzol, durch.
Hydrogenolytisch, d. h. beim Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abspaltbar sind z. B. a-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, und in erster Linie a-Arylniederalkyl, wie Benzyl. Als Katalysatoren werden Nickelkatalysatoren und in erster Linie Edelmetallkatalysatoren, wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet, wobei man die Reaktion gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ausführt. Unter milden Bedingungen kann diese Verfahrensvariante auch bei Ausgangsstoffen der Formel II mit einem freien Oxorest X angewendet werden.
Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa —20° bis etwa +150°. in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Für den Fall, dass R] ein definitionsgemässer Acylrestist.der in der gewünschten Verbindung der Formel I erhalten bleiben soll, werden die Verfahrensbedingungen zum Entfernen eines der Bedeutung von X6 entsprechenden abspaltbaren Restes so gewählt, dass die Acylgruppe R, nicht angegriffen wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können ihrerseits nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie erhalten, indem man eine Verbindung der Formelllamit einer Verbindung der Formel IIb x.
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umsetzt, worin n |. n2 sowie n ] + n2 bzw. Ar und Y die unter der Formel I und X<, die unter der Formel II angegebene Bedeutung haben. X| undX2zusammen Epoxvoder Xi reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X2 OR| und X3 Wasserstoff bedeuten
Weiter kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X einen Oxorest bedeutet, auch durch Oxidation von entsprechenden Verbindungen, in denen X Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, herstellen. Die Oxidation kann beispielsweise nach der Methode von Pfitzner und Moffat, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 85,3027 ( 1963) und 87.5661—70 und 5670-78, besonders 5675 ( 1965) mittels Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid,z. B. in Gegenwart von Pyridin und Trifluoressigsäure, weiter nach der Methode von Albright und Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89,2416 ( 1967) mittels Dimethylsulfoxid und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim. J. Amer. Chem. Soc. 94,7586(1972) mittels N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxid, oder nach der Methode von Oppenauer durch Umsetzung mit Aluminium-tri-tert.-buto-xid in Gegenwart eines Überschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.
Umgekehrt kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, auch durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen, in denen Xden Oxorest bedeutet, herstellen. Als Reduktionsverfahren kommen die üblichen in Betracht. Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II mit cis-Konfiguration der in X befindlichen Hydroxygruppe und des Restes Ar-Y durch stereoselektive Reduktion von unter die Formel II fallenden Oxoverbindungen, die beispielsweise zuvor durch Oxidation von entsprechenden trans-Hydroxy-Verbindun-gen nach den vorstehend genannten Methoden erhalten wurden
Die Reduktion kann z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Raney-Nickel, Platin, Palladiumschwarz oder Kupferchromit, erfolgen, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, etwa ein Niederalkanol, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol einsetzt, und bei normalem, besonders aber unter erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert. Als Reduktionsmittel kann ferner in Anwendung der Methode nach Meer-wein-Ponndorf-Verley ein Metallalkanolat, etwa ein Erdmetall-alkanolat, wie z.B. Aluminiumsopropylat, in Gegenwart des entsprechenden Alkohols, verwendet werden, wobei dieser auch als Lösungsmittel eingesetzt wird. Auch Alkalimetalle, z. B. Natriummetall in einen Niederalkanol, wie Äthanol, oder ein Amalgam, z. B. Natriumamalgam, in Wasser oder wässrigen Niederalkanolen eignen sich als Reduktionsmittel.
Die Reduktion kann ferner mittels Raney-Nickel in wässriger oder wässrig-alkalischer Lösung erfolgen. Mittels solcher Verfahrensbedingungen ist eine stereospezifische Reduktion möglich, indem nämlich im erhaltenen Reduktionsendprodukt, welches ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren darstellt, der Anteil des einen oder des anderen Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
So ist es z. B. möglich, durch Reduktion einer Verbindung der Formel II mittels Raney-Nickel in wässrigen Alkalien, z. B. 1-n Natronlauge, vorzugsweise während mehrerer Stunden, ein Re-duktions-Endprodukt zu erhalten. in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgam, wie 4^ ige rrr Natriumamalgam, etwa in wässriger Lösung, z. B. während mehrerer Stunden unter Eiskühlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat und weiterem mehrstündigem Rühren, ein Reduktions-Endprodukt liefert, in welchem der Anteil der transisomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Über-gangsmetalle. etwa der des Zinns, z. B. Diphenvlzinnhvdrid. in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyl-äther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden
Reduktion im vorstehend erläuterten Sinne.
Vor allem aber eignen sich als Reduktionsmittel komplexe Hydride, z. B. Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid. Bromwasserstoffverbindungen, wie Diboran, oder Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, und insbesondere Alkalimetall-triniederalkylborhydride und verwandte Borverbindungen, wie KaIium-tris-(sek-butyl)-borhydrid bzw. Li-thium-tris-(triamylsilyl)borhydrid, welche in einem inerten Lösungsmittel ätherartigen Charakters, wie Dioxan, Diäthyläther oder insbesondere Tetrahydrofuran, oder im Falle der Verwendung von Natriumborhydrid auch in einem wasserfreien Alkanol oder dessen Gemisch mit Tetrahydrofuran, oder auch in wässrig-niederalkanolischer Lösung zur Anwendung gelangen können. Während bereits bei der Reduktion mit Kaliumborhydrid das Verhältnis der entstandenen cis-Verbindung zur trans-Verbin-dung ca. 2 zu 1 beträgt, wird bei der Reduktion mit Kalium-tris- ' (sek-butyl)-borhydrid (K-selectride) in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -78° bis ca. +40° praktisch ausschliesslich die entsprechende cis-Verbindung erhalten.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II kann man erhalten, indem man ein N-Acylpyrrolin [siehe hierzu Berichte der deutschen chem. Gesellschaft22,2512(1889);Chem. Pharm. Bull., 18 (12), 2478 (1970)], oder ein N-Acyl-tetrahydropyridin [J. Pharm, and Pharmacol, 14,306 (1962)] mit einem Oxydationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhy-drid, zur entsprechenden 3,4-Epoxid-Verbindung oxidiert und letztere mit einer Verbindung der Formel IIb umsetzt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-,
Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbo-naten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den obengenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physika-lisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oderfraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereo-meren) Racematë aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. aufgrund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien
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Antipoden durch Hinwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure. O.O'-Di-p-toluvlweinsäure. Äpfelsäure. Mandelsäure. Camphersulfonsäu-re. Glutaminsäure. Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endprodukte der Formel 1 als reine Isomeren oder Isomerengemische. Solche können z. B. Gemische von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration sein.
Isomerengemische der vorstehenden Art werden auf übliche.-Weise, z. B. mittels Kristallisation und/oder Chromatographie-Methoden. etwa mittels einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung üblicher Lösungsmittelgemische als Eluiermittel in die reinen Isomeren getrennt.
Die Erfindung betrifft auch die jenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter, den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfin-dungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen fuhren , z. B. können Ausgangsstoffe in der eis- oder trans-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur enteralen.z. B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln. welche den Wirkstoff, d. h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose. Dextrose, Sukrose. Mannitrol. Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk. Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat. und/oder Polyäthylenglvkol, enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke. Gelatine. Trag-anth, Methvlcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/
oder Polvvinylpyrrolidon, und. wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken. Ägar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriuiiuilginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptions- _ mittel, Farbstoffe. Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-. Netz- und/ oder Emulgiermittel. Löslichkeitsvermittler. Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die. wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs-verfahren. hergestellt und enthalten von etwa 0.1 bis l()t) Cr. insbesondere von etwa 1 bis etwa 50 fr. Lyophilisate bis zu 100r V des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Appli-kationsweise. Spezies. Alter und, oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei
POOR QUALITY
oraler Applikation zw isehen etw a ( 1.5 m» kü und etw a 50 mg k». für Warmblüter mit einem Gew iclit \ on etw a 70 kg insbesondere zwischen 0.05 und etwa 3.0 g.
Die folgenden Beispiele dieiren /.ur Illustration der Erfindung: Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2.6g (0.01 Mol) des unten beschriebenen 3.4-Epoxy-l-(ß.ß.ß-trichlorätho.xycarbonyl )-pyrrolidin werden zusammen mit 1.88 g (0.02 Mol) Phenol und 10 ml In Natronlauge in 30 ml Acetonitril während 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. 3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase 2mal mit2n Natronlauge. dann lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Methylenchlorid-Hexan und liefert das trans-3-Hvdroxy-4-phenoxy-l-(ß.ß.ß-trichloräthoxycarbonyl)-pvrroli.din vom Smp. 100—103°.
1.77 g (0.005 Mol) des erhaltenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxv-l-(ß.ß.ß-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin werden in 20 ml 909riger Essigsäure gelöst und bei üc portionenweise mit 2 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, über eine Schicht Diatomeenerde filtriert, das Filtratmit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-pyrrolidin als rohe Base erhält, die aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert. Smp. 120—122°. Durch Umsetzung mit einer Lösung von Fumarsäure in Metha-nol-Äther erhält man das neutrale Fumarat dieser Verbindung vom Smp. 144—146°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3.4-Epöxy-l-[ß.ß,ß-trichloräthoxycarbonylj-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 40,0 g (0,25 Mol) N-benzyl-3-pvrrolin werden in 400 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0° und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 53.0 g (0.25 Mol) Chlorameisensäure-2,2.2-trichloräthylester innerhalb 30 min eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 h bei 0° gerührt, dann bei Raumtemperatur 2mal mit je 100 ml eines Gemischs aus Wasser und 2n Salzsäure (3:1). dann 2mai mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man nach der Abtrennung von 24 g Benzylchlorid das N-(ß.ß.ß-trichloräthoxycarbo.nyl).-3-pyrrolin vom Siedepunkt 84—<35° G 0,12 mm Hg erhält.
b) 12 ml 9ü9riges Wasserstoffperoxid (0.48 Mol) werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° mit 63.5 ml (0.45 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 15 min Rühren bei (P wird die Lösung zu einer bei 0° gehaltenen Suspension von 196 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat in 800 ml Methylenchlorid. worin 41.8 g (0,17 Mol) N-(ß.ß.ß-Trichloräthoxycar-bonvl)-3-pyrrolin gelöst sind, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 900 ml Wasser eingerührt und eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt: die vereinigten organischen Phasen werden nacheinandermit wässeriger Natriumchloridlösung. wässeriger Eisend I)-sulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 3.4-Epoxy-1 -(ß.ß.ß-trichloräthoxvcarbon vi )-pyrrolidin als weisse Kristalle vom Smp. 52—55° erhält.
Beispiel 2
21.9g(0.1 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrroiidin [S. üida et al.. Chem. Pharm. Bull.. 18112). 2478 ( 1979)| werden s
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zusammen mit 18.8g(0.2Mol)Phenolund 100 ml 2n Natronlauge (0.2 Mol) in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 h am Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man dastrans-3-Hydroxy-4-pheno-xy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin als blassgelbes Öl erhält.
28.2 g (0.09 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzvl-oxv-pyrrolidin werden in 280 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3 g eines 5% igen Paliadium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Äther kristallisiert und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-pyrrolidin vom Smp. 120-122°. Durch Umsetzung der Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 145—146° erhalten.
Beispiel 3
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5.0 g (0.023 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 6,25 g (0,046 Mol) 4-Hydroxy-benzamid nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol kristallines trans-3-Hydroxy-4-(p-carbamoyl-phenoxy)-l-carbobenzyIoxy-pyrrolidin vom Smp. 190-192°. Nach der analogzu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0,07 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol das trans-3-Hydroxy-4-(p-carbamoyl-phenoxy)-pyrrolidin in Form weisser Kristalle vom Smp. 182—184° erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Metanol-Äther; Smp. 202-203°.
Beispiel 4
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5.0 g (0,023 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pvrrolidin und 5,7 g (0,046 Mol) Hydrochinon-monomethyläther dastrans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-pvrrolidin als blassgelbes ÖL Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0,021 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisation der rohen Base aus Methanol-Äther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 126—128° erhalten. Das daraus hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 168-169°.
Beispiel 5
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5.0 g (0,023 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pvrrolidin und 6,6 g (0.046 Mol) -Naphthol nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin vom Smp. 122—124°. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0.015 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisation der rohen Base aus Methanol-Äther das trans-3-Hvdroxy-4-( 1-naph-thvloxy)-pyrrolidin vom Smp. 116-118° erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 120-122°.
Beispiel 6
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10 g (0.046 Mol ) 3,4-Epoxy- 1-carbobenzvloxy-pvrrolidin und 9.8 g (0.092 Mol) o-Kresol das trans-3-Hydroxy-4-(o-methyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-^pyrrolidin. welches nach dem Umkristallisieren aus Äther-Hexan als Kristalle vom Smp. 80—83° erhalten wird. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0.036 Mol dieser Verbindung erhält man
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durch Umkristallisieren der rohen Base aus Äther das trans-3-Hydroxy-4-(o-methvl-phenoxy)-pyrroHdin vom Smp. 100—103°. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther: Smp. 82-84°.
Beispiel 7
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15 g (0,068 Mol) 3,4-Epoxy- 1-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 16,7 g3,4-Dimethylphenoi, das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyI-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin als blassgelbes Öl. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0,012 Mol dieser Verbindung erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther kristallines trans-3-Hy-droxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 97—99°. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 158—159°.
Beispiel 8
21.4 g (0.06 Mol) des im Beispiel 18 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 4,8 g (0,06 Mol) Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18,4 g (0,18 Mol) Acetanhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf200 ml Eiswasser gegossen. Das ausgefallene weisse Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Äther gewaschen und im Hochvakuum bei 40° getrocknet, wonach man das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-pi-peridin als weisse Kristalle vom Smp. 109—112° erhält.
16,0g (0,04 Mol) trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von l,5geines5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Reaktion mittels einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-pi-peridin als gelbes Öl erhält. Durch Umsetzung der Base mit Fumarsäure in Äthanol-Äther erhält man das kristalline saure Fumarat vom Smp. 170—172°.
Beispiel 9
Analog zu der im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17,5 g (0,075 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 21,6 g (0,15 Mol) 1-Naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-earbobenzyloxy-piperidin als rötliches Öl. Die analog zu Beispiel 13 durchgeführte Hydrierung von 0,05 Mol dieser Verbindung liefert das trans-3-Hydroxy-4-( 1-naph-thyloxy)-piperidin als rohe Base. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 242-244°..-
Beispiel 10
Analogzu derim Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10,8 g (0,04 Mol) des im Beispiel 1b) beschriebenen 3,4-Epoxy-l.-(ß.ß.ß-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin und 8.8 g (0,08 Mol) Thiophenol das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß.ß.ß-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin als gelbes Öl. Nach der analog zu Beispiel 1 durchgeführten Behandlung von 0.03 Mol dieser Verbindung mit Zinkstaub in Eisessig wird nach Kristallisation aus Methvlenchlorid-Äther das trans-3-Hydroxy-4-phenvlthio-pyrrolidin erhalten. Durch Umsetzung der freien Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 140—141° hergestellt.
Beispiel 11
5.7 g (0.018 Mol) trans-3-Hydroxv-4-chlor-l-(ß.ß.ß-trichlor-
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äthoxycarbonyD-piperidin werden in 60 ml 90Cf iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mit einem Eiswasser-Bad portionenweise mit 4.7 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockene eingedampft, wobei man das rohe trans-3-Hydroxy-4-chlor-piperidin als weisser Rückstand erhält.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Acetonitril aufgenommen und zusammen mit 3,4g (0,036 Mol) Phenol und 100 ml 2n Natronlauge während 15 h unter Riickfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum auf ca. 'A des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit Wasser verdünnt und 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3mal mit In Natronlauge und 2mal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine kleine Silica-Gel-Säule aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (1:1) wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin isoliert, das mit Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 180-183° bildet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
124,5 g (1,5 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 1200 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124 g Natriumhydrogen-carbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb 354 h bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1,5 Mol) Chlorameisensäure-2.2,2-trichIoräthylester in 250 ml Benzol langsam tropfenweise versetzt. Die entstehende weisseSuspension wird anschliessend noch während 15 h bei 0° gerührt und dann auf 2000 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässerige Phase 2mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt: die vereinigten organischen Phasen werden mit In Salzsäure, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxvcarbonyl)-l,2.5,6-tetrahydropyri-din als leicht rötliches Öl erhält.
100g(0,38 Mol) l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 157 g (0,77 Mol) 85%igerm-Chlorperben-zoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe (D.auer ca. 2h) wird das Reaktionsgemisch, in dem sicheine weisse Suspension bildet, während 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlö-sung, dann mit wässeriger Eisen(II)-sulfatlösung, dann mit 0. In Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gelfiltriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1:1) und Abdampfen des Lösungsmittels wird reines 3 .4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichioräthoxy-carbonyD-piperidin als leicht orange gefärbtes Öl erhalten.
5.0g(0,018Mol)3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß,-trichloräthoxycarbo-nyl )-piperidin werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 60 ml 6n Salzsäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten und das Reaktionsgemisch während 15 h gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und3mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,1 n Natronlauge, dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet, dann zuerst im Wasserstrahlvakuum und anschliessend im Hochvakuum zurTrockene eingedampft, wonach man tran.s-3-Hydroxy-4-chIor-l-(ß.ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-
piperidin als leicht gelbes Öl erhält.
Beispiel 12
40 g (0.146 Mol) des nach Beispiel 11 erhaltenen 3.4-Epoxy-l-(ß.ß,ß-trichIoräthoxycarbonyl)-piperidin werden zusammen mit 32 g (0,29 Mol) Thiophenöl und 146 ml (0.29 Mol) 2n Natronlauge in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf ca, VS des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird anschliessend mit 900 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt: die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit 0,In Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Benzol gelöst Und über eine Schicht Silica-Gelfiltriert. Durch Eluieren mitBenzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4:1) wird das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin als leicht orangefarbenes Öl isoliert.
14.0 g (0,036 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenvlthio-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin werden in 140 ml 90%iger • Essigsäure gelöst und portionenweise mit 9,5 g (0,14 Mol) Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Hochvakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, mit einem Eiswasser-Bad auf 0° gekühlt und bei dieser Temperatur mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt und das Reaktiönsgemisch 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin als kristalline rohe Base erhält, die aus Methanol-Äther umkristallisiert wird: Smp. 135—136a. Das aus derBase mit Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther: Smp. 171 — 173°.
Beispiel 13
8,2 g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-cärbobenzyl-oxy-piperidin werden in 140 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,8g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels D iatomeenerde äbfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahl Vakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol-Äther undliefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin vom Smp. 134—136°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther: Smp. 180—183°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-phe-noxy-l-carbobenzyloxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 81,3 g(l Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 300 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 g Natriumhydrogen-carbonat eingetragen, das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 332 ml einer 50%igen Lösung von Chloramei-sensäure-benzy lester inToluol (1 Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 216 h bei 0° gerührt und anschliessend auf 1,51 Eiswasser gegossen. Die Benzolphäse wird abgetrennt, die wässerige Phase 3mal mit 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen mit In Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das 1-Carbobenzylo-xy-1,2,5,6-tetrahydropyridin vom Siedepunkt 102— 113°/0.0Ì mm Hg,
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b) 108.5 g (0.5 Mol) 1-Carbobenzyloxy-1.2,5.6-tetrahydropyri-din werden in 1000 ml Dichloräthan gelöst und portionenweise mit 182 g (0.9 Mol ) 85% iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, noch 48 h bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. dann mit Eisen(II)-sulfatlö-sung. dann mit 0,1 n Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das als gelbliches Öl zurückbleibende 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden. Bei der Destillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedep':„kt 145—14670,4 mm Hg, tritt zum Teil Zersetzung ein-.
c) 23,3 g (0,1 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 18,8 g (0,2 Mol) Phenol und 100 ml 2n Natronlauge (0,2 Mol) in 400 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 7 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahl vakuum auf ca. A des Volumens eingeengt. Anschliessend wird die Lösung mit 500 ml Wasser verdünnt, 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand ein Öl, das neben dem Hauptprodukt trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin, ca. 5 % des Isomeren trans-3-Pheno-xy-4-hydroxy-l-carbobenzyloxy-piperidin enthält.
Zur Identifizierung können die beiden Isomeren durch Säulenchromatographie auf Silica-Gel unter Verwendung von Benzol-Essigsäureäthylester als Eluiermittel voneinander getrennt werden.
Beispiel 14
Analog zu der im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 11,6 g (0,05 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 15,1 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-hydroxy-benzamid das kristalline trans-3-Hydroxy-4-(2-methyl-4-carbamoyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidinvomSmp. 175—177°. Nach der analog zu Beispiel 13 durchgeführten Hydrierung von 0,018 Mol dieses Produktes wird das trans-3-Hydroxy-4-(2-methyl-4-carba-moyl-phenoxy)-piperidin erhalten, welches aus Methanol-Äther umkristallisiert wird; Smp. 210—212°. Mit Fumarsäure kann aus der Base ein amorphes neutrales Fumarat erhalten werden.
Beispiel 15
Analogzu derim Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 24,8 g (0,2 Mol) Hydrochinonmonomethyläther dastrans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als rötliches Öl. Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 0.075 Mol dieses Produktes liefert nach Kristallisation aus Methanol-Äther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-piperidinvomSmp. 154—156. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther: Smp. 171-173°.
Beispiel 16
Analogzu derim Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15.0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy- 1-carbobenzytoxy-piperidin und 19.9 g (0.16 Mot) Guajacol dastrans-3-Hydroxy-4-(o-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl. Die analogzu Beispiel 13 durchgeführte Hydrierung von 0,049 Mol dieses Produktes liefert das kristalline trans-3-Hydro-
xy-4-(o-methoxy-phenoxy)-piperidin. Durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung wird die Base in das entsprechende kristalline Hydrochlorid umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 213-215° schmilzt.
Beispiel 17
Analog zu der im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 9.3 g (0,04 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 12,3 g (0,08 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenol ein öliges Rohprodukt, welches, in wenig Benzol gelöst, über eine Kieselgel-Säule und nachfolgendes Eluieren mit einem Benzol-Essig-säureäthylester-Gemisch (4:1) gereinigt wird und reines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperi-din liefert. Die analog zu Beispiel 13 mit 0,014 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hydro-xy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-piperidin. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp 173-175°.
Beispiel 18
Analog zu der im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 116,5 g (0,5 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperi-din und 122 g (1 Mol) 3,4-Dimethylphenol ein Gemisch von trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin und trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-car-bobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl erhalten. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäureäthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfraktion und Hauptprodukt das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin und schliesslich nach Mischfraktionen reines trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin isoliert. Beide Isomere fallen als blassgelbe Öle an.
Die analog zu Beispiel 13 durchgeführte Hydrierung von 71,8 g (0,2 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin liefert trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphe-noxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther kristallisiert; Smp. 125—127°. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Äthanol-Äther; Smp. 175-177°.
Die analog zu Beispiel 13 durchgeführte Hydrierung von 7,5 g (0,022 Mol) trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin liefert nach Kristallisation aus Methanol-Äther das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin vom Smp. 93—95°. Das daraus durch Umsetzung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 160—163°.
Beispiel 19
Analog zu der im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 16,5 g (0,12 Mol) m-Chlor-phenoI, ein öliges Rohprodukt, welches, in Benzol gelöst, über Silica-Gel filtriert wird und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin ergibt. Die analog zu Beispiel 13 mit 0,039 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 109-111°. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äceton; Smp. 138-140°.
Beispiel 20
Analog zu der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0.064 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyIoxv-piperidin und 21,0 g (0,12 Mol) 3,4-Dichlorphenol ein öliges Rohprodukt, das, in Benzol gelöst, über Silica-Gel filtriert wird
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und trans-3-Hvdroxy-4-(3.4-dichlorphenoxy)-l-carbobenzylox\-piperidin ergibt. Die analogzu Beispiel 13 mit 0.036 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dichlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 196— 19H\ Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Ather: Smp. 180—182°.
Beispiel 21
In eine Suspension von 8.15 g (0.18 Mol) einer 55% igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30—35° eine Lösung von 45 g (0.12 Mol ) des im Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dime-thvl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin in 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 22.5 g (0.15 Mol) Methvljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 h bei 60—70° und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und3mal mit jeweils 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst mit Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält trans-3-Metho-xy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyioxy-piperidin als blassgelbes Öl.
36,9 g (0.1 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzvloxy-piperidin werden in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g eines 5%igen Pailadium-auf-Kohle-Kataly-sators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxv-4-(3,4-dimethyI-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Metha-nol-Äther; Smp. 137—139°.
Beispiel 22
Analogzu derin Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 30,0 g (0,12 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 51,4 g (0.25 Mol) Hydrochinon-monobenzyläther dastrans-3-Hydroxy-4-(4-benzyloxy-phenoxy)-l-carbobenzyl-oxy-piperidin als öliges Produkt.
Die analogzu Beispiel 13 mitü,06 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(4-hy-droxy-phenoxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther-kristallisiert v«ird; Smp. 176—178°. Durch Umsetzung mit Fumarsäure wird eirhaus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 231 ^232° erhalten.
Beispiel 23
Analog zu der in Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23.3 g (0.1 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxv-piperidin und 28,9 g (0.195 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol dastrans-3-Hydroxy-4-(5,6,7.8-tetrahydro-2-naphthy)oxy)-l-carbobenzyloxv-piperidin.
Die analogzu Beispiel 13 mit 0.08 Mol dieses Produkts durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(5.6.7.8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert. Smp. 125—127°. und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 202—203° C.
Beispiel 24
Analog zu der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17.5 g (0.075 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzyIoxv-piperidin und 20.8 g (0.15 Mol ) p-Nitro-phenol ein öliges Rohprodukt. das in Benzol gelöst und über eine Schicht Silicagel filtriert wird. Durch Eluieren mit einem Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1:1) und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man reines trans-3-Hydroxy-4-(p-nitro-phenoxy )- 1-carbobenzyloxy-piperidin. 4.1 g (0.01 Mol) dieser Verbindung werden in 15 ml Eisessig gelöst und in 15 ml einer 40' < igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig tropfenweise eingetragen. Bei leicht exothermer Reaktion bildet sich ein weisser Niederschlag, der nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur abfiltriert wird und das trans-3-Hvdroxy-4-( p-nitro-phenoxy )-piperidin-Hydrobromid vom Smp. 248—250° darstellt. Durch Behandlung mit einer wässerigen Ammoniak-Lösung wird aus dem Hvdrobromid die Base freigesetzt, die mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes saures Fumarat bildet. Smp. 179—180°.
Beispiel 25
Analog zu der in Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17.5 g (0.075 Mol) 3.4-Epoxy-l-carbobenzvloxy-piperidin undl6.8g(0.15 Mol ) p-Fluor-phenol. das trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.
Die analogzu Beispiel 13 mit 0.05 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hvdroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin als rohe Base, die aus Methanol-Äther kristallisiert. Smp. 121-123°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 159-161°.
Beispiel 26
In eine Suspension von 3.6 g (0.08 Mol) einer55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30—35° eine Lösung von 21.3 g (0.05 Mol) des im Beispiel 19 beschriebenen trans-4-Hydroxv-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin in 50 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 9.94 g (0,07 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 h bei 60—70° und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswassergegossen und3mal mit jeweils 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum. dann im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxv-3-(3,4-dimethyl-phenoxv)-1-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes Öl.
15.0 g (0.04 Mol) trans-4-Methoxy-3-(3.4-dimethyl-phenoxv)-1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 180 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1.0 g eines 5"/Hgen Palladium-auf-Kohle-Katalvsators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. -Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxv-3-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 27
Analogzu der im Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23.3 g (0.1 Mol) 3.4-Epoxv-l -carbobenzvloxy-piperidin und 28.9 g (0.195 Mol) 5.6.7.8-Tetrahydro-l-naphthol das trans-3-H'ydroxy-4-(5.6,7.8-tetrahydro-l-naphthvloxy)-l-carbobenzyloxv-piperidin als öliges Produkt. Die analogzu • Beispiel 13 mit 26.6 g (0.07 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxv-4-(5.6.7.8-tetrahydro-l-naphthyloxv)-piperidin. welches aus Methanol-Äther umkristallisiert wird. Smp. 168—169°: durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 208—210° erhalten.
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Beispiel 28
Analogzu derim Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 50 g (0.21 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 53,8 g (0,42 Mol) 2.3-DimethylphenoI das trans-4-Hydroxy-4-(2,3-dimethvlphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als bräunliches Öl.
Die analogzu Beispiel 13 mit50,8g (0,143 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethylphenoxy )-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert. Smp. 127—129° und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat, Smp. 176-178°.
Beispiel 29
Analog zu der im Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzylo-xy-piperidin und 15,5 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbes Öl.
Die analogzu Beispiel 13 mit 8,3 g (0,023 Viol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2.6-dimethylphenoxy)-piperidin. Die Base kann aus Methanol-Äther kristallisiert werden, Smp. 131—133° und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes saures Fumarat, Smp. 178-180°.
Beispiel 30
Analog zu der im Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20,0 g (0,085 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyl-oxy-piperidin und 25,8 g (0,17 Mol) 4-tert.-Butylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-pi-peridin als gelbliches Öl.
Die analog zu Beispiel 13 mit 20,0 g (0,052 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Die Base kann aus Methanol-Äther kristallisiert werden, Smp. 138—140° und liefert durch Behandlung mit Fumarsäure ein aus Methanol kristallisierendes saures Fumarat. Smp. 192-194°.
Beispiel 31
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 25,0 g (0,114 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pvrrolidin und 29,3 g (0,228 Mol) m-Chlorphenol das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin als gelbes Öl. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 32,0 g (0,092 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-pyrrolidin als gelbliches Öl. Das daraus hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 128-129°.
Beispiel 32
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 40,0 g (0,18 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pvrrolidin und 44,7 g (0,366 Mol) 3,5-Dimethylphenol das trans-3-Hvdroxy-4-(3,5-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyIoxy-pyrroli-din als gelbes Öl.
Nach der analogzu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 7.6 g (0,02 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenoxy)-pyrrolidin als gelbes Öl. Das daraus bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Ät-her, Smp. 178-179°.
Beispiel 33
Analogzu der in Beispiel 13c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 16,2 g (0,07 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 28,4g (0.14MoI) 2-Brom-4-methoxyphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-l-carbobenz-vloxy-piperidin als öliges Produkt.
Die analogzu Beispiel 13 mit 17,6g (0.04Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hydro-xy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperidin als kristalline Base vom Smp. 132—135° (aus Methylenchlorid). Das daraus durch Behandlung mit Fumarsäure gebildete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 200—202°.
Beispiel 34
3,45 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonyl-tetrahydro-lH-azepin werden in 75 ml trockenen Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml einer 70%-igen Lösung von Natrium-bis-2-methoxyäthoxyalumi-nium-hydrid in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt und tropfenweise mit 15 ml Wasser behandelt. Die ausgefallenen Aluminiumsalze werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-hexahydro-lH-azepin wird durch Behandlung mit einer 6-n.Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther in das Hydrochlorid übergeführt, aus Äther/ Essigsäureäthylester kristallisiert, Smp. 113-115°.
Analog erhält man aus 3,14 g (0,011 Mol) träns-4-Hydroxy-5-phenoxy-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-phenoxy-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid.
Aus 34,5 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phe-noxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hy-dröxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid,
aus 3,9 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dichlorpheno-xy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydro-xy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, und aus 3,9 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy )- 1-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyI-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
a) 15,9 g (0,05 Mol) endo-4-(p-ToIuolsulfonyloxy-l-azabicy-clo[3.2.1]octan-hydrochloridvom Smp. 146-148°, das gemäss W. Kunz, Dissertation der Universität Basel 1973,6349, Seite 92,. durch Umsetzung des dort und im J. Org. Chem. 33,4376-4380 (1968) beschriebenen endo-l-Azabicyclo[3.2.1]octan-4-olmit der ca. 1,2-fach molaren Menge p-ToIuolsulfonylchlorid in abs. Chloroform bei Raumtemperatur mit ca. 48 Stunden Reaktionsdauer, Ausfällen des Rohproduktes mit Pentan und Umkristallisation aus Chloroform erhalten werden kann, und 23,0g (0,2 Mol) Methansulfonylchlorid werden in 1400 ml 0,75-n. Natronlauge 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 20 Minuten unter Rühren auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,1-n. Salzsäure gewaschen , über Kaliümcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei das l-Methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin erhalten wird. Smp. 95-96° (aus Essigsäureäthylester-Benzol)
b) 11,7 g (0,067Mol) l-Methansulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin werden in 230 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 23 g (0,13 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure behandelt. Es bildet sich bald eine weisse Suspension, die während 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt wird. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Natriumcarbamatlösung, dann mit wässriger Eisen(II)-sulfat-Lösung, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wässer gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung im Wasserstahlvakuum fallen weisse Kristalle von l-Methansulfonyl-hexahydro-3.4-epo-xy-lH-azepin an, die durch Filtration isoliert werden, Smp.
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133-134°.
c) 7.0g (0.03(i Mol) l-Methylsulfonyl-hexahydro-3.4-epoxy-1 H-azepin werden zusammen mit 8,9 g (0.073 Mol) 2.3-Dime-thyl-phenol mit 36.6ml2-n. Natronlauge (0.013 Mol) in200 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Was-serstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Silica-gel-Platten 100 x 20 cm. Schichtdicke 1.5 mm). Durch Eluieren mit einem 3:1 Toluol/Essigsäureäthylester-Gemisch wird kristalliner trans-4-Hydroxy-5-(2.3-dimethylphenoxy )- 1-methansulfo-nyl-hexahydro-lH-azepin erhalten, Smp. 112-115°.
Analogerhält man unter Verwendung von 6.9 g (0.073 Mol) 3.4-Dimethvl-phenol das trans-4-Hydroxy-5-(3.4-dimethvl-phe-noxy)-l-methylsuIfonyl-hexahvdro-lH-azepin.
unter Verwendung von 11.9 g (0.073 Mol) 3.4-Dichlorphenol das trans-4-Hydroxy-5-(3.4-dichlor-phenoxy)-l-methyl-sulfonvl-hexahydro-lH-azepin. und unter Verwendung von 12.0g (0.073 Mol) p-Trifluormethyi-phenol das trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)-l-me-thvlsulfonyl-hexahydro-lH-azepin.
Beispiel 35
15.0 g (0.045 Mol) des im Beispiel 13 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzyioxy-piperidin werden zusammen mit 28.34 g (0.13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3.7 ml (0.045 Mol) Pyridin in 80 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt und mit 2.6 g (0.023 Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird wieder entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 4 h in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Die weisse Suspension wird mit 250 ml Essigsäureäthylester verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,3g(0,13 Mol) Oxalsäure in 200 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf0° gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexvlharnstoff abgetrennt. Die wässerige Phase des Filtrâtes wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert , die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die Lösung über eine SchichtSilica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (95:5) wird 4-Phenoxy-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als blassgelbes Öl erhalten.
14.0gdieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 16.8 ml einer2.5n Chlorwasserstoff-Lösung in Methanol versetzt und in Gegenwart von 2,0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalvsators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt kann in einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert werden und liefert 4-Phenoxy-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat als weisse Kristalle. Smp. 112-115c.
Beispiel 36
Analogzu der im Beispiel 35 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20.0 g (0.056 Mol) des in Beispiel 18 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethvlphenoxy)-l-carbobenzyl-oxy-piperidin.40.0g(0.19Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 5.2 ml Pyridin und 4.2 gTrifiuoressigsäure in 130 ml trokenem Dimethylsulfoxid. das 4-(3.4-Dimethylphenoxy )-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als gelbes Öl.
Die analogzu Beispiel 35 mit 9.3 g (0.026 Mol) dieses
Produktes durchgeführte l lydricrung liefert kristallines 4-(3,4-Dimcthylpheno.\'y)-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat, Smp. 119—120"' (aus Methanol-Aceton-Äther).
Betspiel 37
Analog zu der im Beispiel 35 beschriebenen Verfahrensweise erhältman aus 13.8 g (0.038 Mol) des im Beispiel 34beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethylphenoxy)-[-carbobenzyl-oxy-piperidin. 27.4g (0.13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid. 3.5 ml Pyridin und 1.9'ml Trifluoressigsäure in 90 ml trockenem Dimethylsulfoxid. das 4-(2.3-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als farbloses Öl . das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann. Smp. 108—111°.
Die analogzu Beispiel38 mit4,75g (0.013 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol-Äther kristallines 4-(2.3-Dimethviphenoxv)-3-piperidon-hvdrochlorid-monohvdrat. Smp. 110-112°.
Beispiel 38
Analogzu der in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 28.3 g (0.08 Mol) der in Beispiel 18 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3-(3.4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin, 7.0 ml Pyridin. 4.2 ml Trifluoressigsäure und 56,2 g (0.27 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 180 ml trockenem Dimethylsulfoxid das 3-(3.4-Dimethyl-phenoxv)-l-carbobenzyloxy-4-piperidon als gelbes Öl. Zur Charakterisierung wurde eine Probe aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Smp. 89—90°.
Die analogzu Beispiel 35 mit 7.0 g (0.0198 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung ergibt kristallines 3-(3.4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon-hydrochlorid-monohydratvom Smp. 127—132° (aus Essigsäureäthylester-Petroläther).
Beispiel 39
10.0 g (0,028 Mol) des im Beispiel 36 beschriebenen 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyIoxv-3-piperidon werden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 112 ml einer 0.5n Lösung von Kafium-tri-sec.-butylborhydrid (K-Selectrode) (0,056 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 h weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahl vakuum auf ca. 'A des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wirdin einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, tropfenweise mit 130 ml Wasser behandelt und2mal mit 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0. In Salzsäure, dann mit 0. In Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wassersfrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das ölige Rohproduktwird in Toluol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Töluol-Essigsäureäthylester-Ge-misch (5:1) wird cis-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethylphenoxy)-l-car-bobenzvloxy-piperidin als blassgelbes Öl erhalten.
6,0 g '(0,0168 Mol ) dieses Produktes werden in 120 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0.6 geines 5% igen Palladium-auf-Kohle-Katalvsators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstöffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Base, das cis-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethylphenoxy)-piperidin kristallisiert aus Methanol-Äther. Smp. 140—143°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 186-190°.
Beispiel 40
Analogzu der im Beispiel 39 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 8.0 g (0.022 Mol ) des im Beispiel 47 beschriebenen
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4-( 2.3-Dimethylphenoxy )-1 -carbobenzyioxy-3-piperidon durch selektive Reduktion mit Kalium-tri-sec.-butyl-borhydricldas cis-3-1 Iydro.\y-4-(2.3-dimethylphcnoxy)- l-carbobenzvloxy-piperi-din als gelbliches Öl.
Die analogzu Beispiel 39 mit 3.7 g (0.01 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert cis-3-Hydroxy-4-(2.3-dime-thylphenoxy )-piperidin als farbloses Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther: Smp. 188-189°.
Beispiel 41 Analog Beispiel 35 erhält man aus 16.3 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 19) das4-(m-Chlor-pheno-xy-l-carbobenzyloxy-3-piperidon. und aus 14,4g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(m-Chlor-phenoxy-3-piperidon und sein Hy-drochlorid-monohydrat.
aus 17,0 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-( l-naphthvIoxy)-ll-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 9) das 4-(l-Naphthyloxy-l-carbobenzvloxy-3-piperidon und aus 15,0 g (0.04Mol) des letzteren das 4-( l-Naphthyloxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat.
aus 17.15 g (0.045 MolItrans-3-Hvdroxy-4-(5,6,7,8-tetrahy-dro-l-naphthvloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 27) das 4-(5,6.7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon und aus 15.16 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxv)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat.
aus 15.5gtrans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy-l-carbobenz-vloxv-piperidin (Beispiel 25) das 4-(p-Fluor-phenoxy)-l-carbo-benzyloxy-3-piperidon. und aus 13.72 g (0.04 Mol) des letzteren das 4-(p-Fluor-phenoxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohvdrat. und aus 16,0 g trans-4-Hydroxy-3-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-car-bobenzyloxv-piperidin (Beispiel 18) das3-(3,4-Dimethyl-pheno-xy )- l-carbobenzyloxv-4-piperidon, und aus 14,12 g (0,04 Mol) des letzteren das 3-(3.4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon und sein Hydrochlorid-monohvdrat.
Beispiel 42
Analog Beispiel 39 erhält man durch selektive Reduktion und anschliessende Hvdrogenolyse aus 10,2 g (0,028 Mol) 4-(m-Chlor-phenoxv)-l-carbobenzyl-oxv-3-piperidon (Beispiel 41) das cis-3-Hvdroxy-4-(m-chlor-phe-noxv)-piperidin aus 10.5 g (0,028 Mol) 4-( l-Naphthyloxy)-l-carbobenzvloxy-3-piperidon (Beispiel 41 ) das cis-3-Hvdroxy-4-( 1-naphthyloxy)-piperidin aus 10.6 g (0.028 Mol) 4-(5.6.7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxv-3-piperidon (Beispiel41) das cis-3-Hvdroxv-4-(5.6.7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-piperidin. und aus 9.6 g (0.028 Mo!) 4-(p-Fluor-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 41 ) das cis-3-Hvdroxy-4-(p-fluorphenoxy)-
piperidin.
Beispiel 43
Analog Beispiel 21 erhält man durch Verätherung und anschliessend Hvdrogenolyse unter Verwendung von 1.35 g (0.03 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid. 0.02 Mol der nachstehenden Ausgangsstoffe in 20 ml Dimethylformamid und 3.55 g (0.025 Mol) Methyljodid die entsprechenden Endstoffe, nämlich aus 7.1 g trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy )- 1-carbo-benzyloxy-piperidin (Beispiel 28) das trans-3-Methoxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
aus 7.1g cis-3-Hydroxy-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin (Beispiel 39) das cis-3-Methoxy-4-(3.4-di-methyl-phenoxy)-piperidin. und aus 7.1 gcis-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin (Beispiel 40) das cis-3-Methoxy-4-(2.3-di-methyl-phenoxy)-piperidin.
Beispiel 44
In eine Suspension von 2,8 g (0,062 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30—35° eine Lösung von 15.0 g (0.04 Mol) des im Beispiel 18 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin in 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 7,16 g (0.055 Mol) l-Chlor-3-fluorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 4'A h bei 60—70° und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt, im Eis-Wasserbad gekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 250 ml Essigsäureäthvlester ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Toluol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4:1) wird das trans-3-(3-Chlorphenoxy)-4-(3.4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzvloxy-pi-peridin als blassgelbes Öl erhalten.
5,4 g (0,011 Mol) dieser Verbindung werden in 120 ml Methanol gelöst, mit 3.3 ml einer2,5n methanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt und in Gegenwart von 1.8 g eines STfigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Aus dem rohen Hydrochlorid wird die Base durch Behandlung mit wässriger Ammoniaklösung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das trans-3-(3-Chlor-phenoxy )-4-(3,4-dimethvl-phenoxy)-piperidin als blassgelbes Öl. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther. Smp. 148-150°.
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
M

Claims (16)

  1. 637 932
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen der Formel
    Ar Y u >
    ^2 1
    (CH^n^-N - H
    worin
    X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin
    R, für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht. Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    n: undn; jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n, + n2
    höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt,
    und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II,
    X
    Ar -Y
    N
    worin Ar, X, Y, n,, n2 sowie n, + n2 obige Bedeutung haben und eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, die Gruppe X,, durch Solvolyse oder Hydrogenolyse entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxvniederal-kyl.Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl. N-Mononiederalkylcarbamoylniederalkyl.N.N-DiniederalkvI-carbamoylniederalkyl oder Cyanniederalkyl, oder Phenyl oder gegebenenfalls am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylnie-deralkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluorme-thyl. Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl. N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann oder worin R, Aevi ist, wobei Acyt für die Gruppe -C( =0)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkvl, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl. Niederalkoxy. Halogen und oder Trifluormethyl substituiert sein kann. Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl. N'aphthyl. Tetrahydronaphthyl oder Anthrvl ist, worin jeweils
    Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthrvl gegebenenfalls durch Niederalkyl. Hydroxy. Niederalkoxy. Halogen. Trifluormethyl. Niederalkoxycarbonyl. Carbamoyl. N-Mononiederalkylcarbamovl, N.N-Diniederalkyl-carbamovI. Nitro oder Cyan substituiert ist. wobei diese Substituenten jeweils l-,2-oder3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n i. n2 sowie n, + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derim Anspruch I angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Mononiederalkyl-oder N,N-DiniederaIkvl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Cyanniederalkyl, oder im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, Carbamoylphenylniederalkvl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl oder Halogenniederalkvl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring vonTetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Mononiederal-kylcarbamoyl oderN.N-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atomen hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl. Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n,, n2 sowie n, + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derim Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff. Niederalkyl, Cyanniederalkyl, oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthvl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl. Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, ni, n2 sowie ni + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derim Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen Xden Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR^ bedeutet, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und Ar Phenyl, Naphthyl oder5.6,7.8-Tetrahydro-naphthyl ist. wobei Phenyl, vorzugsweise höchstens zweifach, durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen. oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die gesamten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, ii|. n2 sowie n, + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man dastrans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxv)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
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    55
    6E
    65
    3
    637 932
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethvl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  8. S. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man dascis-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(3,4-Dimethvl-phenoxy )-3-piperidon oder das 4-(2,3-Dimethvl-phenoxy )-3-piperidon und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der cis-Konfiguration herstellt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der trans-Konfiguration herstellt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der cis-Konfiguration ausgeht.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der transKonfiguration ausgeht.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch der eis- und trans-Isomeren in die racemischen Verbindungen der eis- und der trans-Konfigu-ration auftrennt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
DE68903425T2 (de) * 1988-05-20 1993-03-25 Zambon Spa Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten.
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
DE69631058T2 (de) * 1995-09-15 2004-06-03 Neurosearch A/S Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
WO2005023767A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL202935A (de) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3381013A (en) * 1964-01-15 1968-04-30 Bristol Myers Co Heterocyclicamino ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH511874A (de) 1968-08-02 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinen
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
JPS5119987B2 (de) * 1973-02-05 1976-06-22
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas

Also Published As

Publication number Publication date
GB1585133A (en) 1981-02-25
CS205085B2 (en) 1981-04-30
NO150081C (no) 1984-08-15
JPS6340785B2 (de) 1988-08-12
AT361464B (de) 1981-03-10
FI68229C (fi) 1985-08-12
SG63783G (en) 1984-07-27
NZ185062A (en) 1980-10-08
CS205084B2 (en) 1981-04-30
DK387177A (da) 1978-03-02
NL7709604A (nl) 1978-03-03
ES471738A1 (es) 1979-10-16
FR2363559B1 (de) 1982-03-26
AU2838577A (en) 1979-03-08
ES471739A1 (es) 1979-10-16
AU514675B2 (en) 1981-02-19
GR72965B (de) 1984-01-19
BE858283A (fr) 1978-02-28
IL52858A0 (en) 1977-10-31
US4320137A (en) 1982-03-16
PT66955A (en) 1977-09-01
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
CH637935A5 (de) 1983-08-31
CH637933A5 (de) 1983-08-31
PT66955B (en) 1979-02-07
CH637934A5 (de) 1983-08-31
FI68229B (fi) 1985-04-30
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
DE2738477C2 (de) 1989-11-09
IE45511L (en) 1978-03-01
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ES479190A1 (es) 1979-07-01
ES479112A1 (es) 1979-07-01
DK156301B (da) 1989-07-31
DD132584A5 (de) 1978-10-11
IE45511B1 (en) 1982-09-08
SE7709784L (sv) 1978-03-02
CH633776A5 (de) 1982-12-31
CY1212A (en) 1984-04-06
HU179440B (en) 1982-10-28
ZA775267B (en) 1978-07-26
CS205087B2 (en) 1981-04-30
ES462040A1 (es) 1978-12-01
MY8500100A (en) 1985-12-31
US4246269A (en) 1981-01-20
SE437155B (sv) 1985-02-11
CA1112242A (en) 1981-11-10
JPS5331659A (en) 1978-03-25
NO773009L (no) 1978-03-02

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