HU230805B1 - Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására - Google Patents
Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230805B1 HU230805B1 HU1500647A HUP1500647A HU230805B1 HU 230805 B1 HU230805 B1 HU 230805B1 HU 1500647 A HU1500647 A HU 1500647A HU P1500647 A HUP1500647 A HU P1500647A HU 230805 B1 HU230805 B1 HU 230805B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- added
- preparation
- toluene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- XNFQIHKNBFGKSE-UHFFFAOYSA-N [F].CC Chemical compound [F].CC XNFQIHKNBFGKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- -1 2,2-dimethylpropanoyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZBONBGOYILUGCL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)([CH2+])C([O-])=O ZBONBGOYILUGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N arsenous acid Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
Eljárás és köztitermékeket ismertetünk baricitinib előállítására. Az új eljárás szerint előnyösen terc-butil-3-(cianometil)-3-[4-(7-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d/]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -karboxilát és 4-{1 -[3-(cianometil)azetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-7-il)metil 2,2-dimetilpropanoát köztitermékeken keresztül lehet baricitinibet előállítani.
Wlálmányunk a szintetikus gyógyszerhatówyag-eloalHuis műszaki területére esik. Specifikusan új gyógyszeripari közbenső termékekre és előállítási eljárásukra vonatkozik.
A teeteika állása
A. harioitiníb a Janus~kisáz: inhibitorok családjába tartozó, a rheumatoid arthritis gyógyítására fejlesztett gyógyszerhatóanyag, A baríeitiníbet először a WÖ2009I14512 számú nemzetközi szabadító bejelentésben ismertették. A bejelentésben a haricitíníb eiöállitására ismerteteti egyik eljárás szerint (ki 1. reskcióvázlat) a (IV) képiem vegyüleíet 1,8-diazabiciklo[5AÖ]undee~?~én (OBI.Í) jelenlétében acetonltrilhen az (¥) képletű vegyölettel reagáitapák, Az igy kapott (VI) képlett! vegyüietről a mrcfouíoxikarbonil (Boc) védőesoportot eltávolítják, majd a kapott (Vöt képiéin vegyuletet etanszalfomlezve (Vili) vegyidéihez jutnak Végül, a (Vili) intermedier 2.-{trimetilszdil)etoxí-metil (SEM) védőcsoportjának eltávolítása után, a kamum-h trd1uoreiet.\ava\ sóját uyenk ks, Megjegsztk, ltogj ,< Si'M seuocsoport ek;nohía\u és az etánszulforúlexés fordított sorrendben is történhet.
•Vb
H
Z\
«•í/JW.j
fcwWS X w.
re
Pánfovneázt; .4 köriemmé íIW6!ő'kl74.5/2 számú ncmze/ánzf xzufomfo/mí he/e/eníé?
szerűm' szűmririwp'í? ó'foV rVri<fo.mwr? iríkoőnázrinw/
A fentiekben ismertetett eljárásban a Ni M lédcesoport alkalmazása teebnolőgiai szempontbo .reudknöl ked\ezotiem duvobtasaho? ugyanis két kémiát lépésre van szükség. Először bosszú feo-20 enni sawal {mlett esetben Lewts-savvai, pt LiBE*) katalizált reakcióban a SEM védőcsoport hídroximetil-esopotttá álakol, amelyet további lúgos kezeléssel (pt vizes attiménium^hidmxitól). kell eltávolítani.
A bejelentésben a baricithüb ci<uü inasáta Ismertetett másik eljárás (2. resfecióvázlaí) szerint (IX) és (X) vegyületet DBU jelenlétében dirneiibformamídhan (DMF) reagáhatva a (III) vegyületet kapták, amelyről a pívaieiloximedl (ROM) védöeaoporíot egy lépésben, lúgos kezeléssel távolították et ο
o4....../ i
Á
ÖN &¥>:
:*í
M—N \\
08« »; rt a—a !> > w
A .... <:n·
WM
H.Ö a~~u
ÜA'
Ά' ü ''Ö
ÍX?
