CN1538844A - 用作ccr受体活性调节剂的新型酰胺类化合物、其制备及治疗用途 - Google Patents

用作ccr受体活性调节剂的新型酰胺类化合物、其制备及治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式(I)的化合物，其中R1，X，Y，n，R2，Z1，Z2，A1，A2，Q，R3，R4，R5，R6，R7，R8，t以及R16如说明书中所定义，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。

Description

用作CCR受体活性调节剂的新型酰胺类 化合物、其制备及治疗用途
本发明涉及新化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
趋化因子在多种疾病与失调的免疫和炎性反应中发挥重要的作用，包括哮喘与过敏性疾病，以及自体免疫病如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化。这些小的分泌分子是成员日益增多的8-14kDa蛋白超家族，其特征为具有一个保守的四个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分为显示出特征性基序的两大类，Cys-X-Cys(C-X-C)与Cys-Cys(C-C)家族。其区分的基础在于插入NH-近侧半胱氨酸残基与序列相似性之间的单氨基酸。
C-X-C趋化因子包括数种强活性化学引诱物(chemoattractant)与嗜中性粒细胞激活剂，如白细胞介素-8(IL-8)以及嗜中性粒细胞激活肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞与淋巴细胞但不包括嗜中性粒细胞的强活性化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)、RANTES(对激活、正常T表达与分泌的调节)、eotaxin以及巨噬细胞炎性蛋白1α与1β(3(MIP-1α和MIP-1β)。
研究证实趋化因子的作用受G蛋白-偶联受体亚家族介导，其中包括CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3与CXCR4受体。由于调节这些受体的药物将可用于前述失调和疾病的治疗，因此这些受体代表了药物开发的合适目标。
本发明提供了下列的通式化合物：
Figure A0280709600091
其中
R1代表饱和或不饱和的包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子的5-至10-元杂环体系，所述环体系被一或多个取代基任选取代，取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、胺磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基与-C(O)NR11R12；
X代表氧或硫原子或CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH或羰基，Y代表氮原子或CH或C(OH)，条件是当X代表氧或硫原子或CH2O，CH2NH或NH的时候，则Y代表CH；
n为0，1或2；
各R2独立地代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；
Z1代表化学键或(CH2)q，其中q为1或2；
Z2代表化学键或CH2，前提是Z1与Z2不同时代表化学键；
当Y代表氮原子，则A1代表CH且A2代表NH，或A1代表氮原子且A2代表CH2，或A1代表氮原子且A2代表化学键；或当Y代表CH或C(OH)，则A1代表氮原子且A2代表化学键；
Q代表氧或硫原子或CH2或NH；
R3代表-NHC(O)R13或-C(O)NR14R15；
R4，R5，R6以及R7各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R4，R5，R6与R7一起代表C1-C4亚烷基链，连接与其相连的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或R5，R6与R7各自代表氢原子，并且R4与R8与其相连的碳原子一起形成一个5-至6-元饱和碳环；
R8代表氢原子，C1-C6烷基或如上所定义连接到R4；
R9与R10各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R9与R10与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
R11与R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
R13代表基团C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，金刚烷基，C5-C6环烯基，苯基或饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系，所述杂环包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，各基团可被一个或多个取代基任选取代，取代基独立地选自硝基，羟基，氧代，卤素，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，苯基以及-NHC(O)-R17；
R14与R15各自独立地代表(i)氢原子，(ii)任选包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子的5-至6元饱和或不饱和环，该环被至少一个选自卤素、甲基以及三氟甲基的取代基任选取代，或(iii)被至少一个取代基任选取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基以及5-至6-元饱和或不饱和环，该环任选包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，该环被至少一个选自卤素、甲基与三氟甲基的取代基任选取代，或
R14，R15与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
t为0，1，2或3；
各R16独立地代表卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，-NR18R19，C3-C6环烷基氨基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，胺磺酰基(-SO2NH2)，C1-C6烷基磺酰基，-C(O)NR20R21，-NR22C(O)(NH)vR23，苯基，或C1-C6烷基，其被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧基羰基的取代基任选取代；
R17代表C1-C6烷基，氨基(-NH2)或苯基；
R18与R19各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R18、R19与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
