CH633776A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der Formel
Ar
(CH^ (CH2)n^-N -,R2
(I)
worin
X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR! bedeutet, worin
Rt für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten arali-phatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht,
R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht .
nj und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei nj + n2 höchstens vier ist, und
Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste Rj und R2 sind in erster Linie Niederalkyl, können aber auch Niederalkenyl oder Niederalkinyl sein.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenylniederalkenyl oder Phenyl-niederalkinyl.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere 40 Phenyl, ferner Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-Tetra-hydro-2-naphthyl, Anthryl wie 1-, 2- oder 9-Anthryl, 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-l-yl oder 9,10-Dihydro-9,10-ätheno-45 anthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracen-l-yl, -2-yl oder -9-yl. Substituenten im Phenylteil von Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von 50 Anthryl, 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyl oder 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie 55 Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen, und/ oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl 60 oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, weiter z.B. Nitro oder Cyan, wobei die angegebenen Reste jeweils i-, 2- oder jfach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können und substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigne-65 ten Stellungen aufweisen können.
Substituenten von Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z.B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyloxy
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und/oder Halogen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl oder N,N-Dinieder-alkyl-carbamoyl, oder Cyan.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung enthalten mit «nieder» bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am a-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z.B. Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 3,3-Di-methylallyl, während Niederalkinyl z.B. Propargyl bedeutet.
Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, während Phenylniederalkenyl z.B. Cinnamyl, und Phenyl-niederalkinyl z.B. 3-Phenylpropargyl ist, wobei der Rest Rj z. B. auch Styryl oder Phenyläthinyl sein kann.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.
Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, während N-Niederalkyl- und N,N-Di-niederalkyl-carbamoyl z.B. N-Methylcarbamoyl, N,N-Di-methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Äthyl-N-methyl-carbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl ist.
Niederalkoxy-niederalkyl ist z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 1-Methoxy-2-propyl, l-Àthoxy-2-propyl oder l-Äthoxy-2-butyl, wobei Niederalkoxy vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylteils vorzugsweise durch mindestens 2, üblicherweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Phenyloxyniederalkyl ist z.B. Phenyloxymethyl oder insbesondere 2-Phenyloxyäthyl, wobei Phenyl in solchen Resten z.B. wie ein aromatischer Rest in einer araliphatischen Gruppe Rj substituiert sein kann.
Halogenniederalkyl ist z.B. Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl.
Carboxyniederalkyl ist z.B. Carboxymethyl, 2-Carboxy-äthyl oder l-Carboxy-2-propyl, während Niederalk-oxycarbonylniederalkyl z.B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, l-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Äthoxycarbonyl-2-butyl, l-Äthoxycarbonyl-3-butyl, 2-Äth-oxycarbonyläthyl oder l-Äthoxycarbonyl-2-propyl ist.
Gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylniederalkyl ist z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, l-Carbamoyl-2-propyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-Äthylcarbamoyl-methyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-Methylcarb-amoylmethyl, 2-N-Äthylcarbamoyl-äthyl, 2-N,N-Dimethyl-carbamoyl-äthyl, l-N-Methylcarbamoyl-2-propyl oder 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-propyl.
Cyanniederalkyl bedeutet z.B. Cyanmethyl, 1- oder 2-Cyanäthyl, 3-Cyanpropyl und l-Cyan-2-propyl.
Acylreste Ri entsprechen der Formel -C(=0)-R, worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiertes mono- oder polycyclisches Cyclo-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, sowie Phenylniederalkenyl oder Phenyl-
niederalkinyl. Substituenten von Niederalkyl sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z.B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen, solche von Cycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylnieder-alkinyl gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, und/oder funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, wie z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarb-amoyl, oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können.
Monocyclisches Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z.B. Bicyclo[2,2,l]heptyl (Norbornyl), Bicyclo[2,2,2]octyl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl ist.
