FI68229B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler Download PDF

Info

Publication number
FI68229B
FI68229B FI772566A FI772566A FI68229B FI 68229 B FI68229 B FI 68229B FI 772566 A FI772566 A FI 772566A FI 772566 A FI772566 A FI 772566A FI 68229 B FI68229 B FI 68229B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
hydroxy
group
hydrogen
trans
Prior art date
Application number
FI772566A
Other languages
English (en)
Other versions
FI68229C (fi
FI772566A (fi
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI772566A publication Critical patent/FI772566A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68229B publication Critical patent/FI68229B/fi
Publication of FI68229C publication Critical patent/FI68229C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ITSpri rB1 KUUtUTUS)ULKAISU ,.
(11J utlAggningsskrift 00^29 C (45) Patentti oySnnetty 12 C8 1935
Patent a-addelat (51) Kv.lk.*/lnt.ci.‘ C 07 D 227/08 // C 07 D 207/12, 207/24, 211/40, 211/74, 223/08 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 772566 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.08.77 (FI) (23) Alkupäivä — Giltigheudag 30.08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 02.03.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.04.85
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 01 .09.76 Luxemburg(|_U) 75701 (71) Ciba-Geigy Ag, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Romeo Paioni, Reinach, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Ana 1ogiamenetelmä perhydro-atsa-heterosyklien uusien terapeuttisesti vaikuttavien johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för f ramstä11 ning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza--heterocykler Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää perhvdro-atsa-hetero-syklien uusien terapeuttisesti vaikuttavien johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
X
Χ°η V^«jH2)n1 (Ϊ) (CH2)n^-N - R2 jossa kaavassa X tarkoittaa happea tai vetyä ja tähdettä -OR^, jossa R^ tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, 3-kloorifenyyliä tai 3,4-dimetyylifenyyliä, X° tarkoittaa happea, tai vetyä ja hydrok-sia tai vetyä ja ryhmää Ar-Y-, edellyttäen, että X tarkoittaa happea, tai vetyä ja tähdettä -OR^, jossa R^ tarkoittaa vetyä, al-kyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliä, jossa on 2 - 4 2 68229 hiiliatomia, tai 3-kloorifenyy1iä, kun X° on vety ja ryhmä Ar-Y-, ja edelleen edellyttäen, että X tarkoittaa vetyä ja tähdettä -OR.J , jossa on 3,4 -dimetyyli fenyyli, kun X° on happi, tai vety ja hydroksi, tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai propargyyliä, Y tarkoittaa happea tai rikkiä, n^ ja n^ kulloinkin arvoa 1-3, jolloin n^ + n£ on korkeintaan neljä, ja Ar tarkoittaa mahdollisesti alkyylillä tai alkoksilla, joissa on kulloinkin 1 - 4 hiiliatomia, halogeenilla järjestyslukuun 35 saakka, hydroksilla tai karbamoyylillä substituoitua fenyyli-, naftyyli- tai 5,6,7,8-tetrahydronaftyyliä, ja näiden optisesti aktiivisten isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Alkyyli voi olla haarautumaton tai erityisesti haarautunut α-hiiliatomissa, ja on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.butyyli, tert.-butyyli.
Alkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyy-lioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyylioksi tai tert.-butyylioksi.
Halogeeni on erityisesti kloori tai bromi, voi olla myös fluori tai jodi.
Happoadditiosuoloja ovat erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei toksiset happoadditiosuolat, sopivien epäorgaanisten happojen, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten, kuten alifaat-tisten, sykloalifaattisten, aromaattisten, aralifaattisten tai heterosyklisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, meripihkahapon, glykoli-hapon, maitohapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askor-biinihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, palorypälehapon, bent-soehapon, antraniilihapon, 4-hydroksibentsoehapon, salisyylihapon, fenyylietikkahapon, embonihapon, metaanisulfonihapon, etaa-nisulfonihapon, hydroksietaanisulfonihapon, etyleenisulfoniha-pon, 4-klooribentseenisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, nafta-liinisulfonihapon, sulfaniilihapon tai sykloheksyyliamiinisul-fonihapon kanssa. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös mahdollisesti vastaa-
II
3 68229 via suoloja, vast, vapaita yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla isomeeri-seosten, esim. cis- ja trans-konfiguraation omaavien yhdisteiden seosten muodossa, tai yhtenäisten isomeerien, esim. cis-tai transkonfiguraation omaavien isomeerien muodossa, lisäksi rasemaattien tai optisten antipodien muodossa.
Yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on antidepressiivisiä vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa sopivilla farmakologisilla kokeilla. Niinpä yhdisteet estävät noradrenaliinin imeytymisen, mikä voidaan osoittaa esim. 3-hydroksi-4-metyyli-a-metyyli-fenetyyliamiinilla aikaansaadun noradrenaliinin tyhjentymisen estymisenä rotan aivoissa (A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe ja T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5_, 367 (1969) 100 mg/kg:n peroraalisen annostuksen jälkeen. Lisäksi ne aikaansaavat serotoninergisten efektien potentoimisen, mikä voidaan osoittaa 5-hydroksi-tryptofaanilla indusoidun pään-tärinän potentoimisena hiiressä 3-100 mg/kg annoksen intrape-ritoneaalisen annostamisen jälkeen. Erityisominaisuutenaan estävät nämä yhdisteet serotoniinin imeytymisen, mikä voidaan osoittaa 2-hydroksi-4-metyyli-a-etyyli-fenetyyliamiinilla aikaansaadun serotoniinin tyhjennyksen estymisenä (A. Carlsson et. ai., Europ. J. Pharmacol. 357 (1 96 9) rotan aivoissa 3-100 mg/kg:n annosten peroraalisen annostamisen jälkeen.
Nämä farmakologiset ominaisuudet tekevät uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat käyttökelpoisiksi antidepressiivisinä aineina, joita voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa erityyppisten depressioiden hoitoon.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.
Niinpä ne saadaan esimerkiksi siten, että yhdiste, jonka kaava on « 4 WS 6 8229 *1 —(¾)¾ (II) (^)112-N—R2 jossa ja X2 yhdessä tarkoittavat epoksia, ja X^ vetyä, tai X^ halogeeniatomia, X2 hydroksia ja X^ vetyä ja R2 , n. ja n2 sekä + n2 samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Ar-Y-H (III) jossa Ar ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai sen suolan kanssa yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa vetyä ja hydroksia, trans-konfiguraatiossa hydrok-si- tai alkoksiryhmään tai ryhmän X° Ar-Y-tähteeseen nähden. Kaavan III mukaisia lähtöaineen suoloja ovat ensisijassa metalli-, erity isesti alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumsuo-lat. X-j tarkoittaa halogeenina esim. klooria, bromia tai jodia.
Reaktio, jossa käytetään lähtöaineita, joissa X^ on ha-logeeniatomi tai X^ ja X2 yhdessä tarkoittavat epoksia, suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin työskennellään edullisesti emäksisen aineen, kuten epäorgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -hydroksidin tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallialempialkanolaa-tin, ja/tai emäksisen reaktiokomponentin ylimäärän läsnäollessa yleensä käyttämällä mukana liuotinta tai liuotinameseosta ja jos tarpeellista samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -20 - +150°C, mieluimmin huoneenlämpö-tilan ja noin 100°C:n lämpötila-alueella avoimessa tai suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasuatmosfäärissä, esim. typpi-atmosfäärissä.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. hiilivedyt, kuten bentseeni, eetterintapaiset nesteet, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai etyleeniglykolin tai dietyleenigiykolin dialempi-alkyylieetterit, esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteri, lisäksi alempialkanonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, myös karboksyylihappoamidit, kuten N,Ν-dimetyyliformamidi, li-
II
5 68229 säksi karboksyylihapponitriilit kuten asetonitriili, lisäksi fosforihappoamidit, kuten heksametyylifosforihappotriamidi, lisäksi tetrametyylivirtsa-aine, sulfolaani, tai alempialkanolit, kuten metanoli, etanoli, n- tai isopropanoli, n- tai sek.- tai tert.butanoli tai tällaisten liuotinten seokset. Mikäli kaavan III mukaista yhdistettä ei käytetä suolana, käytetään reaktioon sopivaa kondensaatioainetta, kuten epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä tai niiden seoksia. Epäorgaanisia emäksiä ovat esim. alkali- tai maa-alkali- sekä maametallien karbonaatit, hydroksidit tai oksidit, esim. litium-, natrium-, kalium- tai kalsium-karbonaatti, litium-, natrium- tai kaliumhydroksidi tai magnesium- tai kalsiumoksidi, lisäksi amiinit, mieluimmin tertiääri-set amiinit, kuten trialempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamii-ni, etyylidi-isopropyyliamiini tai tris-(2-hydroksi-1-propyvli)-amiini, 1-alempialkyylipiperidiini, esim. 1-etyylipiperidiini, lisäksi alkalimetallialkanolaatti, kuten alkalimetallialkanolaat-ti, esim. natriummetylaatti- tai -etylaatti tai -tert.butanclaat-ti, kaliummetylaatti tai -etylaatti tai kalium-tert.butanolaatti.
Tätä menetelmämuotoa varten tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla ja kaavan II mukaiset lähtöaineet esim. käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on
Ha (CH2)n2-N - X£ jossa Xg tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alifaattista hiilivetytähdettä, tai reaktiolla asyylihalogenidin, esim. kloc-rimuurahaishappo-2,2,2-trikloori-etyyliesterin tai -bentsyyli-esterin kanssa saatavaa lohkaistavissa olevaa ryhmää peroksidil-la esim. vetyperoksidilla. Tällöin työskennellään tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, esim. inertissä liuottimessa, esim. ha-logeenihiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa. Paras tulos saadaan käyttämällä mukana hapetusta edistävää ainetta, esim. sopivaa happoanhydridiä, kuten trifluorietikkahappoanhydridiä ja työskentelemällä lämpötila-alueella noin -10 - +50°C. Tällöin 68229 saadaan kaavaa II vastaavaa epoksidia, jossa ja X^ yhdessä tarkoittavat epoksia, joka mahdollisesti reaktiolla ryhmää X1 vastaavan hapon, kuten kloorivedyn kanssa, mahdollisesti liuot-timessa, kuten dioksaanissa, muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X^ tarkoittaa edellämainitun tyyppistä happo-tähdettä ja X2 hydroksia.
Jos ryhmän Xg määritelmää vastaavasti saadaan kaavan II mukaisen yhdisteen N-asyylijohdannaista, muutetaan tämä deasyloi-malla kuten solvolysoimalla, esim. hydrolyysillä happamilla tai aikalisillä yhdisteillä, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 tarkoittaa vetyä. Tällöin voivat kaavan II mukaiset lähtöaineet mieluimmin olla trans-konfiguraatiossa.
Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R-j tarkoittaa alkyvliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa X2 vastaa O-Me, ja Me on metallin, kuten alkalimetallin, kuten natriumin tai kaliumin tähde, tai ammoniumtähde, liuottimes-sa, kuten etanolissa, n-butanolissa, bentseenissä tai tolueenis-sa, reagoimaan reaktiokykyisen esteröidyn hydroksiyhdisteen kanssa, joka mahdollisesti on peräisin substituoidusta alifaat-tisesta tai aralifaattisesta hiilivedystä.
Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa on 3-kloori-fenyyli tai 3,4-dimotyylifenyyii, voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa X2 on hydroksi, reagoimaan vastaavan aromaattisen hydroksiyhdisteen, kuten 3-kloorifenolin tai 3,4-dimetyylifenolin kanssa, trifenyylifosfiinin ja atsodi-karboksyylihappodietyyliesterin läsnäollessa, vedettömässä liuot-timessa, kuten etanolissa, -20 - +50°C:n lämpötiloissa typpiat-raosfäärissä.
Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X2 tarkoittaa hydroksia ja X^ vetyä ja X^ samaa kuin edellä, ja jotka voivat olla cis- tai trans-muodossa, voidaan valmistaa esim. stereo-spesifisesti pelkistämällä kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X2 ja X3 yhdessä tarkoittavat oksotähdettä ja X^, R2, n^, n2 sekä n^+n2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Il 7 68229
Niinpä on mahdollista pelkistämällä tällaista oksoyhdistet-tä Raney-nikkelillä vesipitoisissa alkaleissa, esim. 1-n nat-riumhydroksidissa useita tunteja, valmistaa kaavan II mukainen pelkistystuote, jossa cis-isomeerien osuus on kohonnut tai jopa hallitseva, kun taas pelkistys amalgaamilla, kuten alkaliamal-gaamilla, esim. 4%:sella natriumamalgaamilla vesipitoisessa liuoksessa, esim. useita tunteja samalla jäällä jäähdyttäen ja hämmentäen, ja sen jälkeen lisäämällä epäorgaanista emästä, kuten natriumbikarbonaattia, ja hämmentämällä edelleen useita tunteja, saada kaavan II mukainen pelkistystuote, jossa trans-isomeerien osuus on suurempi ja jopa hallitseva.
Myös käyttämällä siirtometallien, kuten tinan organometal-lihydridejä, esim. difenyylitinahydridiä kosteassa eetterinta-paisessa liuottimessa, kuten dietyvlieetterissä, voidaan aikaansaada edellä mainituntyyppinen stereospesifisesti tapahtuva pelkistys.
Myös edellämainitut kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X2 tarkoittaa hydroksia, voivat olla cis- tai trans-konfiguraa-tiossa, joiden valmistaminen aloitetaan kaavan II mukaisista lähtöaineista, joissa X2 on hydroksi ja jotka ovat cis- tai trans-konfiguraatiossa.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan saada myös siten, että b) yhdisteessä, jonka kaava on
If X I (lvl <*ν„2-Α-Χ5 jossa Ar, X, X°, Y, n^, n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa X^ tarkoittaa vedyllä korvattavissa olevaa ryhmää tai kaavan IV mukaisessa yhdisteen suolassa korvataan tähde X^ vedyllä.
Kaavan IV mukaisten lähtöaineiden suoloja ovat ensisijassa 8 68229 happoadditiosuolat, erityisesti vastaavat suolat epäorgaanisten happojen, esim. mineraalihappojen sekä orgaanisten happojen kanssa.
Lohkaistavia tähteitä ovat erityisesti kaavaa -C(=0)-R vastaavat asyyliryhmät, ennenkaikkea alempialkanoyyli, esim. formyyli, asetyyli, propionyyli tai pivaloyyli, sekä bentso-yyli tai ensisijassa hiilihapon puolijohdannaisten, kuten puo-liestereiden asyylitähteet, kuten mahdollisesti, esim. eette-röidyllä tai esteröidyllä hydroksilla, kuten aryylioksilla, esim. mahdollisesti substituoidulla fenyylioksilla, halogeenilla, esim. kloorilla, bromilla tai jodilla, tai aryylikarbo-nyylillä, esim. mahdollisesti substituoidulla bentsoyylillä, substituoitu alempialkoksikarbonyyli, joka on haarautunut mieluimmin α-asemassa ja/tai on substituoitu a- tai β-asemassa, kuten alempialkoksikarbonyyli, esim. metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, erityisesti tert.alempialkoksikarbonyyli, kuten tert.butyylioksikarbonyyli tai tert.pentyylioksikarbo-nyyli, α-aryylioksi-alempialkoksikarbonyyli, esim. bis-(4-metoksifenyylioksi)-metoksikarbonyyli, tai 2-halogeenialempi-alkoksikarbonyyli, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli 2-jodiet.oksikarbonyyli tai täksi helposti muutettavissa oleva 2-bromietoksikarbonyyli tai α-aryylikarbonyyli-alempialkoksi-karbonyyli, esim. fenasyylioksikarbonyyli, tai 4-bromifenasyy-lioksikarbonyyli, tai mahdollisesti esim. alempialkyylillä, mahdollisesti eetteröidyllä tai esteröidyllä hydroksilla, kuten hydroksilla tai alempialkoksilla ja/tai nitrolla substituoitu fenyyli- tai bifenyylialempialkoksikarbonyyli, jolloin aromaattiset tähteet mieluimmin ovat α-asemassa, ja läsnä voi olla yksi tai useampi mahdollisesti substituoitu fenyyli-tähde, kuten mahdollisesti alempialkyylillä, esim. tert.bu-tyylillä, hydroksilla, alempialkoksilla, esim. metoksilla, ja/tai nitrolla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, esim. bentsyylioksikarbonyyli, 4-hydroksi-3,5-di-tert.-butyylibent-syylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksi-karbonyyli tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, mahdollisesti esim. alempialkoksilla substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli, esim. di-fenyylimetoksikarbonyyli tai 4,4'-dimetoksi-difenyvlimetoksi-karbonyyli, tai mahdollisesti substituoitu bifenylyylimetoksi- ti 68229 karbonyyli, esim. 2-(4-bifenylyyli)-2-propyylioksikarbonyyli. Lohkaistavina asyylitähteinä X^ voidaan pitää myös syaaniryh-mää. Muita lohkaistavia tähteitä ovat orgaanisten sulfoni-happojen asyylitähteet, ensisijassa alempialkyylisulfonyyli, esim. metyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli, esim. fenyylisul-fonyyli tai p-tolyylisulfonyyli.
