PT1372651E - Novas amidas, preparação e utilização terapia como moduladores da actividade do receptor ccr - Google Patents

Novas amidas, preparação e utilização terapia como moduladores da actividade do receptor ccr Download PDF

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PT1372651E
PT1372651E PT02708893T PT02708893T PT1372651E PT 1372651 E PT1372651 E PT 1372651E PT 02708893 T PT02708893 T PT 02708893T PT 02708893 T PT02708893 T PT 02708893T PT 1372651 E PT1372651 E PT 1372651E
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pyrrolidinyl
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Tomas Eriksson
Karolina Lawitz
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS AMIDAS, PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO TERAPIA COMO MODULADORES DA ACTIVIDADE DO RECEPTOR CCR" A presente invenção refere-se a novos compostos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização em terapia.
As quimiocinas desempenham uma função importante nas respostas imunitária e inflamatória em várias doenças e distúrbios, incluindo asma e doenças alérgicas, bem como em patologias auto-imunes, tais como artrite reumatóide e aterosclerose. Estas pequenas moléculas segregadas são uma superfamilia crescente de proteínas de 8-14 kDa caracterizada por um motivo conservado de quatro cisteínas. A superfamilia de quimiocinas pode ser dividida em dois grupos principais exibindo motivos estruturais característicos, as famílias Cys-X-Cys (C-X-C) e Cys-Cys (C-C). Estas distinguem-se com base numa única inserção de aminoácido entre o par proximal de NH de resíduos de cisteína e semelhanças na sequência.
As quimiocinas C-X-C incluem vários quimiotáticos e activadores de neutrófilos potentes, tais como interleucina-8 (IL-8) e péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
As quimiocinas C-C incluem quimiotáticos potentes de monócitos e linfócitos mas não de neutrófilos, tais como proteínas quimiotáticas de monócitos 1-3 (MCP-1, MCP-2 e MCP-3) de humano, RANTES (Regulada na Activação, T Normal Expressa e 1
Segregada), eotaxina e as proteínas inflamadoras de macrófago la e 1β (MIP-la e MIP-Ιβ).
Estudos demonstraram que as acções das quimiocinas são mediadas por sub-famílias de receptores acoplados à proteína G, entre os quais estão os receptores designados por CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 e CXCR4. Estes receptores representam bons alvos para desenvolvimento de fármacos uma vez que os agentes que modulam estes receptores seriam úteis no tratamento de distúrbios e doenças, tais como as anteriormente referidas.
De acordo com a presente invenção, é, assim, proporcionado um composto de fórmula geral
(I) em que R1 representa um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o sistema anelar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquiloCi-C6, cicloalquiloCj-Cê, alcoxiloCi-Cê, alcoxiCi-C6carbonilo, haloalquiloCi-Cê, haloalcoxiloCi-Cê, -NR9R10, cicloalquilC3-C6amino, alquilCi-Cêtio, 2 alquilCi-Cgcarbonilo, alquilCi-Cgcarbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) , alquilCi-C6sulfonilo e -C (0) NRnR12; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH2, CH(CH3), 0CH2, CH20, CH2NH, NH ou carbonilo e Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH ou C(0H), com a condição de que quando X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH20, CH2NH ou NH, então Y representa um grupo CH; n é 0, 1 ou 2; cada R2 representa, independentemente, um grupo alquiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo , -CH20H ou carboxilo; Z1 representa uma ligação ou um grupo (CH2)q em que q é 1 ou 2; Z2 representa uma ligação ou um grupo CH2, com a condição de que Z1 e Z2 não representam ambos, em simultâneo, uma ligação; quando Y representa um átomo de azoto, então A1 representa CH e A2 representa NH, ou A1 representa um átomo de azoto e A2 representa CH2, ou A1 representa um átomo de azoto e A2 representa uma ligação; ou quando Y representa um grupo CH ou C(0H), então A1 representa um átomo de azoto e A2 representa uma ligação; Q representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH2 ou NH; 3 R3 representa -NHC(0)R13 ou -C (0) NR14R15; cada um de R4, R5, R6 e R7 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cê, ou R4, R5, Rê e R7, em conjunto, representam uma cadeia de alquileno C1-C4 ligando os dois átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um carbociclo saturado de 4 a 7 membros, ou cada um de R5, R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio e R4 e R8, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um carbociclo saturado de 5 a 6 membros; R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-C6 ou está ligado a R4, como definido acima; cada um de R9 e R10 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; cada um de R11 e R12 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6; R13 representa um grupo alquiloCi-C6, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, adamantilo, cicloalceniloC5-C6, fenilo ou um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, podendo cada um estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de nitro, hidroxilo, oxo, halogéneo, carboxilo, alquiloCi-Cs, 4 alcoxiloCi-C6, alquilCi-Cêtio, alquilCi-CêCarbonilo, alcoxiCi-CêCarbonilo, fenilo e -NHC (0)-R17; cada um de R14 e R15 representa independentemente (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo opcionalmente, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, metilo e trifluorometilo, ou (iii) um grupo alquiloCi-C6 opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxiCi-C6carbonilo e um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo opcionalmente, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, metilo e trifluorometilo, ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; t é 0, 1, 2 ou 3; cada Rlê representa independentemente halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquiloC3_C6, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiloCi-C6, -NR18R19, cicloalquilC3-C6amino, alquilCi-C6tio, alquilCi-Cecarbonilo, alquilCi-C6carbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) , alquilCi-CeSulfonilo, -C (0) NR20R21, -NR22C (0) (NH)VR23, fenilo ou alquiloCi-C6 opcionalmente 5 substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de carboxilo e alcoxiCi-C6carbonilo; R17 representa um grupo alquiloCi-C6, amino (-NH2) ou fenilo; cada um de R18 e R19 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, ou R18 e R19, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; cada um de R20 e R21 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6 opcionalmente substituído por alcoxiCi-C6carbonilo; v é 0 ou 1; R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6; e R23 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Ce opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de carboxilo, alcoxiloCi-Cê e alcoxiCi-Cecarbonilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
No contexto da presente especificação, um grupo substituinte alquilo ou alcenilo, ou uma unidade alquilo num grupo substituinte, pode ser linear ou ramificado. Um grupo substituinte haloalquilo ou haloalcoxilo irá compreender, pelo menos, um átomo de halogéneo, e. g., um, dois, três ou quatro átomos de halogéneo. Entender-se-á que quando R9 e R10 (ou R14 e R15, ou R18 e R19) representam um heterociclo saturado de 4 a 6 7 membros, o único heteroátomo presente é o átomo de azoto ao qual R9 e R10 (ou R14 e R15, ou R18 e R19) estão ligados. Entender-se-á que nas definições de cada um de R1 e R13, o sistema anelar heterociclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros pode ter propriedades aliciclicas ou aromáticas.
De um modo semelhante, na definição de R14 e R15, um anel saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros, compreendendo, pelo menos, de um modo opcional, um heteroátomo anelar, pode ter propriedades aliciclicas ou aromáticas. R1 representa um sistema anelar heterociclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel) seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o sistema anelar opcionalmente substituído por um ou mais (e. g., um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente seleccionados de halogéneo (e. g., cloro, flúor, bromo ou iodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), cicloalquiloC3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo) , alcoxiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxilo, etoxilo, n-propoxilo ou n-butoxilo), alcoxiCi-C6carbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), haloalquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., trifluorometilo) , haloalcoxiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., trifluorometoxilo), -NR9R10, cicloalquilC3-C6amino (e. g., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino ou ciclo-hexilamino), alquilCi-Cêtio, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metiltio ou etiltio), alquilCi-C6carbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., 7 metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo ou n-hexilcarbonilo) , alquilCi-Cecarbonilamino, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilcarbonilamino ou etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilCi-C6sulfonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo ou n-hexilsulfonilo) ou -C(0)NRnR12. 0 sistema anelar heterociclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros pode ser monociclico ou policíclico (e. g., biciclico) e compreende até quatro heteroátomos anelares independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de sistemas anelares que podem ser utilizados incluem pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, benzimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo e piridinilo.
Numa forma de realização da invenção, R1 representa um sistema anelar heterociclico insaturado de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de azoto no anel, estando o sistema anelar opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo.
Numa forma de realização da invenção, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, 0CH2, CH20, NH ou carbonilo.
Noutra forma de realização da invenção, Y representa um átomo de azoto ou grupo CH.
Combinações preferidas de X-Y incluem O-CH, OCH2-CH, NH-CH, CH2O-CH, CH2-N, C(0)-N e CH2-CH.
Combinações preferidas de Y, Z1 e Z2 incluem: Y Z1 Z2 CH ch2 ligação CH ligação ch2 CH ch2 ch2 CH (CH2)2 ligação N ch2 ch2
Cada R2 representa independentemente um alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) , alcoxiCi-Cecarbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), grupo -CH2OH ou carboxilo. Numa forma de realização da invenção, n é 1 e R2 representa um grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH2OH ou carboxilo.
Numa forma de realização da invenção, Q representa um átomo de oxigénio.
Cada um de R4, R5, R6 e R7 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), ou R4, R5, R6 e R7, em conjunto, representam uma cadeia de alquileno C1-C4 que liga os dois átomos de carbono aos quais estão ligados para 9 formar um carbociclo saturado de 4 a 7 membros (e. g., ciclopentilo ou ciclo-hexilo), ou cada um de R5, R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio e R4 e R8, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um carbociclo saturado de 5 a 6 membros (em particular, ciclopentilo) . R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) ou está ligado a R4, como definido acima.
Cada um de R9 e R10 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros (e. g., pirrolidinilo ou piperidinilo).
Cada um de R11 e R12 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo). R13 representa um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C5 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), alceniloC2-C6, de um modo preferido, C2-C4, cicloalquiloC3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), adamantilo, cicloalceniloCs-Cê, fenilo ou um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., um, dois, três ou quatro 10 heteroátomos no anel) seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, cada um dos quais (i.e., cada um dos grupos referidos e o sistema anelar) pode estar opcionalmente substituído por um ou mais (e. g., um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente seleccionados de nitro, hidroxilo, oxo, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), carboxilo, alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) , alcoxiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxilo, etoxilo, n-propoxilo ou n-butoxilo), alquilCi-Cetio, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metiltio ou etiltio) , alquilCi-CêCarbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo ou n-hexilcarbonilo), alcoxiCi-C6carbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), fenilo e -NHC (0) -R17.
Em R13, o sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros pode ser monocíclico ou policíclico (e. g., biciclico) e compreende até quatro heteroátomos no anel independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de sistemas anelares que podem ser utilizados incluem pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, benzimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo e piridinilo.
Numa forma de realização da invenção, R13 representa um grupo alquiloCi-C6, fenilo ou um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., independentemente, um ou 11 dois heteroátomos no anel) seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, podendo cada um estar opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente seleccionados de nitro, hidroxilo, oxo, halogéneo, carboxilo, alquiloCi-Cê, alcoxiloCi-Cs, alquilCi-Cêtio, alquilCi-C6carbonilo, alcoxiCi-C6carbonilo, fenilo e -NHC (0) -R17.
Noutra forma de realização da invenção, R13 representa um grupo alquiloCi-C6, fenilo ou um sistema anelar heterocíclico insaturado de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., independentemente, um ou dois heteroátomos no anel) seleccionado de azoto e oxigénio, podendo cada um estar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquiloCi-Cg e alcoxiloCi-C6.
Cada um de R14 e R15 representa independentemente (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo, de um modo opcional, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., um, dois ou três heteroátomos no anel, independentemente) seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre (exemplos de anéis incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo e furanilo) , estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g., independentemente, um, dois ou três substituintes) seleccionado de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), metilo e trif luorometilo, ou (iii) um grupo alquiloCi~C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte (e. 12 g., independentemente, um, dois ou três substituintes) seleccionado de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometilo, carboxilo, alcoxiCi-Cecarbonilo, de um modo preferido, C1-C4 e um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar (e. g., independentemente, um, dois ou três heteroátomos no anel) seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre (exemplos de anéis incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo e furanilo), estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte (e. g., um, dois ou três substituintes, independentemente) seleccionado de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo) , metilo e trifluorometilo, ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros (e. g., pirrolidinilo ou piperidinilo).
Numa forma de realização da invenção, cada um de R14 e R15 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6 não substituído.
Cada R16 representa independentemente halogéneo (e. g., cloro, flúor, bromo ou iodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquiloC3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), alcoxiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxilo, etoxilo, n-propoxilo ou n-butoxilo) , alcoxiCi-C6carbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), haloalquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., trifluorometilo), haloalcoxiloCi-Cê, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., trifluorometoxilo), -NR18R19, cicloalquilC3-Cêamino (e. g., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino ou ciclo- 13 hexilamino), alquilCi-Cetio, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metiltio ou etiltio), alquilCi-CêCarbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo ou n-hexilcarbonilo), alquilCi-C6carbonilamino, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilcarbonilamino ou etilcarbonilamino), sulfonamido, alquilCi-CgSulfonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonil ou n-hexilsulfonilo), -C (0) NR20R21, -NR22C(0)- (NH)VR23, fenilo ou alquiloCi-Cê, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte (e. g., um, dois ou três substituintes) independentemente seleccionado de carboxilo e alcoxiCi-Cecarbonilo, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo).
Numa forma de realização da invenção, cada R16 representa, independentemente, halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxiloCi-C4, alcoxiCi-C4Carbonilo, haloalquiloCi-C4, alquilCi-C4carbonilo, fenilo ou alquiloCi-C4. R17 representa um grupo alquiloCi-Cê, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), grupo amino ou fenilo.
Cada um de R18 e R19 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, 14 C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo), ou R18 e R19, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros (e. g., pirrolidinilo ou piperidinilo).
Cada um de R e R representa, independentemente, um atomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, Ci_4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) opcionalmente substituído por um grupo substituinte alcoxiCi-CêCarbonilo, de um modo preferido, C1-C4. R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo). R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cg, de um modo preferido, C1-C4 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte (e. g., independentemente, um, dois ou três substituintes) seleccionado de carboxilo, alcoxiloCi-C6, de um modo preferido, C1-C4 ou alcoxiCi-C6carbonilo, de um modo preferido, C1-C4.
Exemplos de compostos da invenção incluem: N- [2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, 15 Ν- [2- (3-{3 - [ (5-Cloro-2-piridinil)oxi)]-1-pirrolidinil} - 2-hidroxipropoxi}-6-fluorofenil)acetamida, N- [2- (3- (3- [ (5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]acetamida, N- [2- [ (2S)-3- (3-[ (5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, N-[2-[ (2R)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxiamida, N- [2- (3- (3- [ (6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, N- [2- [ (2S)-3- (3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-6-fluorofenil]acetamida, N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]acetamida, 16 Ν- [2- [ (2S)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxiamida, N-[2-(2-Hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidiniljpropoxi)fenilbenzamida, e N-{4-Fluoro-2-[((2 S)2-hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-l-pirrolidinil}propil)oxi]fenil}acetamida. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), como definido acima, que compreende, (a) Fazer reagir um composto de fórmula geral
em que Y' representa CH ou C(OH) e R1, X, n, R2, Z1 e Z2 são como definidos na fórmula (I), 17 ou de um composto de fórmula geral (R2)„
2 ^aVl (ΙΓ) em que A1' representa CH e A2' representa NH, ou Ar representa um átomo de azoto e A2 representa CH2 ou uma ligação, L representa um átomo de hidrogénio ou um grupo activador (e. g., Li) e R1, X, n, R2, Z1 e Z2 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula geral
-(R16)t (III) em que Q, na fórmula (b) fazer R3, R4, R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos (I); ou reagir um composto de fórmula geral
18 em que R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral
(V) em que L1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo activador (e. g., Li quando Q é CH2) e Q, R3, t e R16 são como definidos na fórmula (I); ou (c) quando R3 representa -NHC(0)R13, fazer reagir um composto de fórmula geral
em que R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral
L
O 19 (VII) em que L2 representa um grupo abandonante (e. g., um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo, tal como cloro) e R13 é como definido na fórmula (I); ou (d) quando R3 representa -C (0) NR14R15, fazer reagir um composto de fórmula geral
(VIII) em que L3 representa um grupo abandonante (e. g., um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo, tal como cloro) e R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral (IX), NHR14R15, em que R14 e R15 são como definidos na fórmula (I); e, de um modo opcional, após (a), (b) , (c) ou (d), formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) obtido.
Os processos da invenção podem ser realizados, de um modo conveniente, num solvente, e. g., um solvente orgânico, tais como um álcool (e. g., metanol ou etanol), um hidrocarboneto (e. g., tolueno) ou tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura de, por exemplo, 0 °C ou acima, tal como uma temperatura na gama de desde 0, 5, 10, 15 ou 20 °C até 100, 110 ou 120 °C. 20
Os compostos de fórmulas (II), (II'), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII) e (IX) ou estão comercialmente disponíveis, são bem conhecidos na literatura ou podem ser facilmente preparados utilizando técnicas conhecidas.
Entender-se-á, pelos peritos na técnica que, no processo da presente invenção, pode ser necessário proteger determinados grupos funcionais, tais como grupos hidroxilo ou amino, nos reagentes de partida ou compostos intermediários, por grupos protectores. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos protectores. A protecção e desprotecção de grupos funcionais está descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) .
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange a utilização de todos os isómeros geométricos e ópticos (incluindo atropisómeros) dos compostos de fórmula (I) e suas misturas, incluindo racematos. A utilização de tautómeros e suas misturas 21 também forma um aspecto da presente invenção. As formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.
Os compostos de fórmula (I) têm actividade como medicamentos, em particular, como moduladores da actividade do receptor de quimiocina (em especial, receptor de quimiocina MIP-Ioí) , e podem ser utilizados no tratamento de doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas e hiperproliferativas e doenças mediadas imunologicamente incluindo rejeição de órgãos ou tecidos transplantados e Sindrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA).
Exemplos destas condições são: (1) (o aparelho respiratório) doenças das vias respiratórias incluindo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , tal como COPD irreversível; asma, tais como asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca e de pó, em particular, asma crónica ou aguda (e. g., asma tardia e hiperreactividade das vias respiratórias); bronquite; rinite aguda, alérgica, atrófica e rinite crónica incluindo rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinite medicamentosa; rinite membranosa incluindo rinite cruposa, rinite fibrinosa e pseudomembranosa e rinite escrofulosa; rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) e rinite vasomotora; sarcoidose, pulmão do agricultor e doenças relacionadas, fibrose pulmonar e pneumonia intersticial idiopática; 22 (2) (osso e articulações) artrite reumatóide, espondiloartropatias seronegativas (incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, sindrome de Sjogren e esclerose sistémica; (3) (pele) psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica, Líquen plano, Pênfigo, Pênfigo bulhoso, Epidermólise bulhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, uveíte, Alopecia areata e conjuntivite vernal; (4) (aparelho gastrointestinal) doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, alergias relacionadas com comida que têm efeitos remotos a partir do intestino, e. g., enxaqueca, rinite e eczema; (5) (outros tecidos e doença sistémica) esclerose múltipla, aterosclerose, Sindrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), lúpus eritematoso, lúpus sistémico, eritematoso, tiroidite de Hashimoto, miastenia grave, diabetes do tipo I, sindrome nefrótico, fascite eosinofílica, sindrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, sindrome de sezary e púrpura trombocitopénica idiopática; (6) (rejeição de enxerto) aguda e crónica a seguir, por exemplo, a transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea; e doença crónica do enxerto versus hospedeiro; 23 (7) cancros, em especial cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e sarcoma escamoso; (8) doenças em que a angiogénese está associada com níveis de quimiocina elevados; e (9) fibrose quística, derrame, dano de reperfusão no coração, cérebro, membros periféricos e sepsia.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, para utilização em terapia.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a não ser que haja indicações específicas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser entendidos em conformidade. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença inflamatória. A invenção proporciona, ainda, a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um 24 medicamento para utilização no tratamento de uma doença das vias respiratórias.
Para as utilizações terapias acima referidas, a dosagem administrada irá variar, evidentemente, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto de fórmula (I) pode estar na gama desde 0,001 mg/kg até 30 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I), e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados por si mas serão administrados, em geral, na forma de uma composição farmacêutica, na qual o composto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender, de um modo preferido, desde 0,05 até 99% p (percentagem em peso), de um modo mais preferido, desde 0,05 até 80% p, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 até 70% p e, de um modo ainda muito mais preferido, desde 0,10 até 50% p, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui 25 acima, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende a mistura de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via tópica (e. g., na pele ou no pulmão e/ou vias respiratórias) na forma, e. g., de cremes, soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou por via sistémica, e g., por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões; ou por administração subcutânea; ou por administração rectal na forma de supositórios; ou por via transdérmica.
Agora, a invenção será ainda explicada por referência aos seguintes exemplos ilustrativos, nos quais os espectros de RMN de 1H foram registados num Varian Unity Inova 400. O pico central do solvente de clorofórmio-d (δΗ 7,27 ppm) foi utilizado como padrão interno. Os espectros de massa de baixa resolução e determinação de massa exacta foram registados num sistema Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado com câmaras de ionização APCI/ESI.
Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e utilizados tal como recebidos. 26 A nomenclatura utilizada para os compostos foi gerada com ACD/IUPAC Name Pro.
Materiais de partida para Exemplos 1-16 Pirrolidinas A) 5-Cloro-2-(3-pirrolidiniloxi)piridina
Foi adicionado, lentamente, azodicarboxilato de dietilo (435,5 mg, 2,5 mmol) a uma solução agitada de 5-cloro-2-piridinol (323,9 mg; 2,5 mmol), 3-hidroxi-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (468,0 mg, 2,5 mmol) e trifenilfosfina ligada a polímero (1 g, 3 mmol) em THF/CH2CI2 (1:1, 5 mL) . A solução foi lentamente agitada durante a noite. Em seguida, a resina foi removida por filtração e lavada com THF. Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC (CH3CN a 10-40%) . O material puro foi tratado com TFA a 95%/H20 a 5%, 30 min. Em seguida, a fase de TFA foi evaporada para dar o produto desejado como um sólido. APCI-MS: m/z 199,1 [M+H+] RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : δ 8,06 (d, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 6,72 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 2,32 (m, 2H) 27 B) 5-Bromo-2-(3-pirrolidiniloxi)piridina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-2-piridinol (435 mg; 2,5 mmol) por um processo análogo ao descrito em A) acima. APCI-MS: m/z 243,2 [M+H+] RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,98 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 3,62 (m, 4H) , 2,35 (m, 2H) . C) 4-Metil-2-(3-pirrolidiniloxi)piridina O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-metil-2-piridinol (273,0 mg; 2,5 mmol) por um processo análogo ao descrito em A) acima. APCI-MS: m/z 179,2 [M+H+] RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 5,62 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (m, 2H). D) 2-Cloro-6-(3-pirrolidiniloxi)piridina O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2-cloro-6-piridinol por um processo análogo ao descrito em A) acima. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ 7,50 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 5,47 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 3,13 (m, 2H) , 2,93 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H). 28 Ε) Ν-[2-Fluoro-6-(2-oxiranilmetoxi)fenil]acetamida i) 2-Amino-3-fluorofenol
Foi adicionada uma solução de sódio (180 mg, 7,8 mmol) em metanol seco (8 mL) a uma solução agitada de 2,6- -difluoronitrobenzeno (1100 mg, 6,9 mmol) em metanol seco (20 mL). A solução foi agitada durante a noite. Após concentração, foi adicionada água e a solução foi extraída com éter, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para um resíduo amarelo (870 mg, 5,08 mmol). Foi adicionado tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 10 mL) à solução do resíduo amarelo em diclorometano (10 mL) e agitada, à temperatura ambiente, durante a noite. Em seguida, foi adicionada água e a solução agitada por mais 60 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCt, filtradas e concentradas in vácuo para dar um resíduo acastanhado. O resíduo foi retomado em éter e lavado com hidróxido de sódio a 2 M e água. As lavagens de água e hidróxido de sódio foram combinadas e neutralizadas com HC1 a 6 M e extraídas com éter, secas sobre MgSCt e evaporadas para dar um resíduo amarelo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com EtOAc:Heptano; 1:3 como eluente para dar o produto (720 mg, 4,6 mmol) o qual foi directamente suspenso com paládio-carvão (140 mg) em água-etanol (30 mL). Foi adicionado boro-hidreto de sódio (530 mg) durante um período de 5 minutos e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente (1 h) . O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de Celite. O filtrado foi acidificado com ácido 29 clorídrico a 6 M para destruir qualquer boro-hidreto residual, neutralizado com hidróxido de sódio a 2 M e, em seguida, extraído com éter. Os extractos etéreos foram secos sobre MgS04 e evaporados. APCI-MS: m/z 128,2 [M+H+] ii) N-[2-Fluoro-6-(2-oxiranilmetoxi)fenil]acetamida
Foi adicionado, a uma solução agitada de 2-amino-3-fluorofenol (300 mg, 2,36 mmol) em água-metanol (10 mL), ácido acético anidrido até todo o 2-amino-3-fluorofenol ser utilizado. Em seguida, a solução foi concentrada para um resíduo de N-(2-fluoro-6-hidroxifenil)acetamida. Foi adicionado epibromo-hidrina (388 mg, 2,8 mmol) a uma mistura de N-(2-fluoro-6- hidroxifenil)acetamida (399 mg, 2,36 mmol) e carbonato de potássio (652 mg, 4,72 mmol) em DMF (5 mL) e foi agitada a 70 °C durante 3 h. Foram adicionados água e acetato de etilo, a fase orgânica separada, seca e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC (CH3CN a 10-40%) para dar o produto desejado como um sólido (242 mg, 1,08 mmol). APCI-MS: m/z 226,2 [M+H+] RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : δ 7,15 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H), 4,3 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). 30 F) (2-Oxiranilmetoxi-fenil)-acetamida do ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico i) Ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxilico
Foi adicionado NaOH (480 mg, 12 mmol) em H20 (12 mL) a uma solução de 3,5-dimetil-2-pirrolecarboxilato de etilo (Aldrich) (504 mg, 3 mmol) em THF/H20/Me0H (5:1:1, 30 mL) . A mistura foi agitada a 75 °C durante a noite. A mistura homogénea foi lavada com éter. Foi adicionada, à camada aquosa, uma solução aquosa saturada de KHS04 até o pH ser de cerca de 3. Em seguida, a solução foi extraída com diclorometano. Os extractos foram secos sobre MgS04 e evaporados. O resíduo foi purificado em sílica (acetato de etilo/metanol, 90/10) para dar o composto em epígrafe (375 mg, 90%). RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,75 (s, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H). ii) (2-Fenol)-acetamida do ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico
Foram agitados, em DMF (20 mL), 2-aminofenol (545 mg, 5 mmol), ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico (695 mg, 5 mmol) e HATU (1900 mg, 5 mmol). Foi adicionado diisopropiletilamina até pH 8. A mistura foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrilo/água, de 10/90 a 40/60 com ácido trifluoroacético a 0,5%) para dar o composto em epígrafe (550 mg, 48%). 31 APCI-MS: m/z 231,2 [M+H+] RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,22 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H) , 7,03 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 2,44 (s, 1H) , 2,24 (s, 1H) . iii) (2-Oxiranilmetoxi-fenil)-acetamida do ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de (2-fenol)-acetamida do ácido 3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico (ii) (300 mg, 1,3 mmol) por um processo análogo ao descrito em E ii) acima. APCI-MS: m/z 273,2 [M+H+] RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 8 ,46 (m, 1H) , 8,31 (m, - 1H), 6,99 (m, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 5,85 (m, 1H) , 4, 34 (m, 1H) , 3, 92 (m, 1H) , 3, 36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H) , 2, 71 (m, 1H), 2, 47 (m, 3H) , 2,25 (m, 3H) G) N-[2-(2-Oxiranilmetoxi)feniljbenzamida
Foi adicionada epibromo-hidrina (0,63 mL, 7,60 mmol) a uma solução agitada de N-(2-hidroxi-fenil)-benzamida (0,81 g, 3,80 mmol) e carbonato de césio (1,61 g, 4,94 mmol) em acetonitrilo. Após 4 horas, a mistura reaccional foi dividida entre diclorometano e água. Após evaporação do solvente orgânico, o resíduo foi cristalizado de éter de petróleo e éter dietílico proporcionando o composto em epígrafe (0,741 g, 73%). 32 APCI-MS: m/z 227 [M+H+] RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,65 (sl, 1H) , 8,55 (sl, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 7,53 (m, 3H) , 7,08 (sl, 2H), 6, 96 (sl, 1H) , 4,42 (d, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,41 (sl, 1H), 2,96 (s, 1H) , 2,80 (3, 1H). Η) N-(4-Fluoro-2-[(2S)oxiranilmetoxi]fenil)acetamida
Foi dissolvido, em acetato de etilo (40 mL), (2S)—2— [ (5— fluoro-2-nitrofenoxi)metil]oxirano (0,32 g, 1,5 mmol). Foi adicionado platina em carvão (0,15 g) e a mistura foi agitada, na atmosfera de hidrogénio, durante 3 horas à temperatura ambiente e pressão atmosférica. O catalisador foi filtrado e lavado no filtro com acetato de etilo (10 mL) . Foram adicionados, à solução, anidrido acético (0,31 g, 0,28 mL, 3 mmol) e di (isopropil)amina de etilo (0,39 g, 0,52 mL, 3 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida, lavada com NaOH a 1 M (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca com Na2S04. A evaporação do solvente e cromatografia flash em sílica gel com n-heptano/acetato de etilo (de 25 até 75%) deu o composto em epígrafe (0,21 g, 0,92 mmol, 61%) como um produto sólido incolor. APCI-MS: m/z 226 [M+H+] RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,30 (dd, 1H, J = 5,2, J = 9,0), 7,71 (sl, 1H) , 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, J = 2,3, 33 J = 11,3), 3,90 (dd, 1H, J = 6,3, J = 11,3), 3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J = 4,4), 2,78 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,21 (s, 3H). I) N-(4-Fluoro-2-[(2R)oxiranilmetoxi]fenil)acetamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de (2R)-2-[(5-fluoro-2-nitrofenoxi)metil]oxirano de acordo com o método descrito em H) acima.
Exemplo 1 N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida
Foi submetida a refluxo, durante 3 h, uma solução de 5-cloro-2-(3-pirrolidiniloxi)piridina (100 pL, 0,2 M/DMSO), N-[2-(2-oxiranilmetoxi)fenil)benzamida (100 pL, 0,2 M/DMSO). APCI-MS: m/z 468,4 [M+H+]
Os compostos dos Exemplos 2 a 16 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados, descritos acima, por processos análogos ao do Exemplo 1 acima. 34
Exemplo 2 N-[2-3-{3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi)]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropoxi}-β-fluorofenil)acetamida APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+]
Exemplo 3 N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]acetamida APCI-MS: m/z 406, 3 [M+H+]
Exemplo 4 N-[2-[ (2S)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxil-l-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+]
Exemplo 5 N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 424,3 [M+H+] 35
Exemplo 6 N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]3,5-dimetil-l-H-pirrole-2-carboxiamida APCI-MS: m/z 485, 4 [M+H+]
Exemplo 7 N-[2- (3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenilJbenzamida APCI-MS: m/z 468,4 [M+H+]
Exemplo 8 N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 424,3 M+H+]
Exemplo 9 N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida APCI-MS: m/z 512,3 [M+H+] 36
Exemplo 10 N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-β-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+]
Exemplo 11 N-[2-(3-(3-((5-Bromo-2-piridinil)oxi)-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]acetamida APCI-MS: m/z 450,3 [M+H+]
Exemplo 12 N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+]
Exemplo 13 N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida APCI-MS: m/z 468,3 [M+H+] 37
Exemplo 14 N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirroldinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxiamida APCI-MS: m/z 529, 4 [M+H+]
Exemplo 15 N-[2-(2-Hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propoxi)fenilbenzamida APCI-MS: m/z 448,4 [M+H+]
Exemplo 16 N-{4-Fluoro-2-[((2S)2-hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-l-pirrolidinil}propil)oxi]fenil}acetamida APCI-MS: m/z 404,4 [M+H+] 38
Ensaio de quimiotaxia THP-1
Introdução 0 ensaio determinou a resposta quimiotática provocada por quimiocina ΜΙΡ-Ια na linha celular monocitica de ser humano THP-1. Os compostos dos Exemplos foram avaliados pela sua capacidade em baixar a resposta quimiotática até uma concentração padrão de quimiocina ΜΙΡ-Ια. Métodos
Cultura de células THP-1
As células foram rapidamente descongeladas, a 37 °C, a partir de aliquotas congeladas e novamente suspensas num vaso de 25 cm contendo 5 mL de meio RPMI-1640 com suplemento de Glutamax e soro fetal de vitelo a 10% inactivado por calor sem antibióticos (RPMI + HIFCS a 10%). No dia 3, o meio é removido e substituído com meio novo.
As células THP-1 são cultivadas, de um modo rotineiro, em meio RPMI-1640 com suplemento de soro fetal de vitelo a 10% inactivado por calor e glutamax mas sem antibióticos. O crescimento óptimo das células exige que estas sejam passadas cada 3 dias e que a densidade de subcultura mínima seja 4x10+5 células/mL. 39
Ensaio de quimiotaxia
As células foram removidas do vaso e lavadas por centrifugação em RPMI + HIFCS a 10% + glutamax. Em seguida, as células foram novamente suspensas a 2x10+7 células/mL em meio novo (RPMI + HIFCS a 10% + glutamax) ao que foi adicionado calceina-AM (5 pL de solução de reserva a 1 mL para dar uma concentração final de 5xl0“6 M) . Após mistura cuidadosa, as células foram incubadas a 37 °C num incubador de C02 durante 30 minutos. Em seguida, as células foram diluídas até 50 mL com meio e lavadas duas vezes por centrifugação a 400 xg.
Em seguida, as células marcadas foram novamente suspensas a uma concentração celular de 1x10+7 células/mL e incubadas com um volume igual de antagonista de ΜΙΡ-Ια (concentração final de 10~10 M a 10~6 M) durante 30 minutos, a 37 °C, num incubador de CO2 húmido. A quimiotaxia foi realizada utilizando placas de 96 poços de quimiotaxia Neuroprobe, utilizando filtros de 8 pm (n° de cat. 101-8). Foram adicionados, aos poços inferiores da placa em triplicado, trinta microlitros de quimiotático com suplemento de várias concentrações de antagonistas ou veículo. Em seguida, o filtro foi cuidadosamente colocado no topo e, depois, foram adicionados, à superfície do filtro, 25 pL de células pré-incubadas com a correspondente concentração de antagonista ou veículo. Em seguida, a placa foi incubada durante 2 horas, a 37 °C, num incubador de C02 húmido. Em seguida, as células remanescentes na superfície foram removidas por adsorção e a placa inteira foi centrifugada a 2000 rpm durante 10 minutos. Em seguida, o filtro foi removido e as células que migraram para os poços inferiores foram quantificadas pela fluorescência celular associada a calceína-AM. A migração celular foi então expressa 40 em unidades de fluorescência após subtracção do branco do reagente e os valores foram padronizados em % de migração por comparação dos valores de fluorescência com os de um número conhecido de células marcadas. 0 efeito dos antagonistas foi calculado como % de inibição quando o número de células migradas foi comparado com veiculo.
Lisboa, 19 de Abril de 2007 41

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral
    (I) em que R1 representa um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o sistema anelar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-CêCarbonilo, haloalquiloCi-Cê, haloalcoxiloCi-C6, -NR9R10, cicloalquilC3-C6amino, alquilCi-C6tio, alquilCi-C6carbonilo, alquilCi-Cecarbonilamino, sulfonamido, alquilCi-C6sulfonilo e -C (0) NRi:lR12; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH2, CH(CH3), 0CH2, CH20, CH2NH, NH ou carbonilo e Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH ou C (OH) , com a condição de que quando X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH20, CH2NH ou NH, então Y representa um grupo CH; 1 n é Ο, 1 ou 2; cada R2 representa, independentemente, um grupo alquiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, -CH2OH ou carboxilo; Z1 representa uma ligação ou um grupo (CH2)q em que q é 1 ou 2 ; Z2 representa uma ligação ou um grupo CH2, com a condição de que Z1 e Z2 não representam ambos, em simultâneo, uma ligação; quando Y representa um átomo de azoto, então A1 representa CH e A2 representa NH, ou A1 representa um átomo de azoto e A2 representa CH2, ou A1 representa um átomo de azoto e A2 representa uma ligação; ou quando Y representa um grupo CH ou C(OH), então A1 representa um átomo de azoto e A2 representa uma ligação; Q representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo CH2 ou NH; R3 representa -NHC(0)R13 ou -C (0) NR14R15; cada um de R4, R5, R6 e R7 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Ce, ou R4, R5, R6 e R7, em conjunto, representam uma cadeia de alquilenoCi-C4 ligando os dois átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um carbociclo saturado de 4 a 7 membros, ou 2 cada um de R5, R6 e R7 representa um átomo de hidrogénio e R4 e R8, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um carbociclo saturado de 5 a 6 membros; R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-C6 ou está ligado a R4, como definido acima; cada um de R9 e R10 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; cada um de R11 e R12 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cê; R13 representa um grupo alquiloCi-Cê, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3_C6, adamantilo, cicloalceniloCs-Ce, fenilo ou um sistema anelar heterociclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, podendo cada um estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de nitro, hidroxilo, oxo, halogéneo, carboxilo, alquiloCi-Cê, alcoxiloCi-Cê, alquilCi-C6tio, alquilCi-C6carbonilo, alcoxiCi-C6carbonilo, fenilo e -NHC (0)-R17; cada um de R14 e R15 representa, independentemente, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo 3 opcionalmente, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, metilo e trifluorometilo, ou (iii) um grupo alquiloCi-C6 opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxiCi-CêCarbonilo e um anel, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo opcionalmente, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, estando o anel opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado de halogéneo, metilo e trifluorometilo, ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; t é 0, 1, 2 ou 3; cada R16 representa, independentemente, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquiloC3-Cê, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxiloCi-C6, -NR18R19, cicloalquilC3-C6amino, alquilCi-Cêtio, alquilCi-C6carbonilo, alquilCi-C6carbonilamino, sulfonamido (-S02NH2) , alquilCi-C6sulfonilo, -C (O)NR20R21, -NR22C (O) (NH) VR23, fenilo ou alquiloCi-Cê opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de carboxilo e alcoxiCi-C6carbonilo; 4 R17 representa um grupo alquiloCi-C6, amino (-NH2) ou fenilo; cada um de R18 e R19 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6, ou R18 e R19, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros; cada um de R20 e R21 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6 opcionalmente substituído por alcoxiCi-C6carbonilo; v é 0 ou 1; R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6; e R23 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C6 opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte seleccionado de carboxilo, alcoxiloCi-C6 e alcoxiCi-Cecarbonilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, em R1, o sistema anelar heterocíclico é de 5 ou 6 membros.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, OCH2, CH20, NH ou carbonilo. 5
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Y representa um átomo de azoto ou qrupo CH.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Q representa um átomo de oxiqénio.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 representa -NHC(0)R13 e R13 representa um grupo alquiloCi-Cg, fenilo ou um sistema anelar heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um heteroátomo anelar seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, podendo cada um estar opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente seleccionados de nitro, hidroxilo, oxo, halogéneo, carboxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-Cê, alquilCi-Cgtio, alquilCi-Cgcarbonilo, alcoxiCi-Cgcarbonilo, fenilo e -NHC (0)-R17.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo: N- [2- (3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, ou N—[2—(3—{3—[(5-Cloro-2-piridinil)oxi)]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropoxi}-6-fluorofenil)acetamida, ou N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]acetamida, ou 6 Ν—[2—[(2S)—3—(3—[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, ou N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, ou N-[2- (3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-fenil]3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxiamida, ou N-[2- (3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, ou N—[2—[(2S)—3—(3—[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, ou N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida, ou N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)-6-fluorofenil]acetamida, ou N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil) 2-hidroxipropoxi)fenil]acetamida, ou N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, ou 7 Ν-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida, ou N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxiamida, ou N-[2- (2-Hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propoxi)fenilbenzamida, ou N-{4-Fluoro-2-[((2 S)2-hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1- pirrolidiniljpropil)oxi]fenil}acetamida.
  8. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, que compreende, (a) reacção de um composto de fórmula geral
    (II) em que Y' representa CH ou C(OH) e R1, X, n, R2, Z1 e Z2 são como definidos na fórmula (I), ou de um composto de fórmula geral
    em que A1’ representa CH e A2' representa NH, ou A1' representa um átomo de azoto e A2' representa CH2 ou uma ligação, L representa um átomo de hidrogénio ou um grupo activador e R1, X, n, R2, Z1 e Z2 são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula geral
    em que Q, R3, R% R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos na fórmula (I); ou (b) reacção de um composto de fórmula geral
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
    9 em que R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral
    em que L1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo activador e Q, R3, t e R16 são como definidos na fórmula (I); ou (c) quando R3 representa -NHC(0)R13, reacção de um composto de fórmula geral
    em que R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral L
    O 10 (VII) em que L2 representa um grupo abandonante e R13 é como definido na fórmula (I); ou (d) quando R3 representa -C (0) NR14R15, reacção de um composto de fórmula geral
    \ d« CÍO)L' 3 R1
    (VIII) em que L3 representa um grupo abandonante e R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t e R16 são como definidos na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral (IX) , NHR14R15, em que R14 e R15 são como definidos na fórmula (I); e, de um modo opcional, após (a), (b), (c) ou (d), formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) obtido.
  10. 10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, como reivindicado na reivindicação 9, que compreende a mistura de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em 11 qualquer uma das reivindicações 1 a 7, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização em terapia.
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas e hiperproliferativas e doenças mediadas imunologicamente, SIDA.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de artrite reumatóide.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica. 12
  16. 16. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de asma.
  17. 17. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de esclerose múltipla.
  18. 18. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença inflamatória.
  19. 19. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença das vias respiratórias. Lisboa, 19 de Abril de 2007 13
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