CS205085B2 - Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles - Google Patents

Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles Download PDF

Info

Publication number
CS205085B2
CS205085B2 CS775690A CS673178A CS205085B2 CS 205085 B2 CS205085 B2 CS 205085B2 CS 775690 A CS775690 A CS 775690A CS 673178 A CS673178 A CS 673178A CS 205085 B2 CS205085 B2 CS 205085B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
optionally
formula
trans
compound
mol
Prior art date
Application number
CS775690A
Other languages
English (en)
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS205085B2 publication Critical patent/CS205085B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydroxya oxoderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů a jejich solí.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu -odpovídají obecnému vzorci I
X (С/-/Д-/У-Н (l>
kde
X znamená oxoskuplnu nebo vodík a zbytek OR,
R znamená vodík, alkylový nebo alkanoylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě halogenem s atomovým číslem až do 35 substituovaný fenylový zbytek a
Y znamená kyslík nebo síru, ni a nz mají hodnotu 1 až 3, přičemž součet ni + Π2 je nejvýše 4, a
Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem nejvýše 35, trifluormethylovou -skupinou, nitroskupinou nebo/a karbamoylovou skupinou nebo- metliylendioxyskupinou substituovaný fenylo2 vý zbytek nebo naftylový nebo 5-;6,7,8-tětra-hydronaftylový zbytek.
Ve spojitosti ,s tímto vynálezem - mají používané obecné pojmy například - tyto významy:
Definovaný alkyl jako- R a jako substituent Ar může být nerozvětven -nebo· může být rozvětvený zvláště na α-atomu uhlíku a jde například o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl.
Definovaným alkoxylem jako -substituentem Ar je například -methoxyl, ethoxyl, n-propyloxyl, isopropyloxyl, n-butoxyl, isobutyloxyl, -sek.butyloxyl nebo terc.bůtyloxyl.
Halogenem s atomovým číslem do· 35 je chlor, brom nebo fluor.
Alkanoylem ve významu R je například formyl, propionyl, butyryl a zejména acetyl.
Solemi - sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinou, zvláště farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami, například s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo- s -vhodnými organickými, jako- alifatickými, cykloalifatickými, aromatickými, aralifatickými -nebo heterocyklíckými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, kyselinou oc205085 tovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou benzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou embonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou hydroxyethansulfonovou, kyselinou ethylensulfonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylaminosulfonovou. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se pod volnými sloučeninami a pod solemi podle smyslu a účelu popřípadě také rozumí odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí, například sloučenin s cis- a trans-konfigurací, nebo jednotných isomerů, například o cis- nebo trans-konfiguraci, dále ve formě racemátu nebo optických antipodů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a zvláště mají antidepresivní účinek, což lze dokázat pomocí odpovídajících farmakolpgických testů. Tak způsobují tyto látky potlačení příjmu noradrenalinu, jak lze například ukázat potlačením vylučování noradrenalinu způsobeného 3-hydroxy-4-methyl-a-methylfenethylaminu v krysím mozku [A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe a T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 /1969/] po perorálním podání v množství 100 mg/kg. Dále zesilují serotonínový účinek, což lze dokázat potencováním účinnosti třesu hlavy indukovaného 5-hyd.roxytryptofanem na myši po intraperitonálním podání množství 3 až 100 mg/ /kg. Těmto látkám je vlastní zejména potlačení přijímání serotoninu, jak lze ukázat pomocí potlačení vylučování serotoninu způsobeného 2-hydroxy-4-methyl-a-ethylfenethylaminem [A. Carlsson a další: Europ. J. Pharmacol. 5, 357(/1969/] na krysím mozku po peronálním podání dávky 3 až 100 mg/kg.
Tyto farmakologické vlastnosti charakterizují nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami jako antidepresiva, která se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků pro léčení depresí různého druhu.
Vynález se týká zvláště výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená oxoskupinu nebo vodík a zbytek OR, kde R má význam uvedený pod vzorcem I, a Ar znamená fenyl, naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, přičemž fenyl je popřípadě nejvýše dvojnásobně substituován alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35, trifluormethylem, karbamoylem nebo nitroskupinou, přičemž uvedené substituenty jsou přítomny výhodně jednou a v případě definovaného alkylu, alkoxylu a halogenu také dvakrát a mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, Y, ni, П2, stejně jako součet ni -|- пг mají shora uvedený význam, Y však s výhodou znamená kyslík a součet ni + П2 značí 3, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se v prvé řadě týká výroby slou-< čenin obecného vzorce I, ve které X znamená oxoskupinu пеЬо^ vodík a zbytek OR, kde R znamená vodík nebo alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, a Ar znamená fenyl, naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, přičemž fenyl může být s výhodou nejvýše <
dvojnásobně substituován alkylem nebo alkoxylem s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylem, popřípadě methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, při- t čemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo navzájem různé, a Y, ш, пг, stejně jako součet ni -ψ- пг mají shora uvedený význam, Y však s výhodou znamená kyslík, ni а пг znamenají společně 3 a ni značí především 1 а пг představuje 2, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami,
Vynález se obzvláště týká výroby dále jmenovaných sloučenin obecného vzorce I:
trans-3-hydroxy-4- (1-naf tyloxy ]) pyrrolidin, trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) pyrrolidin, trans-3-hydroxy-4-fenylthiopyrrolidin, trans-3-hydroxy-4- (1-naf tyloxy jpiperidin, trans-3-<hydroxy-4-fenylthiopiperidin, trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin, trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin, trans-3-hydr oxy-4- (m-chlorf enoxy) piperidin, trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy ] piperidin, ' trans-3-acetyloxy-4-( 3,4-dimethylfenoxy )piperidin, trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxy )piperidin, * tranis-3-methoxy-4-(2,3-dimethylf enoxy )piperidin, trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyloxy) piperidin, trans-3-hydroxy-4-(p-f luorf enoxy) piperidin, tranis-3-hydroxy-4- (2-brom-4-methoxyf enoxy jpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (p-trif luormethylf enoxy jpiperidin, trans-4-hydroxy-5- (3,4-dimethylfenoxy ] hexahydro-lH-azepin, trans-4-hydroxy-5- (p-trifluormethylfenoxyjhexahydro-l-lH-azepin, cis-3-hydroxy-4-( 3,4-dimethylfenoxy jpiperidin, skupina · nebo ethoxykarbonylová skupina, zejména te-rčmizší alkoxykarbonylová skupina, jako terc.butyloxykarbonylová skupina nebo terc.pentyloxykarbonylová skupina, a-aryloxy- (nižší) alkoxykarbonylová skupina, například bis-(4-methoxyfenyloxy) methoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen (nižšíí)alkoxykarbonylová skupina, například 2,2,2-tr^^chloiet^h^oxykaibonylová skupina, 2-jodethoxykarbonylová skupina, nebo 2-bromethoxykarbonylová skupina, která je na takovouto skupinu snadno přeměnitelná, nebo arylkarbonyl (nižší )alkoxykarbonylová skupina, například fenacyloxykarbonylová skupina, nebo 4-bromfenacyloxykarbonylová skupina, nebo popřípadě, například nižším alkylovým zbytkem, popřípadě etherifikovanou nebo· esterifikovanou hydroxyskupinou, jako hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou substituovaná fenyl nebo bifenylyl (nižší) alkoxykarbonylová skupina, přičemž aromatické zbytky jsou výhodně v α-poloze a může být přítomen jeden nebo může být přítomno několik popřípadě substituovaných fenylových zbytků, jako je popřípadě nižším alkylovým zbytkem, například terc.butylovým zbytkem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, 4-hydroxy-3r5-(^i-^-:e]^’c.butylbenzyloxykarbonylová skupina, 4-metho'xybenzyloxyk<arbonylová skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, popřípadě, například nižší alkoxyskupinou substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, například difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 4,4‘-dimethoxydífenyimethoxykarbonylová skupina, nebo· popřípadě substituovaná difenylmethoxykaobonyiová skupina, například 2-(4-bifenyl)-2-propyloxykarbonylová skupina. Jako · odštepitelný acylový zbytek X4 může přicházet v úvahu také kyanoskupina. Dalšími odštěpitelnými zbytky X4 jsou acylové zbytky organických sulfonových kyselin, především nižší alkylsulfonylová skupina. například methylsulfonylová skupina, nebo arylsulfonylová skupina, například fenylsulfonylová skupina nebo p-tolylsulfonylová skupina.
Dále jsou jakožto· zbytky X4, které jsou nahraditelné vodíkem, vhodné zejména w-aryl(mžší)alkylové zbytky, ve kterých je arylem především popřípadě, například nižší alkylovou skupinou, jako· terc.butylovou. skupinou, · popřípadě etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinou, jako nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, nebo halogenem, například chlorem nebo bromem, nebo/a nitroskupinou substituovaný fenylový zbytek, přičemž může býti přítomno· jeden nebo více · arylových zbytků, jako je popřípadě příslušně substituovaný benzyl, dále trityl.
Dalšími odštěpitelnými zbytky X4 jsou dále snadno odštěpitelné organické stannylové skupiny, které obsahují popřípadě substi5 cis-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin, cls-3-hydroxy-4- (2,3-dlmethylfenoxy ] piperidin, cis-3-methoxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) piperidin, cis-3-hydroxy-4- [ m-chlorfenoxy) piperidin, cis-3-hydroxy-4- (1-naf tyloxy) piperidin, cis-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tee rahy yro---naftyl· oxyjpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (p-fluorfenoxy) piperidin,
4- (3,4-dimethylfenoxy)-3-piperidon,
4- (2,3-dime'thyifenoxy ] -3-piperidon,
4- (m-chlorfenoxy) -3-piperidon,
4- (1 -naft ylo-xy) -3-piperidon,
4- (5,6,,7,8-tetrahydro-l-nff tyioxy) -3-piperi- i don,
4- (p-fiuorf enoxy ) -3-piperidon,
3- [ 3,4-diinethy^fenoxy) -4-piperiron, jakož i jejich adicních soií s kyselinami, ze„ jména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
X (ID v němž
Ar, X, Y, ni, nz jakož i ni + nz mají shora uvedený význam a
X4 znamená skupinu nahraditelnou vodíkem, nebo v soli sloučeniny obecného vzorce II odstraní zbytek X4, jakož i popřípadě také alkanoylový zbytek R.
Solemi výchozích látek vzorce · II jsou především adiční soli s kyselinami, zejména odpovídající soli s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož 4 i s organickými kyselinami.