Lisäksi voidaan käyttää vedyllä korvattavissa olevina tähteinä X^ erityisesti α-aryyli-alempialkyylitähteitä, joissa aryyli ensisijassa tarkoittaa esim. alempialkyylillä, kuten tert.-butyylillä, mahdollisesti eetteröidyllä tai esteröidyl-lä hydroksilla, kuten alempialkoksilla, esim. nietoksilla tai halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla ja/tai nitrolla subs-tituoitua fenyyliä, jolloin läsnä voi olla yksi tai useampia aryylitähteitä, kuten mahdollisesti vastaava substituoitu bent-syyli, lisäksi trityyli.
Muita lohkaistavia tähteitä X^ ovat lisäksi helposti lohkaistavissa olevat orgaaniset stannyyliryhmät, jotka substitu-entteina sisältävät mahdollisesti substituoituja, erityisesti alifaattisia hiilivetytähteitä. Tällaisia silyyli- tai stan-nyylitähteitä ovat mm. trialempialkyylisilyyli, esim. trimetyy-lisilyyli tai tert.-butyylidimetyylisilyyli, alempialkoksi-alempialkyyli-halogeenisilyyli, esim. kloori-metoksi-metyyli-silyyli tai trialempialkyylistannyyli, esim. tri-n-butyyli-stannyyli.
Vedyllä korvattavissa olevat ryhmät X^ voidaan aina niiden luonteesta riippuen lohkaista eri tavoin, mieluimmin sol-volyyttisesti tai pelkistävästä, erityisesti hydrogenolyytti-sesti. Asyylitähteet, lisäksi trityyliryhmä sekä orgaaniset silyyli- tai stannyylitähteet voidaan poistaa yleensä solvo-lyysillä, ensisijassa hydrolyysillä, lisäksi alkoholyysillä tai asidolyysillä.
Orgaaniset silyyli- ja stannyylitähteet voidaan lohkaista esim. käsittelemällä vedyllä tai alkoholilla, kuten alempi-alkanolilla, lisäämättä hydrolyysikatalysaattoria, kuten happoa tai emästä.
Hiilihappopuolijohdannaisten asyylitähteet, mm. myös 1 o 68229 syaaniryhmä, sekä orgaanisten karboksyylihappojen asyylitäh-teet, lisäksi tr.ityyliryhmä, voidaan lohkaista hydrolyysillä, yleensä hydrolyysikatalysaattorin, kuten mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon, läsnäollessa ja tällä tavalla korvata vedyllä. Sopivia substituoituja bent-syylioksikarbonyyliryhmiä, kuten 4-hydroksi-3,5-bis-tert.-bu-tyyli-bentsyyl.ioksikarbonyyli, voidaan lohkaista esim. myös käsittelemällä mahdollisesti vedettömällä heikolla emäksellä, kuten orgaanisen karboksyylihapon alkalimetallisuolalla, esim. 2-etyyli-pentaanikarboksyylihapon natrium- tai kaliumsuolalla, tiofenolin alkalimetallisuolalla, esim. tiofenolin natriumsuo-lalla tai sopivalla amiinilla, esim. etyyliamiinilla tai syklo-heksyyliamiinilla, ja sopivasti substituoidulla alempialkano-yylill ä, esim. trifluoriasetyylillä hydrolysoimalla heikosti emäksisissä olosuhteissa. Tiofenolin alkalimetallisuola sopii myös α-aryylikarbonyyli-alempialkoksikarbonyyliryhmän esim. fenasyylioksikarPonyylin lohkaisemiseksi.
Hiilihapon puolijohdannaisten, erityisesti puoliesterei-den tietyt asyylitähteet , voidaan lohkaista myös asidolyy- sillä, esim. käsittelemällä vahvalla orgaanisella karboksyyli-hapolla, kuten muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, mahdollisesti sopivan nukleofiilisen yhdisteen, kuten aniso-lin läsnäollessa. Tällaisia ovat erityisesti tert.alempialkok-sikarbonyyii, esim. tert.butyylioksikarbonyyli, sekä mahdollisesti substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli tai bifenylyyli-metoksikarbonyyli, esim. difenyylimetoksikarbonyyli tai 2 —(4 — bifenylyyli)-2-propyylioksikarbonyyli.
Kemiallisella pelkistyksellä, ts. käsittelemällä sopivalla metallilla tai sopivalla metalliyhdisteellä lohkaistavina tähteinä tulevat ensisijassa kyseeseen 2-halogeenialempial-koksikarbonyyli tai α-aryylikarbonyyli-aleinpialkoksikarbonyyli, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 2-jodietoksikarbonyyli, tai fenasyylioksikarbonyyli. Sopivia pelkistysaineita ovat ensisijassa sinkki ja sinkkilejeeringit, kuten sinkkikupari, mieluimmin sopivan hapon, esim. mahdollisesti vedellä laimennetun etikkahapon, sekä kromi-II-suolojen, esim. kromi-II-ase-
II
68229 taatin tai kromi-II-kloridin läsnäollessa. Muita kemiallisilla pelkistyksillä lohkaistavia tähteitä ovat orgaanisten sul-fonihappojen asyylitähteet, esim. alempialkyylisulfonyyli, kuten metyylisulfonyyli tai aryylisulfonyyli, kuten fenyyli-sulfonyyli tai p-tolyylisulfonyyli.
Hydrogenolyyttisesti, ts. käsittelemällä vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, lohkaistavia tähteitä ovat esim. a-fenyyli-alempialkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyy-li, ja ensisijassa α-aryylialempialkyyli, kuten bentsyyli. Katalysaattorina käytetään nikkelikatalysaattoreita ja ensisijassa jalometallikatalysaattoreita, kuten platina- tai pal-ladiumkatalysaattoreita, jolloin reaktio mahdollisesti suoritetaan korotetussa paineessa.
Edellämainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla tavallisesti liuotin- tai liuotinaineseoksen läsnäollessa, jolloin sopivat, reaktioon osaaottavat aineet samanaikaisesti voivat toimia myös tällaisina, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -20 - +150°C avoimessa tai suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasuatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.
yleisen kaavan IV mukaiset lähtöaineet voidaan puolestaan valmistaa sinänsä tunnettujen eri menetelmien mukaan.
Ne voidaan valmistaa esimerkiksi edellämainittua menetelmää a) vastaavasti käyttämällä kaavan II mukaisen lähtöaineen asemesta sellaista, jonka kaava on Y a 2 v a
X
X1 “7 <CH2)nl I (IVa) (CH2>n2-N - x5 jossa n^ , n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, X.j tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, X^ samaa kuin kaavassa IV, X2 ja X^ samaa kuin kaavassa II on mainittu ryhmille X2 ja vast. X^.
12 68229
Toisaalta voidaan yleisen kaavan XV mukaiset lähtöaineet, joissa tarkoittaa vetyä ja X2 hydroksiryhmää, valmistaa myös pelkistämällä vastaavat yhdisteet, joissa X2 ja X^ yhdessä tarkoittavat oksotähdettä. Pelkistysmenetelminä tulevat kysymykseen tavanomaiset, esim. vastaavien kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistuksen yhteydessä mainitut menetelmät.
Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi vedyllä hydrauska-talysaattorin, kuten Raney-nikkelin, platinan, palladiummustan tai kuparikromiitin läsnäollessa, jolloin käytetään sopivaa liuotinta, kuten alempialkanolia, kuten esim. etanolia tai isopropanolia ja hydrataan normaalissa, erityisesti kuitenkin korotetussa vetvpaineessa. Pelkistysaineena voidaan käyttää myös Meerwein-Ponndorf-Verley-menetelmän mukaan metallialkano-laattia, kuten maametallialkanolaattia, kuten esim. aluminium-isopropvlaattia vastaavan alkoholin läsnäollessa, jolloin tätä käytetään myös liuottimena. Pelkistysaineeksi soveltuu myös alkalimetalli, esim. natriummetalli alempialkanolissa, kuten etanolissa tai amalgaami, esim. natriumamalgaami vedessä tai vesipitoisissa alempialkanoleissa.
Pelkistys voidaan lisäksi suorittaa Raney-nikkelillä vesipitoisessa tai vesi-alkalipitoisessa liuoksessa. Tällaisissa menetelmäolosuhteissa on stereospesifinen pelkistys mahdollinen, koska saadussa pelkistyslopputuotteessa, joka on cis- ja trans-isomeerien seos, jommankumman isomeerin osuus on suurempi tai jopa hallitseva.
Niinpä on mahdollista esim. pelkistämällä kaavan IV mukaista yhdistettä Raney-nikkelillä vesipitoisissa alkaleissa, esim. 1N natriumhydroksidissa, mieluimmin useiden tuntien ajan, saada pelkistyslopputuote, jossa cis-isomeerien osuus on kohonnut tai jopa hallitseva, kun taas pelkistämällä amalgaamilla, kuten alkaliamalgaamilla, kuten 4%:sella natriumamalgaamilla vesipitoisessa liuoksessa, esim. useamman tunnin ajan samalla jäähdyttäen tai hämmentäen ja lisäämällä jälkeenpäin epäorgaanista emästä, kuten natriumbikarbonaattia, ja hämmentämällä edelleen useita tunteja, saada pelkistyslopputuote, jossa trans-isomee-rien osuus on suurempi tai jopa hallitseva.
Myös siirtometallien, kuten tinan organometallihydridien,
II
68229 esim. difenyylitinahydridin käyttö vesikosteassa eetterinta-paisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, mahdollistaa edellämainitunkaltaisen stereospesifisen reaktion tapahtumisen .
Pelkistysaineina voidaan käyttää ennenkaikkea kompleksi-hydridejä, esim. alkalimetalliboorihydridiä kuten natriumboo-rihydridiä, boorivety-yhdisteitä, kuten diboraania tai alkali-metallialuminiumhydridejä, kuten litiumaluminiumhydridiä ja erityisesti alkalimetallitrialempialkyyliboorihydridejä ja vastaavia booriyhdisteitä, kuten kalium-tris-(sek.butyyli)-boorihydridiä, vast, litium-tris-(triamyylisilyyli)-boorihyd-ridiä, joita käytetään eetterin kaltaisessa inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dietyylieetterissä tai erityisesti tetrahydrofuraanissa, tai käytettäessä natriumboorihydridiä myös vedettömässä alkanolissa tai tämän seoksessa tetrahvdro-furaanin kanssa, tai myös vesipitois-alempialkanolisessa liuoksessa. Kun kaliumboorihydridillä tapahtuvan pelkistyksen aikana on muodostuneen cis-yhdisteen suhde trans-yhdisteeseen noin 2:1, saadaan pelkistyksessä kalium-tris-(sek-butyyli)-boorihydridillä (K-selektridillä) tetrahydrofuraanissa lämpötila-alueella -78°C noin +40°C käytännöllisesti katsoen vain yksinomaan vastaavaa cis-yhdistettä.
Muita kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan saada hapettamalla N-asyylipyrroliinia (vrt. Berichte der deutschen chem. Gesellschaft 2_2, 2512 (1889); Chem. Pharm. Bull., i_8 (12), 2478 (1970)) tai N-asyyli-tetrahydropyridiiniä (J. Pharm. and Pharmacol. 1_4, 306 (1962)) hapetusaineella, kuten perok-sidiyhdisteellä, esim. vetyperoksidilla metyleenik.lor idissä, trifluorietikkahappoanhydridin läsnäollessa vastaavaksi 3,4-epoksidiyhdisteeksi ja saattamalla tämä reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa vetyä ja ryhmää 0R1 alkanoyyliryhmää lukuunottamatta, ja R2 alkyy-liä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja Ar, Y, R^, n^, n2 sekä n^ + n2 samaa kuin edellä, voidaan valmistaa myös siten, että c) yhdisteessä, jonka kaava on 14 68229 f
Xl Va*»! w (CH,) -Ä-CO-R? « Dj 2 0 jossa 1*2 tarkoittaa vetyä, alempialkoksia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä ja X, X°, Y, n^ , n2 sekä + n2 samaa kuin kaavassa I, karbonyyliryhmä vast, alkoksikarbo-nyyliryhmä pelkistetään.
Pelkistysaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi metalli-hydridit, kuten di-isobutyylialuminiumhydridi tai kompleksiset metallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai boori-vety-vhdisteet, erityisesti diboraani. Reaktioväliaineina käytetään inerttejä liuottimia, esim. eetterintapaisia liuottimia, kuten dietyylieetteriä, di-n-butyylieetteriä, tetrahydro-furaania tai dioksaania, jolloin työskennellään lämpötila-aluee-la -20 - +100°C, avoimessa tai tarvittaessa suljetussa astiassa ja suojakaasussa, kuten typpiatsmofäärissä. Pelkistyksessä tulee mahdollisesti läsnäoleva asyyliryhmä R-| korvatuksi vedyllä.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa kaavan IV mukaisille lähtöaineille mainittuja menetelmiä vastaavasti ja ne ovat osittain näiden kanssa identtisiä. Esimerkiksi voidaan hapettaa kaavan Va mukainen yhdiste (CH2)n1 (Va) (CH2)i>2 -H - CO - Rj0 hapettimella, kuten peroksidiyhdisteellä, esim. vetyperoksidilla metvleenikloridissa trifluorietikkahappoanhydridin läsnäollessa, vastaavaksi 3,4-epoksidiyhdisteeksi ja saattaa viimemainittu sen jälkeen menetelmää a) vastaavasti reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
ii 15 68229
Lisäksi voidaan kaavan V mukaiset lähtöaineet valmistaa myös kaavan I mukaisista lopputuotteista, joissa R-, on vety, tavanomaisesti asyloimalla, jolloin valitsemalla asylointiai-ne, sen määrä sekä reaktio-olosuhteet sopivasti voidaan huolehtia siitä, että mahdollisesti läsnäoleva hydroksyyliryhmä OR^ ei asyloidu, tai ottaa huomioon sen asylointi ja poistaa O-asyyliryhmä sen jälkeen lievällä hydrolyysillä, kuten edellä mainittiin, pelkistyksen aikana. Selektiiviseen N-asylointiin sopivat erityisesti alemmat alkyyliesterit, kuten tähdettä R2 vastaavien karboksyylihappojen metyyliesteri ja etyyliesteri, mutta kysymykseen tulevat myös muut asyloimisainema käyttökelpoiset karboksyylihappojohdannaiset, kuten anhydridit, halogenidit ja seka-anhydridit, esim. hiilihappomonoalempial-kyyliesterin kanssa.
Lisäksi voidaan kaavan V mukaiset lähtöaineet saada myös isomeroimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa asyyliä ja R2 vetyä. Tämä 0,N-asyylisiirtymisenä tunnettu isomerointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. al-kalisten reagenssien, kuten alkalihydroksidin, alkalikarbonaa-tin tai alkalibikarbonaatin, esim. natriumhydroksidin, kalium-karbonaatin tai natriumbikarbonaatin, tai amiinin, kuten ammoniakin tai bentsyyliamiinin vaikutuksesta alempialkanolissa, kuten metanolissa tai vedessä, jolloin työskennellään lämpötila-alueella noin +10 - +100°C, mieluimmin samalla hämmentäen. Tämä isomerointi voidaan suorittaa myös vedettömässä liuotti-· messa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, korotetussa lämpötilassa.
Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa muiksi, kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi.
Niinpä voidaan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa -OR.J on hydroksiryhmä ja R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X° tarkoittaa vetyä ja ryhmää Ar-Y-, ja Ar, Y, n^ ja n2 sekä n^ + ^ tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, muuttaa hydroksiryhmä määritelmää -0R.| vastaavaksi eette-riryhmäksi.
16 68229
Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia in-erttejä liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentsee-ni, eetterintapaiset nesteet, kuten tetrahydrofuraani tai di-etyleeniglykolin tai etyleeniglykolin di-alempialkyylieette-rit, esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteri, lisäksi alempi-alkanonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, lisäksi kar-boksyylihappoamidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, lisäksi karboksyylihapponitriilit, kuten asetonitriili, lisäksi fos-forihappoamidit, kuten heksametyylifosforihappotriamidi, lisäksi tetrametyylivirtsa-aine, sulfolaani tai alempialkanolit, kuten metanoli tai etanoli, tai tällaisten liuotinten seokset. Reaktiosesa käytetään emäksisiä kondensaatioaineita, kuten epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä tai niiden seoksia. Epäorgaanisia emäksiä ovat esim. alkali- tai maa-alkali- sekä maametallien karbonaatit, hydroksidit tai oksidit, esim. kal-siumkarbonaatti, natriumhydroksidi tai magnesium- tai kalium-oksidi, lisäksi amiinit, mieluimmin tertiääriset amiinit, kuten tri-alempialkyyliamiinit, esim.trietyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini tai tris-(2-hydroksi-1-propyyli)-amiini, 1-alempialkyylipiperidiini, esim. 1-etyylipiperidiini, lisäksi alkalimetalliamidit, kuten litiumamidi, natrium- tai ka-liumamidi, metallialkanolaatit, kuten alkalimetallialkanolaa-tit, esim. natriummetylaatti tai -etylaatti tai -tert.buta-nolaatti, kaliummetylaatti tai -etylaatti tai kalium-tert.bu-tanolaatti, lisäksi metallihydridit, kuten alkali- tai maa-alkali- tai maametallihydridit, natriumhydridi, kaliumhydri-di, litiumhydridi, kalsiumhydridi tai aluminiumhydridi, lisäksi metalliorgaaniset yhdisteet, kuten alkvyli- tai aryyli-litiumyhdisteet, esim. metyyli-, butyyli- tai fenyylilitium. Käytettäessä edellämainitun tyyppistä metalliorgaanista yhdistettä voidaan vastaavaa N-metalliyhdistettä muodostaa in situ, jolloin inerttinä liuottimena tarkoituksenmukaisesti käytetään jotakin mainittua hiilivetyä. Nämä reaktiot suoritetaan esim. -20 - +180°C:n lämpötila-alueella mahdollisesti suoja-kaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Il 17 68229
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, jossa X tarkoittaa vetyä, ja määritelmän mukaista alempialkanoyylioksiryhmää -OR^, ja R2 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai propargyyliä, ja Ar, Y, , n2 sekä + n2 samaa kuin kaavassa I, voidaan saada myös siten että kaavan I mukainen yhdiste, jossa OR^ on hydroksiryhmä ja R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai propargyyli ja Ar, Y, n1, n2 sekä n1 + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan alkaanihapon kanssa, jonka kaava on
R - CO - OH VIII
jossa R tarkoittaa 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa.
