HU230805B1

HU230805B1 - Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására

Info

Publication number: HU230805B1
Application number: HU1500647A
Authority: HU
Inventors: Sipos Éva dr.; Simig Gyula Dr.; Nagy Tamás dr.; FADGYAS Katalin KÁTAINÉ; Volk Balázs Dr.; Dr. Lauritz Mária Tóthné; Dancsó András Dr.; Szabó Éva dr.
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Zrt
Priority date: 2015-12-23
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2018-06-28
Also published as: HUP1500647A2; WO2017109524A1

Description

(57) Kivonat

Eljárás és köztitermékeket ismertetünk baricitinib előállítására. Az új eljárás szerint előnyösen terc-butil-3-(cianometil)-3-[4-(7-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d/]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -karboxilát és 4-{1 -[3-(cianometil)azetidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-7-il)metil 2,2-dimetilpropanoát köztitermékeken keresztül lehet baricitinibet előállítani.

Wlálmányunk a szintetikus gyógyszerhatówyag-eloalHuis műszaki területére esik. Specifikusan új gyógyszeripari közbenső termékekre és előállítási eljárásukra vonatkozik.

A teeteika állása

A. harioitiníb a Janus~kisáz_: inhibitorok családjába tartozó, a rheumatoid arthritis gyógyítására fejlesztett gyógyszerhatóanyag, A baríeitiníbet először a WÖ2009I14512 számú nemzetközi szabadító bejelentésben ismertették. A bejelentésben a haricitíníb eiöállitására ismerteteti egyik eljárás szerint (ki 1. reskcióvázlat) a (IV) képiem vegyüleíet 1,8-diazabiciklo[5AÖ]undee~?~én (OBI.Í) jelenlétében acetonltrilhen az (¥) képletű vegyölettel reagáitapák, Az igy kapott (VI) képlett! vegyüietről a mrcfouíoxikarbonil (Boc) védőesoportot eltávolítják, majd a kapott (Vöt képiéin vegyuletet etanszalfomlezve (Vili) vegyidéihez jutnak Végül, a (Vili) intermedier 2.-{trimetilszdil)etoxí-metil (SEM) védőcsoportjának eltávolítása után, a kamum-h trd1uoreiet.\ava\ sóját uyenk ks, Megjegsztk, ltogj ,< Si'M seuocsoport ek;nohía\u és az etánszulforúlexés fordított sorrendben is történhet.

•Vb

H

Z\

«•í/JW.j

fcwWS X w.

re

Pánfovneázt; .4 köriemmé íIW6^!ő'kl74.5/2 számú ncmze/ánzf xzufomfo/mí he/e/eníé?

szerűm' szűmririwp'í? ó'foV rVri<fo.mwr? iríkoőnázrinw/

A fentiekben ismertetett eljárásban a Ni M lédcesoport alkalmazása teebnolőgiai szempontbo .reudknöl ked\ezotiem duvobtasaho? ugyanis két kémiát lépésre van szükség. Először bosszú feo-20 enni sawal {mlett esetben Lewts-savvai, pt LiBE*) katalizált reakcióban a SEM védőcsoport hídroximetil-esopotttá álakol, amelyet további lúgos kezeléssel (pt vizes attiménium^hidmxitól). kell eltávolítani.

A bejelentésben a baricithüb ci<uü inasáta Ismertetett másik eljárás (2. resfecióvázlaí) szerint (IX) és (X) vegyületet DBU jelenlétében dirneiibformamídhan (DMF) reagáhatva a (III) vegyületet kapták, amelyről a pívaieiloximedl (ROM) védöeaoporíot egy lépésben, lúgos kezeléssel távolították et ο

o4....../ i

Á

ÖN &¥>:

:*í

M—N \\

08« »; rt a—a !> > w

A .... <:n·

WM

H.Ö a~~u

ÜA'

Ά' ü ''Ö

ÍX?

Ν'

A

AL / $ ~'N

Ό

0' fesrlcitM»

2. m0o<í'U,X<u .4 EnnOuntő IFÖ2{W2/dő./2 zadmá szoböífefeb őfeeámfes zzfmúr&ápö FŐM veíákupport zf/Wmaszóssdw/

Kar θ'? ;χ/ eljárás látszólag egyszerű, mert kiküszöböli azt, hogy a barieüinib szintézise során védendő két núrogénatontra két különböző: védőesoportot kelljen alkalmazni, a (IX) vegyület előállítása során fellépő problémák, jelentős technológiai nehézséget jelentenek,

A (IX't vegyület szintézise során (t reakciós aziat) ugyanis, a Boe \ adócsoportnak a (IV) vegyületrői sósavas hidrolízissel történő eitávoiitásakor a vári (XII) vegyület mellett változó, de jelentős mennyiségben (XIÍA) származék is keletkezik, A (XII) η,β-telitetlen nltrilre tehát jelentős mértékben sósav addieionalt A tapasztalatok szerint (I.XA) és (X) reakciójában DÖU jelenlétében szintén a várt (III) vegyület keletkezik, de nyilvánvaló, hogy a (IX) és (IXA) keverékével végzett reakcióhoz - a (XIIÁ) vegyül etbe beépült sósav közömbösítéséhez szükséges bázis mennyiség miatt - több DBU~ra van szükség, Minthogy ezen eljárás szerint a gyakorlatban (X) vegyületet (IX) és (IXA) esetenként változó arányi keverékével reagál tátják, a szükséges DBÜ mennyisége is esetenként változik, ami súlyos technológiai hátrányt jelent .

/\ (tóeyvtWHjeN göf.:—- O >'··'·'·'O -s» ?<'t •n v \/ (M

CN

HC:

HN x HÍZ

ΟΝ w

O^s-N : \Z v

CM

OXs

-Ι>; HCi

SíSO,G

Ct

CN íxsen η Zri . /\ /

C ' CN

5, mrfeáőnfefoh J (W Αφ/ky» vegyöári szintézise

Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások bátrán} ah kiküszöbölve, olyan ipari .méretekben egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható ebarast dolgozzunk ki a baricitinib előállítására, amely a SEM vedőesoport helyett egyszerűen, egy lépésben eltávolítható védőé söpörtek alkalmaz. to\ ábbá

Ari a Boc védoesoport sősavas eitávolitását a szintézisnek abban a fázisában végzi, amikor a molekuláim nincs jelen olyan szerkezeti elem (pl. «,β-tehtetien nitril), amely sósavval reagálva nemkívánatos meilckterméket eredményez.

v?isi '< /

-V íi /

ÍS-M.....

N

5L« „ Ά Ke ti λ ,.<x' l'abihnansak tárgsa az φ kejhcm segsüku rakunne a (Ws képiem \eg\úk't, knubba ez. utóbbi vezvak't szén es es szén etlen savakkal elém osen sósai \ al alkotott sm

Találmányuk tárgya továbbá. elpnb -az (I) képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve,

(IV) képletü vegyíilefet, szerves oldószerben, előnyösen acetomtriiben, bázis, előnyösen 1,3diazabieiklo[S,4.0j~uodec~7-én (DBU) jelenlétében (X) képlete vegyöleífei reagáltaijuk.

Találtnányank tárgya to\ ábhá eljárás a (II) képiéin vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) képletü vegyület Bee védőesoportjáí vizes sósavas kezeléssel eltávolítjuk, Adott, esetben a vedőesoport eltávolítását szerves oldószerben is végezhetjük, előnyösen az alkalmazott szerves oldószer etlí-aeetát vagy toluol.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás tölt képleté vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletü vegyületet, vagy annak sóját szerves oldószerben, bázis- jelenlétében etánszultbnsav-kloriddal reagáltaijuk, A.z eljárásban bázisként előnyösen /V.AMüzopropib etllaminl alkahnazhaíanfe, míg az oldószer egy előnyös megvalósítási mód szerint lehet etil· aeetát tetrabidrotnrán vagy toluol.

Találmányunk tárgya, továbbá, eljárás harienimh előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képiéin vegyületet szuliőnálnnk, majd a keletkezett (III) képleté vegyületet lúgosán huboli/ahu harieidnihet állítunk elő. Az eljárásban előnyösen a (II) képletü vegyületet (!) keplda s egy életből a Bee védőcsoport savas eltávolításával állítjuk elő. Továbbá a baricitinib előállítására szolgáló eljárásban az ti) képletü vegyületet előnyösen a fent ismerteién módon állíthat! uk elő.