Odštěpitelnými zbytky X4 jsou zejména acylové skupiny odpovídající vzorci —Cf — OJ— Ri, především nižší alkanoylová , skupina, například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, jakož i pivaloylová skupina dále benzoylová skupina nebo především acylové zbytky poloderivátů, zejména poloesterů kyseliny uhličité, jako popřípadě, například ethedfikovanou nebo esterifikovanou .Уyrooxyskupinou, jako aryloxyskupinou, například popřípadě substituovanou fenyloxyskupinou, halogenem, například chlorem, bromem, nebo jodem, nebo arylkarbonylovou skupinou, například popřípadě substituovanou benzoylovou skupinou, substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina, která je výhodně rozvětvena v «poloze nebo/a je substituovaná v a- nebo· β-poloze, jako je nižší alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová
Ί tuované, zejména alifatické uhlovodíkové zbytky jako substituenty. Takovýmito silylovými nebo stannylc-vými zbytky jsou kromě jiného tiri(nižší jalkyls'tylový zbytek, například trimethylisilylový zbytek nebo terc.butyldimethylsilylový zbytek, nižší alkoxy(nižší) alkylhalogensilylový zbytek, například chlormethoxymethylsilylový zbytek nebo tri (nižší) alkylstannylový zbytek například tri-n-butylstannylový zbytek.
Skupiny Xd nahraditelné vodíkem mohou být vždy podle druhu, různě odštěpitelné, výhodně solvolyticky nebo redukčně, zejména hydrogenolyticky. Acylové zbytky, dále tritylová skupina, jakož i organické silylové nebo stannylové zbytky se mohou odstraňovat obecně solvolýzou, především hydrolýzou, dále alkoholýzou nebo acidolýzou.
Organické silylové a stannylové zbytky se dají odštěpit například působením vody nebo alkoholu, jako nižšího· alkanolu bez přísady katalyzátoru hydrolýzy, jako kyselinou nebo bází.
Acylové zbytky poloderivátů kyseliny uhličité, kromě jiného také kyanoskupina, jakož i organických karboxylových kyselin, dále tritylová skupina, se dají odštěpit a nahradit vodíkem hydrolýzou, obvykle v přítomnosti hydrolyzačního katalyzátoru, jako minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, bromovo-díkové kyseliny nebo sírové kyseliny.
Vhodně substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako 4-hydroxy-3,5-bis-terc.butylbenzyloxykarbonylová skupina, se dají odštěpit například také působením popřípadě bezvodé, slabé báze, jako soli alkalického kovu odvozené od organické karboxylové kyseliny, například sodné nebo draselné soli 2-ethylpentankarboxylové kyseliny, dále solí thiofenolu s alkalickým kovem, například sodnou solí thiofenolu nebo působením vhodného aminu, například ethylanrnu nebo cyklohexylaminu, a vhodně substituovaná nižší alkanoylová skupina, například trifluoracetylová skupina, se dá odštěpit hydrolýzou za slabě bazických podmínek. Sůl thiofenolu s alkalickým kovem je vhodná také к odštěpení α-arylkarbonyl(nižší)-alkoxykarbonylové skupiny, například fenacyloxykarbonylóvé skupiny.
Určité acylové zbytky X4 poloderivátů, zejména poloesterů kyseliny uhličité se dají odštěpit také pomocí acidolýzy, například působením silné organické karboxylové kyseliny, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě v přítomnosti vhodné nukleofilní sloučeniny, jako anisolu. Jako takové skupiny přicházejí v úvahu zejména terc.(nižší )alkoxykarbonyl, například terc.butyloxykarbonyl, jakož i popřípadě substituovaný dífenylmethoxykarbonyl nebo bifenylmethoxykarbonyl například bifenylylmethoxykarbony 1 nebo 2- (4-bifeny ly 1) -2-propyloxykarbonyl.
Pomocí chemické redukce, tj. působením vhodného ko-vu nebo vhodné sloučeniny kovu odštěpitelnými zbytky X4 jsou především 2-halogen(mžší)alkoxykarbonyl nebo a-arylkarbonyl (nižší) alkoxykarbonyl, například 2,2,2-trjchlorethoxykarbonyl, 2-jodethoxykarbonyl, nebo fenylacyloxykarbonyl. Vhodnými reduikčními činidly jsou především zinek a slitiny z nku jako slitina zinku a mědi, výhodně v přítomnosti vhodné kyseliny, například popřípadě s vodou zředěné kyseliny octové, jakož i soli chromnaté, například octan chromnatý nebo chlorid chromnatý. Dalšími zbytky odštěpitelnými chemickou redukcí jisou acylové zbytky organických su lionových kyselin, například nižší alkylsulfonylový zbytek, jako methylsulfonyl, nebo arylsulfonyl, jako fenylsulfonyl nebo p-tolylsulfonyl. Výhodně se používá odpovídajíc-ch výchozích látek vzorce II, v němž X neznamená oxoskupinu, a odštěpení se provádí obvyklým způsobem, například působením sodíku v nižším alkanolu, zejména butanolu, nebo výhodně působením komplexního hydridu, například působeném natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydr;du v benzenu.
Hydrogenolyticky, tj. působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, odštěpitelnými zbytky jsou například α-fenyl(nižší)alkoxykarbonyl, jako benzyloxykarbonyl, a především a-aryl(nižší)alkyl, jako benzyl. Jako katalyzátory se používají niklové katalyzátoru a především katalyzátory vzácných kovů, jako platinové nebo paladiové katalyzátoru, přičemž se reakce provádí popřípadě za zvýšeného tlaku. Za mírných podmínek lze tuto variantu postupu používat také u výchozích látek vzorce II s oxoskupinou ve významu symbolu X.
Shora Uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem, obvykle v přítomnosti rozpouštědla . nebo směsi rozpouštědel, přičemž vhodné reakční složky mohou současně sloužit také jako rozpouštědla, a popřípadě za chlazení nebo za zahřívání, například v teplotním rozmezí od asi — 20 do asi + 150 °C, v otevřené nebo v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu například dusíku.
V případě, že R ve zbytku X znamená definovanou alkanoylovou skupinu, která má zůstat zachována v žádané sloučenině vzorce I, se reakční podmínky к odstranění odštěpitelného zbytku odpovídajícího významu X4 volí tak, aby nebyla napadena alkanoylová skupina R.
Výchozí látky obecného vzorce II se mohou vyrábět podle různých o sobě známých metod.
Tak například lze výchozí látky vzorce II získat tím, že se na sloučeninu obecného vzorce Ila
I '^'1 íl/a-J v němž ni, П2, jakož i ni + nž mají význam uvedený pod vzorcem I a
Xd má význam uvedený pod vzorcem II,
Xi a X2 znamenají společně epoxyskupinu nebo
Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a
X2 znamená skupinu OR a
Хз znamená vodík, nebo
X2 a Хз znamenají společně oxoskupinu, působí sloučeninou obecného vzorce lib
Ar—Y—H (lib), v němž
Ar 'a Y mají význam uvedený pod vzorcem I.
Dále lze výchozí látky obecného vzorce II, v němž X znamená oxoskupinu vyrábět také oxidací příslušných sloučenin, ve kterých X znamená vodík a hydroxylovou skupinu.
Oxidaci je možno· provádět například podle metody, kterou popisují Pfitzner a Moffat, srov. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 · (1963) a 87, 5661—70, a 5670—78, zejména 5675 (1965) pomocí dimethyltulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu, například v přítomnosti pyridinu a trifluoroctové kyseliny, dále podle metody, kterou popisují Al.bright a Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89, 2416 (1967) pomoci dimethylsulfoxidu a acetanhydridu, dále podle metody, kterou popisují Corey a K;m, J. Amer. Chem. Sod. 94, 7586 (1972) pomocí N-chlorsukcin*mídu a dimethylsulfoxidu nebo podle Oppenauerovy metody reakcí s tri-terc.butoxidem hlinitým v přítomností nadbytku ketonu, jako acetonu nebo cyklohexanonu.
Obráceně lze výchozí látky obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a hydroxyskupinu, vyrábět redukcí odpovídajících sloučenin, ve kterých X znamená oxoskupinu. Jako redukční metody přicházejí v úvahu obvyklé postupy.
Zvláštní význam má výroba výchozích látek vzorce II s cis-konfigurací hydroxyskup'ny ve významu symbolu X a zbytku Ar—Y, stereoselektivní redukcí oxoderivátů spadajících pod obecný vzorec II, které byly získány například předtím ox ’ dací odpovídajících transhydroxy-sloučenin podle shora uvedených metod.
Redukce se může provádět například vodíkem v přítomnosti hydrogenačního· katalyzátoru, jako například Raney-niklu, platiny, palachové černi nebo· chromitanu měďnatého, přičemž se používá vhodného rozpouštědla, jako nižšího alkanolu, · například ethanolu nebo· isopropanolu, a pracuje se při atmosférickém, zvláště však při zvýšeném tlaku vodíku. Jako redukční činidla se mohou dále při použití metody Meerwein-PonndorfVerleyovy používat alkoxidy kovů, jako · alkoxidy kovů alkalických zemin, jako například isopropoxid hlinitý a to v přítomnosti příslušného alkoholu, přičemž tento alkohol se může používat také jako rozpouštědlo.
Jako redukční činidla se mohou používat také alkalické kovy, například kovový sodík v nižším alkonolu, jako ethanolu, nebo amalgam, například amalgam sodíku, ve vodě nebo ve vodných nižších alkonelech. alkalickém roztoku. Pomocí takovýchto podRedukce se může provádět dále pomocí Raneyova niklu ve vodném nebo ve vodně alkalickém roztoku. Pomocí takovýchto· podmínek postupu je možná stereospecifická redukce tím, že se v získaném redukčním . . produktu, který představuje směs cis- a trans-isomerů, zvýší podíl jednoho nebo· druhého isomerů nebo tím, že jeden z těchto isomerů dokonce převažuje.
Je také například možné, redukcí sloučeniny obecného· vzorce II pomocí Raneyova niklu ve vodních alkáliích například v 1 N roztoku hydroxidu sodného, výhodně během několika hodin získat konečný · redukční produkt, ve kterém se zvýší podíl cis-isomeru nebo· ve kterém podíl cis-isomeru dokonce převažuje, zatímco redukce · pomocí amalgamu, jako amalgamu alkalického' kovu, například 4 °/o amalgamu sodíku, například ve vodném · roztoku, například během několika hodin za chlazení ledem a za míchání a za následujícího přídavku anorganické báze, jako· kyselého· uhličitanu sodného a dalším několikahodinovým mícháním, skýtá konečný produkt redukce, ve kterém je zvýšen podíl trans-isomeru nebo jeho podíl dokonce převažuje.
Také použití hydridů organokovových sloučenin přechodových kovů, jako například cínu, například difenylcínhydridu, v etherickém rozpouštědle obsahujícím stopy vody, jako diethyletheru, otevírá možnost stereϋspecificky probíhající redukce ve shora objasněném smyslu.
Jako redukční činidla se hodí především komplexní hydridy, například hydridy boru a alkalických kovů, jako je natriumhydrid, sloučen’ny borovodíku, jako diboran nebo hydridy alkalických kovů a hliníku, jako je llthiumalumlniumhydrid, a zejména · trijnižšíjalkylborhydridy alkalických kovů a příbuzné sloučemny boru, jako je kalium-tris(sek.butyl popříp. lithium-tris(triamylsilyijborhydrid, které se mohou používat v inertních rozpouštědlech etherického charakteru, jako je dioxan, diethylether nebo zejména tetrahydrofuran, nebo v případě použití natriumborhydridu také v bezvodém alkanolu, nebo v směsi s tetrahydrofu205085 raném nebo také ve vodné-(nižší )alkanolickém roztoku. Zatímco již při redukci kaliumborhydridem činí poměr vzniklé cis-sloučeniny ku trans-sloučenině asi 2 :1, získá se při redukci kalium-triš-(sek.butyl Jborhydridem v tetrahydrofuranu v rozmezí teplot od —78 do asi 4- 40 °C prakticky výlučně příslušná cis-sloučěnina.
Další výchozí látky obecného vzorce II je možno získat tím, že se N-acylpyrrolin [viz Berichte der deutscheii chem. Gesellschaft 22, 2512 (1889); Chem. Pharm. Bull., 18 (12), 2478 (1970)], nebo N-acyltetrahydropyridin [J. Pharm. and Pharmacol. 14, 306 (196|2)] oxiduje oxidačním činidlem jako sloučeninou peroxidu, například peroxidem vodíku v methylenchloridu v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyseliny, za vzniku odpovídajícího 3,4-epoxyderivátu a ten se potom uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce lib.
Vždy podle podmínek postupu a podle výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které rovněž spadají pod rozsah vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich solí mohou být přítomny také ve formě hemihydrátů, monohydrátů, seskvihydrátů nebo polyhydrátů. Adiční soli s kyselinami nových sloučenin se mohou převádět o sobě známým způsobem, například působením bazických činidel, jako hydroxidu, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo iontoměnlčů, na volné sloučeniny a ty se mohou znovu, pokud obsahují kyselé substituenty, jako fenolické hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, převádět působením vhodných silných bázických látek ná soli s bázemi. Na druhé straně mohou získané volné báze tvořit s organickými nebo anorganickými kyselinami, například se shora uvedenými kyselinami, adiční soli s kyselinami. Pro přípravu adičních solí s kyselinami, jakož i solí s bázemi se používá zejména takových kyselin a bází, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli nových sloučenin s kyselinami, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také к čištění získaných volných bází, tím, že se převedou volné báze na soli, ty se oddělí a čistí, a ze solí se znovu uvolní báze.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty, nebo, pokud obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, také jako směsi racemátů.
Získané směsi racemátů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů diastereoisomerů dělit známým způsobem, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací, na oba stereoisomerní (diastereomerní) racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli, zejména s kyselinou, a rozdělením tímto způsobem získané směsi solí, například na základě různých rozpustností, na diastereomerní soli, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit volné antipody, zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny O,0‘-di-p-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích látkách se reakční produkty vzorce I získávají jako čisté isomery nebo jako směsi isomerů. Takovéto směsi mohou být představovány například směsmi sloučenin cis- a trans-konfigurace.
Směsi isomerů shora uvedeného typu se dělí obvyklým způsobem, například krystalizací nebo/а chromatografickými metodami, jako pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití obvyklých smě6í rozpouštědel jako elučních činidel na čisté isomery.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž jsou reakční složky popřípadě přítomny ve formě svých derivátů, jako solí.
Účelně se pro provádění reakce podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zvláště zmíněným na začátku, a zejména ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným reakčním produktům. Tak mohou být výchozí látky přítomny například v cis- nebo trans-konfiguraci.
Nové sloučeniny se mohou používat například ve formě farmaceutických přípravků které jsou vhodné pro enterální, například orální nebo rektální, nebo к parenterální aplikaci a obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, přičemž nosné látky mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitém, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a kluznými látkami, jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hlinitohořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxyme205085 thylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě prostředky umožňující rozpad tablet, jako jsou škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, _ jako alginát sodná, nebo/a šumidla, nebo adsorpční prostředky, barviva, chuťové přísady a sladidla. Stále se mohou nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných prostředků nebo infusních roztoků. Takovými roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto prostředky se mohou připravovat před upotřebením, například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosným materiálem, například s · mannitem.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako například látky konzervační, stabilizační, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotíckého tlaku nebo/a pufry.
Uvedené farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích a lyofilizačních postupů, a obsahují asi 0,1 až 100'%, zejména asi 1 až asi 50 % účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky.
Dávkování může být závislé na různých faktorech, jako· je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se při orální aplikaci pohybují mezi aisi 0,5 mg/kg a asi 50 mg/kg, pro· teplokrevné s hmotností asi 70 kg, zejména mezi asi 0,05 a asi 3,0 g.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. ш
Příklad 1
2,6 g (0,01 mol) dále popsaného 3,4-epoxy-1- (/3,^,jltrichlorethoxykarbonyl) pyrrolidinu se zahřívá společně s 1,88 g (0,02 mol) fenolu a 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve 30 ml aceronitгilu po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se · reakční směs zředí vodou, třikrát se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se dvakrát promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného, potom jedenkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný olej krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu a skýtá tiaus-B-hyclroxy-é-fenoxy-l- (/ί,/^’^οΝοΓezhť^^^^^y^k^rljc^o^yllj^^^^irrolidin o teplotě tání 100 až 103 °C.
1,77 g (0,005 mol) získaného trans-t-hydIOyy-4-fenooχ---(/t,/tr/Str(chlxrethxxykarbxnyl) pyrrolidinu se rozpustí ve 20 ml 90'% kyseliny octové a při teplotě 0 °C se po čáttech přidají 2 g práškového· zinku. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, filtrát se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se chloridem vápenatým · a odpaří se ve vakuu · vodní vývěvy, přičemž se ve formě surové báze získá trays-t-hy·drxxy-4-frnoxypyrrxlídíУ, který krystaluje ze směsi met:hyÍe^<^hloridu a hexanu. Teplota tání 120 až 122 . °C.
Reakcí s roztokem fumarové kyseliny ve směsi methanolu a etheru se získá neučiní fumarát této sloučeniny o teplotě tání 144 až 146 °C.
3,4-epoxy-l- [ /,β,t^tгichtooerhoxykarbO'lyyljpyrIOlidiy používaný jako výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 40-,0 g (0,25 mol) ss rozpustí ve 400 ml benzenu. K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku během 30 minut přidá 53,0 g (0,25 mol) 2,,^,z^--ti(^l^lorethylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C, potom se při teplotě místnosti promyje dvakrát vždy 100 ml směsi vody a 2 N kyseliny chlorovodíkové (3:1), potom · dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu · vodní vývěvy, přičemž se po oddělení získá 24 g brnzylchlxridu №(3,/3,/Мгь chlxrethoxykarbonyl)-t-pyrroliyu o · teplotě varu 84 až 85 °C/16 Pa.
b) 12 ml 90% peroxidu vodíku (0,48 mol) se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a při 0 °C se přidá 63,5 ml (0,45 mol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách míchání při 0 °C se tento roztok přikape k suspenzi 196 g bezvodého středního fosforečnanu sodného v 800 ml met:hyle псЫогЬ du, v níž je rozpuštěno 41,8 g [0,17 mol) N- (/tβ,t,-trirhtoorthó·xykar Ьопу1 ) ^^χη^η!, a tato suspenze je ochlazená na 0°C. Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se vmíchá do 900 ml vody a směs se míchá další hodinu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml mrthylenchlxIídu. Spojené organické fáze se postupně promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem síranem· železnatého a potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve· vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě bílých krystalů · získá 3,4-epoxy-l-(/233,3-tIichloIrthxxykarbonyl)pyrrolidiУ o teplotě tání 52 až 55 °C.
Příklad 2
21,9 (0,1 mol) M-epoxy-l-benzyloxykarbonylipyrrolídiyu [S. Oida a další, Chem. Pharm·. Bull. 18, (12), 2478 (1970)] se rozpustí společně s 18,8 g (0,2 mol) fenolu a 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného· (0,2 mol) ve 300 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí 600 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá ve formě světležlutého oleje trans-3-hydroxy-4-fenoxy-l-benzyloxx^karb-onylpyrr-olidin.
28,2 g (0,09 mol) . trans-3-hyd)Oxy-4-eenoxy-l-benzyloxykarbonylpyrrolidmu se rozpustí ve 289 ml ethanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek krystaluje ze směsi methanolu a etheru a skýtá trans-3-hydroxy-4-fenoxypyrr-olidin o teplotě tání 120 až 122 °C. Reakcí této báze s roztokem fumarové kyseliny ve směsi methanolu a etheru se získá krystalický neutrální fumarát o teplotě tání 145 až 146 °C.
Příklad 3
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 se z 5,0 g (0,023 mol)
3.4- epoxy-l-benzyloxykarbonn-Pyrroidinu a 6,25 g (0046 mol) _ 4-hydroxybenzamidu získá po překrystalování ze směsi methylenchloridu a methanolu krystalický trans-3-hydroxy-4- (p-kar bamoy lf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpyrrolidin o teplotě tání 190 až 192 OC.
Hydrogenací 0,07 mol této· sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu 2, se po překrystalování ze směsi methylenchloridu a methanolu získá trans-3-hydroxy-4-(p-krrbrmooУfenooχ-pyrrolidin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 182 až 184 °C. Neutrální fumarát připravený z této sloučeniny krystaluje ze směsi methano-lu a etheru. Teplota tání 202 až 203 °C.
Příklad 4
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 · se z 5,0· g (0,023 mol)
3.4- ороху-1-Ьеп£у1охукагЬопу1руггоИ01пи a
5,7 g (0046 mol) monoethyletherui hydrochinonu získá ve formě světležlutého oleje trans-3-hydroxy-4- (p-methoxyfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpyrrolidin. Hydrogenací 0,025 mol této sloučeniny, která se provádí analogicky jako v příkladu 2 se po překrystalování surové báze ze směsi methanolu a etheru získá trans-3-hydroxy-4-(p-methoxyfenoxy jp-rrolidin o· teplotě tání 126 až 128 °C. Neutrální fumarát vyrobený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 168 až 169 °C.
Příklad 5
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 se z 5,0 g (0,023 mol)
3.4- epooχ-llbenπylooχkarborlπlpyrrolidiπu a 6i,6 g (0,046 mol) 1-naftolu získá po· překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu ^π8-3-1ιγθΓθχχ-4-(1-η3Η yloxy)-l-be nzxloxxkaabonn-ip^ri^cdidin o teplotě tání 122 až 124 °C.
Hydrogenací 0,015 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako · v příkladu 2, se po překrystalování surové báze ze směsi methanolu a etheru získá trans-3-hrdroxy-4-(1-rnafy-ο·χχ-pyrroliclin o· teplotě tání 116 až 118 °C.
Neutrální fumarát připravený z · této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru; o teplotě tání 120 až 122 °C.
Příklad 6
Analogickým^ pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 · se z 10 g (0,046 mol.)
3.4- epoxy-e-benzχlkrybaπbonyrpyrdolidinu a
9,8 g (0,092 m^l) o-kresolu získá trans-3-hydroxy-4- (o-methylf enoxy) -1-benzyloxykarbQnylpyrrolidm, který po překrystalování ze směsi etheru a hexanu má teplotu tání 80 až 83 °C.
Hydrogenací 0,036 mol této· sloučeniny prováděnou anologícky jako v příkladu 2 se po překrystalování surové báze z etheru získá trans-3-hydroxy-4- (o-melhylfenoxy) pyrrolidin o teplotě tání 100 až 103 °C. Neutrální fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 82 až 84 °C.
P ř í k 1 a d. 7
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 se z 15 g (0,068 mol)
3.4- eρoxy-e-benQχloaybQπbopyrpyrrolidinu a
16,7 g S^-dimethylfenolu získá trans-3-hydroay-4- (3,4-dimeehylfenoxy) -l-benzyloxykarbony-pyrrolidrn ve formě světle žlutého oleje.
Hydrogenací 0,012 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako· v příkladu 2 se po překrystalování ze směsi methanolu a etheru získá krystalický trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylfenoxy)pyrrQlidm o teplotě tání 97 až 99 °C. Neutrální fumarát připravený z této sloučeniny krystaluje ze směsi · methanolu a etheru. Teplota tání 158 až 159 °C.
příklad 8
21,4 g (006 mol· trans-3-hrdroxx-4((3,4-dimethy lf enoxy )-l-benzylQxrkarbQπylpiperidinu, který je popsán v příkladu 18, se rozpustí v 4,8 g (0,06 mol) pyridinu a při teplotě místnosti se přidá po kapkách 18,4 gramu [0,18 mol) acetanhydridu. Po ukončení přídavku se směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se vylije na 200 ml ledové vody. Vyloučený bílý produkt se odfiltruje, promyje se vodou, potom methanolem a konečně etherem a vysuší se při vysokém vakuu při 40 °C, načež se ve formě bílých krystalů získá trans-3-rcetQxy-3-(3,4-di205085 methylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin o teplotě tání 109 až 112 °C.
16,0 g (0,04 mol) trans-3-acetoxy-4-(3,4-dimethylfenoxyj-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí ve 400 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,5 g 5% paládia ' na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se po ukončení reakce odfiltruje přes vrstvu kremeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá ve formě žlutého oleje trans-3-acetoxy-4- (3,4-dimothylfenoxy )piperidin. Reakcí této báze s fumarovou kyselinou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický kyselý fumarát o teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 9
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 17,5 g (0,075 mol)
3,4-eρoxb-l-bynoχloayboгbony]pideridinu a
21,6 g (0,15 mol) 1-naftolu získá trans-3-hydroxy-4- (^паПу^у) -1-benzyyoxykarbonylpiperldin ve formě načervenalého oleje. Hydrogenací 0,05 mol této· sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se ve formě surové báze získá trans-3-hydroxy-4- (1-nafty 1 oxy) piperidin.
Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 242 až 244 °C.
Příklad 10'
Analogickým pracovním postupem jako· je popsán v příkladu 1 se z 10,8 g (0,04 mol) v příkladu lb) popsaného 3;4-epoxyyl:(β,β,β-triďorethoxykarbonyl] pyrrolidinu a '8,8 g (0,08 mol) thiofenolu získá trans-3-hydroxy-4-f е'ПуП'Ю1о-1- (/3(^’rrtchlooethoxykarbonyl)-pyrrolidin ve formě žlutého oleje. Reakcí 0,03 mol této sloučeniny s práškovým zinkem v ledové kyselině octové, která se provádí analogicky jako v příkladu 1, se po krystabzaci ze směsi methylenchloridu · a etheru se získá trans^-hydroxy^-fenylthiopyrrolidin. Reakcí volné báze s roztokem fumarové kyseliny ve směsi methanolu a etheru · se zfská krystalický neutrální fumarát o teplotě tání 140 až 141 °C.
Příklad 11
K 5,7 g (0,018 mol) trans-3-hydroxy-4-chlor- (/3β, 3,-tr i cicl oreth oxx y aa bo ny i ) piperidinu rozpuštěnému v 60 ml 90% kyseliny octové se za chlazení lázní s ledovou vodou po· částech přidá 4,7 g práškového zinku a reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vysokém vakuu k suchu, přičemž se získá surový rrans-r-hydгoxy-4-chloopioeridin · ve formě bílého zbytku.
Získaný surový produkt se vyjme 300 ml a^(^1^(^i^li^rilu a zahřívá se společně s 3,4 g (0,036 mol) fenolu a 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného· po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu, potom se zředí vodou a třikrát se extrahuje vždy 200· ml methylenchloridu. Organická fáze se třikrát promyje 1 N ' · roztokem hydroxidu sodného a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém· množství chloroformu a nanese se na malý sloupec silikagelu. Vymýváním směsí chloroformu a methanolu (1:1) se po odpaření rozpouštědla izoluje tгans-r-hydгoxy-4-fenoxypiperidin, který s kyselinou fumarovou tvoří neutrální fumarát o teplotě tání 180· až 183 °C.
Trans-3-Oydroxyl4-chloorl- ( /3,,/,/HříchloretOoxy-kfгbonyl)p’peridm, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
124,5 g (1,5 mol) 1,2,5,6--rtrahydropyridinu se rozpustí v 1200 ml benzenu. Do tohoto roztoku se přidá 124 g kyselého uhličitanu sodného, směs se potom ochladí pod atmosférou dusíku na 0 °C a během 3,5 hodiny při této· teplotě se přikape roztok 316 g (1,5 mol) 2,2,2--rrchlorethylesteru chlormnvenčí kyseliny ve 250 ml benzenu (pomalu). Vzniklá bílá suspenze se potom míchá ještě 15 hodin při 0 °C a potom se vylije na 2000 mililitrů lelové vody. Benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát· vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se · síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, načež se získá ve formě, mírně načervenalého oleje 1-ίβ,β, /3-rlchlortthoyykarbo·nyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
100 g (0,38 mol) l-(S,/3/HrrchIorethoxyafrbonyl)-l,2,5,6-rttraOydropyridmu se rozpustí v 1200· ml methylenchloridu a po částech se přidá 157 g (0,77 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exotermní reakce se udržuje na vodní lázni na teplotě místnost·. Po ukončení · přídavku (trvajícím asi 2 hodiny) se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, dále míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-c0lorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu · sodného a konečně vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml benzenu a f · ltruje se přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a · ethylacetátu (1:1) a odpařením rozpouštědla· se získá č ’ stý M-epoxxyl- (3(J3,1(^--richlorpr0oxykarbOl nyl)piptridin ve formě slabě oranžově zbarveného· oleje.
5,0 g (0,018 mol) 3,4-e t^o^oχll-(/r(/3,/^-ltli205085 chlorethoxykarbonyljpiperidinu se rozpustí v 50 ml dioxanu a přidá se 60 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Slabě exotermní . reakce se udržuje chlazením na vodní lázni na teplotě místnosti a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin, potom se zředí vodou a třikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se odpaří nejdříve ve vakuu vodní vývěvy a pak ve vysokém vakuu k suchu, přičemž se ve formě slabě žlutého oleje získá ' trans-3-hydroxy-4-chlor-l- (/3,,/,/3-trich lorethoxykarbonyl} piperidin.
Příklad 12 g (0,146 mol) 3,4-eprxy-l^-(1303,3-trichlorethrxykanbrnyl)piperidinu) který byl získán podle příkladu 1, se rozpustí společně 32 g (0,29 mol) thiofenolu a 146imi (0,29 mol) 2 N roztoku hydroxidu sodného ve 300 ml ačetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu . 4 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Roztok se nakonec zředí 900 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí v 50 ml benzenu a tento roztok se zfiltruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se izoluje trans-3-hydroxy-4-feny lthio-1- ((J/ЗsЗ-trtchh:lrethoxykarbonyl) piperidin ve formě světle. oranžově zbarveného oleje.
14,0· g . (0,036 mol) trans-3-hydroxy-4-fenylthIo-1- (/3,,3,/:^trtchlorethooykkrbonyl) piperidinu se rozpustí ve 140 ml 90 % kyseliny octové a k tomuto roztoku se po částech přidá 9,5 g (0,14 mol) práškového zinku. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se filtruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří ve vysokém vakuu, získaný zbytek se vyjme 500· ml vody, roztok se ochladí na lázni s ledovou vodou na 0 °C a při této teplotě se silně zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Potom se reakční směs třikrát extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní · vývěvy, načež se ve formě krystalické surové báze získá trans-3-hydroxy-4-fenylthiopiperidin, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 135 až . 136 °C.
Neutrální fumarát vyrobený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 13
8,2 g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4-fenoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí ve 140 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,8 g 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Surová báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru a skýtá trans-3-hydroxy-4-fenoxypiperidin o teplotě tání 134 až 136 °C. Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 180 až 183 °C.
Trans-3-hydroxy-4--enoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím postupem:
a) 83,1 g (1 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí ve 300 ml benzenu. K tomuto roztoku se přidá 83 g kyselého uhličitanu sodného, potom se směs ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíku a během 1 hodiny se při této teplotě přikape 332 ml 50 % roztoku benzylesteru chlormravenčí kyseliny v toluenu · (1 mol). Reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny při 0 °C a potom se vylije., na 1,5 litru ledové vody. Benzenová fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje 250 mililitrů methylenchloridu. Potom se spojené organické fáze promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší .se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu a. skýtá 1-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrídin o teplotě varu 102 až 103 °C/1,3 Pa.
b) 108,5 g (0,5 mol) 1-benzyloxykarbrnyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1000 ml dichlorethanu a k tomuto· roztoku se po částech přidá 182 g (0,9 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exotermní reakce se udržuje chlazením na vodní lázni na teplotě místnosti. Po přidání se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, míchá ještě 48 hodin při teplotě místnosti, vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se postupně promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, potom roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se· ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě nažloutlého oleje zbylý 3,4-epoxy-l-benzylrxykarbrnylplperidin je spektroskopicky a podle chromatografie na . tenké vrstvě jednotnou látkou a může se bez dalšího čištění používat pro další reakce. Při destilaci této sloučeniny ve vysokém vakuu při teplotě varu 145 až 146 °C/53 Pa dochází · k částečnému rozkladu.
c) 23,3 g (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxy205085 karbonylpiperidinu se rozpustí společně s
18,8 g (0,2 mol) fenolu a 1000 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,2 mol) ve 400 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Potom se roztok zředí 500· ml vody, třikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získá se zbytek ve formě oleje·, který vedle hlavního produktu trans-3-hydroxy-4-fenoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu obsahuje asi· · 5 % isomerního· transf3ffenoxy-4-hydroxy-lfbenzyloxyf karbonylpiperidin.
Za účelem identifikace se mohou oba isomery vzájemně rozdělit sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla.
Příklad 14
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 11,6 g (0,05 mol) 3,4-epoxχ-f-benzy-oxykarbonylpiperidinu a 15,1 g (0,1 mol) 3-methyl-4-hydroxybenzamidu získá krystalický trans-3-hydroxy-4- (2-methyl -4-karbamoy-f enoxy) -1-benzyloxykanbonylpiperidin o teplotě tání 175 až 177 °C. Hydrogenaci 0,018 mol tohoto· produktu prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se získá trans-3fhydlΌxyf4-(2-mef thyl-4-karbamo^lfenoxy)piperidm, který se překrystaluje ze směsi methanolu á etheru. Teplota tání 210 až 212 °C. Působením filmařové kyseliny lze získat z báze amorfní neutrální fumarát.
P ř í k 1 a d 15 .
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v př. 13 se· z 23,3 g (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-benžyloxykarbonylpiperidinu a 24,8 g (0,2 mol) monomethyletheru hydrochinonu získá trans-3-hydroxy-4- (p-methoxyfenoxy j-l-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě načervenalého oleje. Hydrogenací 0,075 mol tohoto produktu prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se získá po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru trans-3-hydroxyf4-(p-methoxyfenoxy-piperidiπ o teplotě tání 154 až 156 °C. Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 16
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 15,0 g (0,064 mol) 3,4-epoxy-l-beπιzyloxykarbonylpiptridmu a 19,9 g (0,16 mol] guajakolu získá trans^-hydroxy-4- (o-me1:hoxyfe.noxy) f.1-benzy-oxykarbonylpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
j°ku,óut- Até6opzutohotovHy-d2 Hydrogenací 0,049 mol tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá krystalický transf3fhydroxyf4f(o-methoxy-fenoxy Jplperidi-n. Reakcí s roztokem etherického chlorovodíku se z této báze získá příslušný krystalický hydrochlorid, který po překrystalování ze směsi methanolu a etheru taje při teplotě 213 až 215 &C.
P říkl ad 17
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 9,3 g (0,04 mo-1)
3.4- epoxy-t-benzχ-oaykaπbopylelpθπidinu a 12,3 g (0,08 mol) 3,4-dimethoxytenolu získá olejovitý surový produkt, který rozpuštěn v malém množství . benzenu, se čistí filtrací přes sloupec silikagelu a následujícím vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) a získá se čistý trans-3-hydl’oxyf4-(3,4fdimethoxyfenoxy) -1-benzy-oxykarbony-piperidin. Hydrogenací 0,014 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se získá transf3fhydroxyf4f (3,4-dimethoxyfenoxy Jpíperidin. Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 173 až 175 °C.
Příklad 18
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 116,5 g (0,5 mol)
3.4- epoxy-t-benzχ-o.χybarbonylelperl·diIШ a 122 g (1 mol) 3,4-dimethylfenolu získá směs trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimnthy-fenoxy--lfbenzy-oxykaгbony-piperidinu a trans-4-hydroxy-3.- (3,4-ύίηΐθΩιγ1ί enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu ve formě nažloutlého oleje. Oba isomery se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití benzenu s pozvolna stoupajícím přídavkem ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se jako první hlavní frakce a hlavní produkt izoluje trans-3-(hydroxy-4f(3,4-dimtthylf enoxy) fl---enzyloxykarbo·nylpipeгidin a konečně po· směsné frakci se izoluje čistý 1ΓΗΠΒ-4-1ιγ(^Όχγ-3-(3,4^ωθΗιγΗ enoxy)-l· fbtnzy-oxykarbony-piptгidin. Oba isomery se získávají ve formě světle žlutých olejů.
Hydrogenací 71,8 g (0,2 mol) trans-3-hydroxyf4-(3,4dimethylf enoxy l-l-benzyloxykarbonylpiperidinu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroxyf4-(3,4-dimethy-ftnoxyjpiperidin, který krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 125 až 127 °C. Kyselý fumarát připravený působením fumarové kyseliny na bázi krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Teplota tání 175 až 177 °C.
Hydrogenací 7,5 g (0,022 mol) trans-4-hydroxy-3- (3,4-diine Úiy lf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru získá trans-á-hydroxy-3-( 3,4-dime Шу lf enoxy J piperidin o teplotě tání 93 až 95 °C. Hydrochlorid připravený z této báze reakcí s etherickým roztokem chlorovodíku krystaluje ze směsí methanolu a etheru. Teplota tání 160 až 163 °C.
Příklad 19
Analogickým . pracovním postupem jako je · popsán v příkladu 13 se z 15,0 g (0,064 mol)
3.4- epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 16,5 g (0,12 mol) m-chlorfenolu zí-ská olejovitý surový produkt, který se rozpustí v benzenu a filtruje se přes silikagel a po· odpaření rozpouštědla skýtá trans-3-hydroxy-4-( m-chlorfenoxy J -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Hydrogenací 0,039 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se získá krystalický trans-3-hydroxy-4-(m-c'hlorfenoxyJpiperidin o teplotě tání 109 až 111 °C.
Kyselý fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 138 až 140 °C.
Příklad 20
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 15,0 g (0,064 mol)
3.4- epoxy-l-benzyloxykarbonylp'peridinu a 21,0 (0,12 mol) 3,4-dichlorfenolu získá olejovitý surový produkt, který, rozpuštěn v benzenu, · se filtruje přes silikagel a skýtá trans-3-hydřoxy-4- (3,4-dichlorf enoxy) -1-benzy-oxykarbony-piperidin. Hydrogenací prováděnou s 0,036 mol tohoto produktu analogicky jako v příkladu 13 se získá krystalický trans-3-lr/di^,oxy--^-(3,^--^ii^Hl^i'feno'^í/jpiper ) din o teplotě tání 196 až 198 °C.
Kyselý fumarát -připravený z této báze působením fumarové · kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 180 až 182 °C.
Příklad 21
Do suspenze 8,15 g (0,18 mol) 55 % olejovité disperze hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se během 30 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá roztok 45 g (0,12 mol) v příkladě 19 popsaného trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimeťhylf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu ve 100 ml dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá· na 50 °C a přikape se k ní 22,5 g (0,15 mol) methyljodidu. Reakčni směs se poté míchá 3 hodiny při teplotě 60 až 70 °C a po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, polom se vylije na 660 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 150 mililitrů ethylacetátu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuší se síranem, sodným a odpaří . se nejprve ve vakuu vodní vývěvy a potom ve vysokém vakuu k .suchu. Ve formě světle žlutého oleje se získá trans-3-methoxy-4-(3,4-dimethylf enoxy) -1-benzy-oxykarbonylpiperidin.
36,9 g (0,1 mol) trans-3-methoxy-4-(3,4-dimethylfenoxy) -1.-benz у-оху karbony lpiperidinu se rozpustí v 800 ml methanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti · 6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě nažloutlého· oleje se získá třans-3-methoxy-4-(3,4-dimethylfenoxy-piperl·din. Kyselý . fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 137 až 139 °C.
Příklad 22
Analog;ckým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 30,0· g (0,12 mol) 3,4-epoxy-t-benzz-oxykarbony-pipe·ridinu a 51,4 g (0,25 mol) monobenzyletheru hydrochinonu získá trans-3-hydroxy-4- (4-benzyloxyfenoxy )-l-benzyloxykarbonylplperldin ve formě olejovitého produktu.
Hydrogenací 0,06 mol tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenoxy-piperidin, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Teplota tání 176 až 178 °C.
Reakcí této báze s kyselinou fumarovou se získá neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu a, etheru o teplotě tání 231 až 232 °C.
Příklad 23
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 23,3 g (0,1 mo) 3,4-epoxχ-t-benzy-oxykarbonylpiperidinu a 28,9 g (0,195 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu získá třans-3-hydroxy-4-(5,6,7,8t -tetrahydřOt2-naftyloxy-tl-benzyloxykarbOt nylpíperidin.
Hydrogenací 0,08 mol tohoto produktu prováděnou analogicky jako v příkladu 13 se získá trans-3-hydroxy-4- (5,6,,7,8--6^31^10-2-naftyloxyJpiperidin. Tato báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 125 až 127 °C, a reakcí s fumarovou kyselinou skýtá neutrální fumarát krystalující ze směsi mehanolu a etheru o· teplotě tání 202 až 203 °C.
Příklad 24
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13 se z 17,5 g (0,075 mol)
3,4-epoxχ-l-benzχloxχbarbonχlpide·ridinu a
20,8 g (0,15 mol) p-nitrofenolu získá olejovitý surový produkt, který se rozpustí v benzenu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (1:1) a odpařením rozpouštědla se získá čistý trans-3thydroxy-4t (p-nitrofenoxy) -1-benzyloxy.karbonylpiperidin. 4,1 g (0,01 mol) této sloučeniny se rozpustí v 15 ml ledové kyseliny octové a tento roztok se po kapkách přidá do 15 ml 40% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové. Při slabě exo205085 termní reakci se tvoří bílá sraženina, .která se po 3 hodinách míchá při teplotě místnosti o-dfiltruje a představuje trans-3-hydroxy-4- (p-nitrofenoxy) piperidinhydrobromid o teplotě tání 248 až 250 °C. Působením vodného roztoku amoniaku se z hydrobromidu uvolní báze, která s fumarovou kyselinou tvoří kyselý fumarát krystalující ze směsi methanolu a etheru o teplotě .tání 179 až 180 °C.
příklad 25
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 17,5 g [0,075 mol) 3,4-eppoy-l-benzyloxyk arbonylpiperidinu a 16,8 g (0,15 mol) p-fluorfenolu získá trans-3-hydroxy-4- (p-f luorfenoxy) -1-benzylox^^lkairboi^;^l^;^ipeiůdin ve formě nažloutlého oleje.
Hydrogenací 0,05 mol této sloučeniny, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroxy-4-( p-fluorf enoxy )piperidin ve formě surové báze, která krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 121 až 123 °C.
Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 159 až 161 °C.
příklad 26
Do suspenze 3,6 g (0,08 mol) 55% olejovité disperze hydridu sodného v 50 ml dimethylformamidu se během 30 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá roztok 21,3 g (0,05 mol) v příkladu 18 popsaného trans-4-hydroxy-3- (3,4-dim ethy lf enoxy) -1-benzy loxy-karbonylpiperidinu v 50 ml dimethylformamidu. Směs se potom zahřeje na 50 °C a přikape se k ní 9,94 g (0,07 mol) methyljodidu. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při 60 až 70 cc a po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom se vylije na 600 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí ' vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se nejdříve ve vakuu vodní vývěvy a potom ve vysokém vakuu k suchu. Ve formě světle žlutého -oleje se získá trans-4lmethoyyl3l (3,4-<!1-теШуИ enoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidin.
15,0 g (0,04 mol) tl’ans-4lmethoyy-3-(3,4ldimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí ve 180 - ml methanolu a provádí -se hydrogenace v přítomnosti 1,0 g 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru - při atmosférickém tlaku a při teplotě -místnosti. Katalyzátor se po ukončení spotřeby vodíku odfiltruje- přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě nažloutlého oleje -se získá trans-4-methoxy-3-(3,4-dimethylfenoxy)piperidin. Reakcí této báze s asi 6 N roztokem etherického chlorovodíku se získá amorfní hydrochlorid.
P’íklad 27
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 23,3 (0,1 mol) 3p.-epoxy-l-benzylkayborllCPlplpiperiUinu a
28,9 g (0,195 mol) 5,6,7,8-letrahyciro-llnaftolu získá trans-O-hydroxy--- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloyy)l1lbenzy loxykarbonylpil peridin jako olejovitý produkt.
Hydrogenací 26,6 g (0,07 -mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá tranSl3-hydroyy-4-(5,6,l 7,8-lettaalydro-l-naftyloyy) piperidin, který se překrystaluje ze -směsi methanolu a etheru, teplota -tání 168 až 169 °C.
Reakcí této báze s kyselinou fumarovou se získá neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu -a etheru o teplotě tání 208 až 210 °C.
příklad 28
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 50 g (0,21 mol) 3,4-epoxχ-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 53,8 g (0,42 -mol) 2,3-dimethylfenoluzíská trans-3-ihydroxy-4- (2,3-dimethylfenoyy-1-benzylO'Xykaabonylpiperidin ve formě nahnědlého oleje.
Hydrogenací 50,8 g (0,143 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroyy-4l(2,3-dimethy If enoxy) piptlidin. Tato báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 127 až 129 °C. Tato- báze skýtá reakcí -s fumarovou kyselinou neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 176 až 178 °C.
Příkl ad 29
Analogickým, pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 15,0 g (0,064 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiptri- dinu a 15,5 g (0,12 mol) 2,6-dimethylftnolu získá - trans-3lhydroyyl4- (2,6-dimethylfenoyy)-l-btnzyloxykarbonylpiptlidin ve formě žlutého oleje.
Hydrogenace 8,3 g (0,023 mol) tohoto produktu, prováděná analog:cky jako v příkladu 13, skýtá krystalický tranSl3lhydroxy-4-(2,6-d?methylftnoxy)piptridin. Tato báze se může překrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 131 až 133 °C. Reakcí této báze s fumarovou kyselinou -se získá kyselý fumarát, krystalující ze směsi methanolu a - etheru. Teplota tání 178 až 180 -°C.
P’íklad 30
Analogickým pracovním postupem jako· je popsán v příkladu 13c) se z 20,0 g (0,085 mol) 3,4-lpoxχll-benzzloxykarbonylpiperidil nu a 25,8 g (0,17 mol) 4-terc.butylfenolu získá tlans-3-hydroyy-4- (p-terc.butylftnoxy)205085
-1-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
Hydrogenací 20,0 g [0,052 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroxy-4-[pterc.butylfenoxyjpiperidin ve formě nažloutlého- oleje. Tato báze může krystalovat ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 138 až 140 °C. Reakce s fumarovou kyselinou skýtá kyselý fumarát, krystalující z methanolu,. teplota tání 192 až 194 °C.
Příklad 31
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2 -se z 25,0 -g (0,114 mol) e,4-xpoxb-l-zynxy]oaybaryonylpyrrolidinu a - 29,3 g (0,228 mol) m-chlorfenolu získá trans-3-hydroxy-4- (m-chlorf enoxy) -1-benzplnxykarbnrylpyrrnlidin ve formě žlutého oleje. Hydroge-nací 32,0 g (0,092 mol) této sloučeniny, prováděnou analogicky jako v příkladu 2, se získá trans^-hydro-xy^-Cm-chlnrfernxpjpprrnlidir ve formě nažloutlého oleje. Kyselý fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. . Teplota tání 128 až 129 °C.
Příklad 32
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 .se z 40,0 g (0,18 mol) 3,4-epoxy-l-berzplnxykarbnnylpprrnlidinu a 44,7 gramu [0,366- mol) 3,5-dimethplfernlu získá trans^-hydroxy^- (3,5-dimethylfennxy) -1-benzyloχ.ykarbonylpprrnlrdin -ve formě žlutého oleje.
Hydrogenací 7,6 g (0,02 mol) této sloučeniny se získá při analogickém postupu jako je popsán v příkladu 2 trans-3-hydroxy-4- ^Ů-dimethylfenoxy j-pyrrolidin ve formě žlutého oleje. Kyselý fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 178 až 179 °C.
Příklad 33
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13c) se z 16,2 g (0,07 mol) - 3,4-epnxy-l-benzplnxykarbnnplpiperidinu -a 28,4 g (0,14 mol) 2-brom-4-methnxyfenolu získá trans^-hydroxy^-^-brom^-methoxyf enoxy) -1-benzyloxpkarbonylplpeτidin ve formě olejovitého produktu.
Hydrogenací 17,6 g (0,04 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 13, se získá trans-3-hydroxy-4-(2-brom-4-methoxyfenoxy)piperirrr ve formě krystalické báze o- teplotě tání 132 až 135 °C (z methylenchloridu). Kyselý fumarát připravený -z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 200 až 202 °C.
Příklad 34
3,45 g (0,011 mol) trans-4-hydrnxp-5-(2,328
-dimethylf enoxy) -1-methylsulf nnpltetrahprro-lH-azepinu se rozpustí v 75 ml absolutního benzenu a na tento roztok se pod atmosférou dusíku působí 15 ml 70% roztoku natrium-b^s-2-methnxy-ethnxyalumuniumhydridu v benzenu. Reakční směs se- zahřívá po dobu 15 hodin o varu pod zpětným chladičem, potom -se -ochladí na 0 °C - na lázni ledu a vody a přikape se 0 ní 15 ml vody. Vyloučená hlinitá sůl se odfiltruje a promyje se benzenem. Filtrát -se -odpaří ve vakuu vodní vývěvy 0 -suchu. Získaný surový trans-4-hy droxy-5- (2,3-^10011^^—^) -hexahydro-lH-azepir se převede působením 6 N roztoku ethericOého chlorovodíku na hydro'chlorid, který krystaluje ze směsi etheru a ethylacetátu, teplota tání 113 až 115 - °C.
Analogickým postupem se z 3,14 g (0,011 mol) trans-4-hyrrnxy-5-fennxy-l-methplsulfnrplhexahpdrn-lH-azepiru získá trans-4-hpdrnxy-5-fenoxyhexahyrro-lH-azepin a jeho hprrnchlorir.
Z 34,5 g (0,011 mol) trans-á-hydroxy^-
- (3,4-dimethylf enoxy) -1-methplsulfonylhexahpdrn-lH-azepiru se získá trans-4-hydrnxp-5-[3,4-dimethplfernxp )hexahpdrn-lH-azepin a jeho hydro^l^tá.
Z 3,9 g (0,011 mol) trans-4-hydrnxy-5-(3,4-dlchlorf enoxy) -1-methplsulfonp lhexahydro-lH-azepinu se získá trans-4-hydroxy-5-
- ^^-dichlorf enoxy) hexahydrn-lH-azepir a jeho hydrochlorid a z 3,9 g (0,011 mol) trans-4-hyrrnxy-5- (p-trif luormethylfern- xy) -1-methylsulf orylhexahyrrn-lH-azepin se získá trans-4-hprrnxp-5-(p-triflunrmethylfenoxy )'hexahydro-lH-azepin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látky se mohou připravit následujícím způsobem:
a) 15,9 g (0,05 mol) enrn-4-[p-tnluensulf myto-xy) -1-azablciklo [3,2,1 ] -oktan-hydr ochloridu o teplotě tání 146 až 148 °C, který se může získat podle W. Kunze, Dissertation der Universit Basel 1973, - 6349, str. 92, reakcí tam a v j. Org. Chem. 33, 4376—4380 (1968) popsaného erro-l-azabicyklo[3,2,l]n0tar-4-nlu s asi 1,2-násobným molárním množstvím p-tnluensulfnrplchlnridu v absolutním chloroformu při teplotě místnosti a asi 48 hodinové reakční době, vysrážením surového produktu pentanem a přeOrystalováním z chloroformu, a 23,0 g (0,2 mol) metharsulfnrplchlnridu se míchá v 1400 ml 0,75 N roztoku hydroxidu sodného- 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs zahřívá 20 minut za míchání na 90- °C. Po ochlazení se reakční směs čtyřikrát - extrahuje methylerchlnrirem. Spojené extrakty se. promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlornvndí0nvé, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 1-methylsulfnnyl-2,3,6,7-tetrahyrrn-lH-azepin. Teplota tání 95 až 96 °C (ze směsi ethylacetátu a benzenu).
b) 11,7 g (0,067 mol) 1-methansulfonpl-2,3,6,7-^t^<^l^i^<^]^'^i^]^<^-^-lH-azepinu se rozpustí ve
230 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se po - částech přidá 23 g (0,13 mol) m-chlorperbe-nzoové kyseliny. Rychle se tvoří bílá suspenze, která se dále míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou a vysuší se síranem sodným. Při zahuštění roztoku ve vakuu vodní vývěvy se vylučují bílé krystaly 1-methansulfonylhexahydro-3,4-epoxy-lH-azepinu, které se izolují filtrací. Teplota tání 133 až 134 °C.
c) 7,0 g (0,030 mol) 1-methylsulfonylhexahydro-3,4-epoxy-lH-azeprnu se rozpustí společně s 8,9 g (0,073 mol) 2,3-dimethylfenolu s 36,6 ml 2 - N roztoku hydroxidu sodného (0,013 mol) ve 200 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 dnů k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Potom se zbytek rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje třikrát vždy 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tentké vrstvě (silikagelové destičky 100 X 20 cm, tloušťka vrstvy 1,5 mm).
Vymýváním směsí toluenu a ethylacetátu (3:1) se získá krystalický trans-4-hydroxy-5- (2,3-dimelhylf enoxy )-l-methansulf onylhexahydro-lH-azepin, teplota tání 112 až 115 °C.
Analogickým postupem se za použití 6,9 g (0,073 mol) 3,4-dimeehylfenolu získá trans-4-hydroxy-5- (3,4^^8^^^ enoxy) -1-methylsulfonylhexahydro-lH-azepin, a za použití 11,9 g (0,073 mol) 3,4-dichlorfenolu se získá trans-4-hydroxy-5-(3,4-dtchlorfenoxy)-1-methy lsulf onylhexahydro-IH-azepin, a za použití 12,0 g (0,073 mol) p-trifluormethylfenolu se získá trans-4-hydroxy-5-(p-trif luormethy lfenoxy) -1-methy lsulf onylhexahydro-1 H-azepin.
Příklad 35
15,0 g (0,045 mol) v příkladu 13 popsaného trans-3-hydroxy-4-fenoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí společně s
28,34 g (0,13 mol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,7 ml (0,045 m^l) pyridinu v 80 ml absolutního- dimethylsulfoxidu. Směs se ochladí na lázni ledu a vody na 0 °C a přidá se k ní 2,6 g (0,023 mol) kyseli ny. Chladicí lázeň se znovu odstraní a reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin - v atmosféře dusíku.
Bílá suspenze se zředí 250 ml ethylacetátu a přikape se k ní roztok 12,3 g (0,13 mol) šťavelové kyseliny ve 200 ml methanolu. Po ukončení vývinu plynu se reakční směs ochladí na lázni ledu a vody na -0 °C, -zředí se 400- ml vody a vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí. Vodná fáze filtrátu se extrahuje 250 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem -sodným odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Získaný surový produkt -se -rozpustí v benzenu a tento roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (95 : 5) se ve - formě světle žlutého- oleje získá - 4-^rnn^rx^^---benzyloxykurbonyl-3-piperídon.
14,0 g této -sloučeniny se rozpustí ve 150 mililitrech methanolu, přidá se roztok 16,8 ml 2,5 N roztoku methanolického chlorovodíku a hydrogenuje se v přítomnosti 2,0 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při -atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po ukončení -spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Amorfní surový produkt je možno krystalovat ve směsi acetonu a etheru, přičemž se ve formě bílých krystalů získá monohydrát 4-fenoxy-3-piperidonhydrochloridu, teplotě tání 112 až 115 °C.
Příklad 36
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 35 se z 20,0 g (0,056 mol) v příkladu 18 popsaného trans-3-hydroxy-4-
- (3,4-d dme fhy lf enoxy) -1-benzyloxykarbonylp:peridinu, 40,0 g (0,19 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, 5,2- ml pyridinu a 4,2 g trifluor-octové kyseliny v 130 ml absolutního dimethylsulfoxidu získá 4-(3,4-drmethylfenoxy ) -1-benzyloxykar bonyl-3-piperidon ve formě žlutého oleje.
Hydrogenaci 9,3 g (0,026 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako- v příkladu 35, se získá krystalický monohydrát 4- (3,4--ШпеШуИ enoxy) -3-pipeTidonhy drochloridu, teplota tání 119 až 120 °C (ze směsi methanolu, acetonu a etheru).
Příklad 37
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 35 -se z 13,8 g -(0,038 mol) v příkladu 34 popsaného trans-3-hydroxy-4-
- (2,3-dimeehylf enoxy) -1-benzy loxykarbonylpiperidi^nu, 27,4 g (0,13 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, 3,5 mol pyridinu a 1,9 ml trifluoroctové kyseliny v 90 ml absolutního dimethylsulfoxidu, získá 4 (2,3-dimethylfenoxy) -l^-^benzyloxykarbouyl-3-piperidon ve formě bezbarvého· -oleje, který může krystalovat z ethylacetátu, teplota tání 108 až 111 °c.
Hydrogenaci 4,75 g (0,013 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 38, se- po- překrystalování surového produktu ze směsi methanolu a etheru získá krystalický monohydrát 4-(2,3-dimethyl205085 fenoxy) -3-pipeTidonhydrochloridu. Teplota tání 110 až 112 °C.
Příklad 38
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 35 se z 28,3 g (0,08 mol) v příkladu 18 popsaného trans-4-hydroxy-3-(2,4-dimethyIfenoxy)-l-benzyloxykarbonylpiperidinu, 7,0 ml pyridinu, 4,2 ml trifluoroctové kyseliny a 56,2 g (0,27 mol) dicyklohexylkarbodiimidu ve 180 ml absolutního dimethylsulfoxidu získá 3-(3,4-dimethylf enoxy) -1-benzy loxykarbonyl-4-piperidon ve formě žlutého oleje. Za účelem charakterizování se vzorek nechá vykrystalovat v ethylacetátu. Teplota tání 89 až 90 °C.
Hydrogenací 7,0 g (0,0198 mol) tohoto produktu, prováděnou analogicky jako v příkladu 35, se získá krystalický monohydrát 3- (3,4-dimethylfenoxy)-4-piperidonhydrochloridu o teplotě tání 127 až 132 °C (ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
Příklad 39
10,0 g (0,028 mol) v příkladu 36 popsaného 4-(3,4-dimethylfenoxy)-1-benzy loxykarbonyl-3-piperidonu se rozpustí v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se pod atmosférou dusíku příkape 112 mililitrů 0,5 M roztoku kalium-tri-sek.butylborhydridu (0,056 mol) v tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku se reakční směs dále míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se zahustí ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Roztok se ochladí v lázni ledu a vody na 0 °C, příkape se к němu 130 ml vody a dvakrát se extrahuje 150 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy к suchu. Olejovitý surový produkt se rozpustí v toluenu a tento roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí toluenu a ethylacetátu (5:1) se získá ve formě světle žlutého oleje cis-3-hyďroxy-4-(3,4-dimethylf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin.
6,0 g (0,0168 mol) tohoto produktu se rozpustí ve 120 ml methanolu a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křeinelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Surová báze, tj. cis-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 140 až 143 °C. Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 186 až 190 °C.
Příklad 40
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 39 se z 8,0 g (0,022 mol) v příkladu 47 popsaného 4-(2,3-dimethylfenoxy) -l-benzyloxykarbonyl-3-piperldonu selektivní redukcí kalium-tri-sek.butylborhydridu získá cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě světle žlutého oleje.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 39 se hydrogenací 3,7 g (0,01 molj tohoto produktu získá cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxyJpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Neutrální fumarát připravený působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 188 až 189 °C.
Příklad 41
Analogickým pracovním postupem jako v příkladu 35 se z 16,3 g (0,045 mol) trans-3-hydroxy-4-(m-chlorf enoxy) -1-benzy loxykarbonylpiperid nu (příkladu 19) získá 4-(m-chlorfenoxy]-l-benzyloxykarbonyl-3-piperidon, a z 14,4 g (0,04 mol) této sloučeniny se získá 4-(m-chlorfenoxy)-3-piperidon a jeho monohydrát hydrochloridu, z 17,0 g (0,045 mol) trans-3-hydroxy-4-
- (1-naf tyloxy) -1-benzyloxykarbony lpiperidinu (příklad 9) se získá 4-(l-naftyloxy-l-karbonylbenzyloxy-3-piperidon, a z 15,0 g (0,04 mol) této sloučeniny se získá 4-(l-naftyloxy)-3-piperidon a jeho monohydrát hydrochloridu, z 17,15 g (0,045 mol) trans-3-hydroxy-4-
- (5,6,7,8-tetrahydr o-l-naf tyloxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu (příklad 33) se získá
4-(5,6,7,8-te trahydro-l-naf tyloxy)-1-benzyloxykarbonyl-3-piperidon a z 15,16 g (0,04 mol) posléze uvedené sloučeniny se získá 4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy) -3-piperidon a jeho monohydrát hydrochloridu, z 15,5 g trans-3-hydroxy-4-(p-fluorfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu (příklad 25) se získá 4-(p-fluorfenoxy)-1-benzyloxykarbonyl-3-piperidon, a z 13,72 g (0,04 mol) posléze uvedené sloučeniny se získá 4-(p-fluorfenoxy)-3-piperidon a jeho monohydrát hydrochloridu, a z 16,0 g trans-4-hydroxy-3-( 3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidiiíu (příklad 18) se získá 3-(3,4-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonyl-4-piperidon, a z 14,12 g (0,04 mol) posléze uvedené sloučeniny se získá 3-( 3,4-dimethylfenoxy )-4-pipeTidon a jeho monohydrát hydrochloridu.
Příklad 42
Analogickým postupem jako v příkladu 39 se selektivní redukcí a následující hydrogenolýzou z 10,2 g (0,028 mol) 4-(m-chlorfenoxy)-l-benzyloxykarbonyl-3-piperidonu (príkl. 41) získá cis-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy Jpiperidin, z 10,5 g (0,028 mol) 4-(l-naftyloxy)-l-ben205085 zyloxykarbonyl-3-piperldonu (příklad 41) se získá c's-3-hydroxy-4-(l-naftyloxy)pipeTidin, z 10,6 g (0,028 mol) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-l-benzyloxykarbonyl-3-piperidonu (příklad 41) se získá cis-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy jpiperidin, a z 9,6 g (0,028 mol) 4-(p-f luorfenoxy)-l-benzyloxykarbonyl-3-piperidonu (příklad 41) se získá cis-3-hydroxy-4-(p-fluorfenoxy )piperidn.
Příklad 43
Analogickým postupem jako v příkladu 21 se etherifikací a následující hydrogenolýzou za použití 1,35 g (0,03 mol) 55% olejové disperze hydridů sodného ve 20 ml dimethylformamidu, 0,02 mol dále uvedených výchozích látek ve 20 ml dimeLhylformamidu a 3,55 g (0,025 mol) methyljodidu získají odpovídající reakční produkty, tj.
z 7,1 g trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu (příklad 28) se získá trans-3-methoxy-4-(2,3-dimethylfenoxyjpiperldin, z 7,1 g cis-3-hydroxy-(3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu (příklad
39) se získá cis-3-methoxy-4-(3,4-dimethylfenoxyjpiperidin, a z 7,1 g cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxy)-1-benzyloxykarbonylpiperidinu (příklad
40) se získá cis-3-methoxy-4-(2,3-dimethylfenoxyjpiperidin.
Příklad 44
Do suspenze 2,8 g (0,062 mol) 55% olejovité disperze hydridů sodného v 50 ml dimethylformamidu se během 30 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá roztok 15,0 g (0,04 mol) trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy)-1-benzyloxykarbonylpiperidinu ve 100 mililitrech dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na 50 QC a přikape se к ní 7,16 g (0,055 mol) l-chlor-3-fluorbenzenu. Reakční směs se poté míchá 4,5 hodiny při 60 až 70 °C a potom 15 hodin při teplotě místnosti, ochladí se v lázni tvořené ledem a vodou a přidá se к ní 250 ml vody. Směs se třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy a potom ve vysokém vakuu к suchu. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml toluenu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí toluenu a ethylacetátu (4:1) se ve formě světle žlutého oleje získá trans-3- (3-chlorfenoxy) -4-(3,4-dimethylfenoxy)-l-benzyloxykarbonylpiperidin.
5.4 g (0,011 mol) této sloučeniny se rozpustí ve 120 ml methanolu, přidá se 3,3 ml 2,5 N methanolického roztoku chlorovodíku a provádí se hydrogenace v přítomnosti 1,8 g 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ze surového hydrochloridu se působením vodného roztoku amoniaku uvolní báze a extrahuje se methylenchloridem. Po odpaření roztoku v methylenchloridu, který byl vysušen síranem sodným, se získá trans-3-(3-chlorfenoxy)-4-(3,4-di|methylfenoxy)piperidin ve formě světle žlutého oleje.
Kyselý fumarát, který se připraví z této báze působením fumarové kyseliny, krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 45
12.4 g (0,053 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí společně s
14,6 g (0,106 mol) 3,4-methylendioxyfenolu a 53 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,106 mol) ve 270 ml acetonitrilu. Reakční směs se vaří 22 hodin pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Potom se koncentrovaný roztok zředí 300 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí vždy 100 mililitrů 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Jako zbytek se získá žlutý olej, který vedle hlavního produktu trans-3-hydroxy-4-(3,4-methylendioxyfenoxy )-l-benzyloxykarbonylplperidinu obsahuje asi 5 % isomeru trans-3- (3,4-methylendioxyfenoxy)-4-hydroxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu.
14,1 g (0,038) shora uvedeného produktu se rozpustí ve 280 ml methanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti 1,4 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt krystaluje ze směsi methanolu a etheru a skýtá trans-3-hy dr oxy-4- (3,4-methylendloxyfenoxyjpiperldin o teplotě tání 124 až 126i°C. Neutrální fumarát, který se připraví z této báze působením fumarové kyseliny, se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 162 až 164 °C.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby hydroxy- a oxoderivátů ařyloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů obecného vzorce I
    X (I) v němž
    X znamená oxoskupinu nebo vodík a zbytek OR, ve kterém
    R znamená vodík, alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě halogenem s atomovým číslem až do 35 substituovaný fenylový zbytek a
    Y znamená kyslík nebo síru, m а П2 znamenají vždy hodnoty 1 až 3, přičemž ni -j- m znamená nejvýše 4, a
    Ar znamená popřípadě alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy nejvýše s 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až do 35, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo/a karbamoylovou skupinou nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový zbytek nebo 5,6,-
    7,8-tetrahýdronaftylový zbytek, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
    X
    Ar— (II) v němž
    Ar, X, Y, ní, П2 jakož i ni -j- пг mají shora uvedený význam a
    X4 znamená skupinu nahraditelnou vodíkem, nebo v soli sloučeniny obecného vzorce II, odstraní skupina Xí a popřípadě také alkanoylový zbytek R, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebó/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a transkonfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a zbytek OR, ve kterém R znamená totéž co uvedeno v bodě 1, a Xí, Ar, Y, ni а пг jakož i ni -j- 112 mají význam uvedený v bodě 1, nebo v soli sloučeniny obecného vzorce II odstraní zbytek X4 jakož i popřípadě také alkanoylový zbytek R, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací nebo/a získaný racemát se rozdělí popřípadě na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a zbytek OR, ve kterém R má význam uvedený v bodě 1, Ar znamená popřípadě alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35, trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou nejvýše dvakrát substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,-
    6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek а X4, Y, ni а пг jakož i ni -j- rp mají význam uvedený v bodě 1, nebo v soli sloučeniny vzorce II, odstraní zbytek X4 jakož i popřípadě také alkanoylový zbytek R, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučenu vzorce I.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a zbytek OR, ve kterém R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku a Ar znamená popřípadě nejvýše dvakrát alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek а X4, Y, ni а пг jakož i щ а пг mají význam uvedený v bodě 1, nebo v soli sloučeniny vzorce II odstraní zbytek X4, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede popřípadě na volnou sloučeninu vzorce I.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená -oxoskupinu a Ar znamená popřípadě nejvýše dvakrát alkylovou - nebo alkoxylovou skupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku - nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftylový zbytek, Y znamená kyslík a ni a nz znamenají společně 3 a Xi má význam uvedený v bodě 1, nebo v soli -sloučeniny vzorce II odstraní zbytek X4 a popřípadě také alkanoylový zbytek R, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny a cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické -antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve Sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a hydroxyskupinu, Ar znamená 2,3-dimethylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethylfenylovou skupinu, Y znamená kyslík, -ni znamená 1 a n2 znamená 2, nebo v soli sloučeniny obecného vzorce II, odstraní zbytek X4, načež se popřípadě získaná volná -sloučenina vzorce I popřípadě převede na -sůl, nebo - se získaná sůl - popřípadě převede na volnou -sloučeninu vzorce I.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se - ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená oxoskupinu, Ar znamená 2,3-dimethylfenylovou skupinu nebo 3,4-dlmethylfenylovou -skupinu, Y znamená kyslík, m znamená - 1 a n2 znamená 2, nebo v soli sloučeniny vzorce II odstraní zbytek X4 a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl, nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
CS775690A 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles CS205085B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75701 1976-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS205085B2 true CS205085B2 (en) 1981-04-30

Family

ID=19728341

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205085B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205087B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
CS775690A CS205084B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205087B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
CS775690A CS205084B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4160837A (cs)
JP (1) JPS5331659A (cs)
AT (1) AT361464B (cs)
AU (1) AU514675B2 (cs)
BE (1) BE858283A (cs)
CA (1) CA1112242A (cs)
CH (5) CH633776A5 (cs)
CS (3) CS205085B2 (cs)
CY (1) CY1212A (cs)
DD (1) DD132584A5 (cs)
DE (1) DE2738477A1 (cs)
DK (1) DK156301C (cs)
ES (6) ES462040A1 (cs)
FI (1) FI68229C (cs)
FR (1) FR2363559A1 (cs)
GB (1) GB1585133A (cs)
GR (1) GR72965B (cs)
HK (1) HK8884A (cs)
HU (1) HU179440B (cs)
IE (1) IE45511B1 (cs)
IL (1) IL52858A0 (cs)
MY (1) MY8500100A (cs)
NL (1) NL7709604A (cs)
NO (1) NO150081C (cs)
NZ (1) NZ185062A (cs)
PT (1) PT66955B (cs)
SE (1) SE437155B (cs)
SG (1) SG63783G (cs)
ZA (1) ZA775267B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
ES2043943T3 (es) * 1988-05-20 1994-01-01 Zambon Spa Procedimiento para la preparacion de compuestos con actividad analgesica central.
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
CZ292327B6 (cs) * 1995-09-07 2003-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE69631058T2 (de) * 1995-09-15 2004-06-03 Neurosearch A/S Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
EP1667972B1 (en) * 2003-09-10 2013-06-19 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL92955C (cs) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3360526A (en) * 1964-01-15 1967-12-26 Bristol Myers Co Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH500226A (de) 1968-08-02 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
JPS5119987B2 (cs) * 1973-02-05 1976-06-22
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
US4251541A (en) 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI772566A7 (fi) 1978-03-02
FR2363559B1 (cs) 1982-03-26
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
DK156301B (da) 1989-07-31
NO150081B (no) 1984-05-07
PT66955A (en) 1977-09-01
IE45511L (en) 1978-03-01
ATA627977A (de) 1980-08-15
ES471738A1 (es) 1979-10-16
SE7709784L (sv) 1978-03-02
NO150081C (no) 1984-08-15
ES479112A1 (es) 1979-07-01
CH637933A5 (de) 1983-08-31
CY1212A (en) 1984-04-06
ES471739A1 (es) 1979-10-16
PT66955B (en) 1979-02-07
NO773009L (no) 1978-03-02
US4246269A (en) 1981-01-20
CH637935A5 (de) 1983-08-31
IL52858A0 (en) 1977-10-31
DD132584A5 (de) 1978-10-11
BE858283A (fr) 1978-02-28
AU514675B2 (en) 1981-02-19
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
CH637932A5 (de) 1983-08-31
FI68229B (fi) 1985-04-30
AU2838577A (en) 1979-03-08
JPS5331659A (en) 1978-03-25
MY8500100A (en) 1985-12-31
JPS6340785B2 (cs) 1988-08-12
GR72965B (cs) 1984-01-19
ES471740A1 (es) 1979-10-16
NL7709604A (nl) 1978-03-03
US4320137A (en) 1982-03-16
CH637934A5 (de) 1983-08-31
DK156301C (da) 1989-12-11
ES462040A1 (es) 1978-12-01
IE45511B1 (en) 1982-09-08
FI68229C (fi) 1985-08-12
HK8884A (en) 1984-02-10
ES479190A1 (es) 1979-07-01
DK387177A (da) 1978-03-02
CS205084B2 (en) 1981-04-30
SE437155B (sv) 1985-02-11
CA1112242A (en) 1981-11-10
HU179440B (en) 1982-10-28
ZA775267B (en) 1978-07-26
NZ185062A (en) 1980-10-08
US4160837A (en) 1979-07-10
DE2738477C2 (cs) 1989-11-09
CH633776A5 (de) 1982-12-31
AT361464B (de) 1981-03-10
SG63783G (en) 1984-07-27
GB1585133A (en) 1981-02-25
CS205087B2 (en) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS205085B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CA1088950A (en) Triphenylalkene derivatives
EP0629190A1 (en) Compounds as calcium channel antagonists
EP0470310A1 (en) Novel benzopyrans and process for their production
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
EP0085959A2 (en) Aromatic compounds
US4500541A (en) Pharmacologically active cyclopropane derivatives
HU208005B (en) Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5462945A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
HU182280B (en) Process for preparing cyclohexene derivatives
JPS61501854A (ja) 新規なド−パミン・アゴニスト
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
IE45692B1 (en) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanes
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
EP0002792A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0013878A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3740406A (en) Dihydro-3(4-hydroxy-1-(di or tri-substituted phenethyl) - 4 - piperidyl)-2-(3h)furanone
JPS638373A (ja) 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物
JPS6144844A (ja) インターフエニレンカルバシクリン化合物
JPH0480890B2 (cs)
AT374175B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrrolidin-, piperidin- und perhydroazepinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
IE46590B1 (en) Propanolamine derivatives