Reaktio kaavan VIII mukaisen vapaan hapon kanssa voidaan suorittaa esim. kuumentamalla reaktiokomponentteja ja samalla poistaen muodostunutta vettä, kuten muodostamalla atseotroop-pinen vesiliuotinaineseos. Sopivia liuottimia ovat esim. bu-tanoli, bentseeni tai ksyleeni, jolloin työskennellään mahdollisesti käyttämällä mukana muita, mieluimmin esteröityjä happamia aineita, esim. väkevää rikkihappoa, tionyylikloridia, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, kloorisulto-nihappoa, fosforihappoa tai perkloorihappoa.
Lisäksi asyloint.i kaavan VIII mukaisella karboksyyliha-polla voi tapahtua kondensointiaineen, kuten karbodi-imidin, esim. N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa, tai sopivan karbonyyliyhdisteen, kuten karbonyyli-di-imidatsolin läsnäollessa, jolloin tällaiset reaktiot suoritetaan inertis-sä, vedettömässä reaktioväliaineessa.
Mieluimmin saatetaan kuitenkin edellämääritelty, kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VIII mukaisen hapon roak-tiokykyisen johdannaisen kanssa. Tällöin tulee kyseeseen erityisesti anhydridi, kuten tällaisen hapon seka- tai sisäinen anhydridi, lisäksi tällaisen hapon reaktiokykyinen esteri, sekä orgaaninen silyyli- tai stannyyliesteri, tai reaktiokykyinen amidi.
Seka-anhydridi on esim. anhydridi, joka on muodostettu halogeeni-, esim. kloorimuurahaishapon johdannaisen, esim.
18 68229 esterin, kuten kloorimuurahaishappoalempialkyyliesterin, esim. -isobutyyliesterin kanssa, lisäksi halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon kanssa, lisäksi typpi-vetyhapon kanssa; viimemainittujen anhydridejä ovat vastaavat happohalogenidit, esim. kloridit tai -bromidit, vast, happoatsidit. Sisäisiä anhydridejä ovat esim. kaavan VIII mukaisia happoja vastaavat keteenit tai sopivia hydroksikar-boksyylihappoja vastaavat laktonit.
Kaavan VIII mukaisten karboksyylihappojen reaktiokykyi-siä estereitä ovat esim. esterit alempialkanolien kanssa, joiden ot-asemassa on elektroneja attrahoiva ryhmä, kuten syaa-niryhmä, esim. syaanimetanolin kanssa, mahdollisesti esim. nitrolla tai halogeenilla, kuten kloorilla, substituoitujen fenolien tai fenyylialempialkanolien, kuten bentsyylialkoho-lien, esim. fenolin, 4-nitrofenolin, 2,3,4,5,6-pentakloori-fenolin tai 4-nitrobentsyylialkoholin, tai sopivien N-hydrok-si-karboksyylihappoamidien tai -imidien, esim. N-hydroksi-sukkiini-imidin tai N-hydroksiftaalimidin kanssa. Sopivia silyyli- ja stannyyliestereitä ovat ensisijassa trialifaat-tisesti substituoidut silyyli- tai stannyyliesterit, kuten trialempialkyylisilyyli- tai -stannyyliesterit, esim. tri-metyylisilyyli- tai tri-n-butyylistannyyliesteri.
Kaavan VIII mukaisten happojen reaktiokykyisiä amideja ovat esim. atsaheterosyklisten yhdisteiden vastaavat N-asyy-liyhdisteet, kuten 1-asyyli-imidatsolidit tai 1- ja/tai 5-asemassa mahdollisesti, esim. alempialkyylillä substituoidut 3-asyyli-hydantoiinit, esim. 3-asyyli-1, 5,5-trimetyyli-hy-dantoiini, sekä karboksyylihappojen, erityisesti alempialkaa-nikarboksyylihappojen, esim. muurahaishapon tai etikkahapon vastaavat N,N-di-asyyli-amidit.
Kaavan VIII mukaisen karboksyvlihapon edellämainittuja reaktiokykyisiä johdannaisia voidaan käyttää sellaisinaan, tai muodostaa reaktio-olosuhteissa, esim. vapaasta karbok-syylihaposta, tai sen jostakin toisesta johdannaisesta käyttämällä mukana reaktiokykyisen johdannaisen, esim. anhydri-din, tai reaktiokykyisen esterin tai amidin muodostumista edistävää reagenssia.
tl 19 68229
Kaavan I määrittelemien yhdisteiden reaktio kaavan VIII mukaisten karboksyylihappojen tai niiden johdannaisten kanssa suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, yleensä käyttämällä mukana jotakin liuotinta, sopivan esteröintiaineen samanaikaisesti voidessa toimia myös tällaisena, ja tarvittaessa, esim. happoa sitovien aineiden ja/tai katalysaattoreiden läsnäollessa, samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin -20 - 150°C:ssa, suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
Reaktio symmetristen ja seka-anhydridien, kuten happo-halogenidien kanssa voi tapahtua asylointia edistävien aineiden läsnäollessa, jolloin happoa sitovina aineina käytetään epäorgaanisia sekä orgaanisia emäksiä, lisäksi niiden seoksia, tai happamia aineita, (esim. käytettäessä happohalogenideja, esim. -klorideja) kuten orgaanisia happoja, jotka samanaikaisesti voivat toimia myös liuottimina. Epäorgaanisia emäksiä ovat esim. alkali- tai maa-alkali- sekä maametallien karbonaatit, hydroksidit tai oksidit, esim. kalsiumkarbonaatti, nat-riumhydroksidi tai magnesiummetalli, lisäksi amiinit, mieluimmin tertiääriset amiinit, kuten trialempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini, etyyli-di-isopropyyliamiini tai tris-(2-hydroksi-1 -propyyli) -amiini, 1 -alempialkyylipiperidiin.it, esim. 1-etyylipiperidiini tai pyridiinin tyyppiset emäkset, esim. pyridiini tai pikoliini, tai 4-dimetyyliamino-kinoliini, sekä niiden seokset. Sopivia orgaanisia happoja ovat esim. vahvat orgaaniset karboksyylihapot, kuten vahvat, mahdollisesti substituoidut karboksyylihapot, esim. trifluorietikkahappo.
Reaktionopeuden nostamiseksi ja/tai reaktiolämpötilojen alentamiseksi voi olla edullista lisätä reaktioseokseen muita, mieluimmin katalyyttisesti tehokkaita ja ensisijassa happamia aineita, kuten epäorgaanisia happoja tai niiden johdannaisia, esim. kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, tionyylikloridia, perkloorihappoa, fosforioksikloridia tai fosforipentakloridia, lisäksi vahvoja orgaanisia sulfoni-, sekä karboksyylihappoja, esim. metaanisulfonihappoa, bent-seenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, 4-kloorisulfoni-happoa tai 3-nitrobentseenisulfonihappoa tai trifluorietikka- 20 682 2 9 happoa, sekä anhydridejä vastaavia, kaavan VIII mukaisia happoja, lisäksi Lewis-happoja, esim. antimonipentafluoridia sekä booritrifluoridia tai niiden addi.tiotuotteitä eetterei-den kanssa. Sitäpaitsi voi kaavan VIII määrittelemää happoa vastaavien karboksyylihapposuolojen, kuten alkali-, maa-alkali- tai maametallisuolojen, lisäksi vastaavien siirtometallien, esim. sinkki-, tina-, antimoni-, tai lyijysuolojen lisäys, sekä kaavan VIII mukaisten happojen mahdollisesti N-substituoi-tujen ammoniumsuolojen lisäys vaikuttaa edullisesti asylointiin.
Sisäisinä anhydrideinä voidaan keteenejä yleensä käyttää ilman ylimääräisiä reagensseja, lisäksi myös happamen konden-saatioaineen ja sopivan liuottimen läsnäollessa.
Asylointi kaavan VIII mukaisten happojen reaktiokykyisten amidien avulla suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kondensaatio-aineen, kuten emäksisen aineen, esim. vedettömän alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -hydroksidin tai -oksidin, tai erityisesti alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai maametalliamidin tai -alempialkanolaatin, esim. natrium- tai kaliumamidin tai litium-, natrium- tai aluminiummetanolaatin, -etanolaatin tai erityisesti -tert.butanolaatin läsnäollessa.
Asyloivina aineina voidaan reaktiokykyisiä estereitä käyttää emäksisten reagenssien, esim. edellämainittujen aineiden, kuten myös happamien kondensaatioaineiden läsnäollessa. Viimemainittuja ovat mm. orgaaniset sulfonihapot, esim. p-to-lueenisulfonihappo, lisäksi mineraalihapot, esim. fosforihappo tai siitä peräisin olevat, osittaisella hydrolyysillä fosfori-oksikloridin vesiliuoksesta saatava happo.
Kaavan I mukaiset asyyliyhdisteet, joissa tarkoittaa asyyliä, ja joka on cis- tai trans-konfiguraatiossa, voidaan lisäksi saada sellaisten esteröimismenetelmien avulla jotka liittyvät konfiguraation inversioon. Niinpä voidaan esim. trans-konfiguraatiossa olevasta kaavan I määrittelemästä yhdisteestä esteröimällä alempialkaanihapolla, kuten muurahaishapolla, etikkahapolla, propionihapolla tai aryylikarboksyyli-hapolla, kuten bentsoehapolla, trifenyylifosfiinin ja atsodi-karboksyylihappoesterin, kuten atsodikarboksyy1ihappodietyyli- il 6 8229 esterin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, saada kaavan I mukainen asyyliyhdiste jolla on cis-konfiguraatio. Tällöin työskennellään lämpötila-alueella noin -20 - +60°, mieluimmin -10 - +30°C, mahdollisesti suojakaasu-, kuten typpiatmosfäärissä.
Vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan II mukainen yhdiste, joka voi olla myös cis- tai trans-konfiguraatiossa, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, kuten edellä on selitetty.
Aina riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan uudet yhdisteet vapaassa muodossa, tai myös keksinnön puitteisiin kuuluvina suoloina, jolloin uudet yhdisteet tai niiden suolat voivat olla myös hemi-, mono-, seskvi- tai poly-hydraatteina. Uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä emäksisillä aineilla, kuten alkalimetallihydrok-sideilla, -karbonaateilla tai -vetykarbonaateilla tai ionin-vaihtajilla, ja nämä puolestaan, mikäli ne sisältävät happamia substituentteja, kuten fenolisia hydroksyyliryhmiä tai karbok-syyliryhmiä, voidaan sopivilla voimakkaasti emäksisillä aineilla, muuttaa emästen suoloiksi. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa happoadditiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esim. edellämainittujen happojen kanssa. Happoadditiosuolojen sekä emässuolojen valmistamiseksi käytetään erityisesti sellaisia happoja ja emäksiä, jotka sopivat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen.
Uusien yhdisteiden näitä ja muita suoloja, erityisesti happoadditiosuoloja, kuten pikraatteja tai perkioraatteja, voidaan käyttää myös saatujen vapaiden emästen puhdistamiseen, muuttamalla vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla ja puhdistamalla nämä ja vapauttamalla suoloista jälleen emäkset.
Uudet yhdisteet voivat aina riippuen lähtöaineiden ja työskentelytavan valinnasta esiintyä optisina antipodeina tai rasemaatteina, tai mikäli ne sisältävät vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, myös rasemaattiseoksina.
Saadut rasemaattiseokset voidaan öiastereoisomeerien 68229 fysikaalis-kemiallisiin eroavaisuuksiin perustuen tunnettuun tapaan esim. kromatografoimalla ja/tai jakokiteyttämällä erottaa molemmiksi stereoisomeerisiksi (diastereoisomeerisiksi) rasemaateiksi.
Saadut rasemaatit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla erottaa antipodeiksi, esim. kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisesta liuottimesta, käsittelemällä sopivilla mikro-organismeilla, tai saattamalla reagoimaan raseemisten yhdisteiden kanssa suoloja muodostavan, optisesti aktiivisen aineen, erityisesti hapon kanssa, ja erottamalla tällä tavalla saatu suolaseos, esim. eri liukoisuuksiin perustuen, diastereomeeri-siksi suoloiksi, josta vapaat antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Erityisen käyttökelpoisia, optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-toluyy-liviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon, glutamiinihapon, asparagiinihapon tai kiinahapon D- ja L-muo-dot. Mieluimmin eristetään tehokkaampi molemmista antipodeista.
Aina riippuen menetelmäolosuhteista tai lähtöaineista saadaan kaavan I mukaiset lopputuotteet puhtaina isomeereinä tai isomeeriseoksina. Tällaisia voivat olla esim. cis- ja trans-konfiguraation omaavien yhdisteiden seokset.
Edellämainitun tyyppiset isomeeriseokset erotetaan puhtaiksi isomeereiksi tavanomaiseen tapaan, esim. kiteyttämällä ja/tai kromatografiamenetelmillä, kuten piihappogeelipylvässä käyttämällä tavanomaisia liuotinseoksia eluoimisaineina. Saadut cis-isomeerit voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa trans-isomeereiksi esim. käsittelemällä cis-isomeeriliuosta esimerkiksi etikkahapolla tai metanolilla katalyyttisten määrien kanssa raskasmetallisuoloja, kuten elohopea-asetaattia tai käsittelemällä cis-isomeeriliuosta jossakin hiilivedyssä kuten bentseenissä atsoyhdisteillä, kuten atsodi-isobutyylinit-riilillä ja sen jälkeen käsittelemällä seosta johonkin liuotti-meen tehdyllä, esim. hiilivetyyn, kuten bentseeniin tai nitro-bentseeniin tehdyllä jodiliuoksella. Lisäksi voidaan muutos aikaansaada käsittelemällä cis-yhdisteliuosta jollakin hapolla, kuten etikkahapolla, joka sisältää pieniä määriä jotakin vah- 23 68229 vaa happoa, kuten perkloorihappoa.
Saadut trans-isomeerit voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa cis-isomeereiksi esim. säteilyttämällä lyhytaaltovalolla, kuten elohopeahöyrykorkeapainelampulla trans-isomeeriliuosta jossakin hiilivedyssä, kuten bentseenissä, joka sisältää akti-vaattoria, kuten difenyylisulfidia. Lisäksi voidaan trans-kon-figuraation muodossa oleva, kaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, esim. asyyliä, alempialkano-lin, kuten etanolin vaikutuksesta, alkalisuolan, esim. kalium-asetaatin, tai maa-alkalisuolan, esim. kalsiumkarbonaatin, läsnäollessa, muuttaa vastaavaksi, cis-konfiguraation omaavaksi yhdisteeksi.
Keksintö koskee myös menetelmä niitä suoritusmuotoja, joissa reaktiokomponenttia mahdollisesti käytetään suolojensa muodossa.
Keksinnön mukaisten reaktioiden suorittamiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisesti mainittuja lopputuoteryhmiä, ja erityisesti kuvattuja tai parhaana pidettyjä lopputuotteita, esim. lähtöaineet voivat olla cis- tai transkonfiguraatiossa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen, ja jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän tehoainetta, mahdollisesti yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jolloin kantaja-aineet voivat olla epäorgaanisia tai orgaanisia, kiinteitä tai nestemäisiä. Niinpä käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät tehoainetta, ts. kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa, yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, ja/tai liukastusaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää myös sideaineita, esim. mag-nesiumaluminium-silikaattia, tärkkelystä, kuten maissi-, veh- 68229 24 nä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, tra-ganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyylisellu-loosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa ha-jottamisainetta, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia ja/tai kuohuseok-sia, tai adsorptio-, väri- ja maku- ja makeuttamisaineita. Lisäksi voidaan uusia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä käyttää parenteraalisesti annostettavina valmisteina tai infuusioliuoksina. Tällaisia liuoksia ovat mieluimmin isotoniset vesipitoiset liuokset tai suspensiot, jolloin, esim. lyofilisoidut valmisteet, jotka sisältävät pelkkää tehoainetta tai tätä kantaja-aineen, esim. manniitin kanssa, voidaan valmistaa ennen käyttöä. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgoin-tiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Esilläolevat farmaseuttiset valmisteet, voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti tehokkaita aineita ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisilla sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmillä, ja ne sisältävät aktiiviainetta noin 0,1 - 100 %, erityisesti noin 1- noin 50% ja lyofilisaatit jopa 100%.