Ν'
A
AL / $ ~'N
Ό
0' fesrlcitM»
2. m0o<í'U,X<u .4 EnnOuntő IFÖ2{W2/dő./2 zadmá szoböífefeb őfeeámfes zzfmúr&ápö FŐM veíákupport zf/Wmaszóssdw/
Kar θ'? ;χ/ eljárás látszólag egyszerű, mert kiküszöböli azt, hogy a barieüinib szintézise során védendő két núrogénatontra két különböző: védőesoportot kelljen alkalmazni, a (IX) vegyület előállítása során fellépő problémák, jelentős technológiai nehézséget jelentenek,
A (IX't vegyület szintézise során (t reakciós aziat) ugyanis, a Boe \ adócsoportnak a (IV) vegyületrői sósavas hidrolízissel történő eitávoiitásakor a vári (XII) vegyület mellett változó, de jelentős mennyiségben (XIÍA) származék is keletkezik, A (XII) η,β-telitetlen nltrilre tehát jelentős mértékben sósav addieionalt A tapasztalatok szerint (I.XA) és (X) reakciójában DÖU jelenlétében szintén a várt (III) vegyület keletkezik, de nyilvánvaló, hogy a (IX) és (IXA) keverékével végzett reakcióhoz - a (XIIÁ) vegyül etbe beépült sósav közömbösítéséhez szükséges bázis mennyiség miatt - több DBU~ra van szükség, Minthogy ezen eljárás szerint a gyakorlatban (X) vegyületet (IX) és (IXA) esetenként változó arányi keverékével reagál tátják, a szükséges DBÜ mennyisége is esetenként változik, ami súlyos technológiai hátrányt jelent .
/\ (tóeyvtWHjeN göf.:—- O >'··'·'·'O -s» ?<'t •n v \/ (M
CN
HC:
HN x HÍZ
ΟΝ w
O^s-N : \Z v
CM
OXs
-Ι>; HCi
SíSO,G
Ct
CN íxsen η Zri . /\ /
C ' CN
5, mrfeáőnfefoh J (W Αφ/ky» vegyöári szintézise
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások bátrán} ah kiküszöbölve, olyan ipari .méretekben egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható ebarast dolgozzunk ki a baricitinib előállítására, amely a SEM vedőesoport helyett egyszerűen, egy lépésben eltávolítható védőé söpörtek alkalmaz. to\ ábbá
Ari a Boc védoesoport sősavas eitávolitását a szintézisnek abban a fázisában végzi, amikor a molekuláim nincs jelen olyan szerkezeti elem (pl. «,β-tehtetien nitril), amely sósavval reagálva nemkívánatos meilckterméket eredményez.
v?isi '< /
-V íi /
ÍS-M.....
N
5L« „ Ά Ke ti λ ,.<x' l'abihnansak tárgsa az φ kejhcm segsüku rakunne a (Ws képiem \eg\úk't, knubba ez. utóbbi vezvak't szén es es szén etlen savakkal elém osen sósai \ al alkotott sm
Találmányuk tárgya továbbá. elpnb -az (I) képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve,
(IV) képletü vegyíilefet, szerves oldószerben, előnyösen acetomtriiben, bázis, előnyösen 1,3diazabieiklo[S,4.0j~uodec~7-én (DBU) jelenlétében (X) képlete vegyöleífei reagáltaijuk.
Találtnányank tárgya to\ ábhá eljárás a (II) képiéin vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) képletü vegyület Bee védőesoportjáí vizes sósavas kezeléssel eltávolítjuk, Adott, esetben a vedőesoport eltávolítását szerves oldószerben is végezhetjük, előnyösen az alkalmazott szerves oldószer etlí-aeetát vagy toluol.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás tölt képleté vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletü vegyületet, vagy annak sóját szerves oldószerben, bázis- jelenlétében etánszultbnsav-kloriddal reagáltaijuk, A.z eljárásban bázisként előnyösen /V.AMüzopropib etllaminl alkahnazhaíanfe, míg az oldószer egy előnyös megvalósítási mód szerint lehet etil· aeetát tetrabidrotnrán vagy toluol.