Találmányuk tárgya továbbá az (1) vagy (11) képletü vegyület alkalmazású barleltiníb hatóanyag, vagy sói előállítására.

A talMmáuy részletes Ismertetése

A találmány szerinti (I) képletü vegyületet előnyősön ügy állíthatjuk elő, hogy (IV) képiem ímvbuttl dTeianonteribdéniazettdin-l-karboxllátot a (X) képletü 4-(Ι//-ρ1ηιζο1~4-5ΐ)~7Ι(pírrolo(2,3-d]piri.tnidin-7-iijmctil 2,2-dimeüipropauoáüal reagáhatjuk szobahőmérsékleten 2 órán keresztül szerves oldószerben, DBU jelenlétében, majd a keletkezett (1) képletü mre5 ti)-1 éfpirazöl-l~üjazetiditnl-karboxllátot kinyerjük (4, reafceióvázlat), Szerves oldószerként előnyöset? acetomtrilt alkalmazunk,

A WO2ŐÖ9114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti a (IV) képleté mzedde.tanomeftudónlazeiidin-l-karbnxüát (131, oldal) és a (X) kepleiü 4-(l /Apirazol~4~

7/Apirroioj2,3-d)pirintidin-7~Íl]metíl 2,2~d.imetilproptmoát. (139, és 142, oldal s előállítását.

m; SsrieiíinlS

4. mtóctóudz/m; /1 bnArftmtóyetón &m?fe»?és zzerrnü tg ssmtózönüm

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1> képletö vegyület magas olvadásponté, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás kdztlíertnékekéní, Továbbá a találmányunk szerinti eljárással előállítva további tisztítási lépes nélkül vihető a kővetkező lépésbe, mivel 99,5 !4 feletti kémiai tisztaságban állítható elő,

A WÖ2009114512 szabadalmi bejeieníésbői ismeretes, hogy a. SEM -védőesőportot alkalmazó eljárásban (1, makeüAa/laí) a (IV; képleté vegyület íVt kepleiü vegyüktiel \aló reagábatástí 16 órán keresztül történik szobahőmérsékleten, majd tlash krotnatográSás tisztítást alkalmazva 72%-os termeléssel kapják a kívánt termékek ő

M^eglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy a találmány szerinti eljárás alkalmazásával a (IVI képiem tm -buttl-5-(etÍmtstnetdfdett)azettdtn-!~karboxdáí es a (Xi képiem 4-« {/f~pimzoi·

4-il)~7áApirtolo|2,3-djpirimidin-7-iljmetd 2,2-dimetilpropmoát kapcsolása két éra alatt lejátszódott szobahőmérsékletem A terméket egyszerű technológiai lépéssel, szűréssel nyerjük ki a reákciódegyhől 99,8% feletti kéodai tisztaságban, és 90-95%-os hozammal.

Találmányunk tárgyát, képezi továbbá a (II) képletü 4-{l->:[3-(eíanömetil)azétife-3-il]-W“ ptrázoM-iP^-7i/-píxroloP3-ífjpímúMih-7-ii)metiI 2,2-dimed.lprópaaoát és sói, valamint a (II) képletü vegyület és a (Π) képletü vegyület sóinak előállítása, továbbá ezen vegyületek alkalmazása, harídtimh hatóanyagnak, vagy sóinak szintézisére.

A (Π) képletü 4-(l-(3-(cíanometÍl)azetidm3-ilj-Í/ApirazoMriI}-7/7-pirrofe[2,3-</jptrimidÍn7~ii)tneril 2,2-üimotilpropanoátot az (I)· képletü vegyületből a Boe védoesoport ismert módon, vizes sósavval, adott esetben szerves oldószer jelenlétében, történő: eltávolításával állítjuk elő. Szerves oldószerként előnyösen edl-aeetátot vagy toluolt alkalmazunk, A feldolgozás módjának megfelelő változtatásávni, kivárd esetben a (II) képletü vegyület sósavas sóját nyerjük ki.

.Az 1, reakeióvázlat szerűid eljárás további hátránya a W020091145.12 számú szabadalmi bejelentés szerint; hogy a (VI) képletü vegyüleiről a Bee védőcsoport eltávolításáé lő őrás keresztül végzik.