R20与R21各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，其被C1-C6烷氧基羰基任选取代；
v为0或1；
R22代表氢原子或C1-C6烷基；以及
R23代表氢原子，或C1-C6烷基，被至少一个选自羧基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基羰基的取代基任选取代；或可药用盐或其溶剂化物。
在本说明书的上下文中，烷基或链烯基取代基或取代基中的烷基部分可为线性或支链结构。卤代烷基或卤代烷氧基取代基包括至少一个卤原子，例如一、二、三或四个卤原子。当R9与R10(或R14与R15，或R18与R19)代表4-至7元饱和杂环的时候，应该理解只有存在的杂原子是氮原子的时候，R9与R10(或R14与R15，或R18与R19)才与其相连。R1和R13每个的定义中，应该注意饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系可具有脂环族或芳香族的性质。
类似地，R14与R15定义中任选包括至少一个环杂原子的5-至6-元饱和或不饱和环可具有脂环族或芳香族的性质。
R1代表饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系，包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子(如一、二、三或四个环杂原子)，该环体系被一个或多个(如一、二、三或四个)取代基任选取代，取代基独立地选自卤素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选C1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基(如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)，胺磺酰基、C1-C6优选C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)或-C(O)NR11R12。
饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系可为单环或多环(如二环)体系，且包括多达四个独立地选自氮、氧与硫的环杂原子。可用的环体系实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。
在本发明的实施方案中，R1代表包括至少一个环氮原子的不饱和5-至6-元杂环环体系，该环体系被一个或多个卤原子任选取代。
在本发明的实施方案中，X代表氧原子或CH2、OCH2、CH2O、NH或羰基。
在本发明的其他实施方案中，Y代表氮原子或CH。
优选的X-Y组合包括O-CH，OCH2-CH，NH-CH，CH2O-CH，CH2-N，C(O)-N以及CH2-CH。
优选的Y，Z1与Z2组合包括：
    Y     Z1     Z2
    CH     CH2     化学键
    CH     化学键     CH2
    CH     CH2     CH2
    CH     (CH2)2     化学键
    N     CH2     CH2
各R2独立地代表C1-C6，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)，-CH2OH或羧基。在本发明的实施方案中，n为1且R2代表甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基。
在本发明的实施方案中，Q代表氧原子。
R4、R5、R6和R7各自独立地代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亚烷基链，其连接与其相连的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环(如环戊基或环己基)，或R5、R6和R7各自代表氢原子且R4、R8与其相连的碳原子一起形成一个5-至6-元饱和碳环(特别地为环戊基)。
R8代表氢原子、C1-C6、优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或如上述定义连接到R4。
R9与R10各自独立地代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R9、R10与其相连的氮原子一起形成一个4-至7-元饱和杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
R11与R12各自独立地代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13代表C1-C6优选C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C2-C6优选C2-C4链烯基，C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，金刚烷基，C5-C6环烯基，苯基或饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系，包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子(如一、二、三或四个环杂原子)，各集团(即各所述基团与环体系)可被一个或多个(如一、二、三或四个)取代基任选取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基以及-NHC(O)-R17。
在R13中，饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系可为单环或多环(如二环)体系，且包括多达四个独立地选自氮、氧与硫的环杂原子。可用的环体系实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。
在本发明的实施方案中，R13代表基团C1-C6烷基、苯基或饱和或不饱和5-至6-元杂环环体系，包括至少一个(如一个或二个环杂原子独立地)选自氮、氧与硫的环杂原子，各基团可被一、二、三或四个取代基任选取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基与-NHC(O)-R17。
在本发明的另一个实施方案中，R13代表基团C1-C6烷基、苯基或不饱和5-至6-元杂环环体系，该杂环包括至少一个(如一个或二个环杂原子独立地)选自氮、氧与硫的环杂原子，各基团可被一或二个取代基任选取代，取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基与C1-C6烷氧基。