Találmányunk tárgya, továbbá, eljárás harienimh előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képiéin vegyületet szuliőnálnnk, majd a keletkezett (III) képleté vegyületet lúgosán huboli/ahu harieidnihet állítunk elő. Az eljárásban előnyösen a (II) képletü vegyületet (!) keplda s egy életből a Bee védőcsoport savas eltávolításával állítjuk elő. Továbbá a baricitinib előállítására szolgáló eljárásban az ti) képletü vegyületet előnyösen a fent ismerteién módon állíthat! uk elő.
Találmányuk tárgya továbbá az (1) vagy (11) képletü vegyület alkalmazású barleltiníb hatóanyag, vagy sói előállítására.
A talMmáuy részletes Ismertetése
A találmány szerinti (I) képletü vegyületet előnyősön ügy állíthatjuk elő, hogy (IV) képiem ímvbuttl dTeianonteribdéniazettdin-l-karboxllátot a (X) képletü 4-(Ι//-ρ1ηιζο1~4-5ΐ)~7Ι(pírrolo(2,3-d]piri.tnidin-7-iijmctil 2,2-dimeüipropauoáüal reagáhatjuk szobahőmérsékleten 2 órán keresztül szerves oldószerben, DBU jelenlétében, majd a keletkezett (1) képletü mre5 ti)-1 éfpirazöl-l~üjazetiditnl-karboxllátot kinyerjük (4, reafceióvázlat), Szerves oldószerként előnyöset? acetomtrilt alkalmazunk,
A WO2ŐÖ9114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti a (IV) képleté mzedde.tanomeftudónlazeiidin-l-karbnxüát (131, oldal) és a (X) kepleiü 4-(l /Apirazol~4~
7/Apirroioj2,3-d)pirintidin-7~Íl]metíl 2,2~d.imetilproptmoát. (139, és 142, oldal s előállítását.
m; SsrieiíinlS
4. mtóctóudz/m; /1 bnArftmtóyetón &m?fe»?és zzerrnü tg ssmtózönüm
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1> képletö vegyület magas olvadásponté, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás kdztlíertnékekéní, Továbbá a találmányunk szerinti eljárással előállítva további tisztítási lépes nélkül vihető a kővetkező lépésbe, mivel 99,5 !4 feletti kémiai tisztaságban állítható elő,
A WÖ2009114512 szabadalmi bejeieníésbői ismeretes, hogy a. SEM -védőesőportot alkalmazó eljárásban (1, makeüAa/laí) a (IV; képleté vegyület íVt kepleiü vegyüktiel \aló reagábatástí 16 órán keresztül történik szobahőmérsékleten, majd tlash krotnatográSás tisztítást alkalmazva 72%-os termeléssel kapják a kívánt termékek ő
M^eglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy a találmány szerinti eljárás alkalmazásával a (IVI képiem tm -buttl-5-(etÍmtstnetdfdett)azettdtn-!~karboxdáí es a (Xi képiem 4-« {/f~pimzoi·
4-il)~7áApirtolo|2,3-djpirimidin-7-iljmetd 2,2-dimetilpropmoát kapcsolása két éra alatt lejátszódott szobahőmérsékletem A terméket egyszerű technológiai lépéssel, szűréssel nyerjük ki a reákciódegyhől 99,8% feletti kéodai tisztaságban, és 90-95%-os hozammal.
Találmányunk tárgyát, képezi továbbá a (II) képletü 4-{l->:[3-(eíanömetil)azétife-3-il]-W“ ptrázoM-iP^-7i/-píxroloP3-ífjpímúMih-7-ii)metiI 2,2-dimed.lprópaaoát és sói, valamint a (II) képletü vegyület és a (Π) képletü vegyület sóinak előállítása, továbbá ezen vegyületek alkalmazása, harídtimh hatóanyagnak, vagy sóinak szintézisére.