Salze von Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlor-benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-säure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweck-gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form von Isomerengemischen, z.B. von Gemischen von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration, oder von einheitlichen Isomeren, z.B. der eis- oder der trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie z.B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methyl-a-methyl-phen-äthylamin bewirkten Entleerung von Noradrenalin im Rattenhirn [A. CARLSSON, H. CORRODI, K. FUXE und T. HOEKFELT: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)] nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxy-tryptophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Serotoninaufnahme zu eigen, wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-a-äthyl-phen-äthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin [A. CARLSSON et al.: Europ. J. Pharmacol. 5,357 (1969)] im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.
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Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR! bedeutet, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbo-nylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Mononiederalkyl-carbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoylnieder-alkyl oder Cyanniederalkyl, ferner Phenyl oder gegebenenfalls am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann und worin R! ferner Acyl ist, wobei Acyl für die Gruppe-C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogennieder-alkyl, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl ist, Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl der angegebenen Art ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-car-bamoyl, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2- oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können, und nj, n2 sowie nt +n2 obige Bedeutung haben, sowie von deren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORx bedeutet, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Mononiederalkyl- oder N,N-Dinieder-alkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, z.B. Carbamoyl-methyl, l-Carbamoyl-2-propyl, l-N-Methylcarbamoyl-2-propyl, oder Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl oder 1-Cyan-2-propyl, ferner im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, z.B. l-Methyl-2-phenyl-äthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl, Carbamoylphenyl-nieder-alkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl, z.B. 2-(2- oder 4-Carbamoylphenyl)-äthyl oder 2-(2- oder 4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe-C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogen-niederalkyl mit jeweis bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkyl-teilen, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n1; n2 sowie
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nj + n2 obige Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORx bedeutet, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl, oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, z.B. Carbamoylmethyl, weiter Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Methyl oder Äthyl, bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, ferner Propargyl, und Är Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens 2fach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können, Y, nl5 n2 sowie nx + n2 obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff und nj + n2 zusammen 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR! bedeutet, worin Rx Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl vorzugsweise höchstens 2fach durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor,
Fluor oder Brom, höchstens 2fach, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, ni, n2 sowie n! + n2 die obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff, nt und n2 zusammen 3, und nj vor allem 1 und n2 2 bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der nachstehend genannten Verbindungen der Formel I: trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-pyrrolidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-pyrrolidin, trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin, trans-3-Hydroxy-4-( 1 -naphthyloxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-( 1 -naphthyloxy)-1 -methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1 -methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1 -propargyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
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trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naphthyloxy)-1 -methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-l-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-1 -methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyI-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin,
trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-l-methyl-1 H-azepin,
trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)-hexahydro-1-1 H-azepin,
trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)-hexahydro-1 -methyl-1 H-azepin,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1 -methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-1 -methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-
piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-me-thyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-1 -methyl-piperidin, 4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon, 4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon, 4-(m-Chlor-phenoxy)-3-piperidon, 4-(l-Naphthyloxy)-3-piperidon, 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon, 4-(p-Fluor-phenoxy)-3-piperidon, 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon,
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
X.
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(CH9)n9—N—R
worin Xj und X2 zusammen Epoxy und X3 Wasserstoff bedeutet, oder Xj freies oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, X2 die Gruppe-ORi und X3 Wasserstoff oder X2 und X3 zusammen den Oxorest bedeuten und R2 stets die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
Ar-Y-H (III)
worin Ar und Y obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon umsetzt. Salze des Ausgangsmaterials der Formel III
sind in erster Linie Metall-, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X1 ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4-Brombenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methyl-phenylsulfonyloxy, dar.
Die Umsetzung unter Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen X! reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder X! und X2 zusammen Epoxy bedeuten, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-car-bonats oder -hydroxids, oder einer organischen Base, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa —20 bis etwa +150°, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-Niederalkyläther des Äthylenglycols oder des Diäthylenglycols, z.B. Diäthylen-glycoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Aceto-nitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphos-phorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Niederalkanole wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol, n- oder sek.- oder tert.-Butanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Wird eine Verbindung der Formel III nicht als Salz eingesetzt, verwendet man bei der Umsetzung ein geeignetes Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische davon. Anorganische Basen sind z.B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali- sowie Erdmetallen, z.B. Lithium-, Na-trium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid oder Magnesium- oder Calciumoxid, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Trinieder-alkylamine, z.B. Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin oder Tris-(2-hydroxy-1 -propyl)-amin, 1 -Niederalkylpiperidine, z.B. 1-Äthylpiperidin, ferner Alkalimetallalkanolate wie Alkalimetallalkanolate, z. B. Natriummethylat- oder -äthylat oder -tert.-butanolat, Kaliummethylat oder -äthylat oder Kalium-tert.-butanolat.
Setzt man eine Verbindung der Formel II, worin X1 freies Hydroxy, X2 die Gruppe -ORx und X3 Wasserstoff bedeutet und R2, nl3 n2 sowie nx +n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel III, wie Phenol, p-Kresol, m-Kresol, 3,4-Dimethyl-phenol, p-Methoxyphenol, p-Chlorphenol, m-Chlorphenol, p-Fluorphenol, p-Nitrophenol, oder 2-Naphthol um, so verwendet man als Kondensationsmittel Triphenylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters, etwa eines Azodi-carbonsäureniederalkylesters, z.B. Azodicarbonsäuredi-äthylester. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, etwa einem Niederalkanol, wie Äthanol, unter wasserfreien Bedingungen und zweckmässigerweise unter einem Schutz5
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gas, etwa Stickstoff, vorgenommen, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von —20 bis + 50° gehalten wird.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, solche der Formel II z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel
(CH2)n2 N-
worin X4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, z.B. Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthyl-ester oder -benzylester, erhaltene abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, etwa einem Peroxid, z.B. Wasserstoffperoxid. Dabei arbeitet man zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem solchen inerten Charakters, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie etwa Methylenchlorid. Vorteilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines die Oxidation fördernden weiteren Agens, z.B. eines geeigneten Säureanhydrids, wie etwa Trifluoressigsäure-anhydrid, und in einem Temperaturbereich von etwa —10 bis + 50°. Hierbei erhält man ein der Formel II entsprechendes Epoxid, worin Xx und X2 zusammen Epoxy bedeuten, welches gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer der Bedeutung von Xr entsprechenden Säure, etwa Chlorwasserstoff, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure, etwa Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, etwa Dioxan, in eine Verbindung der Formel II überführt wird, worin Xj einerseits einen Säurerest der angegebenen Art und X2 Hydroxy bedeutet, oder anderseits Xx Hydroxy und X2 den Rest -ORj bedeutet, worin Rj für Acyl steht.
Erhält man entsprechend der Bedeutung von X4 ein N-Acyl-derivat einer Verbindung der Formel II, so wird dieses durch Entacylieren, etwa durch Solvolyse, z.B. durch Hydrolyse mittels saurer oder alkalischer Verbindungen, in eine Verbindung der Formel II umgewandelt, worin R2 Wasserstoff ist. Hierbei können die Ausgangsstoffe der Formel II bevorzugt in trans-Konfiguration entstehen.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Xj und X2 Hydroxy bedeuten, können in üblicher Weise, z.B. durch Oxidation einer Verbindung der Formel IIa mittels eines Per-manganats, z.B. Kaliumpermanganat in gepufferter wäss-riger Lösung in einem geeigneten Temperaturbereich, z. B. bei erniedrigten Temperaturen, etwa bei — 40°, und anschliessender Abspaltung des Restes X4, etwa mittels Hydrolyse in saurem Milieu, erhalten werden. Hierbei können die Ausgangsstoffe bevorzugt in der cis-Konfiguration anfallen. Führt man die Oxidation in bekannter Weise mit einem Peroxid in saurer Lösung, etwa in Gegenwart einer Carbonsäure, etwa Ameisensäure, durch, wobei man zweckmässigerweise die Carbonsäure als Per-Säure, z. B. Per-ameisen-säure, einsetzen kann, so kann man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X1 und X2 Hydroxy bedeuten, bevorzugt in der trans-Konfiguration erhalten.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Xt für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X2 für die Gruppe -ORj steht, wobei Rj Acyl bedeutet, erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Carbonsäure, etwa einer Niederalkancarbonsäure, wie
Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, etwa Benzoesäure, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, etwa eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin R! einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können auf übliche Weise, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X2 der Bedeutung von O-Me entspricht und Me der Rest eines Metalls, etwa eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, oder ein Ammoniumrest ist, in einem Lösungsmittel wie Äthanol, n-Butanol, Benzol oder Toluol, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxyverbindung, die von einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin Rx einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X2 Hydroxy ist, mit einer entsprechenden aromatischen Hydroxyverbindung, etwa Phenol, einem substituierten Phenol oder 2-Naphthol, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthyl-ester in einem wasserfreien Lösungsmittel, etwa Äthanol, bei Temperaturen von —20 bis + 50° unter einer Stickstoffatmosphäre erhalten werden.
Von den Ausgangsstoffen der Formel II, in denen X1 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X2 und X3 zusammen den Oxorest bedeuten, sind einzelne Vertreter, wie das l-Methyl-3-brom-4-piperidon [Chemical Abstracts 58, 12544c], das 3-Brom-4-piperidon und das l-Äthyl-3-brom-4-piperidon [beide Chemical Abstracts 72,100685g] bekannt, und die isomeren Verbindungen 1-Methyl-, 1-Äthyl- und 1-Propyl-4-brom-3-piperidon können gemäss DE-OS 2 205 065 durch Bromierung der entsprechenden, bekannten l-Alkyl-3-piperidone [Helv. Chem. Acta 37,181 (1954) in Eisessig hergestellt werden. Analog können weitere Vertreter beider Verbindungstypen sowie Ringhomologe erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin X2 Hydroxy und X3 Wasserstoff bedeutet und Xx obige Bedeutung hat, und die in eis- oder in trans-Form vorliegen, können z.B. mittels stereospezifischer Reduktion der weiter unten genannten Verbindungen der Formel II, in denen X2 und X3 zusammen den Oxorest bedeuten und Xx, R2, nl5 n2 sowie nt + n2 obige Bedeutung haben, erhalten werden.
So ist z.B. möglich, durch Reduktion einer solchen Oxo-verbindung mittels Raney-Nickel in wässrigen Alkalien, z.B. In Natronlauge, während mehrerer Stunden, ein Reduktionsprodukt der Formel II zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht oder sogar überwiegend ist, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgams, wie 4%igem Natriumamalgam, etwa in wässriger Lösung, z.B. während mehrerer Stunden unter Eiskühlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat, und weiterem mehrstündigem Rühren ein Reduktionsprodukt der Formel II liefert, in welchem der Anteil des trans-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Übergangsmetalle, etwa der des Zinns, z.B. Diphenylzinn-hydrid, in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden Reduktion in vorstehend erläutertem Sinne.
Auch die oben beschriebenen Ausgangsstoffe der Formel II, worin X2 die Gruppe -OR! bedeutet» können in der
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eis- oder trans-Konfiguration vorliegen, zu deren Herstellung man von Ausgangsmaterialien der Formel II ausgeht, worin X2 Hydroxy ist, und welche in der eis- oder transKonfiguration vorliegen.
Ausserdem können Ausgangsstoffe der Formel II, worin Ri Acyl bedeutet und die in der eis- oder trans-Konfiguration vorliegen, durch solche Veresterungsmethoden erhalten werden, bei denen zugleich eine Inversion der Konfiguration eintritt.
So kann man z.B. eine Verbindung der Formel II, worin X2 Hydroxy bedeutet und die in der trans-Konfiguration vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH, z.B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäure-diäthylester in Tetrahydrofuran verestern, wobei eine Verbindung der Formel II in der cis-Konfiguration erhalten wird.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbo-naten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den oben genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemi-sche vorliegen.