Annostus riippuu eri tekijöistä, kuten käyttötavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta. Päivittäin annostettavat annokset ovat oraalisessa käytössä noin 0,5 ja noin 50 mg/kg:n välillä lämminverisille, joiden paino on noin 70 kg, ja erityisesti noin 0,05:n ja noin 3,0 g:n välillä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Il 25 68229
Esimerkki 1; 4,5 g (0,015 moolia) 3-hydroksi-4-kloori-l-(β,β,β-trikloori-etoksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä liuotetaan 45 ml:aan 90%:sta etikka-happoa. Samalla jäävesihauteessa jäähdyttäen siihen lisätään annoksittain 4,5 g sinkkipölyä, Seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, suodatetaan sen jälkeen piimäähän perustuvan suodatus-apuaineen kanssa ja suodos haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä, jolloin saadaan raakaa 3-hydroksi-4-kloori-pyrrolidiiniä valkoisena jäännöksenä.
Saatu raakatuote liuotetaan 200 ml:aan asetonitriiliä ja kuumennetaan yhdessä 2,85 g:n kanssa (0,03 moolia) fenolia ja 60 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia 15 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin puoleen tilavuuteen, laimennetaan sen jälkeen vedellä ja ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa In natriumhydroksidilla ja 3 kertaa vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään kloroformia ja puhdistetaan pienessä piihappogeelipylväässä. Eluoimalla kloroformi-metanoli-seoksella (1:1) eristetään trans-3-hydroksi-4-fenoksi-pyrrolidiinia, josta fumaarihapon metanoli-eetteri-liuoksella saadaan neutraalia :'χ:·< ·· raattia, sul.p. 145-146°.
Lähtöaineena käytetty 3-hydroksi-4-kloori-l-^3,3,β-trikloori-etoksikarbonyyli)-pyrrolidiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 40,0 g (0,25 moolia) N-bentsyyli-3-pyrrolidiinia liuotetaan 400 ml:aan bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään 0°C:ssa typpiat-mosf äärissä 53,0 g (0,25 moolia) klooriinuurahaishappo-2,2,2-tri-kloorietyyliesteriä 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta hämmenne-tään vielä 1 tunti 0 :ssa, se pestään sen jälkeen huoneen lämpötilassa kahdesti kulloinkin 100 ml :11a veden ja 2n suolahapon (3:1) seosta, sen jälkeen kahdesti vedellä, kuivataan natriumsui-faatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Öljymäinen jäännös tislataan suurtyhjössä, jolloin erotetaan ensin 24 g bentsyyliklo-ridia ja sen jälkeen N-(β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli) -3-pyrro-liinia, k.p. 84-85°:ssa/0,12 mm Hg.
26 6 8 2 2 9 b) 12 ml 90% vetyperoksidia (0,48 moolia) liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia 0°:ssa siihen lisätään 63,5 ml (0,45 moolia) trifluorietikkahappoanhydridiä. Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, minkä jälkeen liuos lisätään tipoittain 0°:ssa pidettyyn suspensioon, jossa on 196 g väritöntä dinatriumvetyfosfaattia 800 ml:ssa metyleenikloridia, johon on liuotettu 41,8 g (0,17 moolia) N-(6,6,6-trikloor.ietoksikarbonyyli) -3-pyrroliinia. Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa, siirretään sen jälkeen 900 ml:aan vettä ja hämmennetään vielä 1 tunti. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi pestään ravistelemalla 3 kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia; yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, vesipitoisella rauta-II-sulfaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 3,4-epoksi-l-(6,8,6-trikloorietoksikarbonyyli)-pyr-rolidiiniä valkoisina kiteinä, sul.p. 52-55°.
c) 4,0 g 3,4-epoksi-l-(6,6,6-trikloorietoksikarbonyyli)-pyrro-lidiiniä liuotetaan 15 ml:aan dioksaania ja käsitellään 50 ml:lla 6n suolahappoa. Heikosti eksoterminen reaktio pidetään vesihauteen avulla huoneenlämpötilassa, reaktioseosta hämmennetään 15 tuntia, laimennetaan sen jälkeen vedellä ja uutetaan 3 kertaa 100 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaniset faasit pestään 0,ln natriumhydroksi-dilla, sen jälkeen vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan sen jälkeen vesisuihkutyhjössä ja lopuksi suurtyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 3-hydroksi- 4-kloori-l-(6,6,β-trikloorietoksikarbonyyli-pyrrolidiinia heikosti kellertävänä öljynä.
Esimerkki 2: 2,6 g (0,01 moolia) esimerkissä 1 kuvattua 3,4-epoksi-l-(8,6,6-trikloorietoksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä kuumennetaan 1,88 g:n kanssa (0,02 moolia) fenolia ja 10 ml:n kanssa In natriumhydrok-sidia 30 ml:ssa asetonitriiliä 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään kahdesti 2n natriumhydroksidilla, sen jälkeen kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu öljy kiteytyy metyleenikloridi-heksaanista ja saadaan trans-3-hydroksi- 4-fenoksi-1-(6,6,6-trikloorietoksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä, sul.p. 100-103°.
li 27 6 8229 1,77 g (0,005 moolia) saatua trans-3-hydroksi-4~f enoks.i-1-( 3 , $ , β-trikioorietoksikarbonyyli) -pyrrolidiiniä liuotetaan 20 ml: aan 90%:sta etikkahappoa ja siihen lisätään 0°:ssa annoksittain 2 g sinkkipölyä. Reaktioseosca hämmennetään sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa,suodatetaan piimaakerroksen läpi, suodos tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan kalsiumkloridilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan trans-3-hydroksi-4-fenoksi-pyrrolidiinia raakana emäksenä, joka kiteytyy metyleenikloridi-heksaanista, sul.p. 120-122°. Saattamalla reagoimaan fumaarihapon metanoli-eetteriliuoksen kanssa saadaan tämän yhdisteen neutraalia fumaraattia, sul.p. 144-146°. Esimerkki 3: 21,9 g (0,1 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrol.i-diiniä (vrt. S. Oida et ai., Chem. Pharm. Bull., _18 (12), 2478 (1970)) liuotetaan 18,8 g:n kanssa (0,2 moolia) fenolia ja 100 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia (0,2 moolia) 300 ml:aan asetonitriiliä. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia, laimennetaan jäähdyttämisen jälkeen 600 ml:11a vettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi pestään 2n natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan trans-3-hydroksi-4-fenoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrolidiinia vaaleankeltaisena Öljynä.
28,2 g (0,09 moolia) trans-3-hydroksi-4-fenoksi-l-karbobent-syylioksi-pyrrolidiinia liuotetaan 280 ml:aan etanolia ja hydra-taan käyttämällä mukana 3 g 5% palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun vedyn imeytyminen on lakannut, katalysaattori suodatetaan pois piimään avulla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään me-tanoli-eetteristä ja saadaan trans-3-hydroksi-4-fenoksi-pyrroli-diiniä, sul.p. 120-122°. Saattamalla emäs reagoimaan fumaarihapon metanolieetteriliuoksen kanssa saadaan kiteistä neutraalia fumaraattia, sul.p. 145-146°.
Esimerkki 4:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmätapaa vastaavasti saadaan 5,0 g:sta (0,023 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrro-lidiinia ja 6,25 g:sta (0,046 moolia) 4-bydroksi-bentsamidia 2S 68229 uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-metanolista kiteistä trans-3-hydroksi-4-(p-karbamoyyli-fenoksi)-1-karbobentsyy-lioksi-pyrrolidiinia, sul.p. 190-192°, 0,07 moolia tätä yhdistettä hydrataan esimerkkiä 3 vastaavasti ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-metanolista saadaan trans-3-hydroksi-4-(p-karbamoyyli-fenoksi)-pyrrolidiiniä valkoisten kiteiden muodossa, sul.p. 182-184°. Tästä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 202-203°.
Esimerkki 5:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 5,0 g:sta (0,023 moolia) 374-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrro-lidiinia ja 5,7 g:sta (0,046 moolia) hydrokinoni-monometyylieet-teriä trans-3-hydroksi-4-(p-metoksi-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-pyrrolidiiniä vaaleankeltaisena öljynä. 0,021 moolia tätä yndis-tettä hydrataan esimerkkiä 3 vastaavasti ja raa'an emäksen uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä saadaan trans-3-hyd-roksi-4-(p-metoksi-fenoksi)-pyrrolidiiniä, sul.p. 126-128°. Tästä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 168-169°.
Esimerkki 6:
Esimerkkiä 3 vastaavasti saadaan 5,0 g:sta (0,023 moolia) 374-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrolidiiniä ja 6,6 g:sta (0,046 moolia) 1-naftolia uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleeniklo-ridi-heksaanista trans-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-1-karbobent-syylioksi-pyrrolidiiniä, sul.p. 122-124°. 0,015 moolia tätä yhdistettä hydrataan esimerkkiä 3 vastaavasti ja raa'an emäksen uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä saadaan trans- 3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-pyrrolidiiniä, sul.p. 116-118°, Tästä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 120-122°.
Esimerkki 7:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 10 g: sta (0,046 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrolidiinia ja 9,8 g:sta (0,092 moolia) ortokresolia trans-3-hydroksi-4-(o-metyyli-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-pyrrolidiinia. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri-heksaanista saadaan kiteitä, jotka sulavat 80-83°:ssa. Hydrataan 0,036 moolia tätä yhdistettä esi- li
29 6 S 2 2 S
merkkiä 3 vastaavasti, jolloin raa'an emäksen uudelleenkiteyttä-misen jälkeen eetteristä saadaan trans-3-hydroksi-4-(o-metyyli--fenoksi)-pyrrolidiiniä, sul.p. 100-103°. Tästä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 82-84°. Esimerkki 8:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 15 g:sta (0,068 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrolidiiniä ja 16,7 g;sta 3,4-dimetyylifenolia trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi) -1-karbobentsyylioksi-pyrrolidi.iniä vaaleankeltaisena öljynä. 0,012 moolia tätä yhdistettä hydrataan esimerkkiä 3 vastaavasti, jolloin uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4- (3,4-dimetyyli-fenoksi)-pyrro-lidiiniä, sul.p. 97-99°. Tästä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 158-159°.
Esimerkki 9: 21,4 g (0,06 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroksi- 4-(3,4-dimetyylifenoksiH--karbobentsyylioksi-piperidiiniä liuotetaan 4,8 g:aan (0,06 moolia) pyridiiniä ja siihen lisätään tipoit-tain huoneen lämpötilassa 18,4 g (0,18 moolia) asetanhydridiä. Lisäyksen jälkeen seosta hämmennetään 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 200 ml:aan jäävettä. Saostunut valkoinen tuote suodatetaan pois, pestään vedellä, sen jälkeen metanolil-la ja lopuksi eetterillä ja kuivataan suurtyhjössä 40°:ssa, jolloin saadaan trans-3-asetoksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-l-karbobentsyii-oksi-piperidiiniä valkoisina kiteinä, sul.p. 109-112°.
16,0 g (0,04 moolia) trans-3-asetoksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbcbentsyylioksi-piperidiiniä liuotetaan 400 ml:aan metaroLia ja hydrataan käyttämällä mukana 1,5 g 5% palladium-hiili-kataly-saattoria normaalipaineessa. Katalysaattori suodatetaan reaktion päätyttyä piimaakerroksen läpi ja suodos haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä, jolloin saadaan trans-3-asetoksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä keltaisena öljynä. Saattamalla emäs reagoimaan fumaa-rihapon kanssa etanoli-eetterissä saadaan kiteistä hapanta fuma-raattia, sul.p. 170-172°.
Esimerkki 10:
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 17,5 g:sta (0,075 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pipe-ridiiniä ja 21,6 g:sta (0,15 moolia) 1-naftolia trans-3-hydrc-ksi- 4-(1-naftyylioksi)-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniu punertavana öljynä.
30 6 8 2 2 9 0,05 moolia tätä yhdistettä hydrataan esimerkkiä 14 vastaavasti, jolloin saadaan trans-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-1-karbobent-syylioksi-piperidiiniä raakana emäksenä. Tästä fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 242-244°.
Esimerkki 11:
Esimerkissä 2 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 10,8 g: sta (0,04 moolia) esimerkissä Ib) selitettyä 3,4-epoksi-l-(β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä ja 8,8 g:sta (0,08 moolia) tiofenolia trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-1-(8,6,P-trikloorietoksi-karbonyyli)-pyrrolidiiniä keltaisena öljynä. 0,03 moolia tätä yhdistettä käsitellään esimerkkiä 2 vastaavasti sinkkipölyllä jääeti-kassa ja kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-eetteristä saadaan trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-pyrrolidiiniä. Saattamalla vapaa emäs reagoimaan fumaarihapon metanoli-eetteriliuoksen kanssa saadaan kiteistä neutraalia fumaraattia, sul.p. 140-141°.
Esimerkki 12: 5,7 g (0,018 moolia) trans-3-hydroksi-4-kloori-1-(6,8,β-trikloo-rietoksikarbonyyli)-piperidiiniä liuotetaan 60 ml:aan 90% etikka-happoa. Samalla jäävesihauteella jäähdyttäen siihen lisätään annoksittain 4,7 g sinkkipölyä. Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen 3 tuntia huoneen lämpötilassa,suodatetaan sen jälkeen piimaakerrok-sen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä, jolloin saadaan raakaa trans-3-hydroksi-4-kloori-piperidiiniä valkoisena j äännöksenä.
Saatu raakatuote liuotetaan 300 ml:aan asetonitriiliä ja kuumennetaan 3,4 g:n kanssa (0,036 moolia) fenolia ja 100 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia 15 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt reaktiosecs haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 1/3-osaan alkuperäisestä tilavuudestaan, laimennetaan sen jälkeen vedellä ja ravistellaan 3 kertaa, kulloinkin 200 ml :11a metyleenikloridia, Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa In natriumhydroksidilla ja 2 kertaa kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään kloroformia ja lisätään pieneen piihappogeelipylvääseen. Eluoimalla kloroformi/metanoli-seok-sella (1:1) saadaan liuottimen poishaihduttamisen jälkeen trans- 3-hydroksi-4-fenoksi-piperidiiniä, joka fumaarihapon kanssa muodostaa neutraalin fumaraatin, sul.p. 180-183°.
tl 68229 Lähtöaineena käytetty trans-3-hydroksi-4-kloori-l-(β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli)-piperidiini voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: 124,5 g (1,5 moolia) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä liuotetaan 1200 ml:aan bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään 124 g natriumve-tykarbonaattia, seos jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°: seen ja 3 1/2 tunnin sisällä tässä lämpötilassa siihen lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 316 g (1,5 moolia) kloorimuurahaishappo- 2,2,2-trikloorietyyliesteriä 250 ml:ssa bentseeniä. Muodostunutta valkoista suspensiota hämmennetään vielä 15 tuntia 0°:ssa ja kaadetaan sen jälkeen 2000 ml:aan jäävettä. Bentseenifaasi erotetaan ja vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa, kulloinkin 1000 ml :11a me-tyleenikloridia; yhdistetyt orgaaniset faasit pestään In suolahapolla, sen jälkeen kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 1-(8,3,3-trikloorietoksikarbonyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä heikosti punertavana öljynä.
100 g (0,38 moolia) 1-(β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä liuotetaan 1200 ml:aan metyleenikloridia ja annoksittain siihen lisätään 157 g (0,77 moolia). 85 % m-klooriper-bentsoehappoa. Heikosti eksoterminen reaktio pidetään nuoneen lämpötilassa vesihauteen avulla. Lisäyksen päätyttyä (kesto noin 2 tuntia) hämmennetään reaktioseosta, johon on muodostunut valkoinen suspensio, 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut m-klooribent-soehappo suodatetaan pois, suodos pestään kylläsfetyilä natriumkarbonaatti vesiliuoksella ja sen jälkeen vesipitoisella rauta-ϊ ,-sulfaattiliuoksella, sen jälkeen 0,ln natriumhydroksidilla ja lopuksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan '-esi-suihkutyhjössä. Jäljel le jäävä öljy liuotetaan 100 ml saan bentseeniä ja suodatetaan piimaakerroksen läpi. Eluoimalla bentsc-eni-etik-kahappo-etyyliesteri-seoksella (1:1)ja haihduttamalla liuotin pois, saadaan puhdasta 3,4-epoksi-l-(3,3,3-trikloorietoksikarbonyyli;-piperidiiniä heikosti oranssinvärisenä öljynä.
5,0 g (0,018 moolia) 3,4-epoksi-l-(3,3,3-trikloorietoksakarbo-nyyli)-piperidiiniä liuotetaan 50 ml: aan dioksaan.ia ja lisätään 60 ml on suolahappoa. Heikosti eksoterminen reaktio^ pidetään vesi-hauteen avulla huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta hämmennetään 15 tuntia, laimennetaan sen jälkeen vedellä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit pestään 0,ln natriumhydroksidilla, sen jälkeen kyllästetyllä vesipitoisella 32 6 8 2 2 9 natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ensin vesisuihkutyhjössä ja sen jälkeen suurtyhjössä kuiviin, jolloin saadaan trans-3-hydroksi-4-kloori-l- (β, β, β-trikloorietoksi-karbonyyli)-piperidiiniä heikosti kellertävänä öljynä.
Esimerkki 13: 40 g (0,146 moolia) esimerkin 12 mukaan saatua 3,4-epoksi-l-(β , β ,β-trikloorietoksikarbonyyli)-piperidiiniä liuotetaan yhdessä 32 g:n kanssa (0,29 moolia) tiofenolia ja 146 ml:n kanssa (0,29 moolia) 2n natriumhydroksidia 300 ml:aan asetonitriiliä. Reaktio-seosta lämmitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 1/3 osaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Liuos laimennetaan sen jälkeen 900 ml:lla vettä ja sitä ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 1000 ml: 11a metyleenikloridia; yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 kertaa 0,In natriumhydroksidilla, sen jälkeen vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 50 mlraan bentseeniä ja suodatetaan piihappoget'li-kerroksen läpi. Eluoimalla bentseeni-etikkahappoetyyliesteriseoksel-la (4:1) saadaan trans-3-hydroksi-4-fenyyl.itio-l- (β , 6 , β-trikloorietoksikarbonyyli) -piperidiiniä heikosti oranssinvärisenä öljynä.