R14与R15各自独立地表示(i)氢原子，(ii)5-至6-元饱和或不饱和环，任选包括至少一个(如一、二或三个)独立地选自氮、氧与硫的环杂原子，(饱和环实例包括环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基与呋喃基)，该环被至少一个取代基(如一、二或三个取代基)任选取代，取代基独立地选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、甲基与三氟甲基，或(iii)C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)被至少一个取代基(如一、二或三个取代基)任选取代，取代基独立地选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基以及5-至6-元饱和或不饱和环，该环任选包括至少一个环杂原子(如一、二或三个环杂原子)所述环杂原子独立地选自氮、氧与硫，(所述环的实例包括环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基与呋喃基)，该环被至少一个取代基(如一、二或三个取代基)任选取代，取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、甲基与三氟甲基，或R14、R15与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
在本发明的实施方案中，R14与R15各自独立地代表氢原子或未被取代的C1-C6烷基。
各R16独立地代表卤素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基(如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、胺磺酰基、C1-C6优选C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)-(NH)vR23、苯基、或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)，其被至少一个取代基(如一、二或三个取代基)任选取代，取代基独立地选自羧基与C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)。
在本发明的实施方案中，各R16独立地代表卤素、羟基，氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
R17代表C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
R18与R19各自独立地代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R18、R19和其相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R20与R21各自独立地代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)，其被C1-C6优选C1-C4烷氧基羰基取代基任选取代。
R22代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)。
R23代表氢原子，或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)被至少一个取代基(如一、二或三个取代基)任选取代，取代基独立地选自羧基、C1-C6、优选C1-C4烷氧基或C1-C6、优选C1-C4烷氧基羰基。
本发明化合物的实例包括：
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，
N-[2-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙氧基}-6-氟苯基)乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]乙酰胺，
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，
N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-6氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羟基丙氧基)苯基]乙酰胺，
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-[2-(2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺，以及
N-{4-氟-2-[((2S)2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺。
本发明进一步提供了一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)将下式化合物
Figure A0280709600171
其中Y′代表CH或C(OH)，并且R1、X、n、R2、Z1与Z2如式(I)中所定义，或下式化合物
Figure A0280709600172
其中A1′代表CH并且A2′代表NH，或A1′代表氮原子而A2′代表CH2或化学键，L代表氢原子或活化基团(例如Li)，并且R1、X、n、R2、Z1与Z2如式(I)中所定义，
与下式的化合物反应
Figure A0280709600181
其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t以及R16如式(I)中所定义；或
(b)将下式的化合物
其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7与R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A0280709600183
其中L1代表氢原子或活化基团(例如当Q为CH2的时候，为Li)，并且Q、R3、t和R16如式(I)中所定义；或
(c)当R3代表-NHC(O)R13的时候，将下式化合物
其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A0280709600192
其中L2代表离去基(例如羟基或卤原子如氯)，并且R13如式(I)中所定义；或
(d)当R3代表-C(O)NR14R15的时候，下式化合物
其中L3代表离去基(例如羟基或卤原子如氯)，并且R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定义，与式(IX)NHR14R15化合物反应，其中R14与R15如式(I)中所定义；
以及任选(a)、(b)、(c)或(d)后，形成所得式(I)化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的方法可很方便地在溶剂中进行，如在有机溶剂如醇类(如甲醇或乙醇)、烃(如甲苯)或四氢呋喃或乙腈中，反应温度例如0℃或0℃以上如从0、5、10、15或20℃到100、110或120℃的温度范围内进行。
式(II)、(II′)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)与(IX)的化合物为商品，在文献上已知或用已知技术很方便地制备得到。
本领域的普通技术人员应该意识到本发明方法起始试剂或中间体中的某些官能团如羟基或氨基需要用保护基进行保护。因此，式(I)的化合物的制备可能涉及在合适阶段的一个或多个保护基的去除。
官能团的保护与脱保护参见′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及′Protective Groups inOrganic Synthesis′，2nd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，WileyInterscience(1991)中的描述。
上述式(I)的化合物可转化为其可药用盐或溶剂化物，优选酸加成盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合物能以立体异构体的形式存在。应该理解本发明包括式(I)化合物的所有几何与光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物包括外消旋体的用途。互变异构体及其混合物的用途也为本发明的一部分。特别优选对映异构纯形式的化合物。
式(I)化合物具有作为药物的活性、特别是作为趋化因子受体(特别是MIP-1α趋化因子受体)调节剂的活性，并可用于治疗自体免疫性、炎性、增生性与过度增生性疾病与免疫介导疾病包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)如不可逆性COPD；哮喘，如支气管性、变应性、内因性、外因性与尘埃性哮喘、尤其是慢性或习惯性哮喘(如迟发性哮喘与气道高反应性)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎以及药物性(medicamentosa)鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性以及假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)与血管舒缩性鼻炎；类肉瘤病，农民肺及相关疾病、纤维状肺以及先天性间隙肺炎；
(2)(骨及关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括强硬性脊椎炎、牛皮癣关节炎以及Reiter氏病)、Behcet氏病、Sjogren氏综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及其他湿疮性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、表皮松解症(Epidermolysisbullosa)、风疹、干皮病、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红血球增多、葡萄膜炎、局部性脱发以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)下腹病、直肠炎、嗜伊红性粒细胞性胃肠炎、肥大细胞增多、Crohn氏病、结肠炎、影响远端内脏的食物相关变态反应，如偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)(其他组织以及全身性疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身红斑狼疮、Hashimoto氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红血球增多筋膜炎、高IgE综合征、结节麻疯病(lepromatous leprosy)、sezary综合征以及先天性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenia pupura)；
(6)(异体移植物排斥)例如，肾、心、肝脏、肺、骨髓、皮肤以及角膜移植后的急性与慢性疾病；与慢性移植物抗宿主疾病；
(7)癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)以及鳞片状肉瘤；
(8)与趋化因子水平升高相关联的血管生成疾病；以及
(9)囊性纤维化、中风、心、脑、四肢外周(peripheral limbs)再灌注损伤以及脓血症。
因此，本发明提供了如前述定义用于治疗的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物的用途，如前述定义在制备用于治疗药物中的用途。
在本发明的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″除非有相反的具体说明。术语″治疗性″以及″治疗性地″应作相应的解释。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病的方法，其包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物，如上文中定义。
本发明进一步提供了一种治疗气道疾病的方法，其包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物，如上文中定义。
上述治疗用途的给药剂量，理所当然地随使用的化合物、给药方式、需要的治疗以及表现的疾病(症状)而变化。式(I)化合物每日剂量范围为0.001mg/kg到30mg/kg。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体联合使用。取决于给药方式，药物组合物优选包括0.05～99％w(重量百分比)、更优选0.05～80％w、进一步优选0.10～70％w、更进一步优选0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总成分而言。
本发明也提供了一种药物组合物，包括如上文中定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括将如上文中定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
药物组合物可以如霜剂、溶液、混悬剂、七氟烷气雾剂以及干粉剂的制剂形式进行局部给药(如经皮肤或肺和/或气道)；或全身给药，如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒剂的形式进行口服给药；或以溶液、或混悬剂的形式经肠胃外给药；或经皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。
本发明将参考下列例举性实施例进行进一步的说明，其中1HNMR光谱用Varian Unity Inova 400测量得到。氯仿-d(δH 7.27ppm)的中心溶剂峰作为内标。低分辨质谱和精确质量测定在配有APCI/ESI离子化室的HewlettPackard 1100 LC-MS体系上进行。所有的溶剂以及商品试剂都为试验级，使用前未作任何处理。化合物的命名由ACD/IUPAC Name Pro.产生。
实施例1-16的起始原料
吡咯烷
A)5-氯-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶
向搅拌的5-氯-2-吡啶醇(323.9mg；2.5mmol)、3-羟基-1-吡咯烷甲羧叔丁酯(468.0mg，2.5mmol)以及聚合物结合三苯基膦(1g，3mmol)的THF/CH2Cl2(1∶1，5ml)溶液中，缓慢加入偶氮甲酸二乙酯(435.5mg，2.5mmol)。溶液缓慢搅拌过夜。过滤除去树脂，并用THF洗涤。合并滤液，蒸发至干。得到的残留物经RP-HPLC(10-40％CH3CN)纯化。纯净物质用95％TFA/5％H2O处理30分钟。然后将TFA相蒸发得到需要的固体产物。
APCI-MS：m/z 199.1[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：88.06(d，1H)，7.57(m，1H)，6.72(d，1H)，5.60(m，1H)，3.63(m，1H)，3.50(m，3H)，2.32(m，2H)。
B)5-溴-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶
用类似于上述A)中描述的方法，从5-溴-2-吡啶醇(435mg；2.5mmol)制备得到标题化合物。
APCI-MS：m/z 243.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.54(m，1H)，7.36(m，1H)，5.3(m，1H)，3.62(m，4H)，2.35(m，2H)。
C)4-甲基-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶
用类似于上述A)中描述的方法，从4-甲基-2-吡啶醇(273.0mg；2.5mmol)制备得到标题化合物。
APCI-MS：m/z 179.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，1H)，7.06(m，2H)，5.62(m，1H)，3.64(m，2H)，3.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(m，2H)
D)2-氯-6-(3-吡咯烷基氧基)吡啶
用类似于上述A)中描述的方法，从2-氯-6-吡啶醇制备得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(m，1H)，6.87(d，1H)，6.63(d，1H)，5.47(m，1H)，3.17(m，1H)，3.13(m，2H)，2.93(m，1H)，2.15(m，1H)，1,93(m，1H)。
环氧化物
E)N-[2-氟-6-(2-环氧乙烷甲氧基)苯基]乙酰胺
i)2-氨基-3-氟苯酚
向搅拌的2，6-二氟硝基苯(1100mg，6.9mmol)的无水甲醇(20ml)溶液中，加入钠(180mg，7.8mmol)的无水甲醇(8ml)溶液。溶液搅拌过夜。浓缩后，加入水，溶液用醚萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到黄色残留物(870mg.5.08mmol)。向黄色残留物的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，10ml)，室温搅拌过夜。然后加入水，溶液继续搅拌60分钟。分离出有机相，水相用醚萃取。合并有机相，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到呈褐色的残留物。残留物溶解在醚中，用2M氢氧化钠和水洗涤。合并水与氢氧化钠洗涤液，并用6MHCl中和，用醚萃取，MgSO4干燥，蒸发得到黄色残留物，在硅胶上用快速色谱纯化，用EtOAc∶庚烷；1∶3洗脱得到产物(720mg，4.6mmol)，直接与Pd/C(140mg)悬浮在水-乙醇(30ml)中。在5分钟内加入硼氢化钠(530mg)，悬浮液室温搅拌1小时。催化剂通过Celite垫过滤除去。滤液用6M盐酸酸化，破坏残留的硼氢化物，用2M氢氧化钠中和，然后用醚萃取。醚萃取液在MgSO4上干燥并蒸发。
APCI-MS：m/z 128.2[M+H+]
ii)N-[2-氟-6-(2-环氧乙烷甲氧基)苯基]乙酰胺
向2-氨基-3-氟苯酚(300mg，2.36mmol)的水-甲醇(10ml)溶液中，加入乙酸酐直到所有2-氨基-3-氟苯酚被使用。溶液然后浓缩得到残留物N-(2-氟-6-羟基苯基)乙酰胺。向N-(2-氟-6-羟基苯基)乙酰胺(399mg，2.36mmol)与碳酸钾(652mg，4.72mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入表溴醇(epibromohydrin)(388mg，2.8mmol)，并在70℃搅拌3小时。加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，干燥并浓缩。得到的残留物经RP-HPLC(10-40％CH3CN)纯化得到需要的固体产物(242mg，1.08mmol)。
APCI-MS：m/z 226.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(m，1H)，6.80(m，2H)，6.70(d，1H)，4.3(m，1H)，3.95(m，1H)，3.3(m，1H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.50(m，(180mg，2.20(s，3H)。
F)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)乙酰胺
i)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸
向3，5-二甲基-2-吡咯甲酸乙酯(Aldrich)(504mg，3mmol)的THF/H2O/MeOH(5∶1∶1，30ml)容液中，加入NaOH(480mg，12mmol)的H2O(12ml)溶液。混合物在75℃搅拌过夜。均相混合物用醚洗涤。水层中加入饱和KHSO4水溶液直至pH为约3。溶液然后用二氯甲烷萃取。萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残留物在硅胶上(乙酸乙酯/甲醇，90/10)纯化得到标题化合物(375mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，5.83(s，1H0，2.25(s，1H)，2.38(s，1H)。
ii)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-苯酚)-乙酰胺
2-氨基苯酚(545mg，5mmol)、3，5二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(695mg，5mmol)以及HATU(1900mg，5mmol)在DMF(20ml)中搅拌。加入二异丙基乙基胺，调节pH到8。混合物搅拌过夜，然后浓缩。残留物在RP-HPLC(乙腈/水，10/90～40/60，含0.5％三氟乙酸)上纯化得到标题化合物(550mg，48％)。
APCI-MS：m/z 231.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，7.63(s，1H)，7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，5.88(s，1H)，2.44(s，1H)，2.24(s，1H)。
iii)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)乙酰胺
用类似于上述Eii)中描述的方法，从3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2苯酚)-乙酰胺(ii)(300mg，1.3mmol)制备标题化合物。
APCI-MS：m/z 273.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(m，1H)，8.31(m，1H)，6.99(m，2H)，6.87(m，1H)，5.85(m，1H)，4.34(m，1H)，3.92(m，1H)，3 36(m，1H)，2.91(m，2H)，2.71(m，1H)，2.47(m，3H)，2.25(m，3H)
G)N-[2-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]苯甲酰胺
向搅拌的N-(2-羟基-苯基)-苯甲酰胺(0.81g，3.80mmol)、碳酸铯(1.61g，4.94mmol)的乙腈溶液中，加入表溴醇(epibromohydrin)(0.63ml，7.60mmol)。4小时后，反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。蒸发有机溶剂后，残留物从石油醚与乙醚中结晶得到标题化合物(0.741g，73％)。
APCI-MS：m/z 227[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(bs，1H)，8.55(bs，1H)，7.94(d，2H)，7.53(m，3H)，7.08(bs，2H)，6.96(bs，1H)，4.42(d，1H)，4.02，(m，1H)，3.41(bs，1H)，2.96(s，1H)，2.80(s，1H)。
H)N-(4-氟-2-[(2S)环氧乙烷甲氧基]苯基)乙酰胺
(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(0.32g，1.5mmol)溶解在乙酸乙酯(40ml)中。加入Pt-C(0.15g)，混合物在氢气氛中在室温大气压下搅拌3小时。滤出催化剂，并用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将乙酸酐(0.31g，0.28ml，3mmol)与乙基二(异丙基)胺(0.39g，0.52ml，3mmol)加入到溶液中。反应混合物室温搅拌3小时，然后用1MNaOH(30ml)与盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，用正庚烷/乙酸乙酯(from25to75％)在硅胶上进行快速色谱得到标题化合物(0.21g，0.92mmol，61％)，为无色固体。
APCI-MS：m/z 226[M+H+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(dd，1H，J＝5.2，J＝9.0)，7.71(br.S，1H)，8.6-8.8(m，2H)，4.36(dd，1H，J＝2.3，J＝11.3)，3.90(dd，1H，J＝6.3，J＝11.3)，3.40(m，1H)，2.97(t，1H，J＝4.4)，2.78(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.21(s，3H)。
I)N-(4-氟-2-[(2R)环氧乙烷基甲氧基]苯基)乙酰胺
按照上述H)中描述的方法，从(2R)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷制备标题化合物。
实施例1
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺
5-氯-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶(100μL，0.2M/DMSO)，N-[2-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]苯甲酰胺(100μL，0.2M/DMSO)的溶液回流3小时。
APCI-MS：m/z 468.4[M+H+]
实施例2至16的化合物从上述合适的起始原料用类似于上述实施例1的方法制备得到。
实施例2
N-[2-(3-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙氧基}-6-氟苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 424.3[M+H+]
实施例3
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-＝1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 406.3[M+H+]
实施例4
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-02-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 424.3[M+H+]
实施例5
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 424.3[M+H+]
实施例6
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羟基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1-H-吡咯-2-甲酰胺
APCI-MS：m/z 485.4[M+H+]
实施例7
N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 468.4[M+H+]
实施例8
N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 424.3[M+H+]
实施例9
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 512.3[M+H+]
实施例10
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-6氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 468.3[M+H+]
实施例11
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羟基丙氧基)苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 450.3[M+H+]
实施例12
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 468.3[M+H+]
实施例13
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 468.3[M+H+]
实施例14
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
APCI-MS：m/z 529.4[M+H+]
实施例15
N-[2-(2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 448.4[M+H+]
实施例16
N-{4-氟-2-[((2S)2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺
APCI-MS：m/z 404.4[M+H+]
THP-1趋化性测定
引言
本方法在人单核细胞系THP-1上测量MIP-1α趋化因子引起的趋化反应。评价实施例中化合物对标准浓度的MIP-1α趋化因子引起的趋化反应的抑制能力。
方法
THP-1细胞的培养
冻存细胞在37℃快速解冻，并重新悬浮在25cm细颈瓶中，瓶中含5ml的RPMI-1640培养基，补加Glutamax和10％热失活胎牛血清且无抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，弃去培养基，用新鲜培养基替换。
THP-1细胞通常在补加10％热失活胎牛血清且无抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长要求每3天传代一次，并且最少传代培养密度为4×10+5细胞/ml。
趋化性测定
细胞从细颈瓶移出，并在RPMI+10％HIFCS+glutamax中离心清洗。然后将细胞以密度2×10+7细胞/ml重新悬浮在新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存液稀释到1ml，终浓度为5×10-6M)。轻微混合后，细胞在37℃的CO2培养箱中孵育30分钟。细胞然后用培养基稀释到50ml，并在400xg离心清洗两次。标记细胞然后再以1×10+7细胞/ml的细胞浓度重新悬浮，并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M到10-6M终浓度)在37℃的湿度CO2培养箱中孵育30分钟。
趋化性用Neuroprobe 96孔趋化性板进行测定，使用8μm滤器(目录号101-8)。将补充多个浓度的拮抗剂或媒介物的30μl趋化物，加到板的下层孔中，重复制备三个样品孔。小心将滤器放置其上，然后将25μL的与相应浓度拮抗剂或媒介物预孵育的细胞加到滤器的表面。该板然后在37℃的湿度CO2培养箱中孵育2小时。保持在表面的细胞吸附除去，整板在2000rpm离心10分钟。移去滤器，迁移到下层孔中的细胞通过细胞结合的钙黄绿素-AM荧光进行定量。细胞迁移减去试剂空白后以荧光单位进行表示，通过将荧光数值与已知数目的标记细胞荧光数值进行比较，将数值标准化为迁移百分率。当将迁移细胞的数目与媒介物进行比较的时候，拮抗剂的效果计算为抑制％百分率。

Claims (19)

1.下列通式的化合物
Figure A028070960002C1
其中
R1代表饱和或不饱和5到10-元杂环环体系，包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，所述环体系被一个或多个取代基任选取代，取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羧基、羟基，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、胺磺酰基、C1-C6烷基磺酰基以及-C(O)NR11R12；
X代表氧或硫原子或CH2，CH(CH3)，OCH2，CH2O，CH2NH，NH或羰基，并且Y代表氮原子或CH或C(OH)，条件是当X代表氧或硫原子或CH2O，CH2NH或NH的时候，则Y代表CH；
n为0，1或2；
各R2独立地代表C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基，-CH2OH或羧基；
Z1代表化学键或(CH2)q其中q为1或2；
Z2代表化学键或CH2，前提条件是Z1与Z2不同时代表化学键；
当Y代表氮原子，则A1代表CH并且A2代表NH，或A1代表氮原子且A2代表CH2，或A1代表氮原子且A2代表化学键；或当Y代表CH或C(OH)，则A1代表氮原子且A2代表化学键；
Q代表氧或硫原子或CH2或NH；
R3代表-NHC(O)R13或-C(O)NR14R15；
R4，R5，R6以及R7各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R4，R5，R6与R7一起代表C1-C4亚烷基链，连接与其相连的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或R5，R6与R7各自代表氢原子，并且R4与R8与其相连的碳原子一起形成一个5-至6-元饱和碳环；
R8代表氢原子，C1-C6烷基或如上所定义连接到R4；
R9与R10各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R9与R10与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
R11与R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
R13代表C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，金刚烷基，C5-C6环烯基，苯基或饱和或不饱和5-至10-元杂环环体系，所述杂环包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，各基团可被一个或多个取代基任选取代，取代基独立地选自硝基，羟基，氧代，卤素，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，苯基以及-NHC(O)-R17；
R14与R15各自独立地代表(i)氢原子，(ii)任选包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子的5-至6元饱和或不饱和环，该环被至少一个选自卤素、甲基以及三氟甲基的取代基任选取代，或(iii)被至少一个取代基任选取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基以及5-至6-元饱和或不饱和环，该环任选包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，该环被至少一个选自卤素、甲基与三氟甲基的取代基任选取代，或
R14，R15与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
t为0，1，2或3；
各R16独立地代表卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，-NR18R19，C3-C6环烷基氨基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，胺磺酰基(-SO2NH2)，C1-C6烷基磺酰基，-C(O)NR20R21，-NR22C(O)(NH)vR23，苯基，或C1-C6烷基，其被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧基羰基的取代基任选取代；
R17代表C1-C6烷基，氨基(-NH2)或苯基；
R18与R19各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或R18、R19与其相连的氮原子一起形成一个4-至7元饱和杂环；
R20与R21各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，其被C1-C6烷氧基羰基任选取代；
v为0或1；
R22代表氢原子或C1-C6烷基；以及
R23代表氢原子，或C1-C6烷基，其被至少一个选自羧基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基羰基的取代基任选取代；或可药用盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中在R1中的杂环环体系为5-或6-元环。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X代表氧原子或CH2，OCH2，CH2O，NH或羰基。
4.根据权利要求1～3中任何一项的化合物，其中Y代表氮原子或CH。
5.根据权利要求1～4中任何一项的化合物，其中Q代表氧原子。
6.根据权利要求1～5中任何一项的化合物，其中R3代表-NHC(O)R13，且R13代表C1-C6烷基、苯基或饱和或不饱和5-至6-元杂环环体系，所述杂环包括至少一个选自氮、氧与硫的环杂原子，各基团可被一、二、三或四个取代基任选取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基以及-NHC(O)-R17。
7.根据权利要求1的化合物为
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或
N-[2-(3-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙氧基]-6-氟苯基)乙酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]乙酰胺，或
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)-氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或
N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-6-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)苯基]乙酰胺，或
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羟基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，或
N-[2-(2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺，或
N-{4-氟-2-[((2S)2-羟基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺。
8.一种制备如权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，包括
(a)将下式的化合物
Figure A028070960005C1
其中Y′代表CH或C(OH)，并且R1、X、n、R2、Z1与Z2如式(I)中所定义，或下列通式的化合物
Figure A028070960005C2
其中A1′代表CH并且A2′代表NH，或A1代表氮原子，A2′代表CH2或化学键，L代表氢原子或活化基团，并且R1、X、n、R2、Z1与Z2如式(I)中所定义，与下列通式的化合物反应
其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t以及R16如式(I)中所定义；
或(b)将下式的化合物
其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7与R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中L1代表氢原子或活化基团，并且与Q、R3、t和R16如式(I)中所定义；或
(c)当R3代表-NHC(O)R13的时候，将下式化合物
Figure A028070960006C4
其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
其中L2代表离去基，并且R13如式(I)中所定义；或
(d)当R3代表-C(O)NR14R15的时候，下式化合物
Figure A028070960007C2
其中L3代表离去基，并且R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定义，与式(IX)化合物反应，NHR14R15，
其中R14与R15如式(I)中所定义；
以及任选(a)、(b)、(c)或(d)后，形成得到的式(I)化合物的可药用盐或溶剂化物。
9.一种药物组合物，包括权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物、以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
10.一种制备权利要求9的药物组合物的方法，包括将权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物与可药用佐剂、稀释剂或载体相混合。
11.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在治疗中的用途。
12.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
13.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗人类疾病或身体不适的药物中的用途，其中有益于调节趋化因子受体活性。
14.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
16.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
17.权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
18.一种治疗炎性疾病的方法，包括给需要治疗的病人施用治疗有效量的权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
19.一种治疗气道疾病的方法，包括给需要治疗的病人施用治疗有效量的权利要求1～7中任何一项的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
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