Erhaltene Racematgemische der eis- und trans-Isomeren können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate, d.h. die racemischen Verbindungen der eis- und der trans-Konfiguration, aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, 0,0'-Di-p-toluoylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure,
Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die 5 zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen, z. B. können Ausgangsstoffe in der eis- oder der trans-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar-io mazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur en-teralen, z.B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutische wirksame Menge des Wirkstoffes gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen enthalten, wobei die Trä-is gerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d.h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, 20 Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calcium-stearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminium-25 silikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Algin-säure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder 30 Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vor-35 zugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate kön-40 nen sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.b. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsver-mittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakolo-45 gisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophylisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des so Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 mg/kg und 55 etwa 50 mg/kg, für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg insbesondere zwischen etwa 0,05 und etwa 3,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
4,5 g (0,015 Mol) 3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonyl)-pyrrolidin werden in 45 ml 90%iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mit einem Eiswasser-Bad 65 portionenweise mit 4,5 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mittels eines Filterhilfsmittels auf der Basis Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft,
wobei das rohe 3-Hydroxy-4-chlor-pyrrolidin als weisser Rückstand erhalten wird.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 200 ml Acetonitril aufgenommen und zusammen mit 2,85 g (0,03 Mol) Phenol und 60 ml 2n Natronlauge während 15 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa die Hälfte eingeengt, dann mit Wasser verdünnt und 3mal je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3mal mit In Natronlauge und 3mal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und über eine kleine Silica-Gel-Säule gereinigt. Durch Eluieren mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (1:1) wird trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-pyrrolidin isoliert, das mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Äther ein neutrales Fumarat vom Smp. 145 bis 146° ergibt.
Wenn man in der vorstehend beschriebenen Umsetzung anstelle von 0,03 Mol Phenol 0,03 Mol des entsprechend substituierten Phenols bzw. 1-Naphthol oder Thiophenol einsetzt, erhält man in analoger Weise die nachstehenden genannten Verbindungen:
trans-3-Hydroxy-4-(p-carbamoylphenoxy)-pyrrolidin, Smp.
182 bis 184°, neutrales Fumarat Smp. 202 bis 203°; trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxyphenoxy)-pyrrolidin, Smp.
126 bis 128°, neutrales Fumarat Smp. 168 bis 169°; trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-pyrrolidin, Smp. 116 bis
118°, neutrales Fumarat Smp. 120 bis 122°; trans-3-Hydroxy-4-(o-methylphenoxy)-pyrrolidin, Smp. 100 bis 103°, neutrales Fumarat Smp. 100 bis 103°, neutrales Fumarat Smp. 82 bis 83°; trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-pyrrolidin, Smp. *
97 bis 99°, neutrales Fumarat Smp. 158 bis 159°; trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin, neutrales Fumarat Smp. 140 bis 141°; trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-pyrrolidin, saures Fumarat Smp. 128 bis 129°; trans-3-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenoxy)-pyrrolidin, saures Fumarat Smp. 178 bis 179°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-4-chlor-l-[ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl]-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 40,0 g (0,25 Mol) N-benzyl-3-pyrrolin werden in 400 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0° und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 53,0 g (0,25 Mol) Chlor-ameisensäure-2,2,2-trichloräthylester innerhalb 30 Minuten eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 0° gerührt, dann bei Raumtemperatur 2mal mit je 100 ml eines Gemischs aus Wasser und 2n Salzsäure (3 :1), dann 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man nach der Abtrennung von 24 g Benzylchlorid das N-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonyl)-3-pyrrolin vom Siedepunkt 84 bis 85°/ 0,12 mm Hg erhält.
b) 12 ml 90%iges Wasserstoffperoxid (0,48 Mol) werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° mit 63,5 ml (0,45 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0° wird die Lösung zu einer bei 0° gehaltenen Suspension von 196 g wasserfreiem Dinatriumhydrogen-phosphat in 800 ml Methylenchlorid, worin 41,8 g (0,17 Mol) N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrrolin gelöst sind, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 900 ml Wasser eingerührt und eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die
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vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit wässriger Natriumchloridlösung, wässriger Eisen(II)-sulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxy-carbonyl)-pyrrolidin als weisse Kristalle vom Smp. 52 bis 55° erhält.
c) 4,0 g 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-pyr-rolidin werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 50 ml 6n Salzsäure behandelt. Die leicht exotherme Reaktion wird mittels eines Wasserbades auf Raumtemperatur gehalten, das Reaktionsgemisch während 15 Stunden gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und 3mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,ln Natronlauge, dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann im Wasserstrahlvakuum und anschliessend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das 3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl-pyrrolidin als schwach gelbes Öl erhält.
Beispiel 2
5,7 g (0,018 Mol) trans-3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß,ß-tri-chloräthoxycarbonyl)-piperidin werden in 60 ml 90%iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mie einem Eiswasser-Bad portionenweise mit 4,7 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das rohe trans-3-Hydroxy-4-chlor-pipe-ridin als weissen Rückstand erhält.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Acetonitril aufgenommen und zusammen mit 3,4 g (0,036 Mol) Phenol und 100 ml 2n Natronlauge während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/3 des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit Wasser verdünnt und 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3mal mit In Natronlauge und 2mal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine kleine Silica-Gel-Säule aufgetragen.
Durch Eluieren mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (1:1) wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin isoliert, das mit Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 180 bis 183° bildet.
In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen unter Verwendung von jeweils 0,036 Mol der entsprechenden substituierten Phenole bzw. Analogen anstelle des unsubstituierten Phenols:
trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin, saures Fumarat Smp. 242 bis 244°; trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin, Smp. 135 bis 136°,
neutrales Fumarat Smp. 171 bis 173°; trans-3-Hydroxy-4-(2-methyl-4-carbamoylphenoxy)-piperi-
din, Smp. 210 bis 212°; trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxyphenoxy)-piperidin, Smp.
154 bis 156°, neutrales Fumarat Smp. 171 bis 173°; trans-3-Hydroxy-4-(o-methoxyphenoxy)-piperidin, Hy-
drochlorid Smp. 213 bis 215°; trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-piperidin, neutrales Fumarat Smp. 173 bis 175°; trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin, Smp.
125 bis 127°, saures Fumarat Smp. 175 bis 177°; trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin Smp. 109 bis 111°, saures Fumarat Smp. 138 bis 140°;
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trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenoxy)-piperidin, Smp.
196 bis 198°, saures Fumarat Smp. 180 bis 182°; trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-pipe-ridin, Smp. 125 bis 127°, neutrales Fumarat Smp. 202 bis 203°;
trans-3-Hydroxy-4-(p-nitrophenoxy)-piperidin, Hydro-bromid Smp. 248 bis 250°, saures Fumarat Smp. 179 bis 180°;
trans-3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-piperidin, Smp. 121 bis
123°, saures Fumarat Smp. 159 bis 161°; trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naphthyloxy)-pipe-ridin, Smp. 168 bis 169°, neutrales Fumarat Smp. 208 bis 210°;
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin, Smp.
127 bis 129°, neutrales Fumarat Smp. 176 bis 178°; trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethylphenoxy)-piperidin, saures
Fumarat Smp. 178 bis 180°; trans-3-Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-piperidin, Smp.
138 bis 140°, saures Fumarat Smp. 192 bis 194°; trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxyphenoxy)-piperidin, Smp. 132 bis 135°, saures Fumarat Smp. 200 bis 202°. Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-chIor-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
124,5 g (1,5 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 1200 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb 3 Vi Stunden bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1,5 Mol) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthyl-ester in 250 ml Benzol langsam tropfenweise versetzt. Die entstehende weisse Suspension wird anschliessend noch während 15 Stunden bei 0° gerührt und dann auf 2000 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase 2mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden mit In Salzsäure, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-bonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin als leicht rötliches Öl erhält.
100 g (0,38 Mol) l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 157 g (0,77 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe (Dauer ca. 2 Stunden) wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, während 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wässriger Na-triumcarbonatlösung, dann mit wässriger Eisen(II)-sulfat-Lösung, dann mit 0,ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Ge-misch (1:1) und Abdampfen des Lösungsmittels wird reines 3,4-Epoxy-l-(ß, ß, ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin als leicht orange gefärbtes Öl erhalten.
5,0 g (0,018 Mol) 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxy-carbonyl)-piperidin werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 60 ml 6n Salzsäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und 3mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,ln Natronlauge, dann mit gesättigter wässriger Natrium-chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann zuerst im Wasserstrahlvakuum und anschliessend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wonach man trans-
3-Hydroxy-4-chlor-1 -(ß, ß, ß-trichloräthoxycarbonyl)-piperi-din als leicht gelbes Öl erhält.
Beispiel 3
Analog zum 2. Absatz von Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3,05 g (0,015 Mol) l-Methyl-4-brom-3-pipe-ridon mit 3,66 g (0,03 Mol) 2,3-Dimethylphenol, Behandlung der erhaltenen rohen Base mit ätherischer Chlorwasserstofflösung und Umkristallisation des rohen Hydrochlorids aus wenig Wasser unter Ausfällen mit Aceton das 1-Methyl-
4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrat-hydrochlorid vom Smp. 138 bis 140° (Zersetzung), und mit 3,66 g (0,03 Mol) 3,4-Dimethylphenol und Salzbildung wie vorstehend das l-Methyl-4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrat-hydrochlorid vom Smp. 123 bis 125°.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-4-brom-3-piperidon kann gemäss deutscher Auslegeschrift 2 205 065 durch Bromierung von l-Methyl-3-piperidon mit der äqui-molaren Menge Brom in Eisessig hergestellt und als Rohprodukt weiter umgesetzt werden.
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Claims (18)

  1. 633 776
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhy-dro-aza-heterocyclen der Formel
    X
    Ar Y ""1 ^(«12^1 (I)
    (CH2)ti2-N " R2
    worin
    X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORj bedeutet, worin
    R! für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten arali-phatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht,
    R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    nt und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei nx 4- n2 höchstens vier ist, und
    Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt,
    und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel
    (CïL)n9—N—R
    worin Xx und X2 zusammen Epoxy und X3 Wasserstoff bedeutet, oder X1 freies oder reaktionsfähiges verestertes Hy-droxy, X2 die Gruppe -OR! und X3 Wasserstoff oder X2 und X3 zusammen den Oxorest bedeuten und n1; n2 und R2 stets die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
    Ar-Y-H (III)
    worin Ar und Y obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR! bedeutet, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl oder Cyanniederalkyl, oder Phenyl oder gegebenenfalls am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann oder worin Rj Acyl ist, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalk-oxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder Phenyl oder
    Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl ist, Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder An-thryl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils gegebenenfalls 1-, 2- oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und ni, n2 sowie n2 +n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORj bedeutet, worin Rx Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie gegebenenfalls N-Mononiederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Cyanniederalkyl, oder im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, Carbamoylphenyl-niederalkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl oder Halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Ato-men in Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und nl5 n2 sowie nj+n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest ORj bedeutet, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Cyanniederalkyl, oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=0)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens 2fach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils lmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch 2mal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, nl5 n2 sowie n! + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den
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    Rest ORj bedeutet, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl, vorzugsweise höchstens 2fach, durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, nls n2 sowie n-[ +n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-pi-peridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-pi-peridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin oder das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin oder das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und deren pharmazeutisch an-
    5 nehmbare Säureadditionssalze herstellt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel III in Form seines Salzes einsetzt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da-
    10 durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der cis-Konfiguration herstellt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der trans-Konfiguration herstellt.
    15
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der cis-Konfiguration ausgeht.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da-
    2o durch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der trans-Konfiguration ausgeht.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch der eis- und trans-Isomeren in die racemischen Verbindungen der cis-
    25 und der trans-Konfiguration auftrennt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
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