14,0 g (0,036 moolia) trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-1-(β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli)-piperidiiniä liuotetaan 140 ml:aan 90% etikkahappoa ja siihen lisätään annoksittain 9,5 g (0,14 moolia) sinkkipölyä, Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa ja suodatetaan sen jälkeen piimaakerroksen läpi. Suo-aos haihdutetaan suurtyhjössä, saatu jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä, jäähdytetään jäävesihauteella 0°:seen, ja tehdään tässä lämpötilassa voimakkaasti alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja reaktioseos ravistellaan 3 kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-piperidiiniä kiteisenä raakana emäksenä, joka kiteytetään uudestaan metanoli-eette-ristä; sul.p. 135-136°, Emäksestä fumaarihapon avulla valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 171-173°.
Il 68229 33
Esimerkki 14: 8,2 g (0,025 moolia) trans-3-hydroksi-4-fenoksi-l-karbobent-syylioksi-piperidiiniä liuotetaan 140 ml:aan metanolia ja hydrataan käyttämällä mukana 0,8 g 5% palladium-hiilikatalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun vedyn imeytyminen on lakannut, katalysaattori suodatetaan piimään avulla pois ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Raaka emäs kiteytyy metanoli-eet-teristä ja saadaan trans-3-hydroksi-4-fenoksi-piperidiiniä, sul.p. 134-136°. Tästä fumaarihapolla valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 180-183°.
Lähtöaineena käytettävä trans-3-hydroksi-4-fenoksi-l-karbobent-syylioksi-piperidiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 83,1 g (1 mooli) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä liuotetaan 300 ml:aan bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään 83 g natriumvety-karbonaattia, seos jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°:seen ja tunnin sisällä siihen lisätään tässä lämpötilassa tipoittain 332 ml kloorimuurahaishappobentsyyliesterin 50% tolueeniliuosta (1 mooli). Reaktioseosta hämmennetään vielä 2 1/2 tuntia 0°:ssa ja kaadetaan sen jälkeen 1,5 litraan jäävettä. Bentseenifaasi erotetaan, vesi-faasi ravistellaan 3 kertaa 250 ml:n kanssa metyleenikloridia; sen jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit pestään In suolahapolla, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. öljymäinen jäännös tislataan suurtyhjössä ja saadaan 1-karbobentsyylioksM , 2,5,6-tetrahydropyridiiniä, jonka k.p. on 102-113° (0,01 mm Hg).
b) 108,5 g (0,5 moolia) 1-karbobentsyylioksi-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä liuotetaan 1000 ml:aan dikloorietaania ja siihen lisätään annoksittain 182 g (0,9 moolia) 85 % m-kloori-perbentsoe-happoa. Heikosti eksoterminen reaktio pidetään huoneen lämpötilassa vesihauteen avulla. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta, johon on muodostunut valkoinen suspensio, hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa,saostunut m-kloori-bentsoehappo suodatetaan pois, suodos pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella, sen jälkeen rauta-II-sulfaattiliuoksella, sen jälkeen 0,ln natrium-hydroksidilla ja lopuksi vedellä, orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Kellertävänä öljynä jäljelle jäävä 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiini on spektroskooppisesti ja ohutkerroskromatograafisesti yhtenäistä ja sitä voidaan ilman enempää puhdistamista käyttää jatkoreaktiois-sa. Tislattaessa tätä yhdistettä suurtyhjössä kiehumapisteessä 34 68229 145-146°/0,4 mm Hg tapahtuu osittaista hajoamista.
c) 23,3 g (0,1 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pi-peridiiniä liuotetaan yhdessä 18,8 g:n kanssa (0,2 moolia) fenolia ja 100 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidia (0,2 moolia) 400 ml:aan ase-tonitriiliä. Reaktioseosta lämmitetään 7 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä noin 1/3-tilavuuteen. Sen jälkeen liuos laimennetaan 500 ml: 11a vettä, ravistellaan 3 kertaa, kulloinkin 100 ml :11a meljieeniklo-ridia, orgaaninen faasi pestään 2n natriumhydroksidillä, sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä. Jäännöksenä saadaan öljy, joka päätuotteen trans-3-hydroksi- 4-fenoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiinin ohella sisältää noin 5 % trans-3-fenoksi-4-hydroksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiini-isomeeriä .
Identifiointia varten voidaan molemmat isomeerit erottaa toisistaan pyiväskromatografoimalla piihappogeelillä, käyttämällä bentsee-ni-etikkahappoetyyliesteriä eluoimisaineena.
Esimerkki 15:
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 11,6 g: sta (0,05 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ja 15,1 g:sta (0,1 moolia) 3-metyyli-4-hydroksi-bentsamidia kiteistä trans-3-hydroksi-4-(2-metyyli-4-karbamoyyli-fenoksi)-1-karbobentsyy-lioksi-piperidiiniä, sul.p. 175-177°. Esimerkkiä 14 vastaavasti hyd-rataan 0,018 moolia tätä tuotetta, jolloin saadaan trans-3-hydroksi- 4-(2-metyyli-4-karbamoyyli-fenoksi)-piperidiiniä, joka kiteytetään uudelleen metanoli-eetteristä;sul.p. 210-212°. Fumaarihapolla voidaan emäksestä valmistaa amorfista neutraalia fumaraattia.
Esimerkki 16:
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 23,3 g: sta (0,1 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylieksi-piperidiiniä ja 24,8 g:sta (0,2 moolia) hydrokinonimonometyylieetteriä trans-3-hydroksi-4-(p-metoksi-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä punertavana öljynä. Esimerkkiä 14 vastaavasti hydrataan 0,075 moolia tätä tuotetta, jolloin kiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä saadaan trans-3-hydroksi-4-(p-metoksi-fenoksi)-piperidiiniä, sul.p. 154-156°. Tästä fumaarihapolla valmistettu neutraali fumaraat-ti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 171-173°.
Esimerkki 17;
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 15,0 g: sta (0,064 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ja
II
35 6 8 2 2 9 19,9 g:sta (0,16 moolia) guajakolia trans-3-hydroksi-4-(o-metoksi-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä kellertävänä öljynä. Esimerkkiä 14 vastaavasti hydrataan 0,049 moolia tätä tuotetta, jolloin saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4-(o-metoksi-fenoksi)-piperiöiiniä. Käsittelemällä eetteripitoisella kloorivetyliuoksel-la muutetaan emäs vastaavaksi kiteiseksi hydrokloridiksi, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli/eetteristä sulaa 213-215°:ssa Esimerkki 18;
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 9,3 g: sta (0,04 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ja 12,3 g:sta (0,08 moolia) 3,4-dimetoksi-fenolia öljymäistä raa-katuotetta, joka liuotetaan pieneen määrään bentseeniä ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä eluoimalla bentseeni-etikkahappo-etyyliseoksella (4:1), jolloin saadaan puhdasta trans-3-hydroksi- 4-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä. Esimerkkiä 14 vastaavasti hydrattaessa 0,014 moolia tätä yhdistettä saadaan trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-piperidiiniä.
Tästä fumaarihapolla valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 173-175°.
Esimerkki 19;
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 116,5 g:sta (0,5 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 122 g:sta (1 mooli) 3,4-dimetyylifenolia trans-3-hydroksi- 4- (3,4-dimetyylif enoksi) -l-karbobentsyjiioksi-piperidiinin ja trans- 4-hydroksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperi-diinin seos kellertävänä öljynä. Molemmat isomeerit erotetaan pyl-väskromatografoimalla piihappogeelillä käyttämällä vähitellen lisääntyvästi etikkahappoetyyliesteriä sisältävää bentseeniä eluoi-misaineena, jolloin ensimmäisenä pääfraktiona ja päätuotteena saadaan trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyyli-oksi-piperidiiniä ja lopuksi seka-fraktioiden jälkeen trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyiioksi-piperidiiniä. Molemmat isomeerit ovat vaaleankeltaisia öljyjä.
Esimerkkiä 14 vastaavasti hydraamalla 71,8 g (0,2 moolia) trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä, joka kiteytetään metanoli-eetteristä, sul.p. 125-127°. Fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytetään etanoli-eetteristä, sul.p. 175-177°.
36 68229
Hydraamalla esimerkkiä 14 vastaavasti 7,5 g (0,022 moolia) trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä saadaan kiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä, sul.p.
93-95°, Tästä reaktiolla eetteripitoisen kloorivetyliuoksen kanssa valmistettu hydrokloridi kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 160-163°.
Esimerkki 20: 8,85 g (0,04 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroksi- 4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä liuotetaan 20 ml:aan muurahaishappoa ja käsitellään 10 ml :11a 35 % vesipitoista formaldehydi-liuosta. Seosta kuumennetaan 4 tuntia 80°:ssa ja haihdutetaan jäähdyttämisen jälkeen suurtyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml saan me-tanolia ja tehdään happameksi kloorivedyn noin 6n etanoliliuoksella. Liuotin haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan 300 mitään vettä ja ravistellaan kahdesti, kulloinkin 50 ml:lla metyleenikloridia. Vesifaasi tehdään väkevällä natriumhydroksidil-la voimakkaasti alkaliseksi, ja uutetaan sen jälkeen 3 kertaa 100 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan ylimäärään etanoli-pitoista kloorivetyliuosta ja hydrokloridi saostetaan eetterillä, jolloin saadaan amorfista trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi) -1-metyyli-piperidiini-hydrokloridia.
Esimerkki 21:
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 15.0 g:sta (0,064 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyyiioksi-piperi-diiniä ja 16,5 g:sta (0,12 moolia) m-kloori-fenolia öljymäistä raakatuotetta, joka bentseeniin liuotettuna suodatetaan piihappo-geelin läpi ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan trans- 3-hydroksi-4-(m-kloori-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä. Esimerkkiä 14 vastaavasti hydraamalla 0,039 moolia tätä yhdistettä saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4-(m-kloorifenoksi)-piperidiiniä, sul.p. 109-111°. Tästä fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-asetonista; sul.p. 138-140°.
Esimerkki 22;
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 15.0 g:sta (0,064 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 21,0 g:sta (0,12 moolia) 3,4-dikloorifenolia öljymäistä raakatuotetta, joka bentseeniin liuotettuna suodatetaan piihappo- 31 6 8 2 2 9 geelin läpi, ja josta saadaan trans-3-hydroksi-4-(3,4-dikloori-fenoksi)-l-karbobentS}yLioksi-piperidiiniä. Esimerkkiä 14 vastaavasti hydrataan 0,036 moolia tätä tuotetta, jolloin saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4-(3,4-diklooritenoksi)-piperidiiniä, sul.p. 196-198°. Tästä fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 180-182°.
Esimerkki 23:
Esimerkissä 20 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 5,2 g: sta (0,025 moolia) esimerkissä 13 selitettyä trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-piperidiiniä reaktiolla formaldehydin ja muurahaishapon kanssa trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-l-metyyli-piperidiiniä keltaisena öljynä. Tästä fumaarihapoila valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 150-152°.
Esimerkki 24;
Suspensioon, jossa on 8,15 g(0,18 moolia) natriumhydridin 55% öljydispersiota 100 mlrssa dimetyyliformamidia, lisätään 30 minuutin kuluessa 30-35°:ssa, liuos, jossa on 45 g (0,12 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyyli-fenok-si)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitetään sen jälkeen 50°:ssa ja siihen lisätään tipoittain 22,5 g (0,15 moolia) metyylijodidia. Sen jälkeen reaktio-seosta hämmennetään 3 tuntia 60-70°:ssa ja 15 tuntia huoneenlämpö-tilassa, senjälkeen siihen kaadetaan 600 ml jäävettä, ja ravistetaan 3 kertaa, kulloinkin 150 ml:lla etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ensin vesisuihkutyhjössä, ja sen jälkeen suurtyhpssä kuiviin. Saadaan trans-3-metoksi-4-(3,4-dime tyyli-f enoksi) -1-karbobentsyylioksi-piperidiin.iä vaaleankeltaisena öljynä.
36,9 g (0,1 moolia) trans-3-metoksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä liuotetaan 800 ml:an metanoiia ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 6 g 5% palladium-hiilikatalysaattoria. Katalysaattori suodatetaan vedyn imeytymisen lakattua.piimaakerroksen läpi ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saadaan trans-3-metoksi-4-(3.4-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä kellertävänä öljynä. Tästä fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 137-139°.
38
Esimerkki 25; 6 82 2 9
Esimerkissä 20 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 4,7 g: sta (0,02 moolia) esimerkin 24 mukaan valmistettua trans-3-metok-si-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä reaktiolla formaldehydin ja muurahaishapon kanssa trans-3~metoksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä. Tästä fumaariha-polla saatu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p.
151-153°.
Esimerkki 26; 7,8 g (0,035 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroksi- 4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä liuotetaan suspensioon, jossa on 8 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa metanolia, ja siihen lisätään tipoittaan huoneen lämpötilassa 6,3 g (0,053 moolia) prop-argyylibromidia. Reaktioseosta hämmennetään 20 tuntia edelleen tässä lämpötilassa, suodatetaan ja suodos haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan tolueenia, uutetaan 3 kertaa, kulloinkin 150 ml:11a In suolahappoa, yhdistetyt vesipitoiset faasit tehdään aikalisiksi väkevällä natriumhydroksi-dilla samalla jäällä jäähdyttäen ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 200 ml:lla kloroformia. Orgaaninen faasi pestään vielä kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja suodatetaan piihappogeelikerroksen läpi. Eluoimalla kloroformilla saadaan suodoksesta liuottimen poistamisen jälkeen vesisuihkutyh-jössä kiteistä trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-prop-argyyli-piperidiiniä, sul.p. 105-107°.
Emäksestä valmistettu hydrokloridi, joka on saatu käsittelemällä sitä kloorivedyn noin 6n eetteriliuoksella kiteytyy metanoli-eetteristä; sul.p. 140-142°.
Esimerkki 27:
Esimerkissä 20 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 4,9 g: sta (0,02 moolia) esimerkin 19 mukaan saatua trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä reaktiolla formaldehydin ja muurahaishapon kanssa trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, sul.p. 98-99°. Käsittelemällä emästä kloorivedyn noin 6n eetteriliuoksella saadaan amorfista hydrokloridia. Esimerkki 28:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 30,0 g:sta (0,12 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 51,4 g:sta (0,25 moolia) hydrokinoni-nonobentsyylieet- 39 68229 teriä trans-3-hydroksi-4-(4-bentsyylioksi-fenoksi)-1-karbo-bentsyylioksi-piperidiiniä öljymäisenä tuotteena.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydrattaessa 0,06 moolia tätä tuotetta trans-3-hydroksi-4-(4-hydroksi-fenoksi)-piperidiiniä joka kiteytetään metanoli-eetteristä, sul.p. 176-178°. Reaktiolla fumaarihapon kanssa saadaan metanoli-eetteristä kiteytyvä neutraali fumaraatti, jonka sul.p. 231-232°.
Esimerkki 29:
Esimerkissä 14c) selitetyn menetelmän mukaan saadaan 23,3 g: sta (0,1 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperiaiiniä ja 28,9 g:sta (0,195 moolia) 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolia trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylioksi)-1-karbobentsyy1ioksi-piperidiiniä .
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydrattaessa 0,08 moolia tätä tuotetta trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylioksi)-piperidiiniä. Emäs kiteytetään metanoli-eetteristä, sul.p. 125-127° ja reaktiolla fumaarihapon kanssa saadaan metanoli-eetteristä kiteytyvä neutraali fumaraatti, sul.p. 202-203°.
Esimerkki 30:
Esimerkissä 14 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 17,5 g: sta (0,075 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ja 20,8 g:sta (0,15 moolia) p-nitro-fenolia öljymäistä raakatuo-tetta, joka liuotetaan bentseeniin ja suodatetaan piihapnogeeii-kerroksen läpi. Eluoimalla bentseeni-etikkaetyyliesteri-seoksella (1:1) ja haihduttamalla liuotin saadaan puhdasta trans-3-hydroksi- 4- (p-nitro-fenoksi) -1-karbobentsyylioksi-piper.idiiniä . 4,1 g (0,01 moolia) tätä yhdistettä liuotetaan 15 m.l:aan jäuetiKkaa ja siihen lisätään tipoitta in 15 ml bromivetyhapon 4G%-jääetikkaiiuos-ta. Heikosti eksotermisessa reaktiossa muodostuu valkoinen sakka, joka 3 tunnin hämmentämisen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatetaan ja joka on trans-3-hydroksi-4-(p-nitro-fenoksi)-piperi-diini-hydrobromidia, sul.p. 248-250°. Käsittelemällä ammoniakin vesiliuoksella vapautetaan emäs hydrobromidista, joka emäs fumaarihapon kanssa muodostaa metanoli-eetteristä kiteytyvää hapanta fumaraattia, sul.p. 179-180°.
Esimerkki 31:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 17,5 g:s ta (0,075 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pipe-ridiiniä ja 16,8 g:sta (0,15 moolia) p-fluori-fencnia trans-3- 40 68229 hydroksi-4-(p-fluori-fenoksi)-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä kellertävänä öljynä.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 0,05 moolia tätä yhdistettä trans-3~hydroksi-4-(p-fluori-fenoksi)-piperidiiniä raakana emäksenä, joka kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p.121-123°. Tästä fumaarihapon avulla muodostettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 159-161°.
Esimerkki 32;
Suspensioon, jossa on 3,6 g (0,08 moolia) natriumhydridin 55 % öljymäistä dispersiota 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 30 minuutin kuluessa 30-35°:ssa liuos, jossa on 21,3 g (0,05 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen seosta lämmitetään 50°:seen ja siihen lisätään tipoittain 9,94 g (0,07 moolia) metyylijodidia. Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen 3 tuntia 60-70°:ssa ja 15 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan sen jälkeen 600 mliaan jäävettä ja ravistellaan 3 kertaa 150 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan ensin vesisuihkutyhjössä ja sen jälkeen suur-tyhjössä kuiviin. Saadaan trans-4-metoksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
15,0 g (0,04 moolia) trans-4-metoksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä liuotetaan 180 ml:aan metanolia ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttämällä mukana 1,0 g 5%-palladiumhiili-katalysaattoria. Katalysaattori suodatetaan pois, kun vedyn imeytyminen on lakannut ja suodatetaan piimaakerroksen läpi, ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saadaan trans-4-metoksi-3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä kellertävänä öljynä. Käsittelemällä emästä kloorivedyn noin 6n eet-teriliuoksella saadaan amorfista hydrokloridia.
Esimerkki 33:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 23,3 g:sta (0,1 moolia) 3,4-epöksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 28,9 g:sta (0,195 moolia) 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftolia trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylioksi)-1-karbobentsyy lioksi-piperidiinia öljymäisenä tuotteena. Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 26,6 g (0,07 moolia) tätä tuotetta trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyylioksi)-piperidiiniä, joka kiteytetään uudelleen metanoli-eetteristä, sul.p. 168- 68229 169° . reaktiolla fumaarihapon kanssa saadaan metanoli/eetteristä kiteytyvää neutraalia fumaraattia, sul.p. 208-210°.
Esimerkki 34:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 50 g:sta (0,21 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ja 53,8 g:sta (0,42 moolia) 2,3-dimetyylifenolia trans-3-hydroksi- 4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä ruskehtavana öljynä.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 50,8 g (0,143 moolia) tätä tuotetta trans-3-hydroksi-4-(2,3-d.imetyylifenoksi) -piperidiiniä. Emäs kiteytetään metanoli-eetteristä, sul.p. 127-129° ja siitä saadaan reaktiolla fumaarihapon kanssa metanoli-eetteristä kiteytyvää neutraalia fumaraattia, sul.p. 176-178°. Esimerkki 35:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 15.0 g: sta-. (0,064 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 15,5 g:sta (0,12 moolia) 2,6-dimetyylifenolia trans- 3-hydroksi-4-(2,6-dimetyylifenoksi)-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä keltaisena öljynä.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 8,3 g (0,023 moolia) tätä tuotetta kiteistä trans-3-hydroksi-4-(2,6-dimetyylifenoksi) -piperidiiniä. Emäs voidaan kiteyttää metanoli-eetteristä, sul.p. 131-133° ja reaktiolla fumaarihapon kanssa saadaan metano li-eetteristä kiteytyvää hapanta fumaraattia, sul.p. 178-180°. Esimerkki 36:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 20.0 g:sta (0,085 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioks i-pipe-ridiiniä ja 25,8 g:sta (0,17 moolia) 4-tert .-butyylif enoliii trans-3-hydroksi-4-(p-tert.-butyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä kellertävänä öljynä.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 20,0 g (0,052 moolia) tätä tuotetta trans-3-hydroksi-4-(p-tert.-butyylifenoksi)-piperidiiniä kellertävänä öljynä. Emäs voidaan kiteyttää neta-noli-eetteristä, sul.p. 138-140° ja käsittelemällä fumaarihapolla saadaan metanolista kiteytyvää hapanta fumaraattia, sul.p. 192-194°.
Esimerkki 37:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 25.0 g:sta (0,114 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyyl i o i-p·/ r r <,-lidiiniä ja 29,3 g:sta (0,228 moolia) m-kloorifenolia trans-3- 68229 42 nydroksi-4-(m-kloorifenoksi)-1-karbobentsyylioks.i-pyrrolidiinia kellertävänä öljynä. Esimerkkiä 3 vastaavasti saadaan hydraamal-la 32,0 g (0,092 moolia) tätä yhdistettä trans-3-hydroksi-4-(m-kloorifenoksi)-pyrrolidiiniä kellertävänä öljynä. Tästä valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy netanoli-eetteristä, sul.p. 128-129°.
Esimerkki 38:
Esimerkissä 3 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 40,0 g: sta (G,18 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-pyrrolidiiniä ^a 44,7 g:sta (0,366 moolia) 3,5-dimetyyiifenolia trans-3-hyd-roksi-4-(3,5-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-pyrrolidiiniä kellertävänä öljynä.
Hydraamalla esimerkkiä 3 vastaavasti 7,6 g (0,02 moolia)tätä yhdistettä trans-3-hydroksi-4-(3,5-dimetyylifenoksi)-pyrrolidiiniä kellertävänä öljynä. Tästä valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 178-179°.
Esimerkki 39:
Esimerkissä 14c) selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 16,2 g:sta (0,07 moolia) 3,4-epoksi-l-karbobentsyylioksi-piperi-diiniä ja 28,4 g:sta (0,14 moolia) 2-bromi-4-metoksi-fenolia trans-3-hydroksi-4-(2-bromi-4-metoksi-fenoksi)-1-karbobentsyyli-oksi-piperidiiniä öljymäisenä tuotteena.
Esimerkkiä 14 vastaavasti saadaan hydraamalla 17,6 g (0,04 moolia) tätä yhdistettä trans-3-hydroksi-4-(2-bromi-4-rnetoksi-fenoksi)-piperidiiniä kiteisenä emäksenä, sul.p. 132-135° (me-tyleenikloridista). Fumaarihappokäsittelyllä tästä muodostunut hapan fumaraatti kiteycyy metanoli-eetteristä, sul.p. 200-202°. Esimerkki 40: 3,45 g (0,011 moolia) trans-4-hydroksi-5-(2,3-dimetyylifenok-si)-1-metyylisulfonyyli-tetrahydro-lH-atsepiinia liuotetaan 75 ml:aan kuivaa bentseeniä ja käsitellään typpiatmosfäärissa 15 ml:11a 70 % natrium-bis-2-metoksietoksialuminium-hydridin bent-seeniliuosta. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia, jäähdytetään sen jälkeen jää-vesi-hauteessa 0°:ssa ja käsitellään tipoittain 15 ml :11a vettä. Saostuneet aluminium-suolat suodatetaan pois ja pestään bentseenillä. Suodos haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä. Saatu raaka trans-4-hydroksi- 5-(2,3-dimetyylifenoksi)-heksahydro-lH-atsepiini muutetaan hyd-rokloridiksi käsittelemällä kloorivetyhapon 6n eetteriliuoksella, ja kiteytetään eetteri-etikkahappoetyyliesteristä, sul.p. 113-115°.
43 68229
Vastaavasti saadaan 3,14 g:sta (0,011 moolia) trans-4-hydroksi-5-fenoksi-l-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia trans-4-hydroksi-5-fenoksi-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen hydrokloridia.
34,5 g:sta (0,011 moolia) trans-4-hydroksi-5-(3,4-dimetvyli-fenoksi)-1-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia trans-4-hydroksi-5-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen hydrokloridia.
3.9 g:sta (0,011 moolia) trans-4-hydroksi-5-(3,4-dikloori-fenoksi)-1-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia trans-4-hydroksi-5-(3,4-dikloori-fenoksi)-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen hydrokloridia, ja 3.9 g:sta (0,011 moolia) trans-4-hydroksi-5-(p-trifluorime-tyyli-fenoksi)-1-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia trans-4-hydroksi-5-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-heksahydro-lK-atsepiinia ja sen hydrokloridia.
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 15,9 g (0,05 moolia) endo-4-(p-tolueenisulfonyylioksi-i-atsabisyklo(3.2.l)oktan-hydrokloridia, sul.p. 146-143°, joka voidaan valmistaa W. Kunz'in mukaan (Baselin Yliopiston väitöskirja 1973, 6349, sivu 92) saattamalla reagoimaan väitöskirjassa ja julkaisussa J. Org. Chem. 33, 4376-4380 (1968) selitetty endo-l-atsabisyklo(3.2.l)oktan-4-oli noin 1,2-kertaisen mooli-määrän kanssa p-tolueenisulfonyylikloridin abs. klorcformiliuosta huoneen lämpötilassa ja n. 48 tunnin ajan, saostamalla raakatuo-te pentaanilla ja kiteyttämällä uudestaan kloroformista. Saatu tuote ja 23,0 g (0,2 moolia) metaanisulfonyylikloridia hämmennetään 1400 ml:ssa 0,7ön natriumhydroksidia 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen 20 minuuttia 90°:ssa samalla hämmentäen. Jäähdyttämisen jälkeen reakt.ioseos uutetaan 4 kertaa metyleeniklor idillä. Yhdistetyt uutteet pestään 0,ir. suolahapolla, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan l-metyylisulfonyyli-2,3,6,7-tetrahydro-lK-atsepii-nia, sul.p. 95-96° (etikkahappoetyyliesteri-bentseenistä).
b) 11,7 g (0,06 7 moolia) l-metaanisulfonyyli-2,3,6,7-tetrahydro-lH-atsepiinia liuotetaan 230 ml:aan metyleenikloridia ja käsitellään annoksittain 23 g:11a (0,13 moolia) m-kloori-perbentsoe-happoa. Pian muodostuvaa valkoista suspensiota hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut m-klooribentsoehappo suodatetaan, suodos pestään kyllästetyllä natriumkarbamaatti-vesi- 44 6 8 2 2 9 liuoksella, sen jälkeen rauta-II-sulfaatin vesiliuoksella, ja sen jälkeen 0,ln natriumhydroksidilla ja lopuksi vedellä, ja kuivataan natriurasulfaatilla. Haihduttamalla liuos vesisuihkutyhjössä, saadaan l-metaani-sulfonyyli-heksahydro-3,4-epoksi-lH-atsepiinin valkoisia kiteitä, jotka eristetään suodattamalla, sul.p. 133-134°.
c) 7,0 g (0,036 moolia) l-metyylisulfonyyli-heksahydro-3,4-epok-si-lH-atsepiinia liuotetaan yhdessä 8,9 g:n (0,G73 moolia) 2,3-dimetyyli-fenolia ja 36,6 ml:n kanssa 2n-natriumhydroksidia (0,013 itoolia) 200 ml;aan asetonitriiliä. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdy ttaen 5 vuorokautta, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Sen jälkeen jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a 2n natriumhydroksidia, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu raakatuote puhdistetaan preparatiivisella paksukerroskromatografiällä (piigeelilevyt 100 x 20 cm, kerrospaksuus 1,5 mm). Eluoimalla tolueenin ja etikkahappoetyyliesterin 3:1-seoksella saadaan kiteistä trans-4-hydroksi-5-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-metaanisulfonyyli-hek-sahydro-lH-atsepiinia, sul.p. 112-115°.
Vastaavalla tavalla saadaan käyttämällä 6,9 g (0,073 moolia) 3,4-dimetyyli-fenolia trans-4-hydroksi-5-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia, ja käyttämällä 11,9 g (0,073 moolia) 3,4-dikloori-fenolia trans- 4-hydroksi-5-(3,4-dikloori-fenoksi)-1-metyylisulfonyyli-heksahydro-lH-atsepiinia, ja käyttämällä 12,0 g (0,073 moolia) p-trifluorimetyyli-fenolia trans-4-hydroksi-5-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-1-metyylisulfonyy-li-heksahydro-lH-atsepiinia.
Esimerkki 41:
Esimerkissä 20 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 5,6 g: sta (0,025 moolia) esimerkissä 34 selitettyä trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-piperidiiniä reaktiolla formaldehydin ja muurahaishapon kanssa trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä amorfisena vaahtona. Käsittelemällä emästä kloorivedyn noin on eetteriliuoksella saadaan amorfista hydrokloridia. Esimerkki 42:
Esimerkissä 20 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 3,63 g: sta (0,012 moolia) esimerkissä 39 selitettyä trans-3-hydroksi-4-(2-bromi-4-metoksi-fenoksi)-piperidiiniä reaktiolla formaldehydin 45 6822 9 ja muurahaishapon kanssa trans-3-hydroksi-4-(2-bromi-4-metoksi-fe-noksi)-1-metyyli-piperidiiniä. Käsittelemällä emästä kloorivedyn noin 6n eetteriliuoksella saadaan sen hydrokloridia.
Esimerkki 43: 15.0 g (0,045 moolia) esimerkissä 14 selitettyä trans-3-hydrok-si-4-fenoksi-l-karbobentsyylioksi-piperidiiniä liuotetaan 28,34 g:n kanssa (0,13 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 3,7 ml:n kanssa (0,045 moolia) pyridiiniä 80 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seos jäähdytetään jäävesihauteella 0°:seen ja siihen lisätään 2,6 g (0,023 moolia) trifluorietikkahappoa. Jäähaude poistetaan uudestaan ja reaktioseosta hämmennetään edelleen huoneen lämpötilassa 4 tuntia typpiatmosfäärissä. Valkoista suspensiota laimennetaan 250 ml: 11a etikkahappoetyyliesteriä ja siihen lisätään tipoittain liuos, j>ssa on 12,3 g (0,13 moolia) oksaalihappoa 200 ml:ssa metanolia. Kaasunkehityksen lakattua reaktioseos jäähdytetään jäävesihautees-sa 0°:ssa, laimennetaan 400 ml:11a vettä ja saostettu disykloheksvy-livirtsa-aine erotetaan. Suodoksen vesifaasi uutetaan 250 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä , yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin. Saatu raakatuote liuotetaan bentseeniin ja liuos suodatetaan piihappo-geelikerroksen läpi. Eluoimalla bentseeni-etikkahappoetyyliestermn (95:5)-seoksella, saadaan 4-fenoksi-l-karbobentsyylioksi-3-piperi-donia vaaleankeltaisena öljynä.
14.0 g tätä yhdistettä liuotetaan 150 ml:aan metanolia, siihen lisätään 16,8 ml 2,5n kloorivedyn metanoliliuosta ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 2,0 c 5 % palladium-hiili-katalysaattoria. Vedyn imeytymisen lakattua katalysaattori suodatetaan piimaakerroksen avulla pois ja suoclos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen raakatuote voidaan kiteyttää asetoni-eetteri-seoksesta ja saadaan 4-fenoksi-3-piperido-ni-hvdrokloridi-monohydraattia valkoisina kiteinä, sul.p. 112-115°. Esimerkki 44:
Esimerkissä 43 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 20,0 g: sta (0,056 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroks.i-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-pipericiiniä, 40,0 g: sta (0,19 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä, 5,2 ml:sta pyridiiniä ja 4,2 g:sta trifluorietikkahappoa 130 ml:ssa kuivaa dimetyylisul f oksidia 4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-karbobentsyylicksi- 3-piperidonia keltaisena öljynä.
, 46 68229
Esimerkkiä 43 vastaavasti saadaan hydraamalla 9,3 g noin (0,026 moolia) tätä tuotetta kiteistä 4-(3,4-dimetyylifenoksi)- 3-piperidoni-hydrokloridi-monohydraattia, sul.p. 119-120° (rne-tancli-asetoni-eetteristä).
Esimerkki 45:
Esimerkissä 43 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 13,8 g:sta (0,038 moolia) esimerkissä 34 selitettyä trans-3-hyd-roksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä, 27,4 g:sta (0,13 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä, 3,5 ml:sta pyridiiniä ja 1,9 ml:sta trifluorietikkahappoa 90 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi- 3-piperidonia värittömänä öljynä, joka voidaan kiteyttää etikka-happoetyyliesteristä, sul.p. 108-111°.
Esimerkkiä 46 vastaavasti saadaan hydraamalla 4,75 g (0,013 moolia) tätä yhdistettä raakatuotteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-eetteristä kiteistä 4-(2,3-dimetyylifenoksi)-3-pi-peridoni-hydrokloridi-monohydraattia, sul.p. 110-112°.
Esimerkki 46:
Esimerkissä 43 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 28,3 g: sta (0,08 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyylifenoksi )-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä, 7,0 ml ssta pyridiiniä, 4,2 ml:sta trifluorietikkahappoa ja 56,2 g:sta (0,27 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 180 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-l-karbobentsyylioksi-4-pipe-ridonia keltaisena öljynä. Tuotteen karakterisoimiseksi kiteytettiin näyte etikkahappoetyyliesteristä, sul.p. 89-90°.
Esimerkkiä 43 vastaavasti saadaan hydraamalla 7,0 g (0,0198 moolia) tätä tuotetta kiteistä 3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-4-pipe-ridoni-hydrokloridi-monohydraattia, sul.p. 127-132° (etikkahappo-etyyliesteri-petrolieetteristä) .
Esimerkki 47: 10,0 g (0,028 moolia) esimerkissä 44 selitettyä 4-(3,4-diine-tyylifenoksi)-l-karbobentsyylioksi-3-piperidonia liuotetaan 60 ml: aan kuivaa tetrahydrofuraania ja siihen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa typpiatmosfäätissä 112 ml kalium-tri-sek.butyyliboori-hydridin (K-selektridiä) 0,5m liuosta (0,056 moolia) tetrahydro-furaanissa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa vielä 3 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen vesisuihku-tyhjössä noin 1/3-osaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Liuos jäähdytetään jää-vesi-hauteessa 0°:seen, käsitellään tipoittain 130 ml:
II
47 6822 9 11a vettä ja ravistellaan kahdesti 150 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 0,ln suolahapolla, sen jälkeen 0,ln natriumhydroksidillä ja lopuksi vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjossa kuiviin. Öljymäiner. raakatuote liuotetaan tolueeniin ja liuos suodatetaan piihappogeeli-kerroksen läpi. Eluoimalla tolueeni-etikkahappoetyyliesteriseoksella (5:1) saadaan cis-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-karbobent-syylioksi-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
6,0 g (0,0168 moolia) tätä tuotetta liuotetaan 120 ml:aan meta-nolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa, normaalipaineessa käyttämällä mukana 0,6 g 5% palladium-hiili-katalysaattoria. Kun vedyn imeytyminen on lakannut, katalysaattori suodatetaan pois piimään avulla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu raaka emäs, cis-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiini kiteytyy metanoli-eet-teristä, sul.p. 140-143°. Tästä fumaarihapoila valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 186-190°.
Esimerkki 48:
Esimerkissä 47 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 8,0 g: sta (0,022 moolia) esimerkissä 47 selitettyä 4-(2,3-dimetyylifenok-si)-l-karbobentsyylioksi-3-piperidonia pelkistämällä selektiivisesti kalium-tri-sek.butyyliboorihydridillä cis-3-hydroksi-4-(2,3-dime-tyylifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä kellertävänä öljynä.
Esimerkkiä 47 vastaavasti saadaan hydraamalla 3,7 g (0,01 moolia) tätä tuotetta cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-piperi-diiniä värittömänä öljynä. Tästä fumaarihapolla valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 183-189°.
Esimerkki 49: 6,64 g (0,03 moolia) esimerkissä 4 selitettyä trans-3-hydroksi- 4-(2,3-dimetyyli-fenoksi) -piperidiiniä liuotetaan 100 mi : aan ir.uura-haiäiappoetyy lies teriä ja keitetään 1 1/2 tuntia palaurusjäähdyttäen. Jäähdytetty liuos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin, saatu valkoinen kiinteä jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään 50 ml:11a In suolahappoa, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin, jolloin saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-for-myyli-piperidiiniä, sul.p. 140-141°.
Vastaavalla tavalla saadaan käyttämällä 7,06 g (0,03 moolia) esimerkissä 4 selitettyä 4-trans-hydroksi-5-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-heksahydro-lH-atsepiinia 4-trans-hydroksi-5~(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-formyyli-heksahydro-lH-atsepiinia.
TT" ·"· " 68229 4 fa 7,5 g (0,03 moolia) edellämainittua 1-formyyli-yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä 0°:ssa suspensioon, jossa on 2,0 g litiumalumi-niumhydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta hämmennetään 5 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään sitten jäähauteessa jälleen 0°:seen ja käsitellään peräkkäin 2 ml :11a vettä, 2 ml:11a 2n natriumhydroksidia ja 6 ml :11a vettä. Saostuneet suolat suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vesisuibkutyhjössä kuiviin. Väritön öljymäinen jäännös liuotetaan 20 ml:aan kloroformia ja suodatetaan piihappogeelikerroksen läpi ja loput kloroformista (eluointi) pestään kerroksesta. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan vesisuihkutyhjcssä, jolloin saadaan kiteistä trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, sul.p. 105-107°. Emäksestä fumaarihapolla käsittelemällä valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 150-152°.
Vastaavalla tavalla saadaan 7,9 g:sta (0,03 moolia) trans-4-hydroksi-5-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-formyyli-heksahydro-lH-atse-piinia trans-4-hydroksi-5-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-heksa-hydro-lH-atsepiinia.
Esimerkki 50:
Esimerkissä 49 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 5,5 g: sta (0,25 moolia) esimerkissä 48 selitettyä cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä reaktiolla 100 ml:n kanssa muura-haishappo-etyyliesteriä, cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-1-formyyli-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkkiä 49 vastaavasti suoritetusta pelkistyksestä, jossa käytetään 3 g iitiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania , saadaan cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyyli)-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä värittömänä öljynä, joka kiteytyy metyleenikloridista, sul.p. ö0-82°. Emäksestä fumaarihapolla käsittelemällä valmistettu neutraali fumaraatti kiteytyy metanoli-eetteristä, sul.p. 159-161°. Esimerkki 51:
Esimerkissä 49 selitettyä menetelmää vastaavasti saadaan 5,2 g: sta (0,023 moolia) esimerkissä 47 selitettyä cis-3-hydroksi-4-(3,4-aimetyylifenoksi-piperidiiniä reaktiolla 100 ml:n kanssa muurahais-happoetyyliesteriä cis-3-hydroksi-4-(3,4-dimetvylifenoksi)-1-formyyli-piperidiiniä kellertävänä öljynä.
Pelkistämällä tämä tuote (0,023 moolia) esimerkkiä 49 vastaavasti 3 g:n kanssa Iitiumaluminiumhydridiä 150 ml:ssa tetrahydro- 49 682 2 9 furaania saadaan cis-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, joka kiteytyy metyleenikloridistä, sai.n. 127-123°. Emäksestä fumaarihapolla käsittelemällä valmistettu fumaraatti kiteytyy etanoli-eetteristä, sul.p. 157-159°.
Samoin esimerkkiä 46 vastaavasti saadaan käyttämällä 6,1 g (0,025 moolia) esimerkissä 10 selitettyä trans-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-piperidiiniä ja 100 ml muurahaishappoetyyliesteriä trans-3-hydroksi-4-(naftyylioksi)-1-formyyli-piperidiinia, ja pelkistämällä tämä tuote (0,025 moolia) 3 g:11a litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania trans-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-1-metyyli-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä. Emäksestä kloorivedyn eetteriliuoksella valmistettu hvdrokloridi on amorfista.
Esimerkki 52:
Esimerkkiä 20 vastaavasti saadaan käyttämällä kulloinkin 0,04 moolia jalempana mainittuja yhdisteitä vastaavia 1-metyylijohdannaisia, nimittäin 9,12 g: s ta trans-3-hydroksi-4- (m-k.loori-fenoksi ) -piperidiiniä (esimerkki 21) trans-3-hydroksi-4-(m-kloori-fenoksi)-l-metyyli-piperidiiniä, 8,36 g:sta trans-3-hydroksi-4-fenyylitio-piperidiiniä (esimerkki 13) tr ans-3-hydroks i-4-f enyy lit io-l-metyyl i-piper idiiniä , 9,88 g:sta trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyyli -oksi)-piperidiiniä (esimerkki 33) trans-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylioksi)-1-metyyli-piperidiiniä, 8.44 g:sta trans-3-hydroksi-4-(p-fluori-fenoksi)-piperidiiniä (esimerkki 31) trans-3-hydroksi-4-(p-fluori-fenoksi)-1-metyyli-piper idiiniä, 10,60 g:sta trans-3-asetoksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä (esimerkki 9) trans-3-asetoksi-4-(3,4-clinetyyl i-f enoks i) -1-metyyli-piperidiiniä, 10.44 g:sta trans-3-hydroksi-4-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä (esimerkki 36) trans-3-hydroksi-4-{p-trifluorimetyy-li-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, 9,40 g:sta trans-4-hydrcksi-5-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-heksa-hydro-lH-atsepiinia (esimerkki 40) trans-4-hydroksi-5-(3,4-dima-tyyli-fenoksi)-1-metyyli-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen hydro-kloridia, 11,04 g:sta trans-4-hydroksi-5-(3,4-dikloori-fenoksi)-heksa-hydro-lH-atsepiinia (esimerkki 40) trans-4-hydroksi-5-(3,4-di-kloori-fenoksi)-1-metyyli-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen 50 68229 hydrokloridia, ja 11.0 g:sta trans-4-hydroksi-(p-trifluorimetyyli-fenoksi) -heksahydro-lH-atsepiinia (esimerkki 40) trans-4-hydroksi-5-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-heksahydro-lH-atsepiinia ja sen hydrokloridia.
Esimerkki 53:
Esimerkkiä 43 vastaavasti saadaan 16,3 g:sta (0,045 moolia) trans-3~hydroksi-4-(m-kloori-fenoksi)-1-karbobentsyyiioksi-piperidiiniä (esimerkki 21) 4-(m-kloori-fenok-si-l-karbobentsyylioksi-3-piperidonia, ^ 14,4 g:sta (0,04 moolia) viimemainittua yhdistettä 4-(m-kloori-fenoksi-3-piperidonia ja sen hydroklor idi-monohydraattia, 17.0 g:sta (0,045 moolia) trans-3-hydroksi-4- (1-na.ftyylioksi) -1-karbobent syy Iioksi-piperidiiniä (esimerkki 10) 4-(1-naf tyylioksi-l-karbobentsyylioksi-3-piperidonia ja 15,0 g:sta (0,04 moolia) viimemainittua yhdistettä 4-(1-naftyylioksi)-3-piperidonia ja sen hyd-rokloridi-monohydraattia, 17,15 g:sta (0,045 moolia) trans-3-hydroksi-4-(5,6y7,3-tetra-· hydro-1-naftyylioksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä (esimerkki 33) 4-(5,6,7,3-tetrahydro-l-naftyylioksi)-1-karbobentsyylioksi- 3-piperidonia ja 15,16 g:sta (0,04 moolia) viimemainittua yhdistettä 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylioksi)-3-piperidonia ja sen hydrokloridi-monohydraattia, 15,5 g:sta trans-3-hydroksi-4-(p-fluori-fenoksi-l-karbobent-syylioksi-piperidiiniä (esimerkki 31) 4-(p-fluori-fenoksi)-1-kar-bobent.syylioksi-3-piperiuonia, ja 13,72 g:sta (0,04 moolia) viimemainittua yhdistettä 4-(p-fluori-fenoksi) -3--piperidonia ja sen hydrokloridi-monohydraattia, ja 16.0 g :sta trans-4-hydroksi-3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-karbobentsyyIioksi-piperidiiniä (esimerkki 19) 3-(3,4-dimetyyli-fenoksi) -l-karbooentsyylioksi-4-piperidonia, ja 14,12 g:sta (0,04 moolia) viimemainittua yhdistettä 3-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-4-piperidonia ja sen hydrokloridi-monohydraattia.
Esimerkki 54:
Esimerkkiä 47 vastaavasti saadaan selektiivisellä pelkistyksellä ja sitä seuraavalla hydrogenolyysiliä 10,2 g:sta (0,028 moolia) 4-(m-kloori-fenoksi)-1-karbobent-syylioksi-3-piperidonia (esimerkki 53) cis-3-hydroksi-4-(m-kloori-fenoksi) -piperidiiniä, 51 68229 10.5 g:sta (0,028 moolia) 4-(1-naftyylioksi)-1-karbobentsyy-lioksi-3-piperidonia (esimerkki 53) cis-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi) -piperidiiniä, 10.6 g:sta (0,028 moolia) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylioksi) -l-karbobentsyylioksi-3-piperidonia (esimerkki 53) cis-3-hydroksi- 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylioksi)-piperidiiniä, ja 9.6 g:sta (0,028 moolia) 4-(p-flucri-fenoksi)-1-karbooentsyyli-oksi-3-piperidonia (esimerkki 53) cis-3-hydroksi-4-(p-fluorifenoksi)-piperidiiniä.
Esimerkki 55:
Esimerkkiä 20 vastaavasti saadaan käyttämällä kulloinkin 0,02 moolia jälempänä mainittuja yhdisteitä, 10 ml muurahaishappoa ja 5 ml 35% formaldehydin vesiliuosta vastaavia 1-metyylijohdannaisia, nimittäin 4,56 g:sta cis-3-hydroksi-4-(m-kloori-fenoksi)-piperidiiniä (esimerkki 54) cis-3-hydroksi-4- (m-kloori-fenoksi) -l-metyvli-piperidii-niä, 4,86 g:sta cis-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-piperidiiniä (esimerkki 54) cis-3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-1-metyyli-pipe-ridiiniä, 4,94 g:sta cis-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyyli-oksi) -piperidiiniä (esimerkki 54) cis-3-hydroksi-4-(5,6,7,8-tetra-hydro-l-naftyylioksi)-1-metyyli-piperidiiniä, ja 4,22 g:sta cis-3-hydroksi-4- (p-fluori-fenoksi)-1-piperidiini.ä (esimerkki 54) cis-3-hydroksj-4-(p-fluori-fenoksi)-1-metyyli-pipe-ridiiniä.
Esimerkki 56:
Esimerkkiä 24 vastaavasti saadaan eetteröimällä ja sen jälkeen hydrogenolysoimalla käyttäen 1,35 g (0,03 moolia) natrrumhydridin 55% öljydispersiota 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, 0,02 moolia jälempänä mainittuja lähtöaineita 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 3,55 g (0,025 moolia) metyylijodidia vastaavia lopputuotteita, nimittäin 7.1 g:sta trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyyl.i-fenoksi)-1-karbo-bentsyylioksi-piperidiiniä (esimerkki 34) trans-3~metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä, 7.1 g:sta cis-3-hydroksi-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-karbobent-syylioksi-piperidiiniä (esimerkki 47) cis-3-metoksi-4-(3,4-dimetyy-li-fenoksi)-piperidiiniä, ja 52 68229 7,1 g:sta cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-karbo-bentsyylioksi-piperidiiniä (esimerkki 43) cis-3-metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-piperidiiniä.
Esimerkki 57:
Esimerkkiä 20 vastaavasti saadaan käyttämällä kulloinkin 4,70 g (0,02 moolia) jälempänä mainittuja yhdisteitä esimerkistä 56), 10 ml muurahaishappoa ja 5 ml 35% formaldehydin vesiliuosta vastaavia 1-metyylijohdannaisia, nimittäin trans-3-metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-piperidiinistä trans-3-metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, cis-3-metoksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-piperidiinistä cis-3-metoksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä, ja cis-3-metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-piperidiinistä cis-3-metoksi-4-(2,3-dimetyyli-fenoksi)-1-metyyli-piperidiiniä.
Esimerkki 58:
Suspensioon, jossa on 2,8 g (0,062 moolia) natriumhydridin 55% öljydispersiota 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 30 minuutin sisällä 30-35°:ssa liuos, jossa on 15,0 g (0,04 moolia) esimerkissä 19 selitettyä trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seos lämmitetään sen jälkeen 50°:seen ja siihen lisätään tipoittaan 7,16 g (0,055 moolia) l-kloori-3-fluoribentseeniä. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään 4 1/2 tuntia 60-70°:ssa ja sitten 15 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään jää-vesihauteessa ja lisätään 250 ml vettä. Seos ravistellaan kolmesti, kulloinkin 250 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja sitten suurtyhjössä kuiviin. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 100 ml:aan tolueenia, ja suodatetaan pii-happogeelikerroksen läpi. Eluoimalla tolueeni-etikkahappoesteri-seoksella (4:1) saadaan trans-3-(3-kloorifenoksi)-4-(3,4-dimetyy-1ifenoksi)-1-karbobentsyylioksi-piperidiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
5,4 g (0,011 moolia) tätä yhdistettä liuotetaan 120 ml:aan metanolia, siihen lisätään 3,3 ml 2,5n kloorivedyn metanoliliuosta ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä 1,8 g 5% palladium-hiili-katalysaattoria. Kun vedyn imeytyminen on lakannut katalysaattori suodatetaan pois piimään läpi ja suodos 53 6 8 2 2 9 haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Raa'asta hydrokloridistä vapautetaan emäs käsittelemällä ammoniakin vesiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridillä. Natriumsulfaatilla kuivatun metyleenikloridiliuoksen haihduttamisen jälkeen saadaan trans-3-(3-kloori-fenoksi)-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-piperi-diiniä vaaleankeltaisena öljynä. Fumaarihapolla valmistettu hapan fumaraatti kiteytyy metanolieetteristä, sul.p. 148-150°.
Esimerkki 59; 2,0 g (0,0085 moolia) trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyyli-fenoksi)-1-metyylipiperidiiniä yhdessä 6,0 g:n (0,03 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,745 g:n kanssa (0,094 moolia) pyridiiniä liuotetaan 20 ml:aan kuivaa dimetyylisul-foksidia. Seos jäähdytetään jää-vesihauteessa 0° C:seen ja siihen sekoitetaan 1,6 g (0,014 moolia) tr ifluorietikkahap-poa. Jäähaude poistetaan sen jälkeen, ja valkoista suspensiota sekoitetaan edelleen huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä kolme tuntia. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a metylee-nikloridia ja se sekoitetaan tipoittain liuokseen, jossa on 2,5 g (0,03 moolia) oksaalihappoa 10 ml:ssa metanolia. Kaa-sunkehityksen loputtua reaktioseos jäähdytetään jää-vesihauteessa 0° C:een, laimennetaan 400 ml:lla vettä ja saostuva disykloheksyyliurea suodatetaan. Suodoksen vesifaasi tehdään alkaliseksi ammoniakin konsentroidulla vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä n. 1/4-osaan tilavuudestaan. Tämän jälkeen liuos tehdään happamaksi eetteripitoisella suolahappoliuoksella ja haihdutetaan kuivaksi. Saatu jäännös otetaan pieneen määrään vettä ja kiteytetään asetonilla, jolloin saadaan l-metyyli-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-3-piperidonihydraatti-hydrokloridia, jonka sp. on 123 - 125°.
