DE60211223T2 - Piperidinderivate als Kalium-Kanal Blockers - Google Patents

Piperidinderivate als Kalium-Kanal Blockers Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys-(C-X-C-) und die Cys-Cys-(C-C-)Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • In der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/SE01/01377 werden Verbindungen mit MIP-1α-Chemokinrezeptoraktivität, die die folgende Formel aufweisen:
    Figure 00020001
    wobei:
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Akylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht;
    R2 für eine Gruppe
    Figure 00030001
    steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe stehen;
    R4, R5, R6 und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbozyklus verbinden, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbozyklus bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert mit R4 verbunden ist;
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen;
    R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R14 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht;
    R15 für Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -NR17R18, -NHSO2CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR19 oder -NHC(O)R20 steht;
    t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR21R22, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR23R24, NR25C(O)(NH)vR26, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R19 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht;
    R20 für eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Adamantyl-, C5-C6-Cycloalkenyl- oder Phenylgruppe oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, die jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxyl, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R27 substituiert sein können;
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heteroring bilden;
    R23 und R24 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen;
    v für 0 oder 1 steht;
    R25 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und
    R26 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht; und
    R27 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- oder Phenylgruppe steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate beschrieben.
  • Untersuchungen der Pfade, auf denen die Verbindungen der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/SE01/01377 abgebaut werden, zeigen die Bildung verschiedener Metaboliten. Bei einem dieser Pfade reagiert die Verbindung (das Arzneimittel) mit Glucuronsäure unter Bildung von Glucuroniden. Durch die Glucuronidierung erhöht sich die Löslichkeit des Arzneimittels in Wasser und somit die Ausscheidung des Arzneimittels über die Nieren. Das Hauptstoffwechselprodukt ist vorzugsweise glucuronidiert.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Verbindungen aus der allgemeinen Lehre der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/SE01/01377 unter anderem vorteilhafte in-vivo-Stabilitätseigenschaften haben, wodurch sie vermehrt über den Glucuronidierungspfad metabolisiert werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    wobei:
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen oder Cyano stehen; und
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate bereitgestellt.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kaliumkanalblocker wirken und im hERG-Assay positiv sind; es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß eine solche Wirkung in vivo zu Veränderungen beim EKG (Elektrokardiogramm) führen kann.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest teilweise auf das Vorhandensein und den Anknüpfpunkt der Hydroxylsubstituentengruppe am Benzolring an der rechten Seite des Moleküls in der Formel (I) zurückzuführen sind.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht m für 1 und R1 für ein Halogenatom wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere eine Chloratom, zum Beispiel in der 4-Stellung des Benzolrings, bezogen auf das Kohlenstoffatom, an das die CH2-Verbindungsgruppe gebunden ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R2 für eine Methylgruppe.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei der Verbindung um 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-hydroxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}ammonio)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon gemäß obiger Definition bereit, bei dem man
    • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070001
      wobei m und R1 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070002
      wobei R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht und R2 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070003
      wobei m, R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00080001
      wobei R4 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht, umsetzt; oder
    • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00080002
      wobei m und R1 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00080003
      wobei R5 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht und R2 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls nach (a), (b) bzw. (c) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) bildet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol) oder Acetonitril bei einer Temperatur von beispielsweise 15°C oder darüber, wie z.B. einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120°C, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Eine Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Trifluoracetat (z.B. Ditrifluoracetat), Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere (einschließlich Atropisomere) der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen einschließlich Racemate einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und deren Mischungen bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte optische Isomere sind die (S)-Enantiomere.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversible COPD; Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, erworbene Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Chemokinspiegeln assoziiert ist (z.B. NSCLC); und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichts prozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden, zur Veranschaulichung dienenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-hydroxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}amino)-1-(4-chlorbenzyl)piperidiniumdi(2,2,2-trifluoracetat)
    Figure 00140001
  • i) N-(4-Methoxy-2-{[(2S)-2-methyloxiranyl]methoxy}phenyl)acetamid
  • Eine Suspension von N-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid (1,04 g, 5,74 mmol), (2S)-2-[(3-Nitrophenoxy)methyl]oxiran 2,04 g, 7,46 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,80 g, 8,61 mmol) in trocknem Dimethylformamid (12,5 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Nach dem Extrahieren wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan:Essigsäureethylester 1:1 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,19 g, 82,6% Ausbeute) erhielt.
    APCI-MS: m/z 252 (MH+).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,72 (bs, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 2,6 und 8,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,6 und 6,0 Hz), 4,10 (d, 1H, J = q 11,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,92 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
  • ii) 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-methoxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}ammonio)-1-(4-chlorbenzyl)piperidiniumdi(2,2,2-trifluoracetat)
  • Eine Mischung aus N-(4-Methoxy-2-{[(2S)-2-methyloxiranyl]methoxy}phenyl)aceetamid (182 mg, 0,72 mmol) und 1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinamin (163 mg, 0,72 mmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde 8 Stunden lang bei 80°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung nach dem Lyophilisieren als ein Ditrifluoracetat (377 mg, 74,4% Ausbeute) erhielt.
    APCI-MS: m/z 476 (MH+) voor de vrije base.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,49 (m, 4H), 7,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 und 8,6 Hz), 4,3 (s, 2H), 3,95 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,59 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 2,40 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 2,12 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,40 (s, 3H).
  • iii) 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-hydroxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}ammonio)-1-(4-chlorbenzyl)piperidiniumdi(2,2,2-trifluoracetat)
  • 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-methoxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}ammonio)-1-(4-chlorbenzyl)piperidiniumdi(2,2,2-trifluoracetat) (185 mg, 0,26 mmol) wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 M Natronlauge verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Die kalte (0°C), gerührte Lösung der verbliebenen freien Base in trocknem Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1 M Bortribromid in Dichlormethan (1,58 mmol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Methanol wurde zugesetzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt, und die Lösung wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC aufgereinigt, wodurch man, nach dem Lyophilisieren, die Titelverbindung (86 mg, 48%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 462 (MH+) für die freie Base.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,49 (m, 4H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,4 und 8,4 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,90 (dd, 2H, J = 9,6 und 13,4 Hz), 3,37-3,64 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 2,39 (bd, 2H, J = 13,1 H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zellinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, bewertet.
  • Methoden
  • Kultivierung der THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium, ergänzt mit Glutamax und 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10% HIFCS), resuspendiert. Am Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in mit 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, jedoch nicht mit Antibiotika, ergänztem RPMI-1640-Medium kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden und daß die minimale Dichte der Subkultur 4 × 105 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Die Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10% HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 107 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10% HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10-6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann zu einer Zellkonzentration von 1 × 10 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 30 Minuten lang mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10-10 M bis 10-6 M) inkubiert.
  • Der Chemotaxis-Assay wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. 30 Mikroliter Chemoattraktor, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen an Antagonist oder Vehikel, wurden den unteren Vertiefungen der Platte zugesetzt, in dreifacher Ausführung. Der Filter wurde dann vorsichtig darauf planiert, und anschließend wurden 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration an Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 2 Stunden lang inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, und die gesamte Platte wurde 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Der Filter wurde dann entfernt, und die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, wurden durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantifiziert. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion der Reagens-Leerwerte in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem einer bekannten Anzahl markierter Zellen auf Migration standardisiert. Durch Vergleich der Anzahl von gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.
  • Test auf Inhibierung des durch hERG kodierten Kaliumkanals
  • Mit diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung, den durch den durch das humane ether-a-gogo-related Gen (hERG) kodierten Kaliumkanal fließenden Schwanzstrom zu hemmen, bestimmt.
  • Die den durch hERG kodierten Kanal exprimierenden humanen embryonischen Nierenzellen (HEK-Zellen) wurden in Minimum Essential Medium Eagle (EMEM; Sigma-Aldrich Katalognummer M2279), angereichert mit 10% fetalem Kälberserum (Labtech International; Produktnummer 4-101-500), 10% serumfreiem M1-Supplement (Egg Technologies; Produktnummer 70916) und 0,4 mg/ml Geneticin G418 (Sigma-Aldrich; Katalognummer G7034) kultiviert. Ein oder zwei Tage vor dem Experiment wurden die Zellen jeweils mit Accutase (TCS Biologicals) unter Anwendung von Standardverfahren zur Gewebekultur von den Gewebekulturflaschen abgelöst. Sie wurden dann auf in den Vertiefungen einer 12-Well-Platte befindliche Deckgläser gegeben und mit 2 ml Wachstumsmedium überschichtet.
  • Für jede gemessene Zelle wurde ein die Zellen enthaltendes Deckglas bei Raumtemperatur (~ 20°C) auf den Boden einer Badlösung (siehe unten) enthaltenden Perspex-Kammer gegeben. Diese Kammer wurde am Objekt tisch eines invertierten Phasenkontrastmikroskops befestigt. Unmittelbar nachdem man das Deckgläschen in die Kammer gegeben hatte, wurde 2 Minuten lang aus einem durch Schwerkraft betriebenen Reservoir Badlösung mit einer Geschwindigkeit von ~ 2 ml/min in die Kammer perfundiert. Anschließend wurde die Perfusion gestoppt.
  • Eine mit einem P-97-Mikropipettenzieher (Sutter Instrument Co.) aus Borsilikatglaskapillaren (GC120F, Harvard Apparatus) hergestellte Patch-Clamp-Pipette wurde mit Pipettenlösung (siehe unten) gefüllt. Die Pipette wurde über einen Silber/Silberchlorid-Draht mit dem Vorverstärker das Patch-Clamp-Verstärkers (Axopatch 200B, Axon Instruments) verbunden. Die Erde des Vorverstärkers wurde mit der Erdungselektrode verbunden. Diese bestand aus einem Silber/Silberchlorid-Draht, der in mit 0,85% Natriumchlorid zubereitetem 3%igen Agar eingebettet war.
  • Die Zelle wurde in der Ganzzellkonfiguration der Patch-Clamp-Methide gemessen. Nach dem "break-in", das bei einem Haltepotential von –80 mV (eingestellt über den Verstärker) erfolgte, und den entsprechenden Angleichungen der Kontrollen für Widerstand und Kapazitanz wurde zum Einstellen des Haltepotentials (–80 mV) und zum Anlegen eines Spannungprotokolls eine Elektrophysiologie-Software (Clampex, Axon Instruments) verwendet. Dieses Protokoll wurde alle 15 Sekunden durchgeführt und bestand aus einem 1-s-Schritt auf +40 mV, gefolgt von einem 1-s-Schritt auf –50 mV. Die Stromreaktion auf jedes durchgeführte Spannungsprotokoll wurde durch den Verstärker einer Tiefpaßfilterung bei 1 kHz unterzogen. Das gefilterte Signal wurde dann online aufgenommen, indem man dieses analoge Signal aus dem Verstärker mit einem Analog-Digital-Konverter digitalisierte. Das digitalisierte Signal wurde dann mit einem Computer, auf dem die Clampex-Software (Axon Instruments) lief, gespeichert. Während dem Haltepotential und dem Schritt auf +40 mV wurde der Strom bei 1 kHz abgefaßt. Beim restlichen Spannungprotokoll wurde das Meßintervall dann auf 5 kHz eingestellt.
  • Zusammensetzungen, pH-Wert und Osmolarität der Bad- und Pipettenlösung sind unten tabellarisch aufgeführt.
  • Figure 00200001
  • Die Amplitude des Schwanzstroms des durch hERG kodierten Kaliumkanals nach dem Schritt von +40 mV auf –50 mV wurde mit der Clampex-Software (Axon Instruments) online aufgenommen. Nach der Stabilisierung der Schwanzstromamplitude wurde das Vehikel für die Testsubstanz enthaltende Badlösung zur Zelle gegeben. Wenn die Applikation des Vehikels keine signifikante Wirkung auf die Schwanzstromamplitude hatte, wurde anschließend eine kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve für die Verbindung erstellt.
  • Die Wirkung der einzelnen Konzentrationen an Testverbindung wurde quantifiziert, indem man die Schwanzstromamplitude in Gegenwart einer gegebenen Konzentration an Testverbindung in Prozent der Schwanzstromamplitude in Gegenwart von Vehikel ausdrückte.
  • Die Wirksamkeit der Testverbindung (IC50) wurde durch Anpassen der prozentualen Inhibierungswerte der Konzentrations-Wirkungs-Kurve an eine Hill-Gleichung mit vier Parametern bestimmt, die mit einem Standardprogramm zur Kurvenanpassung erfolgte. Lag die bei der höchsten Testkonzentration beobachtete Hemmung nicht bei über 50%, so wurde kein Wirksamkeitswert erstellt und ein prozentualer Inhibierungswert für die betreffende Konzentration angegeben.
  • Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse, die beim Testen der Verbindung aus Beispiel 1 und drei Vergleichsverbindungen A, B und C im Test auf Inhibierung des durch hERG kodierten Kaliumkanals erhalten wurden:
    Figure 00210001
    Figure 00220001

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00230001
    wobei: m für 0, 1 oder 2 steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen oder Cyano stehen; und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei m für 1 steht und R1 für ein Halogenatom steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei m für 1 steht und R1 für ein Chloratom steht.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 für eine Methylgruppe steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um: 4-({(2S)-3-[2-(Acetylamino)-5-hydroxyphenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropyl}ammonio)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin handelt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem pharmazeutisch annehmbaren Salz um ein Salz ausgewählt aus Hydrochlorid, Trifluoracetat, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat handelt.
  7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, wobei es sich bei dem pharmazeutisch annehmbaren Salz um ein Ditrifluoracetatsalz handelt.
  8. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) bzw. einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon, bei dem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00240001
    wobei m und R1 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00240002
    wobei R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht und R2 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00240003
    wobei m, R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    wobei R4 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht, umsetzt; oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250002
    wobei m und R1 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250003
    wobei R5 für ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Schutzgruppe steht und R2 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls nach (a), (b) bzw. (c) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  11. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen oder Leiden, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Nutzen ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronischobstruktiver Atemwegserkrankung.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
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