Meglepetéssel tapasztaltok ugyanakkor, hogy a találmányunk szerinti eljárással az (I) képleté vegyületből kiindulva 1-3 óra. előnyösen 1 óra alatt lejátszódik a reakció szobahőmérsékleten vagy 50 'V-oti, előnyösen szobahőmérsékletén \ dfe kepletu vegyület 75-90 «^O'» hozammal és 9b % feledi kémiai tisztaságban állítható elé.

Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (I) képletü vegyülethez hasonlóan a (II) képletü vegyület és sói .magas olvadáspontü, jól kristályosodó vegyületek, amelyek szintén kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyárid eljárás közritemiékeikénf A találmányunk szerinti eljárással előállítva további tisztítási lépés nélkül vihetők a kővetkező lépésbe, mivel 9ő % feledi kémiai tisztaságban állíthatók elé.

Találmányunk tárgyát képezi továbbá a (III) képletü (4- (1-(3-(eianometii)~l~ (etüsz«lfenil)azetidin-3-il>-11/^ímzoMrilj-7/ripírmfe(23-rijFÍrimidin-7-il>netíÍ 2,2-dimedh ptopítnoát előállítási eljárása a (II) képiéin vegyületből, illetve annak sósavas sójából·

A (II) képletü vegyületből, illetve annak sósavas sójából, szerves oldószerben, bázis jelenlétébeo etánsznlfensav-kloriddal reagáltatva állítjuk elő a (III) képiem (4-(1-(37 {dmom^ü)“l~{etilszul.föni.í)azetidm~3~Íl|-l//“pifooM^iÍ}-r7B-psmfo[2,3-«Cjpirimidin>7ilmtetií 2,2-dimetd-propanoátot. Szerves oldószerként előnyösen etil-acetátot, tetrahidroítnání vagy toíuolt, báziském előnyösen AjlV-ilíiwpmpil-etilamml < DIPEA) alkalmazunk.

Különösen előnyös módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással a <H) képlett! vegynletbol doalhtxa a {10} képletű vegyűletet, az további tisztítási lépés nélkül vihető á kösetke/o legesbe, mivel 97% feletti kémiai tisztaságban állítható elő.

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hegy az általunk kidolgozott, 4. reakeióvázlat szerinti szín tézisül lényegesen, hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából alkalmasahb az irodalomban ismert eljárásoknál baricitiníb előállításai.

'Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk.

1, példa

Az (1} képlett! tero-bu ti I -3-(eíanomeiil)~3~(4-{7-1 [{2,2-d imetilpropanoilloxilmetil > -7/7p.irrolo(2,3~i7]pirimldln-4~íl}- Ι/7-pimoM -iljazetidin--1 -karboxílát előállítása

26,ÖÖ g (86,87 mmol) (X) képletű 4-t l//-pit'azol~4~íl)-7/7-pirroloi2,3-d'jpirimidm-7-ijmetd

2,2-di.metilpropanoát és 16,8? g (86,8? mmol) hmc-buti! 3-(citmonsetihdén)azetídln-l~ karboxílát (IV) 520 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 6,49 ml (6,6 g; 43,43 mmol; 0,5 ékv.) 'LS-diazahÍeiklo|'5,4,Öjuní.tee-?-én-t (DBU) csepegtetünk szobahőmérsékleten. A teakciöelegyet: 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 0-5 %Í-on keverietjük. 2 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szúrják, a szűrőn 2^X25 mi 5 *C hőmérsékletű acetonitrülel mossuk, majd szobahőmérsékleten, k'gkorí nyomáson súly állandóságig szárítjuk, így 38,8 g (90,054) fehér színű, szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 ntn-en mért tisztasága 99,8%.

öp< 181,0-183,5 X.

® (Or); 1739,1693, 1585, 1380, 1124.

HNMR (DMSO-oí, 500 MHz); 8.94 (s, IH1, 8.82 (s, Ibi), 8.48 <s, IH), 7,76 (d, >3.7 Hz, IH), 7.22 (d, >3.§ Hz, IH), 6.26 (s, 2H), 4.53 « >8.9 Hz, 2H), 4.24 (d, >9.4 Hz, 2H), 3.68 (s,2H), 1,42(8, 9H), 1.10(8, 9H).

CNMS ÍDMSO-ífe Π5 MHz): 177,16. 155.52, 151.70, 151.69, 150.34·, 140,01, 130.14, 130.06, 121.66,116.94, 115 Ol, 0641, ~9,om 66.68, 58.62, $7.05, 26.98, 26,20.

Elemanalízis a CósH^bOkh képletre szálúivá (M: 493,57):

€60,84%: H 6,33%; N 19,86%.

Mért: € 60,39%; H 6,25%; N 19,88%.

2, példa

A (II) képleté (4~í Í~j3-(eíanötnetrl)azetKlm“3“tl]-13Aplrazo1-4-rl}~7/6pirrolö(23djpl6ntidfo-7~ii)metir2,2-dhnetilpmpanoát előállítása zi íráfez

2,3 g (0,014 möl) (ί) képlete fore~bó61-3-(eianometil>3''(4-(7-n(2.2dime61propanoil)oxi)metil)-7Á^r-pirrolo[2,3-nipr{m'i{lfo-4~ii)-l/7-pirazel-l~íi]azetidimlkarhomláloí morénk be 122 ml etil-acetát és 122 ml 3 &í sósav vizes oldat elegyébe. A reakeiőelegyet 50 '*C-ra melegítjük, és 3 óm keresztül kevertetjük ezen a Mmfcékíete», majd hagyjuk szobahőmérsékletre hőfok A reakeiőelegyhez 90 ml 25%~os armnéninmhidroxid vizes oldatot csepegtetünk olyan ütemben, begy a hőmérséklet 20-25 °C legyen. Á fázisokat el választóik, majd a vizes fázist 5^50 tnl eíil-aeeiátíal extraháljuk, Az egyesilett szerves fázist 2*70 ml telített nátrfoxmkloríd. vizes oldal és 30 ml viz eiegyével mossuk, majd annyi oldószert párolunk le róla, hogy a termék kiváljon. A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szőrön 2x35 mi 5 A homemekletn etd-aéetáttal mossuk, majd szobahőmérsékleten, légköri nyomáson sűlyálla«do\agsg varrtaik. így 4,4 g {75,0%} fehér színik szilárd terméket kapunk, melynek L€ MS-sel 254 nm-en mert tisztasága 97,2%.

Op. 147452 ^ÖC

ÍR (RBr); 3315, 2243, 1 24 508, .1126,

H'NMR (ÖMMW· 400 MHz): 8.88 ts, IH), 8,82 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7,77 (d, >3,6 Hz, Hl). 7.23 (d. J 3. Hz, III), 6.26 (s, 2H),4,10 « >9,1 Hz, 2H), 3,63 íd, >9.1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,09 (s, 9H),

CNMR. (OMSO-fo?, 100 MHz): 177,23, 151,77, 151.70, 150.60, 139.62, 130,17, 129.52, 121 4, I r fok 113 5”, 101 48. no %, M nS ?9 04 $$ 5t\ 2oAfo 2o,75, 2045, 14 27

6. módszer

16,7 g (33,84 mmol) (í) képletü fere~btgÍÍ-3-(erenome61)-3-(4-(7~{[(2,2~ dinte6ip.mpíumil)ezi]metil j~7H-ptrrok42 3 -íijpitimidm-d-ilj-lH-phazol- l~ü]azeüdin-l9 karfeoxíláfot mérünk be 278 ml tolvol és 69,6 ml 6 M .sósav «legyébe. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 0/5 órán keresztül Ezt követően a reakciéelegyhez. Ili ml nátrium-karbonát telített vizes oldatot csepegtetünk, majd hozzáadnak 418 ml vizet. A kivált szilárd anyagot szűrjek, így 13,5 g (93,0¾} fehér szinti szilárd terméket kapunk, melynek LC MS~seÍ 254 nm-en mért tisztasága 96,7%.

Op. 141-145 °C.

A minta spektroszkőpíailag azonos az d módszerrel előállított anyaggal.

Elemanalízis ü^H^bAQ? képletre számítva (M 393,45):

C ól,05%; H 5,3954; N 24,92%

Mén: C 60,40%; 1-1 5.83%; N 24,20%.

A példa

A (ö) képletű :(4-(l-[3-(eiaoomcíil)azetÍdÍo-3-il)-I/7-pirazol-4dl}-7/ApÍrroÍo[23-: d]pínmidin-7-.d)metil 2,2-dimetrlptopsnoSi sósav sójának előállítása

12,0 g (0,024 mól) (i) képiem zere-bvtiL3-(cianomeüÍ)-3-[4-(7~{[(2,2· dimetdpropamüi Joxijmetil} ~7//~pírrolo[2,3~d]pifímidm-4-i!)- 1 //-ptrazol-1 -il lazetldin-1 karboxilátot mérünk be 200 nü etil-aeetát és 50 ml 6 M sósav el egyebe, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,5 órán kérésztől. Á reakciéelegyhez 300 xnl etil-aeetátot adnak, majd 100 ml nátrlam-karhoxxát telített vizes oldatot csepegtetünk hozzá. A feakcióelegyről oldószert párolunk le addig, hogy süni szuszpextziőí kapjunk, Hozzáadnak 60 ml vizet, majd szűrjük, így .10 g nyersterméket kapunk, amelyet 100 ml metanolban förróíi oldunk. A fertő oldatot üvegszürőn szűrjük. A szürletet kevertetes mellett 20-23 ^cC-ra hüimfe, és 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezt köyetően 5 %1-m hütjük, 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, és a szilárd anyagot szűrjük, .a szűrőn 2x15 ml 5 ^ÖC hőmérsékletű metanollal mossuk. így 7,2 g (75,0%) iéhér színű szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 nm-en mén tisztasága 09,6%,

Op. 165-174 ^C,

IR (KBr): 3392, 2631,1732, 1590,1129.

HHMR (DMSÖ-zU 400 MHz): 9,72 (br, 2H), 9.09 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,54 (s, IH), 7.80 (d,

3-3.8 Hz, IH), 7,25 (d, fe-3.8Hz, IH), 6.26 <s, 2H), 4.70 (d, ,%12,1 Hz, 2H), 4.36 (d, 3=12,2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2B), 1.09 (s, 9H),

CNMR (HMSO-íA, 100 MHz): 177.20, 151.75, 151,74, 150,17, 140.12, 130,37, 130.34, 122.10,116,47, 113,68,1.01.41,66.74, 58.97, 54.11, 38,46,26,73.

Eiemanalízis: H'₄C^;N t% képletre számítva (M 429,91):

C 55,88%; H 5,63%; N 22,81%; Cl 8.25%. Mért: C 54,17%; H 5,74%; N 21,69%; Cl 8,07%.

A (Öl) kepleiú (4-11 -j 3-(eia.nemelll)- 1-(etllsulfenil)azetidin~3-il)~ 12/-pirázol~4-il 5 -7/7pirroloj2,3-í/jpinmídin-7~ii)meiil 2,2-dimetilpropaaoát előállítási;

Claims

zt mőfegr
4,3 g íO.ol mull (III kepletü (4-1 l-(34eiánometd)azetidin-3-iI]H2Aplrazol~-4-il)~777pinölop.^-tZIptntntdln-^áhmeul 2,2'dimetilprepanoáfnt 66 ml eni-aeetátban szuszpettdáltmk szohahőmérséklefem A reakeióelegyet 0-5 ^öC-ra hütjük, és 2,2 mi (0,912 mól) A(,.Mdn/opmpd-ehíammt esqxptetnnk hozzá. I'zt kővetően are.xkvieeleg> kéz 1,22 ml (9,012 mól 5 etausznltónsax-kiond 2 ml Hd-aeetattal készük oídakn ^epegetuxk elvan ütemben. hogv n hőfok 0-5 ^&C legven, A reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, magi 1,5 óm kevertetes után a kivált terméket szűrjük, a szűrőn 3x5 ml 5 °C hőmérsékletű etil~aeetáttal mossuk, így 5,1 g (95,7%) fehér szitui szilárd terméket kapunk, melynek LC MS-sel 254 «eo mért tisztasága 97,2%.

Op. 154-15? °C.

ÍR (Kör): 2257, 1729, 1589, 13W, 1145,1125.

HNMR (DMSOmk, 409 MHz): 8,99 (a, 1.H), 8,84 (s, IH), 8.52 (s, lö), 7.79 Cl, >3.7 Hz, IH), 7.23 (6, 7-3.8 Hz, IH), 6,27 (s, 2H), 4,62 (6,3-9,1 Hz, 2H)> 4,27 (á, >9.2 öz, 2H), 3.72 (s, 2H% 3.26 (q, >7,3 Hz, 2H), L26 (t, .1-7,3 Hz, 3H).

CNMR (DMSO-öé, 100 MHz): 177.21, 151.73, 150.26, 149.18. 130.31. 130.14, 121.78, 116,79, Π 3.66, 101.41,66.73, 58.68, 56.33, 43.51, 27.02, 26.74, 7,61,

Elemuralizls a CMH-N ?GkS képletre számítva (M 485,57):

C 54,42%; H 5,60%; N 20,19%: ö 6,60%. Mért: C 54,48%; H 5,57%; N 20,02%; S 6,56%,

B. módszer

8.0 g (20,33 mmol) (II) képletű (4-{l-[3-(eianomefil)azetiíkn-3-ilj-Í77-pirazol-4-il)-7/A pirreÍo(2,3-í7ipkimidin-?-il)metíl 2,2-dlmetllpropanoátet 390 ml tolwlh&n szeszpenőáhmk szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet 9-5 °C-ra kötjük, és 5,91 ml (34,56 mmol) » dózopropihetüannn? csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegybez 3,27 ml (34,56 mmol) etánszulfonsav-klorid 10 ml íolnoHal készült oldatát csepegetjük olyan ütemben, hegy a hőfok 0~5 °C legyen. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2,5 órán keresztül kesenuiük ezen a hőmérsékleten A reakcióról iedeszlildljok a tolnolt, A maradékhoz 120 .ml eternit és Í20 ml vizet adunk, maid 1 óra kevertetés után a terméket szűrjük, a szűrőn. 3*10 ml 5 -C hőmérsékleté etanolial mossuk. így 7,3 g (74,0%) fehér szinti szilárd termeket kapunk, melynek LC MS-sel 254 nm~ett mért tisztasága 99,6%.

Op, 145-146 °C.

A minta spektroszkóplaíiag azonos az W módszerrel előállítod anyaggal.

Eiemanahzís a képletre számítva (M 485,57):

C 54,42%; H 5,60%; N 20,19%; S 6,60%.

Mért: C 54,43%; H 5,55%; N 19,67%; $ 6,57%,

I. Az ti) kepleíő vegyület.

X A (II) képietö vegyület, vakrntim szerves és szervetlen savakkal alkotott sói.

X A 2. igénypont. szerűm vegyület, amely a (II) képietö vegyület sósavas sója. 4, Eljárás az (I) képien) vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy \ Z'\ ő^{z x}' co íiV;

(ÍV) képletü vegyületet, szerves oldószerben, bázis Jelenlétében (X) képletü vegyüleítel reagáltatnttk.
5. A. 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázis 1 J-diazabielklö[5,4.0]“Ondee· 7~én(DBU).

C A 4. vagy X igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hegy az oldószer acélomtól.
7. Eljárás (II) képletü vegyüld előállítására. azzal jellemezve. hogy (I) képletü vegyüld Boc védőcsoporiját vizes sőssvas kezeléssel eltávolítjuk,

b. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vizes sósavas kezelési szerves oldószer jelenlétében, előnyösen etil-aeeiát vagy toluol jelenlétében végezzük, f, üti ázás (III) képiéin vegyüiet előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletü vegyületet» vagy annak sóját szerves oldőszerhen, bázis jelenlétében etánsznlfbnsav-kioriddal reagáltatjnk.

ÍS. A 9. igénypont, szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázis MóMiiZOptopil-étíltóúöt íí. A 9, vagy 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, begy az oldószer ebhaeetát, tetrahidroíurán vagy toluol.

Π. Eljárás harieitinih előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képlete vegyületet vagy sóját szullónáljt-k, maid a keletkezeit (III) képletó vegyületet lúgosán hidrobzáiva baricittoihet állítunk elő.

13, A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képlete vegyületet II) képleté vegyüíetből a 8oc sédőesoport savas eltávolításával állítjuk elő.

14, A 13 igent pont izemül eljárás, azzal jellemezve, hegy az. íl) képlete vegyületet a 4.

igénypont szerint állítjuk elő,

15, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása baricítinib hatóanyag, vagy sói előállítására.