DE3524955A1 - 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3524955A1
DE3524955A1 DE19853524955 DE3524955A DE3524955A1 DE 3524955 A1 DE3524955 A1 DE 3524955A1 DE 19853524955 DE19853524955 DE 19853524955 DE 3524955 A DE3524955 A DE 3524955A DE 3524955 A1 DE3524955 A1 DE 3524955A1
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DE
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carbon atoms
methyl
compounds
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phenyl
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DE19853524955
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Richard Dr. Bottmingen Berthold
Hans Dr. Pfeffingen Ott
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Description

  • 3-AMINOPROPOXYARYL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENT-
  • HALTENDE ARZNEIMITTEL Die Erfindung bezieht stich auf 3-Amtnopropoxyaryl-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I worin Ar für eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe steht; B die Gruppe i), ii), iii) oder iv) mit folgender Bedeutung darstellt: worin V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen; und R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono-oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet; worin Rj für Wasserstoff oder Alkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen steht; worin n für 2, 3 oder 4 steht, Rk Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die oben für Ri angegebene Bedeutung besitzt; und worin m für 2 oder 3 steht; p für 0 oder 1 steht; und R durch aromatische, heteroaromatische und/oder cycloaliphatische Gruppen gleich oder verschieden disubstituiertes Alkyl bedeutet; mit der Massgabe, dass falls a) Ar eine Gruppe der Formel A bedeutet, worin entweder R' bedeutet: Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bs 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R' Hydroxy und Wasserstoff bedeuten; und ausserdem b) entweder p für 1 steht und B bedeutet: - eine Gruppe (') der Formel worin R obige Bedeutung besitz und V' und W' Wasserstoff bedeuten oder, falls R' Hydroxy und R" Wasserstoff bedeuten, V' und W' für Wasserstoff oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen, oder - eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder p für 0 oder 1 steht und B eine Gruppe iv') der Formel bedeutet, dann R nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und deren physiologisch hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
  • Sie werden hiernach als "die erfindungsgemässen Verbindungen11 bezeichnet.
  • Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette aufweisen.
  • Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Form der Verbindungen der Formel I besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel E worin Ar, B, p und R obige Bedeutung besitzen, und R4 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in unveresterter Form vorliegt.
  • Falls die erfindungsgemässen Verbindungen in tautomerer Struktur aufgezeichnet werden können, werden solche tautomeren Formen von der Erfindung ebenfalls umfasst. Zum Beispiel, falls Ar für eine in 2-Stellung durch Hydroxy substituierte Indolgruppe steht, wird die Oxindolform ebenfalls umfasst.
  • Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell verwandten Verbindungen sind in z.B. der Europäischen Patentschrift Nr. 25 111 und der U.K. Patentschrift Nr. 2.091.261 und ihren Equivalenten beschrieben. Diese Offenbarungen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung durch die Massgabe ausgeschlossen worden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden von diesen Offenbarungen weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.
  • Ar kann sowohl mono- als auch polycyclisch sein, es kann z.B. aus annellierten Ringen bestehen. Es ist vorzugsweise polycyclisch.
  • Falls es polycyclisch und heteroaromatisch ist, steht es vorzugsweise für ein annelliertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffheteroatom, Ar bedeutet z.B.
  • einen Indol-, Oxindol-, 2,1 2,1,3-Benzoxadiazol-, Benzimidazol-, Benzimidazol-2(1H)-on-, Chinolin-2-on-, 3,4-Dihydrochinolin-2-on-, Carbazol-, SpiroCcyclohexan-1,2'-indanl-l"-on-, Phenyl-, Pyridyl- oder Pyridin-Rest.
  • Ar kann substituiert oder unsubstituiert sein.Es bedeutet vorzugsweise einen Indol- oder Oxindolrest, insbesondere einen mit der 4-Stellung an die Propoxy-Seitenkette gebundenen Indol-oder Oxindolrest; es bedeutet insbesondere 2-Cyan-lH-indol-4-yl.
  • Phenyl stellt eine weitere bevorzugte Gruppe Ar dar.
  • B bedeutet vorzugsweise eine Gruppe iv). Falls es für eine Gruppe i), ii) oder iii) steht, bedeutet es vorzugsweise eine Gruppe i) oder ii). V und W bedeuten vorzugsweise Wasserstoff. Ri, Rj und/oder Rl bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Wasserstoff. n steht vorzugsweise für 2. Rk bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. m steht vorzugsweise für 2. Falls R.
  • und/oder R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, sind sie vorzugsweise unsubstituiert. Falls sie substituiertes Phenyl bedeutet, ist der Phenylring vorzugsweise monosubstituiert, insbesondere in 4-Stellung, oder disubstituiert, insbesondere in 3- und 4-Stellung.
  • p steht vorzugsweise für 0, falls B eine Gruppe iv) bedeutet.
  • Es bedeutet vorzugsweise 1, falls B für eine Gruppe i), ii) oder iii) steht.
  • R steht vorzugsweise für einen Alkylrest, der substituiert ist durch mindestens eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe und einer weiteren Gruppe, die aromatisch, heteroaromatisch oder cycloaliphatisch sein kann. Falls Ar einen Indolrest darstellt, dann bedeutet vorzugsweise mindestens eine der beiden Gruppen im Rest R eine Gruppe, die nicht Phenyl ist. Sie können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • Die beiden den Alkylenteil in R substituierenden Gruppen sind vorzugsweise an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Sie sind vorzugsweise an das Kohlenstoffatom in w -Stellung gebunden. Diphenylalkyl bedeutet z.B. vorzugsweise Diphenylmethyl.
  • Eine aromatische Gruppe in R ist vorzugsweise eine Phenylgruppe.
  • Eine heteroaromatische Gruppe in R ist vorzugsweise Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, insbesondere Thienyl oder Pyridinyl.
  • Eine cycloaliphatische Gruppe in R enthält vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome, es steht vorzugsweise für Cyclohexyl. Sie kann im Cyclus Heteroatome enthalten, z.B. ein Sauerstoffatom oder ein Sauerstoff-und ein Stickstoffatom, wie z.B. ein Tetrahydropyran oder Morpholin.
  • Falls ein Substituent, der einen Phenylring darstellt, sowohl substituiert als auch unsubstituiert sein kann, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls ein solcher Phenylring doch substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, ist er vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, para-Stellung substituiert. Falls er mehrfach substituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia worin Ara steht für; - Phenyl;. durch Hydroxy, Benzyloxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Acetylmethyl, Methylsulfonylamino, Cyanmethylamino, Amino, Acetamido, (l-Hydroxymethylcyclohexyl )methyl, (l-Acetoxymethylcyclohexyl)methyl, l-Dimethylamino-3-oxol-buten-2-yl oder 3-Cyan-1 ,2-dihydro-6-methyl -2-oxopyridin-5-yl monosubstituiertes Phenyl; oder Phenyl disubstituiert durch: entweder Nitro, Amino, Hydroxy oder Benzyloxy; oder Hydroxy und Cyan; oder Benzyloxy und Cyan; oder Acetyl und [2-Methoxy]ethoxy; oder Cyan und E2-Methoxy]-ethoxy; oder Nitro und Methyl; Indolyl; in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Cyan oder Acetyl monosubstituiertes Indolyl; in 3-Stellung durch Methyl oder Cyan monosubstituiertes Indolyl; in 6-Stellung durch Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Indolyl; in 7-Stellung durch Fluor oder Alkoxyalkyl mit unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil monosubstituiertes Indolyl; in l-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylalkyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und in 2-Stellung durch Cyan, oder in 2- oder 3-Stellung durch Cyan, oder in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und in 3-Stellung durch Methyl, oder in 2-Stellung durch Cyan und in 3-Stellung durch Dimethylaminomethyl disubstituiertes Indolyl; - Oxindol oder in 3-Stellung durch zwei Methylgruppen substituiertes Oxindolyl; - 2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl; - Benzimidazol-4-yl oder 2-Trifluormethylbenzimidazol-4-yl; - l,2-Dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl; - [Chinolin-2(1H)-on]-4-yl oder [3,4-Dihydrochìnolin-2(1H)-on]-4-yl; - l-[9H]-Carbazol-4-yl; - £Spiro[cyclohexan-l,21-indan]-l'-on -4'-y1; B und p obige Bedeutung besitzen und Ra bedeutet Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Hydroxy-Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl; in l-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; mit der Massgabe, dass falls a) Ara für eine wie oben im Teil a) der unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Gruppe der Formel A steht und ausserdem b) p und B die oben im Teil b) der unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzen, dann Ra nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
  • In Formel Ia bedeutet Ara vorzugsweise eine wie oben definierte, gegebenenfalls substituierte Indolyl- oder Oxindolylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte 4-Indolyl- oder 4-Oxindolyl gruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte 4-Indolylgruppe. Eine weitere bevorzugte Gruppe Ara stellt gegebenenfalls substituiertes Phenyl, vorzugsweise durch Hydroxy substituiertes Phenyl dar. Ra bedeutet vorzugsweise Alkyl disubstituiert durch: Phenyl oder substituiertes Phenyl; oder durch Thienyl oder substituiertes Phenyl und Pyridinyl; oder durch Pyridinyl; oder durch Pyridinyl und Thienyl; insbesondere disubstituiert durch Pyridinyl oder durch Pyridinyl und Thienyl. Ein substituierter Phenylrest in Ra ist vorzugsweise durch Fluor substituiert.
  • In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten steht Ara für 4-Indolyl, gegebenenfalls wie oben definiert substituiert. Einebesonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa worin entweder R1 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R1 für Hydroxy und R2 für Wasserstoff stehen und B, p und Ra obige Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass falls B und p die in Teil b) der hieroben unter Formel I angegebenenMassgabe definierte Bedeutung besitzen, dann Ra nicht Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
  • In einer Untergruppe von Verbindungen der Formeln Ia und Iaa und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten bedeutet R1 nicht Hydroxy. In einer anderen Untergruppe steht R1 für Cyan. In einer anderen Untergruppe steht p für 0. In einer anderen Untergruppe besitzt B die oben angegebene Bedeutung iv). In einer anderen Untergruppe besitzt B die oben angegebene Bedeutung iv), in der m für 2 steht. In einer weiteren Untergruppe besitzt B obige Bedeutung i) nicht. In einer anderen Untergruppe steht p für 1. In einer anderen Untergruppe besitzt Ra obige Bedeutung mit der Massgabe, dass es nicht für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen disubstituiert durch zwei gegebenenfalls wie oben definiert substituierte Phenylgruppen steht. In einer anderen Untergruppe steht Ra für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen disubstituiert durch eine gegebenenfalls wie oben definiert substituierte Phenylgruppe und einer weiteren Gruppe aus der Reihe: Pyridinyl; Thienyl; Furyl; Pyrrolyl; Imidazolyl; in l-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; und Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet Ra Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, in 1-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet Ra Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl, das mono-oder gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder in l-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe bedeutet Ra Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl. In weiteren Untergruppen besitzen die Symbole obige Bedeutungen in Kombination, einzeln oder gemeinsam.
  • Eine andere Gruppe. von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ip worin Rlp Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan bedeutet; R2p für Wasserstoff oder Methyl steht; entweder pp für 1 steht und Bp bedeutet: - eine Gruppe ip) der Formel worin R. obige Bedeutung besitzt; oder - eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder pp für 0 oder 1 steht und Bp eine Gruppe ivp) der Formel und bedeutet; Rp für Alkyl gleich oder verschieden disubstituiert durch aromatische, heteroaromatische und/oder Cycloalkyl-Gruppen; mit der Massgabe, dass Rp nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
  • Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ip' worin R R2p und Rp obige Bedeutung besitzen, und ihren entsprechenden physiologisch hydrolysierbaren Derivaten.
  • Ausser falls an anderen Stellen anders präzisiert, sind folgende Bedeutungen bevorzugt: - für Alkyl; Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl; - für Alkoxy; Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Methoxy; - für Halogen: Chlor oder Brom, insbesondere Chlor; - für Cycloalkyl: Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl; - für Alkoxycarbonyl; Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl; falls es mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise in a-Stellung zum Carbonylteil verzweigt, wie z.B. in Isopropoxycarbonyl; - für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl oder (2-Methoxy)ethyl; - für Alkoxycarbonylalkyl: Ethoxycarbonylmethyl.
  • Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen, indem man erfindungsgemäss ein Verfahren verwendet, das die Stufe der zweckmässigen 3-Amino-2-oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV worin Ar obige Bedeutung besitzen, oder deren Vorprodukten, beinhaltet.
  • Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Ami no-2-oxypropoxyaryl -Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen.
  • Die Wahl der am besten geeigneten Variante sollte selbstverständlich unter Berücksichtigung der Reakti vi täten der vorhandenen Substituenten erfolgen.
  • Vorzugsweise verwendet man eher die Verbindungen der Formel IV als deren Vorprodukte.
  • Vorprodukte der Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden können, z.B.
  • durch geeignete Acylierung oder Schutzgruppenabspaltung. So stellt z.B. Carbonyl eine Prekursor-Gruppe für Alkoxycarbonyl dar, und umgekehrt. Für Hydroxy stellt z.B. Benzyloxy eine Prekursor-Gruppe dar. Für ein Ringsystem stellt z.B. die entsprechende uncyclisierte Gruppe eine Prekursor-Gruppe dar.
  • Für einen substituierten Aminrest stellt z.B. der entsprechende unsubstituierte Aminorest eine Prekursor-Gruppe dar. Für Amino stellt z.B. Nitro eine Prekursor-Gruppe dar.
  • Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann daher in mehr als einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel IV in geschützter Form umsetzen, oder einen 3-Amino-2-oxypropylrest in geschützter Form einführen, und danach, nachdem die 3-Amino-2-oxypropylierung erfolgt ist, eine ergänzende Reaktionsstufe durchführen, z.B. die allfällige(n) Schutzgruppe(n) abspalten.
  • Benzyl, Methyl oder Tetrahydropyranyl, vorzugsweise Benzyl, stellen Beispiele von Schutzgruppen dar.
  • Gemäss einer Ausführungsform der erfindungsgemässen Verfahrensstufe wird die 3-Amino-2-oxypropylierung in zwei Hauptarbeitsgängen durchgeführt.
  • In einem ersten Hauptarbeitsgang wird eine Gruppe -CH2-Rx, worin Rx für eine Gruppe steht, die durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-l-hydroxyethylgruppe ergibt, durch O-Alkylierung in Verbindungen der Formel IV eingeführt, wobei entsprechende Verbindungen der Formel II worin Rx und Ar obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
  • In einem zweiten Hauptarbeitsgang werden die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der Formel III H-(CO) -R III p worin p und R obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 2-Stellung der 3-Ami nopropoxy-Sei tenkette zweckmässig verestert.
  • Der Hauptarbeitsgang der O-Alkylierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger Ether bekannten Bedingungen erfolgen. Die Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form eingesetzt.
  • Der Hauptarbeitsgang der Aminierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe Rx verwendet man beispielsweise die Gruppe oder ein Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH(OH)CH2L, worin L für Chlor, Brom oder eine Gruppe R -S02-0-steht, worin Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet.
  • L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Ether, wie Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man in einem Ueberschuss des Amins als Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 200bis etwa 200"C, zweckmässig arbeitet man bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, falls ein Lösungsmittel vorliegt.
  • Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in der 3-Aminopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Ami no-2-hydroxypropoxyaryl -Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen, z.B. Amino, vorliegen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, d.h.
  • normalerweise als Base, oder in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzform, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Gewinnung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon- und Fumarsäure.
  • In den erfindungsgemässen Verbindungen ist das Kohlenstoffatom in z.B. 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette asymmetrisch substituiert. Die Verbindungen können daher in Form von Racematen oder der einzelnen Enantiomeren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Propoxy-Seitenkette besteht. Die einzelnen Enantiomeren können auf an sich. bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation von mit optisch aktiven Säuren hergestellten diastereoisomeren Salzen.
  • Falls R z.B. durch zwei verschiedene Gruppen substituiertes Alkyl bedeutet, ist ein weiteres Asymmetriezentrum vorhanden. Diese Verbindungen können daher als Gemisch oder als zwei getrennte Racemate oder in reiner Enantiomerform auftreten. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können ebenfalls, wie oben beschrieben, auf bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch 1) Chromatographie unter Verwendung von optisch aktiven Adsorbientien, z.B. acylierten Cellulose-~oder polymeren Aminosäure-Derivaten; 2) fraktionierte Kristallisation von Salzen unter Verwendung von optisch aktiven Säuren oder Basen zur Salzbildung; oder 3) Verwendung von entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukten; in diesem Fall kann die Auftrennung auf einer Zwischenprodukt -Stufe durchgeführt werden.
  • Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht besonders beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. wie im Beispielteil beschrieben oder analog zu den im Beispielteil beschriebenen Verfahren herstellbar.
  • In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
  • Beispiel l: (S)-4-[3-[4-(3,3'-Dithienymethyl)piperazin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-lh-indol-2-carbonitril 1,5 g (S)-4-2,3-Epoxypropoxy)-lh-indol-2-carbonitril und 1,85 g l-(3,3'-Dithienylmethyl)piperazin werden bei 700 zusammengeschmolzen. Die Schmelze wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung (Schaum; [α]D20 = -15,4°,c = l% in Chloroform).
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyd erhält man wie folgt: a) 80 g (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol gelöst in Dimethylformamid werden bei 0° mit Kaliumhydroxyd und anschliessend mit Benzylbromid umgesetzt. Man erhält das (S)-4-Benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (helles Oel; [αD20 = +9,6°,c = 2% in Methanol).
  • b) 93,3 g des obigen Produktes in wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Aceton werden zwei Stunden bei Rückfluss umgesetzt. Man erhält das (R)-3-Benzyloxypropan-1,2-diol (farbloses Del; [a]D20 = -1,2", c = 2% in Methanol).
  • c) 118 g des obigen Produktes in Pyridin werden bei 0° mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Benzol umgesetzt und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält das (S)-1-Benzyloxy-3-tosyloxy-2-propanol (Oel; [α]D20 = +8,3°, c = 2% in Methanol).
  • d) 41,5 g 4-Hydroxy-lH-indol-2-carboxamid werden mit Natriumhydrid zum entsprechenden Natriumsalz umgesetzt und dieses wird in Dimethylformamid mit 87,8 g des oben unter c) erhaltenen Produktes umgesetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden bei 100° Oelbadtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung über Kieselgel erhält man das (S)-4-(3-Benzyloxy-2-hydroxypropoxy)-lH-indol-2-carboxamid (Smp. 115-1170; [α]D20 = -1,5°, c = 2% in Methanol).
  • e) 62,2 g des obigen Produktes werden mit Palladium 10% auf Kohle in Methanol während 6 Stunden hydriert. Man erhält das (S)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-lH-indol-2-carboxamid (Smp. 183-185°;[α]D20 = +6,15°,c = 2% in Methanol).
  • f) 36,65 g des obigen Produktes in Pyridin gelöst werden bei -15° bis -5° mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin während 1 Stunde umgesetzt und das Gemisch 3 weitere Stunden bei 0° gerührt. Man erhält das (R)-4-(2-Hydroxy-3-tosyloxypropoxy)-lH-indol-2-carboxamid (Smp.
  • 162-168°; [α]D20 = -13,5°, c = 2% in Methanol).
  • g) Eine Lösung von 44,2 g des obigen Produktes in Methanol/ Tetrahydrofuran 1:1 wird bei 0° einer Lösung von 2,76 g Natrium in Methanol über 1 1/2 Stunden zugetropft und das Gemisch l Stunde gerürt. Man erhält das (S)-4-2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol-2-carboxamid (Smp. 125-135°; [α]D20 = +26°, c = 2% in Methanol).
  • h) 7,9 g des obigen Produktes werden in Dioxan und Pyridin suspendiert, eine Lösung von 7,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid in Dioxan wird während 1 Stunde bei 100 zugetropft und man lässt 1 Stunde nachrühren. Man erhält das (S)-4-(2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol-2-carbonitril (Smp. 123-125°; [α]D20 = +40,0°, c = 1% in Methanol).
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin erhält man wie folgt; a) 8,2 g 3,3'-Dithienylcarbinol in Methylenchlorid und 8,45 g Triethylamin werden auf -700 gekühlt, dazu tropft man eine Lösung von 4,79 g Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid.
  • Nach 1 Stunde fügt man eine Lösung von 6,62 g N-Aethoxycarbonylpiperazin in Methylenchlorid hinzu, rührt 1 Stunde und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man den 4-(3,3'-Dithienylmethyl)-l-piperazincarbonsäureethylester (Oel).
  • b) 10,35 g des obigen Esters werden mit 60 ml Methanol, 60 ml Dimethylsulfoxyd und 120 ml 30%-iger wässriger Natrtumhydroxidlösung 2 Stunden gekocht. Man erhält das 1-(3,3'-Dithienylmethyl)piperazin (Smp. 102-1040).
  • Analog zu Beispiel 1 (ausser falls in den Fussnoten anders angegeben) erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx für steht, durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I;
    Konfig.des Falls
    Bsp. Oh-tragen- passend:
    Nr. Ar B P R den C* der Konfig.des
    Propoxy- C*der
    Kette Gruppe R Smp. [α]D20
    1.Ar = eine Indolgruppe
    1.1. B = Piperazin
    210) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(2-thienyl)- rac. n.p b Schaum n.p
    methyl
    31) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-NO2-phenyl)
    methyl rac. n.p dch 205- n.p
    208°
    4³) 2-Cn-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe) (Cyclo-
    hexyl) CHCH2 S rac. b Schaum - 17,3°
    (c=1% in
    4a3a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe) (Cyclo- CHCl3)
    hexyl) CHCH2- S A b Schaum -
    4b3a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe) (Cyclo- S B b Schaum -
    hexyl)CHCH2-
    5²) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-CN-phenyl)
    methyl S n.p. fu 170- -2,8°
    172° (c=2% in
    CH3OH)
    64) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-NH2- S n.p b Shaum -
    phenyl)methyl
    75) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-MeCONH- S n.p. b Schaum -
    phenyl)methyl
    Konfig.des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Propoxy- C*der
    Kette Gruppe R Smp. [α]D20
    Bsp.
    Nr. Ar B P R
    86) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-pyridinyl)- S n.p. b Schaum -
    97) 2-Cn-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (4-OH-Phe)- rac. rac. b Schaum -
    9a3a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (4-OH-Phe)- S A B Schaumn
    (Phe)methyl
    9b3a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (4-OH-Phe)- S B b Schaum -
    (Phe)methyl
    108) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Dicyclohexyl)- S n.p. b Schaum -
    methyl
    119)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-CF3- S n.p. b Schaum -8,8°
    phenyl)methyl (c=1%in
    CH3OH)
    14)
    11a 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- S rac. b Schaum -
    14) 4-yl)methyl S rac. b Schaum -
    123a)2-Cn-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)Pyridin- S A b Schaum +6,8°
    4-yl)methyl (C=1%in
    Ethanol)
    123a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)Pyridin- S A b Schaum +6,8°
    4-yl)methyl S A b Schaum (C=1%in
    Ethanol)
    14)
    133a)2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S B b Schaum +8,0°
    4-yl)methyl (c=1%in
    Ethanol)
    146) 2-Cn-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(2-pyridinyl)- S n.p. b Schaum +7,3°
    methyl (c=1%in
    CH3OH)
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Grupp R Smp: [α]D20
    14a14) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S rac. b Schaum -
    3-yl)methyl
    153a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S A b Schaum +4,5°
    3-yl)methyl (c=1% in
    Ethanol)
    163a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S B b Schaum +3,6°
    3-yl)methyl (c=1% in
    Ethanol)
    1715) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Thienyl)(4- S rac. b Schaum -
    pyridinyl)methyl
    17a3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Thienyl)(4- S A b Schaum -
    pyridinyl)methyl
    17b3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Thienyl)(4- S B b Schaum -
    pyridinyl)methyl
    188) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Dicyclohexyl- S n.p. zml 159- -8,5°
    methyl 161° (c=1% in
    CH3OH)
    1916) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-Thienyl- S rac. b Schaum +6,2°
    methyl (c=1% in
    CH3OH)
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    19a3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-Thie- S A b Schaum -
    nyl)methyl
    19b3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-Thie- S B b Schaum -
    nyl)methyl
    2016) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-Thie- S rac. b Schaum +5,5°
    nyl)methyl (c=1% in
    CH3OH)
    20a3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-Thie- S A b Schaum -
    nyl)methyl
    20b3a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-Thie- S B b Schaum -
    nyl)methyl
    20c12) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Pyridinyl)- S rac. b Schaum -
    (3-thienyl)-
    213a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Pyridinyl)- S A b Schaum +6,8°
    (3-thienyl)- (c=1% in
    methyl CH3OH)
    223a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (3-Pyridinyl)- S B b Schaum +4,9°
    (3-thienyl)- (c=1% in
    methyl CH3OH)
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    236) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Di(3-pyridi- S n.p. b Schaum +6,2°
    nyl)methyl (c=1% in
    CH3OH)
    23a13) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(1-Me-2- S rac. b Schaum -
    imidazolyl)-
    methyl)
    243a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(1-Me-2- S A b Schaum +7,0°
    imidazolyl)- (c=1% in
    methyl CH3OH)
    253a) 2-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(1-Me-2- S B b Schaum +5,2°
    imidazolyl)- (c=1% in
    methyl) CH3OH)
    25a 2-CN-1H-Indol-5-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    25b 2-CN-1H-Indol-6-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 167-168° n.p
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    26 2-Acetyl-1H-indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 186-188° n.p.
    4-yl
    2718) 3-CN-1H-Indol-4-yl Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. fu 230-231° n.p.
    2819) 6-COOH-1H-Indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 145-148° n.p.
    4-yl
    2920) 6-COOMe-1H-Indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 110-111° n.p.
    4-yl
    3022) 7-CH2CH2OEt-1H- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. mo 107-110° n.p.
    Indol-4-yl
    3122) 7-CH2CH2OMe-1H- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. hml 105-107° n.p.
    Indol-4-yl
    3223) 2,3-diCN-1H-Indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    4-yl
    3324) 2-CN-1-Me-1H-Indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 150-152° n.p
    4-yl
    3425) 2-CN-1-CH2COOEt- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 142-144° n.p.
    Indol-4-yl
    3525) 2-CN-1-COOEt- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 149-151° n.p.
    Indol-4-yl
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    35a31) 2-CN-3-CH2NMe- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. tch 203° n.p.
    1H-Indol-4-yl
    35b 2-CN-3-Me-1H- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- rac. rac. b 169-170° -
    Indol-4-yl 4-yl)methyl
    35c3a) 2-CN-3-Me-1H- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)Pyridin- S A b Schaum -
    Indol-4-yl 4-yl)methyl
    35d3a) 2-CN-3-Me-1H- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)Pyridin- S B b Schaum -
    Indol-4-yl 4-yl)methyl
    35e41) 7-F-1H-Indol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. blm 154-156° n.p.
    4-yl
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    1.2. B = Piperidin
    36 2-CN-1H-Indol-4-yl - N#- 0 Diphenylmethyl S n.p. b Schaum -19,4°
    (c=1% in
    CHCl3)
    37 2-CN-1H-Indol-4-yl - N#- 0 Di(4-F-phenyl)- rac. n.p. b 179-181° n.p.
    methyl
    1.3. B = eine andere Gruppe
    #
    38 2-CN-1H-Indol-4-yl -N N- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    #
    3927) 2-CN-1H-Indol-4-yl -NCH2CH2N- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 156-159° n.p.
    # #
    Me Me
    4028) 2-CN-1H-Indol-4-yl -N#-N(Me) 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 125-128° n.p.
    4129) 2-CN-1H-Indol-4-yl -N#-NH- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. zml 192-194° n.p.
    42 2-CN-1H-Indol-4-yl -N(Me)-#N- 0 Diphenylmethyl S n.p. b Schaum -33,2°
    (c=1% in
    CHCl3)
    42a 2-CN-1H-Indol-4-yl -NH-#N- 0 Diphenylmethyl S n.p. b Schaum -8,5°
    (c=1% in
    CHCl3)
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    2. Ar = eine Oxindolgruppe
    4328) 2,3-Dihydro-2-oxo- -N#-N(Me)- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 170-172° n.p.
    1H-indol-4-yl
    4429) 2,3-Dihydro-2-oxo- -N#-NH- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 154-156° n.p.
    1H-indol-4-yl
    4527) 2,3-Dihydro-2-oxo- -N(Me)CH2CH2N(Me)- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 140-142° n.p.
    1H-indol-4-yl
    45a) 2,3-Dihydro-2-oxo- NH-#N- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 106-108° n.p.
    1H-indol-4-yl #
    46 2,3-Dihydro-3,3- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. zml 108-112° n.p.
    diMe-2-oxo-1H-
    indol-4-yl
    46a14) 2,3-Dihydro-2-oxo- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- rac. rac. b 154-155° -
    1H-Indol-4-yl 4-yl)methyl
    46b3a) 2,3-Dihydro-2-oxo- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S A b Schaum -
    1H-Indol-4-yl 4-yl)methyl
    46c3a) 2,3-Dihydro-2-oxo- Piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(Pyridin- S B b Schaum -
    1H-Indol-4-yl 4-yl)methyl
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    3. Ar = eine weitere polycyclische Arylgruppe
    4732) 2,1,3-Benzoxa- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 125-126° n.p.
    diazol-4-yl
    4834) 2-CF3-Benzimid- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. fu 222° n.p.
    azol-4-yl
    4934) Benzimidazol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 176-178° n.p.
    4-yl
    5034) 1,2-Dihydro-2-oxo- NH-#N- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 106-108° n.p.
    benzimidazol-4-yl
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B p R Kette Gruppe R Smp: [α]D20
    51 [Chinolin-2(1H)- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. fu 214-217° n.p.
    on]-4-yl (Dec.)
    52 [3,4-Dihydro- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. fu 218-219° n.p.
    chindolin-2(1H)-
    on]-4-yl
    53 [3,4-Dihydro- Piperazin-1,4-diyl 0 Di(4-F-phenyl)- rac. n.p. - n.p.
    chindolin-2(1H)-
    oxo]-4-yl
    54 1-[9H]-Carbazol- Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. b 200-202° n.p.
    4-yl
    55 ###(H) Piperazin-1,4-diyl 0 Diphenylmethyl rac. n.p. hfu 169-170° n.p.
    #
    O
    56 ###(H) -NH-#N- 0 Diphenylmethyl rac. n.p. zml 165-168° n.p.
    #
    O
    57 ###(H) -N#-NH- 1 Diphenylmethyl rac. n.p. b 201-202° n.p.
    #
    O
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B P R Kette Gruppe R Smp. [α]D20
    4. Ar = eine Phenylgruppe
    57a 4-OBz-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 106-108° n.p.
    5836) 4-OH-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 155-159° n.p.
    58a 3-OBz-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Oel n.p.
    5936) 3-OH-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 183-185° n.p.
    59a 3-COOMe-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Oel n.p.
    6035) 3-COOH-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 906-191° n.p.
    61 3-CF3-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 180-182° n.p.
    6237 4-MeCOCH3-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 108-110° n.p.
    62a38) 3-NH2-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Oel n.p.
    6339) 3-NHSO2Me-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    6440) 3-NHCH2CN-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. bfu 131-133° n.p.
    65 3-NCOMe-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. mo 117-119° n.p.
    6611) 2-(1-Hydroxyme- Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 154-156° n.p.
    thylcyclohexyl)-
    methylphenyl
    67 2-(1-Acetoxyme- Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 162-164° n.p.
    thylcyclohexyl)-
    methylphenyl
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B P R Kette Gruppe R Smp. [α]D20
    67a17) # Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    COMe
    NMe2
    6821) # Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 177-180° n.p.
    Me
    HN#CN
    O
    68a 3,5-di-OBz-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    6926) 3,5-di-OH-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 183-184° n.p.
    69a 2-CN-4-OBz-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Oel n.p.
    7030) 2-CN-4-OH-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 196-198° n.p.
    Konfig. des Falls
    OH-tragen- passend:
    den C* der Konfig.d.
    Bsp. Propoxy- C* der
    Nr. Ar B P R Kette Gruppe R Smp. [α]D20
    71 2-Acetyl-4- Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. fu 161-163° n.p.
    OCH2CH2Me-Phenyl
    72 2-CN-4-OCH2CH2OMe Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 107-109° n.p.
    Phenyl
    73 2-Me-3-NO2-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b 149-150° n.p.
    74 2,3-di-NO2-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. b Schaum n.p.
    7533) 2,3-di-NH2-Phenyl Piperazin-1,4-diyl O Diphenylmethyl rac. n.p. dch 133-135° n.p.
    Lexikon: C* = asymetrisches Kohlenstoffatom A = in einer der beiden möglichen stereo-Konfig. = Konfiguration isomeren Formen rac. = racemisch B = in der anderen von den zwei möglichen n.p. = nicht passend stereoisomeren Formen Zers. = Zersetzung Bz = Benzyl Smp. = Schmelzpunkt Me = Methyl Phe = Phenyl Et = Ethyl bml = in Bis[maleinat]salzform dch = in Dihydrochloridsalzform b = in freier form fu = in Fumaratsalzform mo = in Malonatsalzform zml = in Bis[hydrogenmaleinat]salzform hml = in Hydrogenmaleinatsalzform ch = in Hydrochloridsalzform hfu = in Hydrogenfumaratsalzform bfu = in Bis[fumarat]salzform tch = In Trihydrochloridsalzform Reaktionsbedingungen und Herstellung von Zwischenprodukten 1) 1-[Bis(4-nitrophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Acetylierung von 1-Diphenylmethyl piperazin mit anschliessender Nitrierung des somit erhaltenen Acetylpiperazins und anschliessender Abspaltung der Acetylgruppe vom somit erhaltenen Dinitroderivat.
  • 2) 1-[Bis(4-cyanophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion von Di-(p-cyanophenyl)keton mit NaBH4 mit anschliessender Mesylierung des somit erhaltenen Alkohols und anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesylates mit N-Formylpiperazin und anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen N-Formypiperazin-Derivates.
  • 3) 1-[(2-Cyclohexyl-2-phenyl)ethyl]piperazin erhält man durch Acylierung von 1-Benzylpiperazin mit 2-Phenyl-2-cyclohhexylessigsäurechlorid mit anschliessender Reduktion des somit erhaltenen Derivates mit LiAlH4 mit anschliessender N-Benzylierung des somit erhaltenen Derivates durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
  • 3a) Das entsprehcende Gemsich von Diastereoisomeren der Formel I wird in seine zwei optisch reinen Komponenten durch Chromatographie über Kieselgel aufgetrennt.
  • 4) 1-[Bis(4-aminophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des unter 1) beschriebenen Nitro-Derivates.
  • 5) 1-[Bis(4-acetaminophenyl)methyl]piperazin erhält man durch Acetylierung des unter 4) beschriebenen Amino-Derivates.
  • 6) Das entsprechende 1-[Bis(pyridinyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des entsprechenden (Dipyridinyl)ketons mit NaBH4 mit anschliessender Mesylierung des somit erhaltenen Alkohols mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesylates mit N-Formylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formypiperazin-derivat.
  • 7) 1-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]piperazin erhält man durch Reduktion von Phenyl-(p-benzyloxyphenyl)keton mit NaBH4 mit anschliessender Bromsubstitution mit PBr3 der freien Hydroxygruppe im somit erhaltenen Alkohol mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Brom-Derivates mit Benzylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Benzyl- und Benzyloxygruppen vom somit erhaltenen N-Benzylpiperazin-Derivat durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle.
  • 8) 1-[Bis(cyclohexy)methyl]piperazin erhält man durch Mesylierung von Dicyclohexylcarbino mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Mesylates mit Formylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivat.
  • 9) 1-[Bis(trifluoromethylphenyl)methyl]piperazin erhält man durch Bromsubstitution mit PBr3 der freien Hydroxygruppe im Di-(p-trifluormethylphenyl)carbinol mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen Bromderivates mit Formylpiperazin mit anschliessender Abspaltung der Formylgruppe vom somit erhaltenen N-Formylpiperazin-Derivat.
  • 10) Das entsprechnde 1-[Bis(thienyl)methyl]piperazin erhält man wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend vom entsprechenden Di-(thienyl)keton.
  • 11) Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 67.
  • 12) 1-[(3-Pyridinyl)-(3'-thienyl)methyl]piperazin erhält man auf zu der in Fussnote 15) beschriebenen analoge Weise.
  • 13) 1-[(1-Methyl-2-imidazol)(phenyl)methyl]piperazin erhält man auf zu der in Fussnote 16) beschriebenen analoge Weise. Das Carbinol erhält man durch Umsetzung von 2-Lithio-1-methylimidazol mit Benzaldehyd.
  • 14) Das entsprechende 1-[(Piperidinyl)(phenyl)methyl]piperazin erhält man durch Umsetzung des entsprechende Carbinols mit Ethoxycarbonylpiperazin bei erhöhter Temperatur mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Carbethoxy-Verbindung.
  • 15) 1-[(4-Pyridinyl)(3'-thienyl)methyl]piperazin erhält man in 2 Stufen wie in Fussnote 8) beschrieben, ausgehend vom ebntsprechenden Carbinol. Das Carbinol erhält man durch Umsetzung von 3-thienyllithium mit Pyridin-4-carboxaldehyd.
  • 16) Das entsprechende 1-[(Phenyl)(thienyl)methyl]piperazin erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Carbinols mit Thionylchlorid mit anschliessender Kondensation des somit erhaltenen Chlorides mit Ethoxycarbonylpiperazin mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Carbethoxy-Verbindung.
  • 17) Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 62 mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal.
  • 18) 4-(2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol-3-carbonitril (Smp. 125-126°) erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol mit Chlorsulfonylisocyanat mit anschliessender Umsetzung der somit erhhaltenen 3-Cyan-Verbindung mit Benzhydrylpiperazin.
  • 19) Durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 29 mit wässriger Natriumhydroxidlösung.
  • 20) 4-Hydroxy-6-methoxycarbonyl-1H-indo (Smp. 80-81°) erhält man durch folgende Reaktionssequenz: Stobbe Kondensation von Pyrrol-2-aldehyd mit Dimethylsuccinat mit anschliessender Cyclisierung des somti erhaltenen Verbindung mit Essigsäureahnydrid/Natriumacetat zum 4-Acetoxy-6-methoxycarbonnylindol mit anschliessender Umsetzung mit Natriummethoxid in Methanol.
  • 21) Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 67a mit Cyanacetamid in Natriumethylat.
  • 22) 4-Hydroxy-7-(2-methoxyethyl)-1H-indol (Oel) und 4-Hydroxy-7-(2-ethoxyethyl)-1H-indol (Oel) erhält man durch Formylierung von 4-Benzyloxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester mit anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-formyl-1H-indol-2-carbonsäureethylesters (Smp. 113-114°) mit anschliessender Decarboxylierung der somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-formyl-1H-indol-2-carbonsäure (Smp. 203-206°) mit anschliessender NABH4-Reduktion des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-formyl-1H-indols (Smp. 129-131°) mit anschlissender Acetylierung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-hydroxymethyl-1H-indols (Smp. 82-84°) mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-acetyloxymethyl-1H-indols (Smp. 70-71°) mit NaCN mit anschliessender Hydrolyse des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-1H-indol-7-acetonitrils (Smp. 152-154°) mit anshcliessender Reduktion der somit erhaltenen 4-Benzyloxy-1H-indol-7-essigsäure (Smp. 133-136°) mit asnchliessender, entsprechender Veretherung des somit erhaltenen 4-Benzyloxy-7-(2-hydroxyethyl)-1H-indols (Smp. 62-64) mit Diazomethan bzw. Diazoethan mit anschliessender Debenzylierung des somit erhaltenen Ethers.
  • 23) 4-(2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol-2,3-dicarbonitril (smp. 172-174°) erhält man durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)-1H-indol-2,3-carbonitril mit Chlorsulfonylisocyanat in Dimethylformamid.
  • 24) Die Titelverbindung erhält man durch Methylierung mit Dimethylsulfat von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy]-1H-indol-2-carbonitril mit Tetrabutylammoniumiodid in einer Lösung von Methylenchlorid und wässrigem Natriumhydroxyd während 30 Minuten und anschliessende Chromatographie der somit erhaltenen Verbindung über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/5% Methanol als Eluierungsmittel.
  • 25) Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy]-1H-indol-2-carbonitril mit Chloressigsäureethylester [Beispiel 34] bzw.
  • Chlorameisensäureethylester (Beispiel 35).
  • 26) Die Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der Verbindung des Beispiels 68a.
  • 27) N-Diphenylmethyl-N,N'-dimethylethylendiamin (Oel)erhält man durch Umsetzung von MeCON(Me)CH2CH2Cl mit N-Diphenylmethyl-N-methylamin in dioxan und anschliessende Hydrolyse des somit erhaltenen Acetamids mit Natriumhydroxid/Ethanol.
  • 28) 4-(N-Diphenylmethyl-N-methylamino)piperidin (Smp. 116-120°) erhält man durch Hydrierung von 1-Carbethoxy-4-piperidon über Platinoxid mit naschliessender N-Methylierung des somit erhaltenen Amins (Smp. 78-80°) mit Formaldehyd in Ameisensäure mit anschliessender Hydrolyse der somit erhaltenen Verbindung (Smp. 146-148°) mit Kaliumhydroxyd/Ethanol.
  • 29) 4-(Diphenylmethylamino)piperidin (Smp. 67-69°) erhält man durch Hydrolyse des Amin-Zwischenproduktes mit Smp. 78-80°, beschrieben in Fussnote 28), mit Kaliumhydroxyd/Ethanol.
  • 30) Die Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der Verbindung des Beispiels 69a.
  • 31) Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung von 4-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy]-1H-indol-2-carbonitril mit Formaldehyd und Dimethylamin.
  • 32) 4-Hydroxy-2,1,3-benzoxadiazol erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin mit Wasserstoffperoxyd mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 2,6-Dichlornitrosobenzols (smp. 162-163°) mit Natriumazid mit anschliessender Umsetzung des somit erhaltenen 4-Chlor-2,1,3-benzoxadiazols (Smp. 75-79°) mit Natriummethylat mit anschliessender sauer Hydrolyse des somti erhaltenen 4-Methoxy-2,1,3-benzoxadiazols (Smp. 76-78°).
  • 33) Die Titelverbindung erhält man durch Hydrierung der Verbindung des Beispiels 74 mit Palladium auf Kohle.
  • 34) Die Titelverbindung erhält man durch Cyclisierung der Verbindung des Beispiels 75 mit Trifluoroessigsäureanhydrid (Bsp. 48) bzw. HC(OEt)3 (Beispiel 49) bzw. COCl2 (Beispiel 50).
  • 35) Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 59a.
  • 36) Die Titelverbindung erhält man durch Debenzylierung der entsprechenden Verbindung, die eine Benzylgruppe anstelle von Hydroxy trägt (Verbindungen der Beispiel 75a und 58a) 37) [(4-Hydroxy)benzyl]methylketon erhält man durch Demethylierung von [(4-Methoxy)benzyl]-methylketon mit Bromwasserstoffsäure.
  • 38) Die Titelverbindung erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 65.
  • 39) Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzung der Verbindung des Besipiels 62a mit CH3SO2Cl.
  • 40) 3-Cyanmethylaminophenol (Oel) erhält man durch Umsetzung von 3-Aminophenol mit Chloracetonitril 41) Das Ausgangsmaterial erhält man nach folgender Reaktionssequenz:
    4-Fluorphenol#Br2#2-Bromderivaqt#2-Brobenzyloxyderivat#CuCN#2-Cyanbenzyloxy-
    derivat#2-Formybenzyloxyderivat#Azid#2-(CH=CCOOEt)-benzyloxyderivat
    N3
    #Ciclisierung#4-Benzyloxy-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester#kOH#entsprechende
    Säure#Decarbonylierung#7-Fluor-4-benzyloxy-1H-indol#Debenzylierung#7-Fluor-
    4-hydroxy-1H-indol#entsprechendes Epoxyd.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen tn freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
  • Sie besitzen kardiotone Eigenschaften, wie aus Standard«Tests hervorgeht. Sie bewirken am mit Numal narkotisierten,normotonen Hund ER. Salzmann et al., J.Cardiovasc.Pharm. 7 (1985)] mit einer Dosis von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 2 mg/kg i.v. und von etwa 0,02 mg/kg bis etwa 2 mg/kg intraduodenal eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
  • Die Test-Methode verläuft wie folgt: Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.v. Das Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üBlichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm hg/sec. angegeben. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 370C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
  • Diese Wirkung kann in ähnlichen Dosierungen am mit Inaktiv an« ästhetisierten Rattentest [Methode wie hieroben angege6en, jedoch unter Verwendung von mit Inaktin anästhetisierten Ratten anstelle von Numal-Hunden), am Test der "pithed open-chest"-Katze [R. Salzmann et al., J.Cardiovasc.Pharm. 7 (1985) mit direkter Messung der Kontraktionskraft] und am Test des spontan-schlagenden, akut insuffizierten Kaninchenherzes [G.Scholtysik et al., Naunyn -Schrniedeberg's Arch.Pharmacol. (1985)0 festgestellt werden.
  • Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als Kardiotonika, z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz. In dieser Indikation besitzen sie ein ausgeglicheneres Wirkungsprofil als bekannte kardiotone Verbindungen ähnlicher Struktur.
  • Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 36, 38, 43 und 59, insbesondere der Beispiele 12 und 21.
  • Eine geeignete Tagesdosis beträgt von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 250 mg, oder in Retardform.
  • Ausserdem besitzen die Verbindungen antiarrhythmische Eigenschaften, wie aus Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie eine Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof bei Badkonzentrationen von etwa 10 7 M bis 10 4 M ER. Hof und G. Scholtysik, J.Cardiovasc.Pharm. 5 (1983) 176-183].
  • Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als Antiarrhythmika, z.B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie der supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillierung.
  • Die Verbindungen weisen ausserdem a-adrenergisch blockierende Wirkung auf, wie aus Standard-Tests hervorgeht. Sie hemmen z.g.
  • die a-Adrenozeptoren bei isolierten Spiralstreifen der Vena femoralis von Hunden (E. Müller-Schweinitzer und E. Stürmer, Br.J.Pharmacol £1974] 51, 441-446) bei Badkonzentrationen von etwa 10-7 M bis 10-5 M Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als a-Adrenozeptorenblocker, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Ileus.
  • Sie besitzen auch ß-adrenozeptoren-blockierende Wirkung, wie aus Standard-Tests hervorgeht. Sie hemmen z.B. am isolierten, spontanschlagenden Meerschwei nchenvorhof den positiv-inotropen Adrenalineffekt (A. Bertholet et al., Postgrad.Med.J. [1981] 57 (Suppl] 9-17) bei einer Badkonzentration von etwa 10 9 M bis etwa 10'6 M.
  • Die Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung als ß-Adrenozeptorenblocker, z.B. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Ueberstimulation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, von der Hypertonte, vom Myokardinfarkt, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreokoxikose.
  • Eine geeignete Tagesdosis in den antiarrhythmischen und a- und ßblockierenden Indikationen beträgt von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von etwa 0,025 mg bis etwa 250 mg, oder in Retardform.
  • Sie zeigen ausserdem für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskel rel axierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von "tracer" Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic.Res.Cardiol. 75 [1980) 747-756 und 76 [1981] 630-638; R. Hof et al., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4 [1982] 352-362) koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 µg/kg bis etwa 300 µg/kg.
  • Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontanhypertonen Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittelforsch.
  • 18 [1968)1285) nach Verabreichung von etwa 1 µg/kg bis etwa 100 µg/kg s.c. festgestellt.
  • Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von - Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris; - Störungen der Druchblutung des Gehirns, we der cerebrovaskulären Insuffizienz; cerebrovaskulären Insulten, z.B. Stroke, und cerebrovaskulären Spasmen; - weiteren Störungen der peripheren Zirkulation, z.8.. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B.
  • cholisch; und - Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma.
  • Eine geeignete Tagesdosis in den calcium-antagonistischen Indikationen beträgt von etwa 5 mg bis etwa 500 mg, zweckmässig in 2 bis 4 Anteilen verabreicht, z.B. oral, in unitären Dosierungsformen enthaltend von etwa 1,25 mg bis- etwa 250 mg, oder in Retardform.
  • Im allgemeinen sind die 2(S)optischen Isomeren in Bezug auf die Propoxy-Seitenkette als KardiQtonika., hntierr.bythmika und ß-Adrenozeptorenblocker aktiver als die 2(R) optischen Isomeren.
  • Bevorzugt als -Adrenozeptorenblocker sind die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen in B das an die Propoxy-Seitenkette gebundene Stickstoffatom Teil einer sekundären Aminogruppe ist.
  • Es ist einzusehen, dass es gegebenenfalls angebracht sein kann, vor Durchführung der obigen in vitro Tests zur Erfassung der Wirkung diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, in die entsprechenden unveresterten Verbindungen umzusetzen.
  • Die bevorzugte Verwendung der Verbindungen ist die Verwendung als Kardiotonika.
  • Die Verbindungen können in pharmazeutisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen auf und können leicht auf bekannte Weise hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform enthält, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsstoff. Solche Zu6ereitungen können in Form von z.B. einer Lösung oder einer Tablette sein.

Claims (10)

  1. Patentansprüche: 1. Die Verbindungen der Formel I worin Ar für eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe steht; B die Gruppe i), ii), iii) oder iv) mit folgender Bedeutung darstellt: worin V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen; und R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono-oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet; worin R. für Wasserstoff oder Alkyl J mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; worin n für 2, 3 oder 4 steht, Rk Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die oben für Rj angegebene Bedeutung besitzt; und worin m für 2 oder 3 steht; p für 0 oder 1 steht; und R durch aromatische, heteroaromatische und/oder cycloaliphatische Gruppen gleich oder verschieden disubstituiertes Alkyl bedeutet; mit der Massgabe, dass, falls a) Ar eine Gruppe der Formel A bedeutet, worin entweder R' bedeutet: Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und R" für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R' Hydroxy und Wasserstoff bedeuten; und ausserdem b) entweder p für 1 steht und B bedeutet: - eine Gruppe i') der Formel worin Rj obige Bedeutung besitzt und V' und W' Wasserstoff bedeuten oder, falls R' Hydroxy und R" Wasserstoff bedeuten, V' und W' für Wasserstoff oder zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen, oder - eine wie oben definierte Gruppe ii) oder iii), oder p für 0 oder 1 steht und B eine Gruppe iv') der Formel bedeutet, dann R nicht für Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohl enstoffatornen steht, und deren physiologisch hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der Propoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, in freier Form oder in Salzform.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia worin Ara steht für:- Phenyl; durch Hydroxy, Benzyloxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Acetylmethyl, Methyl -sul fonyl amtno, Cyanmethylamino, Amino, Acetamid, (l-Hydroxymethylcyclohexyl)methyl, (l-Acetoxymethylcyclohexyl)methyl, l-Dimethylamino-3-oxol-buten-2-yl oder 3-Cyan-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-pyridin-5-yl monosubstituiertes Phenyl; oder Phenyl disubstituiert durch: entweder Nitro, Amino, Hydroxy oder Benzyloxy; oder Hydroxy und Cyan; oder Benzyloxy und Cyan; oder Acetyl und [2-Methoxy]ethoxy; oder Cyan und [2-Methoxy]ethoxy; oder Nitro und Methyl; - Indolyl; in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Cyan oder Acetyl monosubstituiertes Indolyl; in 3-Stellung durch Methyl oder Cyan monosubstituiertes Indolyl; in 6-Stellung durch Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Indolyl, in 7-Stellung durch Fluor oder Alkoxyalkyl mit unabhangig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkoxyteil monosubstituiertes Indolyl; in l-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylalkyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und tn 2-Stellung durch Cyan, oder in 2- und 3-Stellung durch Cyan, oder in 2-Stellung durch Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyan und in 3-Stellung durch Methyl, oder in 2-Stellung durch Cyan und in 3-Stellung durch Dimethylaminomethyl disubstituiertes Indolyl; - Oxindolyl oder in 3-Stellung durch zwei Methylgruppen substituiertes Oxindolyl; - 2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-yl; - Benzimidazol-4-yl oder 2-Trifluormethylbenzimidazol-4-yl; - 1 ,2-Dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl; EChinolin-2(1H)-on]-4-yl oder [3,4-Dihydrochinolin-2(lH)-on]-4-yl; - 1-[9H]-Carbazol-4-yl; -{Spiro[cyclohexan-l,2'-indan]-l'-on}-4'-yl; B und p obige Bedeutung besitzen und Ra steht für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gleich oder verschieden disubstituiert durch: Phenyl; durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Hydroxy, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl; Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl; in l-Stellung durch Methyl monosubstituiertes Imidazolyl; oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; mit der Massgabe, dass falls a) Ara für eine Gruppe der Formel A steht, die die in Teil a) der hieroben unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzt, und ausserdem b) p und B die in Teil b) der hieroben unter Formel I angegebenen Massgabe definierte Bedeutung besitzen, dann Ra nicht Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen oder in einem oder beiden Phenylringen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre entsprechendrnphysiologisch hydrolysierbaren Derivate, in freier Form oder in Salzform.
  3. 3. Die Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Ar für 2-Cyan-lH-indol-4-yl steht.
  4. 4. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
  5. 5. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Kardiotonika.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufe der zweckmässigen 3-Amino-2-oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren Vorprodukten beinhaltet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rx für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-l-hydroxyethylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III H-(CO) R III p worin p und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmässig verestert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.
  8. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
  9. 9. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Vorbeugung oder Behandlung von der Herzinsuffizienz, von Herzrhythmusstörungen, von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, von Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Ueberstimulation einhergehen, von der Hypertonie, von Myokardinfarkt, von der Migräne, von Glaukoma, von Thyreotoxikose, von der Koronarinsuffizienz, von Störungen der zerebralen und peripheren Zirkulation oder von Asthma.
  10. 10. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung der in Anspruch 9 angegebenen Zustände.
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