54 68229
Esimerkki 60; 1,44 g (0,005 moolia) esimerkissä 59 kuvattua 1-metyyli- 4-(3,4-dimetyylifenoksi)-3-piperidonihydraatti-hydrokloridia ravistellaan 5 ml:n In natriumhydroksidia ja 30 ml:n kanssa eetteriä, kunnes kaikki on liuennut. Eetterifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöksen kuivaamiseksi se sekoitetaan kaksi kertaa 5 ml:aan bent-seeniä ja haihdutetaan, ja sen jälkeen se liuotetaan 15 ml: aan kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten tiputetaan huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä 20 ml kaliumtri-sek.-butyyliboori-hydridin 0,5 M liuosta (0,01 moolia) tetrahydrofuraanissa, sekoitetaan reaktioseosta sen jälkeen vielä 3 tuntia huoneenlämmössä ja haihdutetaan se sitten n. 2/5-osaan tilavuudestaan. Jäännös jäähdytetään 0° C:seen jää-vesihauteessa, sekoitetaan tipoittain 24 ml:aan vettä ja uutetaan kaksi kertaa 30 ml:lla metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuokset yhdistetään, pestään 0,ln suolahapolla, sitten 0,ln natrium-hydroksidilla ja lopuksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään metyleenikloridistä, jolloin saadaan cis-3-hyd-roksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-1-metyylipiperidiiniä, jonka sp. on 127 - 129° , vrt. myös esimerkkiä 51.
Il 68229 55
Esimerkki 61:
Liuos, jossa on 27 g (0,076 moolia) esimerkin 45 mukaisesti saatua l-karbobentsoksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-3-pi-peridonia 150 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä, hydrataan käyttämällä mukana 1,8 g platina-alumiinioksidikatalysaatto-ria (5%) 70 bar paineessa ja 40° C:ssa. Vedynimeytymisen loputtua seos suodatetaan katalysaattorista ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös on raakaa cis-l-karbobentsoksi-4-(2,3-dimetyylif enoksi)-3-piperidolia.
Liuosta, jossa on 27 g (0,073 moolia) saatua raakaa cis-l-karbobentsoksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-3-piper idolia 100 ml:ssa etanolia, keitetään kolme tuntia palautusjäähdyttäen 27 ml:n kanssa natriumhydroksidin 30 %:sta vesiliuosta. Sen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös jaetaan veden ja tolueenin kesken. Tolueeniliuos uutetaan laimennetulla suolahapolla, suolahappokerrokset tehdään alkaliseksi konsentroidulla natriumhydroksidilla. Saostuva sakka suodatetaan imulla ja kuivataan ja se on cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylif enoksi) -piperidiiniä, jonka neutraali fumaraatti uu-delleenkiteytetään metanoli-eetteristä, sp. 188 - 189°.

Claims (2)

56 68229 1. Analogiamenetelmä perhydro-atsa-heterosyklien terapeuttisesti vaikuttavien johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on il *°=ΐ T2>n. 1 (CH) -N-R, n2 1 jossa kaavassa X tarkoittaa happea tai vetyä ja tähdettä -OR^, jossa tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliä, jossa on 2-4 hiiliatomia, 3-kloorifenyyliä tai 3,4-dimetyylifenyyliä, X° tarkoittaa happea, tai vetyä ja hydroksia tai vetyä ja ryhmää Ar-Y-, edellyttäen, että X tarkoittaa happea, tai vetyä ja tähdettä -ORj_, jossa R^ tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, tai 3-kloorifenyyliä, kun X° on vety ja ryhmä Ar-Y-, ja edelleen edellyttäen, että X tarkoittaa vetyä ja tähdettä-OR^ , jossa R^ on 3,4-dimetyylifenyyli, kun X° on happi, tai vety ja hydroksi, R2 tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai propargyyliä, Y tarkoittaa happea tai rikkiä, n^ ja n2 kulloinkin arvoa 1-3, jolloin n^ + n2 on korkeintaan neljä, ja Ar tarkoittaa mahdollisesti alkyylillä tai alkoksilla, joissa on kulloinkin 1-4 hiiliatomia, halogeenilla järjestyslukuun 35 saakka, hydroksilla tai karba-moyylillä substituoitua fenyyli-, naftyyli- tai 5,6,7,8-tetrahydronaftyylitähdettä, ja näiden optisesti aktiivisten isomeerien ja happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on // N, (ID XM (CH ) -ti-R~ 11 n2 2 57 6 8 2 2 9 jossa X2 ja X2 yhdessä tarkoittavat epoksia ja X3 vetyä, tai X^ tarkoittaa halogeeniatomia, X2 hydroksia ja X3 vetyä ja R2 , n-]_ ja n2 sekä + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ar - Y - H (III) jossa Ar ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai sen suolan kanssa, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa vetyä ja hydroksia, trans-konfiguraatiossa hydroksi- tai alkoksiryhmään tai X° -ryhmän Ar-Y-tähteeseen nähden, tai b) yhdisteessä, jonka kaava on f'/ 'V’n, <IV’ jossa Ar, X, X°, Y, nj^ ja n2 sekä nj^ + n2 tarkoittavat samaa kuin yllä, ja jossa X5 tarkoittaa vedyllä korvattavissa olevaa ryhmää, tai kaavan IV mukaisen yhdisteen suolassa, tähde X5 korvataan vedyllä, tai c) yhdisteessä, jonka kaava on K <&H,) <V) (in) jossa R2C tarkoittaa vetyä, alempialkoksia tai alempialkyy-liä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja X, X°» ¥# ja n2 se- 58 6 8229 kä + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, pelkistetään karbonyyliryhmä vast, alkoksikarbonyyliryhmä, ja haluttaessa d) saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa OR^ on hydroksyyliryhmä ja R2 on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, X° on vety ja ryhmä Ar-Y-, ja Ar, Y, n^ ja n2 sekä nl + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, hydroksiryhmä muutetaan ryhmän -OR^ määritelmää vastaavaksi eetteri-ryhmäksi, tai e) saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vetyatomi, X° tarkoittaa vetyä ja ryhmää Ar-Y-, ja X, Ar, Y, n^ ja n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vetyatomi R2 korvataan alkyylillä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai propargyylillä, tai f) saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa -OR^ on hydroksiryhmä ja R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai propargyyli, X° tarkoittaa vetyä ja ryhmää Ar-Y-, ja Ar, Y, n^ ja n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, hydroksiryhmä -OR^ muutetaan vastaavaksi alkanoyy-lioksiryhmäksi alkaanihapolla, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, tai g) saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa -OR^ tarkoittaa 3,4-dimetyylifenoksiryhmää ja X° vetyä ja hydrok-siryhmää, R2 on vety ja n^ ja n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vetyatomi R2 korvataan alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X tarkoittaa oksoryhmää ja X° vetyä ja ryhmää Ar-Y-, ja R2, Ar, Y, n^ ja n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa vetyä ja hydroksiryhmää -OR^, hapetetaan, tai i) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on vety, ja hydroksiryhmä -OR^ on cis-konfiguraatiossa, X° tarkoittaa vetyä ja ryhmää Ar-Y-, ja R2, Ar, Y, nx ja n2 sekä n^ + n2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi, pelkistetään erityisesti stereoselektiivisellä pelkistysaineella, II 59 68229 kuten kalium-tri-sek.butyyliboorihydridillä, ja/tai saatu rasemaatti haluttaessa erotetaan optisiksi antipodeiksi, ja/ tai saatu vapaa kaavan I mukainen yhdistee haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi . 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-piperidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-3-hydroksi-4-(3,4-dimetyylifenoksi)-piperidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi . 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä cis-3-hydroksi-4-(2,3-dimetyylifenoksi)-piperidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi . 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(3,4-dimetyylifenoksi)-3-piperidonin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(2,3-dimetyylifenoksi)-3-piperidonin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 68229 60
1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler med formeln ti '°=\ (tH) — l5l-R_ 1 n 2 * i vilken X betecknar syre eller väte och en rest -OR^, väri betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkanoyl med 2-4 kolatomer, 3-klorfenyl, X° betecknar syre eller väte och hydroxi eller väte och en grupp Ar-Y-, förutsatt, att X betecknar syre eller väte och en rest -OR^, väri R^ betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkanoyl med 2-4 kolatomer, eller 3-klorfenyl, när X° är väte och en grupp Ar-Y-, och vidare förutsatt, att X betecknar väte och en rest -OR^, väri R^ är 3,4-dimetylfenyl, när X° är syre eller väte och hydroxi, R2 betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller propargyl, Y betecknar syre eller svavel, n^ och n2 i varje enskilt fall betecknar ett tai 1-3, varvid n^ + n2 är högst fyra, och Ar betecknar en eventuellt med alkyl eller alkoxi med i varje enskilt fall 1-4 kolatomer, halogen upp tili atomnummer 35, hydroxi eller karbamoyl substituerad fe-nyl-, naftyl- eller 5,6,7,8-tetrahydronaftylrest och optiskt aktiva isomerer och syraadditionssalter därav, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln 68229 61 y3 / 4 UD VI n. (CH_) -N-R.
2 π 2 ^ vari X^ och X2 tillsammans betecknar epoxi och X3 betecknar väte, eller betecknar en halogenatom, X2 hydroxi och X3 väte och R2, och n2 samt n·^ + 112 betecknar detsamma som i formeln I, omsätts med en förening med formeln Ar - Y - H (III) väri Ar och Y betecknar detsamma som i formeln I, eller ett salt därav, till en förening med formeln I, väri X betecknar väte och hydroxi i trans-konfiguration med hydroxi- eller alkoxigruppen eller Ar-Y-resten av X°-gruppen, eller b) i en förening med formeln x°Y 'Vi (IV) (CH_) -N-X_ 1 väri Arf X, X°, Y, n^ och Π2 samt n^ + Π2 betecknar detsamma som ovan, och vari X5 betecknar en med väte ersättbar grupp, eller i ett salt av föreningen med formeln IV, resten X5 er-sätts med väte, eller c) i en förening med formeln 68229 62 li / \ x°-V (v> Jh ) -i-CO-R^ 2 Γ) ^ 2 väri R2C betecknar väte, lägalkoxi eller lägalkyl med 1-3 kolatomer, och X, X°, Y, och n2 samt + 112 betecknar detsamma som i formeln I, reduceras en karbonylgrupp resp. alkoxikarbonylgrupp, och, om sä önskas d) i en erhällen förening med formeln I, väri -OR^ är en hydroxylgrupp och R2 är alkyl med 1-4 kolatomer, X° är väte och en grupp Ar-Y- och Ar, Y, n^ och n2 samt n^ + n2 betecknar. detsamma som i formeln I, hydroxigruppen om-vandlas till en mot definitionen för -OR^ svarande eter-grupp, eller e) i en erhallen förening med formeln I, väri R2 är en väte-atom, X° betecknar väte och en grupp Ar-Y-, och X, Ar, Y, n^ och n2 samt n-^ + n2 betecknar detsamma som i formeln I, vä-teatomen R2 ersätts med alkyl med 1-4 kolatomer, eller med propargyl, eller f) i en erhallen förening med formeln I, väri -OR^ är en hydroxigrupp och R2 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller propargyl, X° betecknar väte och en grupp Ar-Y-, och Ar, Y, n^ och n2 samt n^ + n2 betecknar detsamma som i formeln I, hydroxigruppen -OR^ omvandlas till en motsvarande alkanoylo-xigrupp med en alkansyra med 2-4 kolatomer eller med ett re-aktionsdugligt derivat därav, eller g) i en erhällen förening med formeln I, vari -OR^ betecknar en 3,4-dimetylfenoxigrupp och X° betecknar väte och en hydroxigrupp, R2 är väte och n^ och n2 samt n^ + n2 betecknar detsamma som i formeln I, väteatomen R2 ersätts med alkyl med 1-4 kolatomer, eller h) för framställning av en förening med formeln I, vari X betecknar en oxogrupp och X° väte och en grupp Ar-Y-, och
FI772566A 1976-09-01 1977-08-30 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler FI68229C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75701 1976-09-01
LU75701 1976-09-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772566A FI772566A (fi) 1978-03-02
FI68229B true FI68229B (fi) 1985-04-30
FI68229C FI68229C (fi) 1985-08-12

Family

ID=19728341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772566A FI68229C (fi) 1976-09-01 1977-08-30 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4160837A (fi)
JP (1) JPS5331659A (fi)
AT (1) AT361464B (fi)
AU (1) AU514675B2 (fi)
BE (1) BE858283A (fi)
CA (1) CA1112242A (fi)
CH (5) CH633776A5 (fi)
CS (3) CS205087B2 (fi)
CY (1) CY1212A (fi)
DD (1) DD132584A5 (fi)
DE (1) DE2738477A1 (fi)
DK (1) DK156301C (fi)
ES (6) ES462040A1 (fi)
FI (1) FI68229C (fi)
FR (1) FR2363559A1 (fi)
GB (1) GB1585133A (fi)
GR (1) GR72965B (fi)
HK (1) HK8884A (fi)
HU (1) HU179440B (fi)
IE (1) IE45511B1 (fi)
IL (1) IL52858A0 (fi)
MY (1) MY8500100A (fi)
NL (1) NL7709604A (fi)
NO (1) NO150081C (fi)
NZ (1) NZ185062A (fi)
PT (1) PT66955B (fi)
SE (1) SE437155B (fi)
SG (1) SG63783G (fi)
ZA (1) ZA775267B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
WO1997009311A1 (de) * 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
JP3064425B2 (ja) * 1995-09-15 2000-07-12 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物
WO2005023767A2 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL202935A (fi) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3360526A (en) * 1964-01-15 1967-12-26 Bristol Myers Co Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH511874A (de) 1968-08-02 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinen
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
JPS5119987B2 (fi) * 1973-02-05 1976-06-22
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4251541A (en) 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI68229C (fi) 1985-08-12
SE437155B (sv) 1985-02-11
JPS5331659A (en) 1978-03-25
DK156301C (da) 1989-12-11
ES462040A1 (es) 1978-12-01
ES471740A1 (es) 1979-10-16
ES471738A1 (es) 1979-10-16
CA1112242A (en) 1981-11-10
FR2363559B1 (fi) 1982-03-26
US4320137A (en) 1982-03-16
CS205085B2 (en) 1981-04-30
DE2738477C2 (fi) 1989-11-09
ATA627977A (de) 1980-08-15
MY8500100A (en) 1985-12-31
HU179440B (en) 1982-10-28
BE858283A (fr) 1978-02-28
NL7709604A (nl) 1978-03-03
AU514675B2 (en) 1981-02-19
SE7709784L (sv) 1978-03-02
CY1212A (en) 1984-04-06
FI772566A (fi) 1978-03-02
CH637932A5 (de) 1983-08-31
ES471739A1 (es) 1979-10-16
NO773009L (no) 1978-03-02
CH637935A5 (de) 1983-08-31
CH633776A5 (de) 1982-12-31
NO150081C (no) 1984-08-15
SG63783G (en) 1984-07-27
US4246269A (en) 1981-01-20
AT361464B (de) 1981-03-10
DK156301B (da) 1989-07-31
CH637934A5 (de) 1983-08-31
PT66955A (en) 1977-09-01
AU2838577A (en) 1979-03-08
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
CS205084B2 (en) 1981-04-30
PT66955B (en) 1979-02-07
CH637933A5 (de) 1983-08-31
US4160837A (en) 1979-07-10
IE45511L (en) 1978-03-01
ES479112A1 (es) 1979-07-01
ES479190A1 (es) 1979-07-01
IE45511B1 (en) 1982-09-08
CS205087B2 (en) 1981-04-30
DK387177A (da) 1978-03-02
NZ185062A (en) 1980-10-08
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
GB1585133A (en) 1981-02-25
IL52858A0 (en) 1977-10-31
GR72965B (fi) 1984-01-19
NO150081B (no) 1984-05-07
DD132584A5 (de) 1978-10-11
HK8884A (en) 1984-02-10
JPS6340785B2 (fi) 1988-08-12
ZA775267B (en) 1978-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68229B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler
US2956062A (en) Esters of amino alcohols
EP0629190A1 (en) Compounds as calcium channel antagonists
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
US5559238A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridenes process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
GB2068373A (en) Cyclohexene derivatives
US4264626A (en) Benzo-bicyclonoene-derivatives as anorectants and to treat depression
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4593037A (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
US4107206A (en) Benzo-bicyclononene- derivatives
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
US5618822A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
US2980693A (en) Methods for producing same
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
AU616394B2 (en) Synthesis of azetidine or intermediates therefor
WO1998007722A1 (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonist
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4066662A (en) N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds
US3741974A (en) Substituted terphenyls
US4042598A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
MXPA98004820A (en) Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid
NO874724L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av hydrerte 1-fenoksyalkylpyridin-3-karboksylsyreforbindelser.
JPH1180141A (ja) ジフェニル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG