AT374175B

AT374175B - Verfahren zur herstellung von neuen pyrrolidin-, piperidin- und perhydroazepinderivaten und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT374175B
Application number: AT328180A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1984-03-26
Also published as: ATA328180A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidin-, Piperidin- und Perhydroazepinderivaten und deren Säureadditionssalzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. In der AT-PS Nr. 268263 der A. H. Robins Company wurden in 1-Stellung durch einen Aralkyl-oder Thenylrest substituierte 3-Pyrrolidinole und 3-Pyrrolidinthiole sowie Ester und quaternäre Derivate von solchen Verbindungen beschrieben, die insbesondere antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen.

In der DE-OS 1965515 derselben Firma sind in 1-Stellung substituierte 4-Phenoxypiperidine beschrieben, die je nach der Art des 1-Substituenten insbesondere muskelerschlaffende bzw. tran-
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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worin X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin Rl für Wasserstoff oder einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht, R Wasserstoff, Methyl oder Propargyl bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, n1 und n jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n, + n höchstens vier sein kann, und Ar einen gegebenenfalls durch Niederalkyl.

Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N. N-Diniederalkylcarbamoyl oder Nitro substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei diese Substituenten jeweils 1- bis 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, sind in erster Linie Niederalkyl, können aber auch Niederalkenyl oder Niederalkinyl sein.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenyl, ferner Naphthyl, wie l-oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-3-naphthyl, Anthryl wie 1-, 2- oder
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Substituenten im Phenylteil von Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von Anthryl, 9, 10-Dihydro-9, 10-äthanoanthracenyl oder 9, 10-Dihydro-9, 10-äthenoanthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sind z.

B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, oder Halogen, und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N, N-Diniederalkyl-carbamoyl, weiter z. B. Nitro, wobei die angegebenen Reste jeweils 1-, 2- oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können.

Im Zusammenhang mit der Erfindung enthalten mit "nieder" bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.

Die im Zusammenhang mit der Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen :
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am a-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl.

Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z. B. Allyl, l-oder 2-Methylallyl oder 3, 3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z. B. Propargyl bedeutet. Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl. l-oder 2-Phenyläthyl, während Phenylniederalkenyl z. B. Cinnamyl, und Phenylniederalkinyl z. B. 3-Phenyläthinyl sein kann. Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy,

Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy oder tert. Butyloxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.

Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, während N-Niederalkylund N, N-Diniederalkyl-carbamoyl z. B. N-Methylcarbamoyl, N, N-Dimethylcarbamoyl, N-Äthylcarb-
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aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiertes mono- oder polycyclisches Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, sowie Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl. Substituenten von Niederalkyl sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z.

B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen, solche von Cycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy. Niederalkoxy oder Halogen, und/oder funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, wie z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy z. B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellung aufweisen können.

Monocyclisches Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z. B. Bicyclo [2, 2, 1] heptyl (Norbornyl), Bicyclo [2, 2, 2] octyl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl ist.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z.

B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure. Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von Isomerengemischen, z. B. von Gemischen von Verbindungen der cis- und trans-Konfiguration, oder von einheitlichen Isomeren, z. B. der cis- oder der trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was an Hand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken die-
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(A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe und T. Hoekfelt : Europ. J. Pharmacol. 5, 367 [1969]) nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt.

Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Serotoninaufnahme zu eigen, wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-a -äthyl-phenyläthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin (A. Carlsson et al. : Europ. J. Pharmacol. 5, 357 [1969]) im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.

Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R ;, Wasserstoff, Methyl oder Propargyl, Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hy-
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, X, Y, n,, n sowie n, + n die unter der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und X 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, oder in einem Salz einer Verbindung der Formel (II), die Gruppe X, mittels Zink in Gegenwart einer geeigneten Säure, oder Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I),

in der X Wasserstoff und die Gruppe OR, bedeutet, wobei die Gruppe OR, die Hydroxygruppe darstellt, mittels Oxydation in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin X den Oxorest darstellt, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R Methyl ist, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit Propargylbromid in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R Propargyl bedeutet und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt,

und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch der cis- und trans-Isomeren in die Verbindungen der cis- und der trans-Konfiguration auftrennt, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel (1) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Säureadditionssalz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) überführt.

Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbeson-
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tuiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl.

Die durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen X, können reduktiv, insbesondere hydrogenolytisch, abgespalten werden.

Mittels chemischer Reduktion, d. h. durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer geeigneten Metallverbindung abspaltbare Reste X, sind in erster Linie 2-Halogenniederalkoxycar-

bonyl z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl. Geeignete Reduktionsmittel sind in erster Linie Zink und Zinklegierungen, wie Zinkkupfer, vorzugsweise in Gegenwart einer geeig-
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in Benzol, durch.

Hydrogenolytisch, d. h. beim Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abspaltbar ist Benzyloxycarbonyl. Als Katalysatoren werden Nickelkatalysatoren und in erster Linie Edelmetallkatalysatoren, wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet, wobei man die Reaktion gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ausführt. Unter milden Bedingungen kann diese Verfahrensvariante auch bei Ausgangsstoffen der Formel (II) mit einem freien Oxorest X angewendet werden.

Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwär-
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können ihrerseits nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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X 5 zusammenAr - Y - H, (V) worin Ar und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon um-
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tall-, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X4 ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom-
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Die Umsetzung unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen X,. reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder X,. und X 5 zusammen Epoxy bedeuten, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder - hydroxyd, oder einer organischen Base, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
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Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-Niederalkyläther des Äthylenglykols oder des Diäthylenglykols, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyl- äthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N, N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Niederalkanole wie Methanol, Äthanol, n-oder iso-Propanol, n-oder sek. oder tert. Butanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Wird eine Verbindung der Formel (V) nicht als Salz eingesetzt, verwendet man bei der Umsetzung ein geeignetes Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische davon. Anorganische Basen sind z.

B. die Carbonate, Hydroxyde oder Oxyde von Alkali- oder Erdalkali- sowie Erdmetallen, z. B. Lithium-, Natrium-, Ka- lium- oder Calciumcarbonat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Magnesium- oder Calcium-
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mel (I) angegebene Bedeutung haben, X3 jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel (V), wie Phenol, p-Kresol, m-Kresol, 3, 4-Dimethylphenol, p-Methoxyphenol, p-Chlorphenol, m-Chlorphenol, p-Fluorphenol, p-Nitrophenol, oder 2-Naphthol um, so verwendet man als Kondensationsmittel Triphenylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters, etwa eines Azodicarbonsäureniederalkylesters, z. B. Azodicarbonsäurediäthylester.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, etwa einem Niederalkanol, wie Äthanol, unter wasserfreien Bedingungen und zweckmässigerweise unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, vorgenommen, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von-20 bis +50 C gehalten wird.

Weiter kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen X den Oxorest bedeutet, auch durch Oxydation von entsprechenden Verbindungen, in denen X Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, herstellen. Die Oxydation kann beispielsweise nach der Methode von Pfitzner und Moffat, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 [1963] und 87,5661-70 und 5670-78, besonders 5675 [1965], mittels Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcarbodiimid, z. B. in Gegenwart von Pyridin und Trifluoressigsäure, weiter nach der Methode von Albright und Goldmann, J. Amer.

Chem. Soc. 89,2416 [1967], mittels Dimethylsulfoxyd und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94,7586 [1972] mittels N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxyd, nach der Methode von Oppenauer durch Umsetzung mit Aluminium-tri-tert. butoxyd in Gegenwart eines Überschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.

Umgekehrt kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen X Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, auch durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen, in denen X den Oxorest bedeutet, herstellen.

Als Reduktionsverfahren kommen die üblichen in Betracht. Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (II) mit cis-Konfiguration der in X befindlichen Hydroxygruppe und des Restes Ar-Y durch stereoselektive Reduktion von unter die Formel (II) fallenden Oxo-Verbindungen, die beispielsweise zuvor durch Oxydation von entsprechenden trans-Hydroxyverbindungen nach den vorstehend genannten Methoden erhalten wurden.

Die Reduktion kann z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Raney-Nickel, Platin, Palladiumschwarz oder Kupferchromit, erfolgen, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, etwa ein Niederalkanol, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, einsetzt, und bei normalem, besonders aber unter erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert. Als Reduktionsmittel kann ferner in Anwendung der Methode nach Meerwein-Ponndorf-Verley ein Metallalkanolat, etwa ein Erd-
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Die Reduktion kann ferner mittels Raney-Nickel in wässeriger oder wässerig-alkalischer Lösung erfolgen. Mittels solcher Verfahrensbedingungen ist eine stereospezifische Reduktion möglich, indem nämlich im erhaltenen Reduktionsendprodukt, welches ein Gemisch der cis- und trans-Isome- ren darstellt, der Anteil des einen oder andern Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.

So ist es z. B. möglich, durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II) mittels Raney- - Nickel in wässerigen Alkalien, z. B. In Natronlauge, vorzugsweise während mehrerer Stunden, ein Reduktions-Endprodukt zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgams, wie 4%igem Natriumamalgam, etwa in wässeriger Lösung, z. B. während mehrerer Stunden unter Eiskühlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat und weiterem mehrstündigem Rühren, ein Reduktions-Endprodukt liefert, in welchem der Anteil des trans- - Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
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eröffent die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden Reduktion im vorstehend erläuterten Sinne.

Vor allem aber eignen sich als Reduktionsmittel komplexe Hydride, z. B. Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid, Bromwasserstoffverbindungen, wie Diboran, oder Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, und insbesondere Alkalimetall-triniederalkylborhydride und verwandte Borverbindungen, wie Kalium-tris- (sek. butyl)-borhydrid bzw. Lithium-tris- (triamylsilyl)- - borhydrid, welche in einem inerten Lösungsmittel ätherartigen Charakters, wie Dioxan, Diäthyl- äther oder insbesondere Tetrahydrofuran, oder im Falle der Verwendung von Natriumborhydrid auch in einem wasserfreien Alkanol oder dessen Gemisch mit Tetrahydrofuran, oder auch in wässerig-niederalkanolischer Lösung zur Anwendung gelangen können.

Während bereits bei der Reduktion mit Kaliumborhydrid das Verhältnis der entstandenen cis-Verbindungen zur trans-Verbindung zirka 2 zu 1 beträgt, wird bei der Reduktion mit Kalium-tris- (sek. butyl)-borhydrid (K-selectride) in Te-
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entsprechende cis-Verbindung erhalten.

Weitere Ausgangsstoffe der Formel (II) kann man erhalten, indem man ein N-Acylpyrrolin (s. hiezu Berichte der deutschen chem. Gesellschaft 22, [1889] ; Chem. Pharm. Bull., 18 (12), 2478 [1970])-, oder ein N-Acyl-tetrahydropyridin (J. Pharm. and Pharmacol. lui, 306 [1962]) der allgemeinen Formel (VI) mit einem Oxydationsmittel, etwa einer Peroxydverbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxyd in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid, zur entsprechenden 3, 4-Epoxydverbindung der allgemeinen Formel (IV) oxydiert und letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt.

Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X 7 die unter der Formel (II) für X, angegebene Bedeutung hat und z. B. eine durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, z. B. Chlorameisens. äure-2, 2, 2-trichloräthylester oder -benzylester, erhaltene abspaltbare Gruppe ist, und n1 und n sowie n1 + n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, etwa einem Peroxyd, z. B. Wasserstoffperoxyd.
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Vorteilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines die Oxydation fördernden weiteren Agens. z. B. eines geeigneten Säureanhydrids, wie etwa Trifluoressigsäureanhydrid, und in einem Temperaturbereich von etwa -10 bis +50 C. Hiebei erhält man ein der Formel (IV) entsprechendes Epoxyd,

worin X, und X ;

zusammen Epoxy bedeuten, welches gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer der Bedeutung von X entsprechenden Säure, etwa Chlorwasserstoff, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure, etwa Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, etwa Dioxan, in eine Verbindung der Formel (IV) überführt wird, worin X einerseits einen Säurerest der angegebenen Art und X Hydroxy bedeutet, oder anderseits X4 Hydroxy und X den Rest -OR 1 bedeutet, worin R für Acyl steht.

Verbindungen der Formel (IV), worin X, und Xs Hydroxy bedeuten, können in üblicher Weise, z. B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV) mittels eines Permanganats,
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des Restes X,, etwa mittels Hydrolyse in saurem Milieu, erhalten werden. Hiebei können die Ausgangsstoffe bevorzugt in der cis-Konfiguration anfallen. Führt man die Oxydation in bekannter Weise mit einem Peroxyd in saurer Lösung, etwa in Gegenwart einer Carbonsäure, etwa Ameisensäure durch, wobei man zweckmässigerweise die Carbonsäure als Persäure, z. B. Perameisensäure, einsetzen kann, so kann man eine Verbindung der Formel (IV), worin X und Xs Hydroxy bedeuten, bevorzugt in der trans-Konfiguration erhalten.

Verbindungen der Formel (IV), worin X4 für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X 5 für die Gruppe-OX steht, wobei X Acyl bedeutet, erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, etwa einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, etwa Benzoesäure, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, etwa eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol.

Weitere Verbindungen der Formel (IV), worin Xs für OR1 steht und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können auf übliche Weise, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), worin OR, der Bedeutung von O-Me entspricht und Me der Rest eines Metalles, etwa eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium, oder ein Ammoniumrest ist, in einem Lösungsmittel wie Äthanol, n-Butanol, Benzol oder Toluol, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxyverbindung, die von einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, erhalten werden.

Weitere Verbindungen der Formel (IV), worin Xs für OR steht und R, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), worin OR Hydroxy ist, mit einer entsprechenden aromatischen Hydroxyverbindung, etwa Phenol, einem substituierten Phenol oder 2-Naphthol, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester in einem wasserfreien Lösungsmittel, etwa Äthanol, bei Temperaturen von-20 bis +50 C unter einer Stickstoffatmosphäre erhalten werden.

Zur gewünschtenfalls an die Hauptreaktion anschliessenden Einführung eines gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes R setzt man z. B. eine Verbindung der For-
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tet, um. Als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen X kommen z. B. die weiter oben für X genannten Gruppen in Betracht.

Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, oder Di-niederalkyläther des Äthylenglykols oder des Diäthylenglykols, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N, N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Niederalkanole wie Methanol oder Äthanol, oder Gemische sol-

eher Lösungsmittel. Bei der Umsetzung verwendet man basische Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische davon.

Anorganische Basen sind z. B. die Carbonate, Hydroxyde oder Oxyde von Alkali- oder Erdalkali- sowie Erdmetallen, z. B. Calciumoxyd, ferner Ami-
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metallamide wie Lithiumamid, Natrium- oder Kaliumamid, Metallalkanolate, wie Alkalimetallalkanolate, z. B. Natriummethylat oder-äthylat oder-tert. butanolat, Kaliummethylat oder-äthylat oder Kalium-tert. butanolat, ferner Metallhydride, wie Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallhydride, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder Aluminiumhydrid, ferner metallorganische Verbindungen wie Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen, z. B. Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium.

Bei Verwendung einer metallorganischen Verbindung der genannten Art kann in situ die entsprechende N-Metallverbindung gebildet werden, wobei man als inertes Lösungsmittel zweckmässigerweise einen der genannten Kohlenwasserstoffe verwendet. Diese Umsetzungen werden in einem Temperaturbereich von z. B.-20 bis +180 C, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff, durchgeführt. Als Verbindungen der Formel (VII) können auch Schwefelsäuredialkylester, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, eingesetzt werden, wobei man z. B. in Lösungen von wässerigen Alkalien in einem Temperaturbereich von zirka +10 bis +100. C arbeitet ; gegebenenfalls wird die Umsetzung in nichtwässerigen Medien durchgeführt, z.

B. in einem Niederalkanon oder einem Äther der angegebenen Art, wobei es vorteilhaft sein kann, ein Kondensationsmittel der angegebenen Art,
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aluminat oder Tri-tert. butyloxyaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, vorgenommen. Falls Ameisensäure als Reduk-
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Die gewünschtenfalls an die Hauptreaktion anschliessende Oxydation von erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in der X für Wasserstoff und die Hydroxygruppe steht und R., Ar, Y, n1, n. sowie n, + n, die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R. jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, kann beispielsweise nach der Methode von Pfizner und Moffat, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 85,3027 [1963] und 87,5661 bis 5670 und 5670 bis 5678, besonders 5675 [1965], mittels Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcarbodiimid, z. B. in Gegenwart von Pyridin und Trifluoressigsäure, weiter nach der Methode von Albright und Goldmann, J. Amer. Chem.

Soc. 89, 2416 [1967] mittels Dimethylsulfoxyd und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim, J.
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eines Überschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden,-carbonaten oder-hydro- gencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wieder, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden.

Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, Säure-

additionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen. Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen. Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, O. O'-Ditoluoyl- weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure Asparaginsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endprodukte der Formel (I) als reine Isomeren oder Isomerengemische. Solche können z. B. Gemische von Verbindungen der cis- und trans-Konfiguration sein.

Isomerengemische der vorstehenden Art werden auf übliche Weise, z. B. mittels Kristallisation und/oder Chromatographie-Methoden, etwa mittels einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung üblicher Lösungsmittelgemische als Eluiermittel in die reinen Isomeren getrennt. Erhaltene cis-Isomeren lassen sich in üblicher Weise in trans-Isomeren umwandeln, z. B. durch Behandlung der Lösung eines cis-Isomeren etwa in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwermetallsalzen, etwa Quecksilberacetat, oder durch Behandeln einer Lösung der cis-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol, mit Azoverbindungen, etwa Azodiisobutyronitril, und nachfolgender Behandlung mit einer Lösung von Jod in einem Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Nitrobenzol.

Ferner kann die Umwandlung durch Behandeln einer Lösung der cis-Verbindung in einer Säure, etwa Essigsäure, die geringe Mengen einer starken Säure, etwa Perchlorsäure, enthält, bewirkt werden.

Erhaltene trans-Isomeren können auf übliche Weise in die cis-Isomeren, etwa durch Bestrahlen einer Lösung der trans-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, welches einen Aktivator, etwa Diphenylsulfid enthalten kann, mittels kurzwelligem Licht, etwa dem einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe, umgewandelt werden. Ferner kann man eine in der trans-Konfiguration vorliegende Verbindung der Formel (I), worin R, obige Bedeutung hat, z. B. Acyl bedeutet, durch Einwirkung eines Niederalkanols, etwa Äthanol, in Gegenwart eines Alkalisalzes, z. B. Kaliumacetat, oder eines Erdalkalisalzes, z. B. Calciumcarbonat, in die entsprechende Verbindung der cis-Konfiguration umwandeln.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen, z. B. können Ausgangsstoffe in der cis- oder der trans-Konfiguration vorliegen.
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nen und eine therapeutische wirksame Menge des Wirkstoffes, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch,

fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d. h. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.

Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde. Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykol, enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken,, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden.

Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wo-
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zeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg, für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg, insbesondere zwischen etwa 0, 05 und etwa 3, 0 g.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 2, 6 g (0, 01 Mol) 3, 4-Epoxy-l- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin werden zusammen mit 1, 88 g (0, 02 Mol) Phenol und 10 ml In Natronlauge in 30 ml Acetonitril während 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt.

3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase 2mal mit 2n Natronlauge, dann lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Methylenchlorid-Hexan und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l- - (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin vom Smp. 100 bis 103 .

1, 77 g (0, 005 Mol) des erhaltenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)- - pyrrolidin werden in 20 ml 90%iger Essigsäure gelöst und bei 00 portionenweise mit 2 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Schicht Diatomeenerde filtriert, das Filtrat mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-pyrrolidin als rohe Base erhält, die aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert, Smp. 120 bis 122 . Durch Umsetzung mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther erhält man das neutrale Fumarat dieser Verbindung vom Smp. 144 bis 146 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3, 4-Epoxy-l- - (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden : a) 40, 0 g (0, 25 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolin werden in 400 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0 und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 53, 0 g (0, 25 Mol) Chlorameisensäure-2, 2, 2-trichloräthylester innerhalb 30 min eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 h bei 0'gerührt, dann bei Raumtemperatur 2mal mit je 100 ml eines Gemisches aus Wasser und 2n Salzsäure (3 : 1), dann 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man nach der Abtrennung von 24 g Benzylchlorid das N- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrrolin vom Siedepunkt 84 bis 85 /0, 15 mbar erhält. b) 12 ml 90%iges Wasserstoffperoxyd (0, 48 Mol) werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und

bei 00 mit 63, 5 ml (0, 45 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 15 min Rühren bei 00 wird die Lösung zu einer bei 0 gehaltenen Suspension von 196 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat in 800 ml Methylenchlorid, worin 41, 8 g (0, 17 Mol) N- (ss, ss, ss-Trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrro- lin gelöst sind, zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in 900 ml Wasser eingerührt und eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt ; die vereinigten organischen Phasen werden'nacheinander mit wässeriger Natriumchloridlösung, wässeriger Eisen D-sulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 3, 4-Epoxy-l- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)- - pyrrolidin als weisse Kristalle vom Smp. 52 bis 550 erhält.

Beispiel 2 : 21, 9 g (0, 1 Mol)-3, 4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin (S. Oida et al., Chem.
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2n Natronlauge (0, 2 Mol) in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 h am Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man das trans-3-Hydroxy- - 4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin als blassgelbes Öl erhält.

28, 2 g (0, 09 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin werden in 280 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Äther kristallisiert und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxypyrrolidin vom Smp. 120 bis 1220. Durch Umsetzung der Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 145 bis 1460 erhalten.
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le vom Smp. 182 bis 1840 erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Metha- nol-Äther ; Smp. 202 bis 203 .

Beispiel 4 : Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5, 0 g (0, 023 Mol) 3, 4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 5, 6 g (0, 046 Mol) Hydrochinonmono-
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methyläther-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 126 bis 1280 erhalten. Das daraus hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 168 bis 1690.
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von 0, 015 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisation der rohen Base aus Methanol-Äther das trans-3-Hydroxy-4- (1-naphthy1oxy) -pyrrolidin vom Smp. 116 bis 1180 erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 120 bis 122 .

Beispiel 6 : Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10 g (0, 046 Mol) 3, 4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 9, 8 g (0, 092 Mol) o-Kresol das trans- -3-Hydroxy-4- (o-methyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther-Hexan als Kristalle vom Smp. 80 bis 83 erhalten wird. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 0, 036 Mol dieser Verbindung erhält man nach Umkristallisieren der rohen Base aus Äther das trans-3-Hydroxy-4- (o-methyl-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 100 bis 103 .

Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 82 bis 840.

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zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0, 012 Mol dieser Verbindung erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther kristallines trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 97 bis 990. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 158 bis 1590.

Beispiel 8 : 21, 4 g (0, 06 Mol) des im Beispiel 17 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dime- thylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidins werden in 4, 8 g (0, 06 Mol) Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18, 4 g (0, 18 Mol) Acetanhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 200 ml Eiswasser gegossen. Das ausgefallene weisse Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol und
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400 getrocknet,1120 erhält.

16, 0 g (0, 04 Mol) trans-3-Acetoxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1, 5 g eines 5% igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Reaktion mittels einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans-3-Acetoxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy)-piperidin als gelbes Öl erhält. Durch Umsetzung der Base
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:- (l-naphthyloxy)-piperidin als rohe Base. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 242 bis 244 .

Beispiel 10 : Analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10, 8 g (0. 04 Mol) des im Beispiel 2 b) beschriebenen 3, 4-Epoxy-1- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl) - - pyrrolidin und 8, 8 g (0, 08 Mol) Thiophenol das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-1- (ss, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin als gelbes Öl. Nach der analog zu Beispiel 1 durchgeführten Behandlung von 0, 03 Mol dieser Verbindung mit Zinkstaub in Eisessig wird nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin erhalten. Durch Umsetzung der freien Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 140 bis 1410 hergestellt.

Beispiel 11 : 40 g (0, 146 Mol) 3,4-Epoxy-1-(ss,ss,ss-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin werden zusammen mit 32 g (0, 29 Mol) Thiophenol und 146 ml (0, 29 Mol) 2n Natronlauge in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf zirka 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt.

Die Lösung wird anschliessend mit 900 ml Wasser verdünnt und 3mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt ; die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit 0, ln Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4 : 1) wird das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-1-
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setzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Hochvakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, mit einem Eiswasser-Bad auf 0'gekühlt und bei dieser Temperatur mit konz.

Natronlauge stark alkalisch eingestellt und das Reaktionsgemisch 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach

man das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin als kristalline rohe Base erhält, die aus Methanol- - Äther umkristallisiert wird ; Smp. 135 bis 136 . Das aus der Base mit Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 171 bis 173 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3, 4-Epoxy-l- (6, ss, ss-trichloräthoxycarbonyl)-piperi- din kann wie folgt hergestellt werden : a) 124, 5 g (1, 5 Mol) 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridin werden in 1200 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0'gekühlt und innerhalb 3 1/2 h bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1, 5 Mol) Chlorameisensäure-2, 2, 2-trichloräthylester in 250 ml Benzol langsam tropfenweise versetzt. Die entstehende weisse Suspension wird anschliessend noch während 15 h bei 0 gerührt und dann auf 2000 ml Eiswasser gegossen.

Die Benzophase wird abgetrennt und die wässerige Phase
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;im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man 1- (6, 6, 6-Trichloräthoxy-carbonyD-1, 2, 5, 6-tetrahy- dropyridin als leicht rötliches Öl erhält. b) 100 g (0, 38 Mol) l- (6, 6, 6-Trichloräthoxycarbonyl)-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin werden in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 157 g (0, 77 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe (Dauer zirka 2 h) wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine wei- sse Suspension bildet, während 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt.

Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung, dann mit wässeriger EisendD-sulfatlösung, dann mit O, ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert.

Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1 : 1) und Abdampfen des Lösungsmittels wird reines 3, 4-Epoxy-l- (6. ss, 6-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin als leicht orange gefärbtes Öl erhalten.

Beispiel 12 : 8, 2 g (0, 025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 140 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0, 8 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol-Äther und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy- - piperidin vom Smp. 134 bis 136 . Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 180 bis 183 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden : a) 83, 1 g (1 Mol) 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridin werden in 300 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0'gekühlt und innerhalb 1 h bei dieser Temperatur mit 332 ml einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäure-benzylester in Toluol (1 Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 1/2 h bei 00 gerührt und anschliessend auf 1, 5 I Eiswasser gegossen.

Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässerige Phase 3mal mit 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt ; anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen mit In Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige
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din vom Siedepunkt 102 bis 1130/0, 013 mbar. b) 108, 5 g (0, 5 Mol) 1-Carbobenzyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1000 ml Dichlor- äthan gelöst und portionenweise mit 182 g (0, 9 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, noch 48 h bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, dann mit Eisen (II)-sulfatlösung, dann mit O. ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Was-

serstrahlvakuum eingedampft. Das als gelbliches Öl zurückbleibende 3, 4-Epoxy-l-carbobenzyloxy- - piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden.

Bei der Destillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedepunkt 145 bis 1460/0, 52 mbar, tritt zum Teil Zersetzung ein. c) 23, 3 g (0, 1 Mol) 3, 4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 18, 8 g (0, 2 Mol) Phenol und 100 ml 2n Natronlauge (0, 2 Mol) in 400 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 7 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf zirka 1/3 des Volumens eingeengt. Anschliessend wird die Lösung mit 500 ml Wasser verdünnt, 3mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Man erhält als Rückstand ein Öl, das neben dem Hauptprodukt trans-3-Hydroxy-4-phen- oxy-1-carbobenzyloxy-piperidin, zirka 5% des isomeren trans-3-Phenoxy-4-hydroxy-1-carbobenzyloxy- - piperidin enthält.

Zur Identifizierung können die beiden Isomeren durch Säulenchromatographie auf Silica-Gel unter Verwendung von Benzol-Essigsäureäthylester als Eluiermittel voneinander getrennt werden.
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din vom Smp. 175 bis 1770. Nach der analog zu Beispiel 12 durchgeführten Hydrierung von 0, 018 Mol dieses Produktes wird das trans-3-Hydroxy-4- (2-methyl-4-carbamoyl-phenoxy)-piperidin erhalten, welches aus Methanol-Äther umkristallisiert wird ; Smp. 210 bis 2120. Mit Fumarsäure kann aus der Base ein amorphes neutrales Fumarat erhalten werden.
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stallisation aus Methanol-Äther das trans-3-Hydroxy-4- (p-methoxy-phenoxy)-piperidin vom Smp. 154 bis 156 . Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 171 bis 173 .

Beispiel 15 : Analog zu der im Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus
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spiel 12 durchgeführte Hydrierung von 0, 049 Mol dieses Produktes liefert das kristalline trans-3- - Hydroxy-4- (o-methoxy-phenoxy)-piperidin. Durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung wird die Base in das entsprechende kristalline Hydrochlorid umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 213 bis 2150 schmilzt.

Beispiel 16 : Analog zu der im Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus
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des Eluieren mit einem Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4 : 1) gereinigt wird und reines trans- - 3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin liefert. Die analog zu Beispiel 14 mit 0, 014 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hydroxy-4- (3, 4- -dimethoxyphenoxy)-piperidin. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 173 bis 175 .

Beispiel 17 : Analog zu der im Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 116, 5 g
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5 Mol) 3, 4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin- (3, 4-dimethylphenoxy) -1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl erhalten. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäureäthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfrak-
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Die analog zu Beispiel 12 durchgeführte Hydrierung von 71, 8 g (0, 2 Mol) trans-3-Hydroxy- - 4- (3, 4-dimethylphenoxy) -1-carbobenzyloxy-piperidin liefert trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy)- - piperidin, welches aus Methanol-Äther kristallisiert ; Smp. 125 bis 127 . Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Äthanol-Äther ; Smp. 175 bis 1770.

Die analog zu Beispiel 12 durchgeführte Hydrierung von 7, 5 g (0, 022 Mol) trans-4-Hydroxy- - 3- (3, 4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin liefert nach Kristallisation aus Methanol-Äther das trans-4-Hydroxy-3- (3, 4-dimethylphenoxy)-piperidin vom Smp. 93 bis 95 . Das daraus durch Umsetzung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol- - Äther ; Smp. 160 bis 163 .

Beispiel 18 : 8, 85 g (0, 04 Mol) des in Beispiel 17 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dime- thylphenoxy)-piperidins werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 10 ml einer 35%igen wässerigen Formaldehyd-Lösung behandelt. Das Gemisch wird während 4 h auf 800 erhitzt und anschlie- ssend nach dem Erkalten im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer zirka 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol sauer gestellt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300 ml Wasser gelöst und 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt, dann 3mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in einem Überschuss von äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt, wobei man amorphes trans-3-Hydroxy-4-
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gibt. Die analog zu Beispiel 12 mit 0, 039 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4- (m-chlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 109 bis 111 . Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aceton ; Smp. 138 bis 140 .

Beispiel 20 : Analog zu der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus
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00. 036 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4- (3, 4- -dichlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 196 bis 198 . Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 180 bis 1820.

Beispiel 21 : Analog zu der im Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5, 2 g (0, 025 Mol) des in Beispiel 11 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidins durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-1-methyl-piperidin als gelbes Öl erhalten. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 150 bis 152 .

Beispiel 22 : In eine Suspension von 8, 15 g (0, 18 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30 bis 350 eine Lösung von 45 g (0, 12 Mol) des im Beispiel 17 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -1- - carbobenzyloxy-piperidins in 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 500 erwärmt und tropfenweise mit 22, 5 g (0, 15 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 h bei 60 bis 700 und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und 3mal mit jeweils 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt.

Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes Öl.

36, 9 g (0, 1 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-pieridin werden in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffauf-

nahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 137 bis 1390.

Beispiel 23 : Analog zu der im Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4, 7 g (0, 02 Mol) des nach Beispiel 22 erhaltenen trans-3-Methoxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy)-piperidins durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Methoxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy) -1-methyl- - piperidin als blassgelbes Öl erhalten. Das daraus mit Fumarsäure erhaltene saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 151 bis 153 .

Beispiel 24 : 7, 8 g (0, 035 Mol) des in Beispiel 17 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dime- thyl-phenoxy)-piperidins werden in einer Suspension von 8 g Kaliumcarbonat in 150 ml Methanol gelöst und tropfenweise mit 6, 3 g (0, 053 Mol) Propargylbromid bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 h bei dieser Temperatur weiter gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, 3mal mit je 150 ml In Salzsäure extrahiert, die vereinigten wässerigen Phasen werden unter Eiskühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird noch lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst und über eine Schicht Silicagel filtriert. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man aus dem Filtrat nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum kristallines trans-3-Hydroxy-4- - (3, 4-dimethyl-phenoxy) -1-propargyl-piperidin vom Smp. 105 bis 107 .

Das aus der Base durch Behandlung mit einer zirka 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 140 bis 142 .

Beispiel 25 : Analog zu der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4, 9 g (0, 02 Mol) des gemäss Beispiel 17 erhaltenen trans-4-Hydroxy-3- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -1-methyl-pi- peridins erhalten, Smp. 98 bis 990. Durch Behandeln der Base mit einer zirka 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
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dukt.

Die analog zu Beispiel 12 mit 0, 06 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4- (4-hydroxy-phenoxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther kristallisiert wird ; Smp. 176 bis 178 . Durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 231 bis 2320 erhalten.
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:trans-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 125 bis 127 , und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol- - Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 202 bis 203 .
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Die analog zu Beispiel 12 mit 0, 05 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy)-piperidin als rohe Base, die aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 121 bis 1230. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 159 bis 161 .

Beispiel 29 : In eine Suspension von 3, 6 g (0, 08 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30 bis 350 eine Lösung von 21, 3 g (0, 05 Mol) des im Beispiel 17 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -I-car- bobenzyloxy-piperidins in 50 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf

500 erwärmt und tropfenweise mit 9, 94 g (0, 07 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 h bei 60 bis 70 und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und 3mal mit jeweils 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt.

Die vereinigten organischen Phasen werden lmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man
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in 180 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1, 0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxy-3- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Durch Behandeln der Base mit einer zirka 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
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öliges Produkt.

Die analog zu Beispiel 12 mit 26, 6 g (0, 07 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther umkristallisiert wird, Smp. 168 bis 1690 ; durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 208 bis 2100 erhalten.

Beispiel 31 : Analog zu der im Beispiel 12 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 50 g (0, 21 Mol) 3, 4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 53, 8 g (0, 42 Mol) 2, 3-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als bräunliches Öl.

Die analog zu Beispiel 12 mit 50, 8 g (0, 143 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 127 bis 129 , und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat, Smp. 176 bis 1780.
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liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4- (2, 6-dimethyl-phenoxy)-piperidin. Die Base kann aus Methanol- - Äther kristallisiert werden, Smp. 131 bis 133 , und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes saures Fumarat, Smp. 178 bis 180 .

Beispiel 33 : Analog zu der im Beispiel 12 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus
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das trans-3-Hydroxy-4- (p-tert. butyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.

Die analog zu Beispiel 12 mit 20, 0 g (0, 052 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4- (p-tert. butyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Die Base kann aus Methanol-Äther kristallisiert werden, Smp. 138 bis 140 , und liefert durch Behandlung mit Fumarsäure ein aus Methanol kristallisierendes saures Fumarat, Smp. 192 bis 1940.
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log zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 32, 0 g (0, 092 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4- (m-chlor-phenoxy)-pyrrolidin als gelbliches Öl. Das daraus hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 128 bis 129 .
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Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Hydrierung von 7, 6 g (0, 02 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4- (3, 5-dimethylphenoxy)-pyrrolidin als gelbes Öl. Das daraus bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 178 bis 1790.

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:dukt.

Die analog zu Beispiel 12 mit 17, 6 g (0, 04 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung
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saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 200 bis 202 .

Beispiel 37 : 3, 45 g (0, 011 Mol) trans-4-Hydroxy-5- (2, 3-dimethyl-phenoxy) -1-methylsulfonyl- - tetrahydro-1H-azepin werden in 75 ml trockenen Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-2-methoxyäthoxyaluminiumhydrid in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 h am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 00 gekühlt und tropfenweise mit 15 ml Wasser behandelt. Die ausgefallenen Aluminiumsalze werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene rohe trans-4-Hydroxy-5- (2, 3-dimethylphenoxy)-hexahydro-lH-azepin wird durch Behandlung mit einer 6n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther in das Hydrochlorid übergeführt, und letzteres aus Äther/Essigsäureäthylester kristallisiert, Smp. 113 bis 115 .

Analog erhält man aus 3, 14 g (0, 011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-phenoxy-1-methylsulfonyl-hexa- hydro-1H-azepin das trans-4-Hydroxy-5-phenoxy-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, aus 34, 5 g (0, 011 Mol) trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -l-methylsulfonyl -hexahydro- - IH-azepin das trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, aus 3, 9 g (0, 011 Mol) trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dichlorphenoxy) -1-methylsulfonyl-hexahydro-1H- - azepin das trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, und aus 3, 9 g (0, 011 Mol)

trans-4-Hydroxy-5- (p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro- - IH-azepin das trans-4-Hydroxy-5- (p-trifluormethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden : a) 15, 9 g (0, 05 Mol) endo-4- (p-Toluolsulfonyloxy-l-azabicyclo [3. 2. 1] octan-hydrochlorid vom Smp. 146 bis 148 , das gemäss W. Kunz, Dissertation der Universität Basel 1973,6349, S. 92, durch Umsetzung des dort und im J. Org. Chem. 33. 4376 bis 4380 [1968] beschriebenen endo-1-Azabicyclo [3. 2. 1] octan-4-ol mit der zirka 1, 2fach molaren Menge p-Toluolsulfonylchlorid in absolutem Chloroform bei Raumtemperatur mit zirka 48 h Reaktionsdauer, Ausfällen des Rohproduktes mit Pentan und Umkristallisation aus Chloroform erhalten werden kann, und 23, 0 g (0, 2 Mol) Methansulfonylchlorid werden in 1400 ml 0, 75n Natronlauge 4 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 20 min unter Rühren auf 90 erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit O, ln Salzsäure gewaschen, über Kaliumcar-
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b) 11, 7 g (0, 067 Mol) l-Methylsulfonyl-2, 3, 6, 7-tetrahydro-lH-azepin werden in 230 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 23 g (0, 13 Mol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Es bildet sich bald eine weisse Suspension, die während 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt wird.

Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung, dann mit wässeriger Eisen D-sulfat-Lösung, dann mit 0, ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum fallen weisse Kristalle von l-Methylsulfonyl-hexahydro-3, 4-epoxy-lH- azepin an, die durch Filtration isoliert werden, Smp. 133 bis 134 . c) 7, 0 g (0, 036 Mol) 1-Methylsulfonyl-hexahydro-3, 4-epoxy-1H-azepin werden zusammen mit
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gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt.

Anschliessend wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml 2n Natronlauge, dann mit

Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Silicagel-Platten 100 x 20 cm, Schichtdicke 1, 5 mm). Durch Eluieren mit einem 3 : 1 Toluol/Essigsäureäthylester-Gemisch wird kristallines trans-4-Hydroxy-5- (2, 3-dimethylphenoxy) -l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-aze- pin erhalten, Smp. 112 bis 1150.

Analog erhält man unter Verwendung von 6, 9 g (0, 073 Mol) 3, 4-Dimethylphenol das trans- - 4-Hydroxy-5- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-1-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin, unter Verwendung von 11, 9 g (0, 073 Mol) 3, 4-Dichlorphenol das trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dichlor-phenoxy) -I-methylsulfonyl- - hexahydro-1H-azepin, und unter Verwendung von 12, 0 g (0, 073 Mol) p-Trifluormethylphenol das trans-4-Hydroxy-5- (p-trifluor-mothyl-phenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin.

Beispiel 38 : Analog zu der im Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5, 6 g (0, 025 Mol) des im Beispiel 32 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)- - 1-methyl-piperidin als amorpher Schaum erhalten. Durch Behandeln der Base mit einer zirka 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man das amorphe Hydrochlorid.

Beispiel 39 : Analog zu der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 3, 63 g (0, 012 Mol) des im Beispiel 37 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperi-
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von Chlorwasserstoff in Äther wird deren Hydrochlorid erhalten.

Beispiel 40 : 15, 0 g (0, 045 Mol) des im Beispiel 12 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy- 1-carbobenzyloxy-piperidins werden zusammen mit 28, 34 g (0, 13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3, 7 ml (0, 045 Mol) Pyridin in 80 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis-Wasser-Bad auf 00 gekühlt und mit 2, 6 g (0, 023 Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird wieder entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 4 h in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Die weisse Suspension wird mit 250 ml Essigsäureäthylester verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 12, 3 g (0, 13 Mol) Oxalsäure in 200 ml Methanol versetzt.

Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0'gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Die wässerige Phase des Filtrates wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen übr Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (95 : 5) wird 4-Phenoxy-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als blassgelbes Öl erhalten.

14, 0 g dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 16, 8 ml einer 2, 5n Chlorwasserstofflösung in Methanol versetzt und in Gegenwart von 2, 0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle- - Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt kann in einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert werden und liefert 4-Phenoxy-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat als weisse Kristalle, Smp. 112 bis 1150.
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fluoressigsäure in 130 ml trockenem Dimethylsulfoxyd das 4- (3, 4-Dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy- - 3-piperidon als gelbes Öl.

Die analog zu Beispiel 40 mit 9, 3 g (0, 026 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines 4- (3, 4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat, Smp. 119 bis 120 (aus Methanol-Aceton-Äther).

Beispiel 42 : Analog zu der im Beispiel 40 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 13, 8 g (0, 038 Mol) des im Beispiel 33 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy) -I- carbobenzyloxy-piperidins, 27, 4 g (0, 13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 3, 5 ml Pyridin und 1, 9 ml Trifluoressigsäure in 90 ml trockenem Dimethylsulfoxyd das 4- (2, 3-Dimethyl-phenoxy) -1-carbobenzyl- oxy-3-piperidon als farbloses Öl, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, Smp.

108 bis 1110.

Die analog zu Beispiel 43 mit 4, 75 g (0, 013 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol-Äther kristallines 4- (2, 3-Dimethyl- -phenoxy)-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat. Smp. 110 bis 112 .

Beispiel 43 : Analog zu der in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus
28, 3 g (0, 08 Mol) des in Beispiel 17 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -1-car- bobenzyloxy-piperidins, 7, 0 ml Pyridin, 4, 2 ml Trifluoressigsäure und 56, 2 g (0, 27 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 180 ml trockenem Dimethylsulfoxyd das 3- (3, 4-Dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyl- oxy-4-piperidon als gelbes Öl. Zur Charakterisierung wurde eine Probe aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Smp. 89 bis 90 .

Die analog zu Beispiel 41 mit 7, 0 g (0, 0198 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung ergibt kristallines 3- (3, 4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 127 bis 132 (aus Essigsäureäthylester-Petroläther).

Beispiel 44 : 10, 0 g (0, 028 Mol) des im Beispiel 41 beschriebenen 4- (3, 4-Dimethylphenoxy)-l- - carbobenzyloxy-3-piperidon werden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 112 ml einer 0, 5m Lösung von Kalium-tri-sek. bu- tylborhydrid (K-Selectride) (0, 056 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 h weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum auf zirka 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird in einem Eis- - Wasser-Bad auf 0'gekühlt, tropfenweise mit 130 ml Wasser behandelt und 2mal mit 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0, ln Salzsäure, dann mit 0, ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in Toluol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch (5 : 1) wird cis-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes Öl erhalten.

6, 0 g (0, 0168 Mol) dieses Produktes werden in 120 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0, 6 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert.

Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Base, das cis-3-Hydroxy-4- (3, 4-dime- thyl-phenoxy)-piperidin, kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 140 bis 143 . Das daraus mit Fumrsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 186 bis 1900.

Beispiel 45 : Analog zu der im Beispiel 44 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 8, 0 g (0, 022 Mol) des im Beispiel 44 beschriebenen 4- (2, 3-Dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-3- - piperidon durch selektive Reduktion mit Kalium-tri-sek. butylborhydrid das cis-3-Hydroxy-4- (2, 3- - dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.

Die analog zu Beispiel 44 mit 3, 7 g (0, 01 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert cis-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-piperidin als farbloses Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther ; Smp. 188 bis 189 .

Beispiel 46 : Analog Beispiel 18 erhält man unter Verwendung von jeweils 0, 04 Mol der nachstehenden Verbindungen die entsprechenden 1-Methylderivate, nämlich aus 9, 12 g trans-3-Hydroxy- - 4- (m-chlor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 19) das trans-3-Hydroxy-4- (m-chlor-phenoxy) -I-methyl-pi- peridin. aus 8, 36 g trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin (Beispiel 11) das trans-3-Hydroxy-4-phe- nylthio-1-methyl-pi peridin, aus 9, 88 g trans-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 31) das trans-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin, aus 8, 44 g trans-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 29)

das trans-3-Hydroxy- -4- (p-fluor-phenoxy)-1-methyl-piperidin aus 10, 60 g trans-3-Acetoxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -piperidin (Beispiel 8) das trans-3-Acetoxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -I-methyl-piperidin, aus 10, 44 g trans-3-Hydroxy-4- (p-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin (Beispiel 34) das trans- - 3-Hydroxy-4- (p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,

aus 9, 40 g trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -hexahydro-1H-azepin (Beispiel 38) das trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dimethyl-phenoxy) -I-methyl-hexahydro-1H-azepin und sein Hydrochlorid, aus 11, 04 g trans-4-Hydroxy-5- (3, 4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin (Beispiel 38)

das
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Beispiel 47 : Analog Beispiel 40 erhält man aus 16, 3 g (0, 045 Mol) trans-3-Hydroxy-4- (m-chlor- - phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 19) das 4- (m-Chlor-phenoxy-l-carbobenzyloxy-3-pi- peridon, und aus 14, 4 g (0, 04 Mol) des letzteren das 4- (m-Chlor-phenoxy-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat, aus 17, 0 g (0, 045 Mol) trans-3-Hydroxy-4- (l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 9) das 4- (1-Naphthyloxy-1-carbobenzyloxy-3-piperidon, und aus 15, 0 g (0, 04 Mol) des letzteren das 4- (l-Naphthyloxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat, aus 17, 15 g (0, 045 Mol) trans-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyloxy) -1-carbobenzyl- oxy-piperidin (Beispiel 31)

das 4- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-1-naphthyloxy) -I-carbobenzyloxy-3-piperidon und aus 15, 16 g (0, 04 Mol) des letzteren das 4- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat aus 15, 5 g trans-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy) -1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 28) das 4- (p-Fluor-phenoxy) -1-carbobenzyloxy-3-piperidon, und aus 13, 72 g (0, 04 Mol) des letzteren das
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drogenolyse aus 10, 2 g (0, 028 Mol) 4- (m-Chlor-phenoxy) -1-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 47) das cis-3-Hydroxy-4- (m-chlor-phenoxy)-piperidin, aus 10, 5 g (0, 028 Mol) 4- (1-Naphthyloxy) -1-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 47) das cis- -3-Hydroxy-4- (1-naphthyloxy)-piperidin,

aus 10, 6 g (0, 028 Mol) 4- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-1-earbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 47) das cis-3-Hydroxy-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyloxy) -piperidin, und aus 9, 6 g (0, 028 Mol) 4- (p-Fluor-phenoxy) -1-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 47) das cis-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy)-piperidin.

Beispiel 49 : Analog Beispiel 18 erhält man unter Verwendung von jeweils 0, 02 Mol der nachstehenden Verbindungen, 10 ml Ameisensäure und 5 ml einer 35%igen wässerigen Formaldehydlösung die entsprechenden 1-Methylderivate, nämlich aus 4, 56 g cis-3-Hydroxy-4- (m-chlor-phenoxy) -piperidin (Beispiel 49) das cis-3-Hydroxy-4- - (m-chlor-phenoxy)-1-methyl-piperidin, aus 4, 86 g cis-3-Hydroxy-4- (1-naphthyloxy) -piperidin (Beispiel 49) das cis-3-Hydroxy-4- (1- - naphthyloxy)-l-methyl-piperidin, aus 4, 94 g cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 49) das
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und aus 4, 22 g cis-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 49) das cis-3-Hydroxy- - 4- (p-fluor-phenoxy)-l-methyl-piperidin.

Beispiel 50 : Analog Beispiel 22 erhält man durch Verätherung und anschliessende Hydrogenolyse unter Verwendung von 1, 35 g (0, 03 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid, 0, 02 Mol der nachstehenden Ausgangsstoffe in 20 ml Dimethylformamid und 3, 55 g (0, 025 Mol) Methyljodid die entsprechenden Endstoffe, nämlich aus 7, 1 g trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-oarbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 31) das trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, aus 7, 1 g cis-3-Hydroxy-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 44) das cis-3-Methoxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, und aus 7, 1 g cis-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 45)

das cis-3-Methoxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-piperidin.

Beispiel 51 : Analog Beispiel 18 erhält man unter Verwendung von jeweils 4, 70 g (0, 02 Mol) der nachstehenden Verbindungen aus Beispiel 55,10 ml Ameisensäure und 5 ml einer 35%igen wäs-
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3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das trans-3-Methoxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,oxy) -l-methyl-piperidin, und aus cis-3-Methoxy-4- (2, 3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das cis-3-Methoxy-4- (2, 3-dimethyl-phen- oxy)-l-methyl-piperidin.

Beispiel 52 : In eine Suspension von 2, 8 g (0, 062 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30 bis 350 eine Lösung von 15, 0 g (0, 04 Mol) des im Beispiel 17 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-
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rührt, im Eis-Wasserbad gekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 250 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Toluol gelöst und über
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:Öl erhalten.

5, 4 g (0, 011 Mol) dieser Verbindung werden in 120 ml Methanol gelöst, mit 3, 3 ml einer 2, 5n methanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt und in Gegenwart von 1, 8 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Aus dem rohen Hydrochlorid wird die Base durch Behandlung mit wässeriger Ammoniaklösung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das trans-3- (3-Chlor-phenoxy)-4- (3, 4-di- methyl-phenoxy)-piperidin als blassgelbes Öl. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther. Smp. 148 bis 150 .

Beispiel 53 : 2, 0 g (0, 0085 Mol) trans-3-Hydroxy-4- (3, 4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin (vgl. Beispiel 18) werden zusammen mit 6, 0 g (0, 03 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0, 745 g (0, 094 Mol) Pyridin in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis- - Wasser-Bad auf 00 gekühlt und mit 1, 6 g (0, 014 Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird anschliessend entfernt und die weisse Suspension bei Raumtemperatur 3 h in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 2, 5 g (0, 03 Mol) Oxalsäure in 10 ml Methanol versetzt.

Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0'gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die wässerige Phase des Filtrates wird mit konz. wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum auf zirka 1/4 des Volumens eingeengt. Hierauf wird die Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung sauer gestellt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und mit Aceton kristallisiert, wobei man das 4- (3, 4-Dimethylphenoxy)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid-hydrat vom Smp. 123 bis 1250 erhält.

Beispiel 54 : Analog zu der im Beispiel 53 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 1, 7 g (0, 0072 Mol) trans-3-Hydroxy-4- (2, 3-dimethylphenoxy) -I-methyl-piperidin (vgl. Beispiel 39), 5, 1 g (0, 0247 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 0, 63 g Pyridin und 1, 36 g Trifluoressigsäure in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxyd das 4- (2, 3-Dimethyl-phenoxy) -1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid- - hydrat als kristalline Substanz vom Smp. 138 bis 140 (Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidin-, Piperidin- und Perhydroazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI23.1 worin X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet, worin R, für Wasserstoff oder einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht, R Wasserstoff, Methyl oder Propargyl bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, n, und ne jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n, + n ;

, höchstens vier sein kann, und Ar einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N, N-Diniederalkylcarbamoyl oder Nitro substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei diese Substituenten jeweils 1- bis 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, als Isomerengemische, reine Isomeren, Racemate oder optische Antipoden, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI23.2 worin Ar, X, Y, n1, n, sowie n1 + n.

die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und dz 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, oder in einem Salz einer Verbindung der Formel (II), die Gruppe X mittels Zink in Gegenwart einer geeigneten Säure, oder Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der X Wasserstoff und die Gruppe OR, bedeutet, wobei die Gruppe OR1 die Hydroxygruppe darstellt, mittels Oxydation in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin X den Oxorest darstellt,

oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X, Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R Methyl ist, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit Propargylbromid in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R. Propargyl bedeutet und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch der cis- und trans-Isomeren in die Verbindungen der cis- und der trans- - Konfiguration auftrennt, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares,

nichttoxisches Säureadditionssalz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet, worin Rl die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R. Wasserstoff, Methyl oder Propargyl, Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoxyl, N, N-Diniederalkylcarbamoyl oder Nitro substituiert ist, wobei diese Substituenten <Desc/Clms Page number 24> jeweils 1-, 2-oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können und Y, n" n.

und n1 + n. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI24.1 worin Ar, X, Y, n,, nez sowie n, + n die unter der allgemeinen Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, und X, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Gruppe X, mittels der im Anspruch 1 angegebenen Reaktionsmittel abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und gewünschtenfalls die im Anspruch 1 angegebenen Zusatzschritte durchführt. EMI24.2 siert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren zur Herstellung von 4- (2, 3-Dimethylphenoxy)-3-piperidon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (2, 3-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydrogenolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.