A (Π) képletü 4-(l-(3-(cíanometÍl)azetidm3-ilj-Í/ApirazoMriI}-7/7-pirrofe[2,3-</jptrimidÍn7~ii)tneril 2,2-üimotilpropanoátot az (I)· képletü vegyületből a Boe védoesoport ismert módon, vizes sósavval, adott esetben szerves oldószer jelenlétében, történő: eltávolításával állítjuk elő. Szerves oldószerként előnyösen edl-aeetátot vagy toluolt alkalmazunk, A feldolgozás módjának megfelelő változtatásávni, kivárd esetben a (II) képletü vegyület sósavas sóját nyerjük ki.
.Az 1, reakeióvázlat szerűid eljárás további hátránya a W020091145.12 számú szabadalmi bejelentés szerint; hogy a (VI) képletü vegyüleiről a Bee védőcsoport eltávolításáé lő őrás keresztül végzik.
Meglepetéssel tapasztaltok ugyanakkor, hogy a találmányunk szerinti eljárással az (I) képleté vegyületből kiindulva 1-3 óra. előnyösen 1 óra alatt lejátszódik a reakció szobahőmérsékleten vagy 50 'V-oti, előnyösen szobahőmérsékletén \ dfe kepletu vegyület 75-90 «^O'» hozammal és 9b % feledi kémiai tisztaságban állítható elé.
Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (I) képletü vegyülethez hasonlóan a (II) képletü vegyület és sói .magas olvadáspontü, jól kristályosodó vegyületek, amelyek szintén kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyárid eljárás közritemiékeikénf A találmányunk szerinti eljárással előállítva további tisztítási lépés nélkül vihetők a kővetkező lépésbe, mivel 9ő % feledi kémiai tisztaságban állíthatók elé.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá a (III) képletü (4- (1-(3-(eianometii)~l~ (etüsz«lfenil)azetidin-3-il>-11/^ímzoMrilj-7/ripírmfe(23-rijFÍrimidin-7-il>netíÍ 2,2-dimedh ptopítnoát előállítási eljárása a (II) képiéin vegyületből, illetve annak sósavas sójából·
A (II) képletü vegyületből, illetve annak sósavas sójából, szerves oldószerben, bázis jelenlétébeo etánsznlfensav-kloriddal reagáltatva állítjuk elő a (III) képiem (4-(1-(37 {dmom^ü)“l~{etilszul.föni.í)azetidm~3~Íl|-l//“pifooM^iÍ}-r7B-psmfo[2,3-«Cjpirimidin>7ilmtetií 2,2-dimetd-propanoátot. Szerves oldószerként előnyösen etil-acetátot, tetrahidroítnání vagy toíuolt, báziském előnyösen AjlV-ilíiwpmpil-etilamml < DIPEA) alkalmazunk.
Különösen előnyös módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással a <H) képlett! vegynletbol doalhtxa a {10} képletű vegyűletet, az további tisztítási lépés nélkül vihető á kösetke/o legesbe, mivel 97% feletti kémiai tisztaságban állítható elő.
Összefoglalva azt tapasztaltuk, hegy az általunk kidolgozott, 4. reakeióvázlat szerinti szín tézisül lényegesen, hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából alkalmasahb az irodalomban ismert eljárásoknál baricitiníb előállításai.
'Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk.
1, példa
Az (1} képlett! tero-bu ti I -3-(eíanomeiil)~3~(4-{7-1 [{2,2-d imetilpropanoilloxilmetil > -7/7p.irrolo(2,3~i7]pirimldln-4~íl}- Ι/7-pimoM -iljazetidin--1 -karboxílát előállítása
26,ÖÖ g (86,87 mmol) (X) képletű 4-t l//-pit'azol~4~íl)-7/7-pirroloi2,3-d'jpirimidm-7-ijmetd
2,2-di.metilpropanoát és 16,8? g (86,8? mmol) hmc-buti! 3-(citmonsetihdén)azetídln-l~ karboxílát (IV) 520 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 6,49 ml (6,6 g; 43,43 mmol; 0,5 ékv.) 'LS-diazahÍeiklo|'5,4,Öjuní.tee-?-én-t (DBU) csepegtetünk szobahőmérsékleten. A teakciöelegyet: 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 0-5 %Í-on keverietjük. 2 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szúrják, a szűrőn 2X25 mi 5 *C hőmérsékletű acetonitrülel mossuk, majd szobahőmérsékleten, k'gkorí nyomáson súly állandóságig szárítjuk, így 38,8 g (90,054) fehér színű, szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 ntn-en mért tisztasága 99,8%.
öp< 181,0-183,5 X.
® (Or); 1739,1693, 1585, 1380, 1124.
HNMR (DMSO-oí, 500 MHz); 8.94 (s, IH1, 8.82 (s, Ibi), 8.48 <s, IH), 7,76 (d, >3.7 Hz, IH), 7.22 (d, >3.§ Hz, IH), 6.26 (s, 2H), 4.53 « >8.9 Hz, 2H), 4.24 (d, >9.4 Hz, 2H), 3.68 (s,2H), 1,42(8, 9H), 1.10(8, 9H).
CNMS ÍDMSO-ífe Π5 MHz): 177,16. 155.52, 151.70, 151.69, 150.34·, 140,01, 130.14, 130.06, 121.66,116.94, 115 Ol, 0641, ~9,om 66.68, 58.62, $7.05, 26.98, 26,20.
Elemanalízis a CósH^bOkh képletre szálúivá (M: 493,57):
€60,84%: H 6,33%; N 19,86%.
Mért: € 60,39%; H 6,25%; N 19,88%.
2, példa
A (II) képleté (4~í Í~j3-(eíanötnetrl)azetKlm“3“tl]-13Aplrazo1-4-rl}~7/6pirrolö(23djpl6ntidfo-7~ii)metir2,2-dhnetilpmpanoát előállítása zi íráfez
2,3 g (0,014 möl) (ί) képlete fore~bó61-3-(eianometil>3''(4-(7-n(2.2dime61propanoil)oxi)metil)-7Ár-pirrolo[2,3-nipr{m'i{lfo-4~ii)-l/7-pirazel-l~íi]azetidimlkarhomláloí morénk be 122 ml etil-acetát és 122 ml 3 &í sósav vizes oldat elegyébe. A reakeiőelegyet 50 '*C-ra melegítjük, és 3 óm keresztül kevertetjük ezen a Mmfcékíete», majd hagyjuk szobahőmérsékletre hőfok A reakeiőelegyhez 90 ml 25%~os armnéninmhidroxid vizes oldatot csepegtetünk olyan ütemben, begy a hőmérséklet 20-25 °C legyen. Á fázisokat el választóik, majd a vizes fázist 5^50 tnl eíil-aeeiátíal extraháljuk, Az egyesilett szerves fázist 2*70 ml telített nátrfoxmkloríd. vizes oldal és 30 ml viz eiegyével mossuk, majd annyi oldószert párolunk le róla, hogy a termék kiváljon. A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szőrön 2x35 mi 5 A homemekletn etd-aéetáttal mossuk, majd szobahőmérsékleten, légköri nyomáson sűlyálla«do\agsg varrtaik. így 4,4 g {75,0%} fehér színik szilárd terméket kapunk, melynek L€ MS-sel 254 nm-en mert tisztasága 97,2%.
Op. 147452 ÖC
ÍR (RBr); 3315, 2243, 1 24 508, .1126,
H'NMR (ÖMMW· 400 MHz): 8.88 ts, IH), 8,82 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7,77 (d, >3,6 Hz, Hl). 7.23 (d. J 3. Hz, III), 6.26 (s, 2H),4,10 « >9,1 Hz, 2H), 3,63 íd, >9.1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,09 (s, 9H),
CNMR. (OMSO-fo?, 100 MHz): 177,23, 151,77, 151.70, 150.60, 139.62, 130,17, 129.52, 121 4, I r fok 113 5”, 101 48. no %, M nS ?9 04 $$ 5t\ 2oAfo 2o,75, 2045, 14 27
6. módszer
16,7 g (33,84 mmol) (í) képletü fere~btgÍÍ-3-(erenome61)-3-(4-(7~{[(2,2~ dinte6ip.mpíumil)ezi]metil j~7H-ptrrok42 3 -íijpitimidm-d-ilj-lH-phazol- l~ü]azeüdin-l9 karfeoxíláfot mérünk be 278 ml tolvol és 69,6 ml 6 M .sósav «legyébe. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 0/5 órán keresztül Ezt követően a reakciéelegyhez. Ili ml nátrium-karbonát telített vizes oldatot csepegtetünk, majd hozzáadnak 418 ml vizet. A kivált szilárd anyagot szűrjek, így 13,5 g (93,0¾} fehér szinti szilárd terméket kapunk, melynek LC MS~seÍ 254 nm-en mért tisztasága 96,7%.
Op. 141-145 °C.
A minta spektroszkőpíailag azonos az d módszerrel előállított anyaggal.
Elemanalízis ü^H^bAQ? képletre számítva (M 393,45):
C ól,05%; H 5,3954; N 24,92%
Mén: C 60,40%; 1-1 5.83%; N 24,20%.
A példa
A (ö) képletű :(4-(l-[3-(eiaoomcíil)azetÍdÍo-3-il)-I/7-pirazol-4dl}-7/ApÍrroÍo[23-: d]pínmidin-7-.d)metil 2,2-dimetrlptopsnoSi sósav sójának előállítása
12,0 g (0,024 mól) (i) képiem zere-bvtiL3-(cianomeüÍ)-3-[4-(7~{[(2,2· dimetdpropamüi Joxijmetil} ~7//~pírrolo[2,3~d]pifímidm-4-i!)- 1 //-ptrazol-1 -il lazetldin-1 karboxilátot mérünk be 200 nü etil-aeetát és 50 ml 6 M sósav el egyebe, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,5 órán kérésztől. Á reakciéelegyhez 300 xnl etil-aeetátot adnak, majd 100 ml nátrlam-karhoxxát telített vizes oldatot csepegtetünk hozzá. A feakcióelegyről oldószert párolunk le addig, hogy süni szuszpextziőí kapjunk, Hozzáadnak 60 ml vizet, majd szűrjük, így .10 g nyersterméket kapunk, amelyet 100 ml metanolban förróíi oldunk. A fertő oldatot üvegszürőn szűrjük. A szürletet kevertetes mellett 20-23 cC-ra hüimfe, és 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezt köyetően 5 %1-m hütjük, 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, és a szilárd anyagot szűrjük, .a szűrőn 2x15 ml 5 ÖC hőmérsékletű metanollal mossuk. így 7,2 g (75,0%) iéhér színű szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 nm-en mén tisztasága 09,6%,
Op. 165-174 ^C,
IR (KBr): 3392, 2631,1732, 1590,1129.
HHMR (DMSÖ-zU 400 MHz): 9,72 (br, 2H), 9.09 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7.80 (d,
3-3.8 Hz, IH), 7,25 (d, fe-3.8Hz, IH), 6.26 <s, 2H), 4.70 (d, ,%12,1 Hz, 2H), 4.36 (d, 3=12,2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2B), 1.09 (s, 9H),
CNMR (HMSO-íA, 100 MHz): 177.20, 151.75, 151,74, 150,17, 140.12, 130,37, 130.34, 122.10,116,47, 113,68,1.01.41,66.74, 58.97, 54.11, 38,46,26,73.
Eiemanalízis: H'4C;N t% képletre számítva (M 429,91):
C 55,88%; H 5,63%; N 22,81%; Cl 8.25%. Mért: C 54,17%; H 5,74%; N 21,69%; Cl 8,07%.
A (Öl) kepleiú (4-11 -j 3-(eia.nemelll)- 1-(etllsulfenil)azetidin~3-il)~ 12/-pirázol~4-il 5 -7/7pirroloj2,3-í/jpinmídin-7~ii)meiil 2,2-dimetilpropaaoát előállítási;
Claims (4)
- zt mőfegr
- 4,3 g íO.ol mull (III kepletü (4-1 l-(34eiánometd)azetidin-3-iI]H2Aplrazol~-4-il)~777pinölop.^-tZIptntntdln-^áhmeul 2,2'dimetilprepanoáfnt 66 ml eni-aeetátban szuszpettdáltmk szohahőmérséklefem A reakeióelegyet 0-5 öC-ra hütjük, és 2,2 mi (0,912 mól) A(,.Mdn/opmpd-ehíammt esqxptetnnk hozzá. I'zt kővetően are.xkvieeleg> kéz 1,22 ml (9,012 mól 5 etausznltónsax-kiond 2 ml Hd-aeetattal készük oídakn ^epegetuxk elvan ütemben. hogv n hőfok 0-5 &C legven, A reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, magi 1,5 óm kevertetes után a kivált terméket szűrjük, a szűrőn 3x5 ml 5 °C hőmérsékletű etil~aeetáttal mossuk, így 5,1 g (95,7%) fehér szitui szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 «eo mért tisztasága 97,2%.Op. 154-15? °C.ÍR (Kör): 2257, 1729, 1589, 13W, 1145,1125.HNMR (DMSOmk, 409 MHz): 8,99 (a, 1.H), 8,84 (s, IH), 8.52 (s, lö), 7.79 Cl, >3.7 Hz, IH), 7.23 (6, 7-3.8 Hz, IH), 6,27 (s, 2H), 4,62 (6,3-9,1 Hz, 2H)> 4,27 (á, >9.2 öz, 2H), 3.72 (s, 2H% 3.26 (q, >7,3 Hz, 2H), L26 (t, .1-7,3 Hz, 3H).CNMR (DMSO-öé, 100 MHz): 177.21, 151.73, 150.26, 149.18. 130.31. 130.14, 121.78, 116,79, Π 3.66, 101.41,66.73, 58.68, 56.33, 43.51, 27.02, 26.74, 7,61,Elemuralizls a CMH-N ?GkS képletre számítva (M 485,57):C 54,42%; H 5,60%; N 20,19%: ö 6,60%. Mért: C 54,48%; H 5,57%; N 20,02%; S 6,56%,B. módszer8.0 g (20,33 mmol) (II) képletű (4-{l-[3-(eianomefil)azetiíkn-3-ilj-Í77-pirazol-4-il)-7/A pirreÍo(2,3-í7ipkimidin-?-il)metíl 2,2-dlmetllpropanoátet 390 ml tolwlh&n szeszpenőáhmk szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet 9-5 °C-ra kötjük, és 5,91 ml (34,56 mmol) » dózopropihetüannn? csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegybez 3,27 ml (34,56 mmol) etánszulfonsav-klorid 10 ml íolnoHal készült oldatát csepegetjük olyan ütemben, hegy a hőfok 0~5 °C legyen. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2,5 órán keresztül kesenuiük ezen a hőmérsékleten A reakcióról iedeszlildljok a tolnolt, A maradékhoz 120 .ml eternit és Í20 ml vizet adunk, maid 1 óra kevertetés után a terméket szűrjük, a szűrőn. 3*10 ml 5 -C hőmérsékleté etanolial mossuk. így 7,3 g (74,0%) fehér szinti szilárd termeket kapunk, melynek LC MS-sel 254 nm~ett mért tisztasága 99,6%.Op, 145-146 °C.A minta spektroszkóplaíiag azonos az W módszerrel előállítod anyaggal.Eiemanahzís a képletre számítva (M 485,57):C 54,42%; H 5,60%; N 20,19%; S 6,60%.Mért: C 54,43%; H 5,55%; N 19,67%; $ 6,57%,I. Az ti) kepleíő vegyület.X A (II) képietö vegyület, vakrntim szerves és szervetlen savakkal alkotott sói.X A 2. igénypont. szerűm vegyület, amely a (II) képietö vegyület sósavas sója. 4, Eljárás az (I) képien) vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy \ Z'\ őz x' co íiV;(ÍV) képletü vegyületet, szerves oldószerben, bázis Jelenlétében (X) képletü vegyüleítel reagáltatnttk.
- 5. A. 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázis 1 J-diazabielklö[5,4.0]“Ondee· 7~én(DBU).C A 4. vagy X igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hegy az oldószer acélomtól.
- 7. Eljárás (II) képletü vegyüld előállítására. azzal jellemezve. hogy (I) képletü vegyüld Boc védőcsoporiját vizes sőssvas kezeléssel eltávolítjuk,b. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vizes sósavas kezelési szerves oldószer jelenlétében, előnyösen etil-aeeiát vagy toluol jelenlétében végezzük, f, üti ázás (III) képiéin vegyüiet előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletü vegyületet» vagy annak sóját szerves oldőszerhen, bázis jelenlétében etánsznlfbnsav-kioriddal reagáltatjnk.ÍS. A 9. igénypont, szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázis MóMiiZOptopil-étíltóúöt íí. A 9, vagy 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, begy az oldószer ebhaeetát, tetrahidroíurán vagy toluol.Π. Eljárás harieitinih előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képlete vegyületet vagy sóját szullónáljt-k, maid a keletkezeit (III) képletó vegyületet lúgosán hidrobzáiva baricittoihet állítunk elő.13, A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képlete vegyületet II) képleté vegyüíetből a 8oc sédőesoport savas eltávolításával állítjuk elő.14, A 13 igent pont izemül eljárás, azzal jellemezve, hegy az. íl) képlete vegyületet a 4.igénypont szerint állítjuk elő,15, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása baricítinib hatóanyag, vagy sói előállítására.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1500647A HU230805B1 (hu) | 2015-12-23 | 2015-12-23 | Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására |
PCT/HU2016/050066 WO2017109524A1 (en) | 2015-12-23 | 2016-12-21 | Method and intermediate for the production of baricitinib |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1500647A HU230805B1 (hu) | 2015-12-23 | 2015-12-23 | Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP1500647A2 HUP1500647A2 (en) | 2017-08-28 |
HU230805B1 true HU230805B1 (hu) | 2018-06-28 |
Family
ID=89992039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1500647A HU230805B1 (hu) | 2015-12-23 | 2015-12-23 | Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU230805B1 (hu) |
WO (1) | WO2017109524A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109651424B (zh) * | 2017-10-11 | 2021-01-22 | 新发药业有限公司 | 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法 |
WO2020072870A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Johnson Matthey Public Limited Company | Co-crystal forms of baricitinib |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5275371B2 (ja) * | 2008-03-11 | 2013-08-28 | インサイト・コーポレイション | Jak阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
JOP20190230A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-12-23 HU HU1500647A patent/HU230805B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-21 WO PCT/HU2016/050066 patent/WO2017109524A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP1500647A2 (en) | 2017-08-28 |
WO2017109524A1 (en) | 2017-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI419867B (zh) | 用於製備整合酶抑制劑之方法及中間體 | |
JP6707560B2 (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法 | |
TW201609694A (zh) | 用於製備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶的方法(一) | |
WO2007091152A1 (en) | Triazolopyridine compounds | |
JP2011518866A (ja) | 5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−アリール−lH−ピロール−3−カルボキサミドの製造方法 | |
TWI331602B (en) | A coupling process for preparing quinolone intermediates | |
JP2017522343A (ja) | ホスホルアミデート類の合成 | |
JP2005504800A (ja) | ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法 | |
HU230805B1 (hu) | Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására | |
JP4953822B2 (ja) | ムスカリン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体 | |
JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
WO2012026897A1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
WO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
JP2009502762A (ja) | 1,7’−ジメチル−2’−プロピル−2,5’−ビ−1h−ベンゾイミダゾールの調製 | |
JP4549531B2 (ja) | 1,3−二置換−4−オキソ環式尿素の製造方法 | |
JP4294121B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
JP6228210B2 (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
CA2892919A1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
JP4514950B2 (ja) | 1,3−二置換−4−オキソ環式尿素の製造方法 | |
JP2015038053A (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−フェニルブタンアミドの製造方法 | |
KR102213991B1 (ko) | 개선된 자보플록사신의 제조방법 | |
WO2012107549A1 (en) | PROCESS FOR OBTAINING COMPOUNDS DERIVED FROM TETRAHYDRO-ß-CARBOLINE | |
CN102666527B (zh) | 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法 | |
WO2012019632A1 (en) | Process for making linezolid | |
KR101128029B1 (ko) | (r)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1h)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |