TW436287B - Pharmaceutical composition for intramuscular administration comprising N-substituted benzamides, phenothiazines and their acid addition salts - Google Patents

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經清部中央標率局貝工消費合作社印裝 436287 at # B7 五、發明説明（1 ) 發明之背景 本發明係關於施用醫藥物質，特別是N-經取代之苯甲磁 胺、二苯p塞"#及其酸加成鹽’於病人之方法，以及關於含 有該物質之調配物。在特別重要之方面，本文即將詳細敘 述而説明者，本發明係關於施用米妥克羅巴麥之酸加成鹽 於病人之方法及調配物。 米妥克羅巴麥目前可以酸加成鹽形式，如米妥克羅巴麥 鹽酸鹽，施用於病人用作止吐劑（如與化學治療連用）及 其他目的。亦發現，米妥克羅巴麥及其他Ν-經取代之苯甲 醯胺及其酸加成鹽可增進化學治療劑及放射線之細胞毒性 。商業上可得之米妥克羅巴麥盤酸鹽之調配物係於生理食 鹽溶液中，.其中有時添加偏亞硫酸氫鈉作爲保存劑。典型 或習知者，該等調配物係製備供靜脈内（i.v.)注射或口服 施用ΰ 米妥克羅巴麥鹽酸鹽之市售調配物之pH範圍在約2至6. 5 之限度内，視濃度而定。至少在該限度内，已認爲該調配 物之pH不影響該藥之生物活性《該調配物之酸性係由於來 妥克羅巴麥之酸加成鹽自由溶於水載劑中，而自由鹼形式 相當不溶於水中。 雖然有些市售之米妥克羅巴麥調配物所示pH範圍擴大至 6. 5，但事實上該調配物之pH在該範園内變化及/或不安定 ，一般實質上低於6.5，至少在該調配物施用於病人之時， 例如因爲自動氧化作用。而且，名義上pH範園達6. 5之調配 物經高度稀釋，例如米妥克羅巴麥鹽酸鹽濃度爲5毫克/毫 -4 - 本紙張尺度適用中國围家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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43 62 8 7 第科1〇4397·號專利申請案 中文說明書修正百fSR车？ —一 五、發明説明（：！） 升。目前具有較高濃度（如100毫克/毫升）之市售調配物 之ρ Η值為4·5或以下。 迄今已發現，已知調配物中之米妥克羅巴麥酸加成鹽施 用於人類有錐體外副作用。該等副作用不為所欲者，在一 些情況下可能限制避免使用該藥。 在特定方面，本發明係關於肌肉内（i,m.)注射米妥克羅巴 麥及其酸加成鹽形式之生物可利用性。更特別地，本發明 係關於Ν-經取代之苯甲醯胺及二苯噻畊（如米妥克羅巴 麥）之酸加成鹽溶液之pH調節，以改變對於臨床使用該類 藥物不欲副作用發生重要之生物反應，以防止嘔吐或增進 放射及化學治療（如在肌肉内注射部位之局部組織毒性） 或減少鎮靜作用之錐體外副作用。 米妥克羅巴麥及其他藥理上活性之N-經取代之苯甲醯胺 及二苯嘧哜於市售形式中係以酸加成鹽提供（1993 Physician’s Desk Reference)，可能因為該形式自由溶 於水溶液中，而自由鹼形式相當不溶於水。因此，米妥克 羅巴麥及其他N -經取代之藥物之酸加成鹽為藥劑上優異形 式，經各種施用途徑具生物可利用性。 美國專利4,888,354教示，「使用活性成份之自由鹼-酸加 成鹽混合物，己發現，與僅使用相同濃度之自由鹼或酸加 成鹽比較，活性成份之穿透力大大地增進。在大多數情 況，穿透率大於該鹼及酸加成鹽分別使用之總和。」該先 前技術與本發明不同，其僅關於藥物穿透進入皮膚膜之作 用，並非關於與米妥克羅巴麥之鹼或酸加成鹽形式或其任何 本紙張尺度速用中國國家標率（CNS ) A4礼格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本Va〇 訂 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 f 43 62 8 f 五、發明説明（3 ) 组合有關之生物反應之改變β 美國專利4,536,386揭示，「高劑量之米妥克羅巴麥或其藥 劑鹽經靜脈内施用於進行西普拉丁（cisplatin)化學治療之 癌症病人以防止嘔吐^」該專利敎示，米妥克羅巴麥（即 鹼）或酸加成鹽可抑制嘔吐之生物反應，但未敎示該二種 形式之組合可增進或抑制pg吐。此外，其強調，含有生_理 食鹽水之市售米妥克羅巴麥酸加成鹽調配物（Reglan，Robbins 之產品）爲該藥經靜脈内注射之較佳形式。其並未揭示米 妥克羅巴麥調配物中存在之氣化鈉可能影響抗嘔吐效果（ 與純酸加成鹽或自由鹼形式比較），或米妥克羅巴麥之酸 加成鹽調配物之DH調配可能產生優異之抗嘔吐效果或減輕 錐體外副作用。 歐洲專利案88201795. 7及幾件其他最近科學報告（Kjelle’η et aL, Br. J. Cancer 59: 247-250, 1989 ； Lybak et al., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 19: 1419-1424, 1990; Lybak et al., Anti-Cancer Drugs 2: 375-382, 1991; Lybak et al., Acta

Oncologica 31： 469-474, 1992; Salford et al., Anti-Cancer Drugs 3: 267-272，1992)亦揭示，米妥克羅巴麥酸加成鹽之商 業上製品（Lundbeck AB，Copenhagen)可增進放射線及幾種化學 治療藥之細胞毒性作用。然而，這些報告亦未揭示是否米 妥克羅巴麥之驗或酸加成鹽形式或其他配方成份如氣化鈉 或偏亞硫氫鈉之存在以任何方式可改變放射或化學治療過 敏之生物反應或影響該藥之錐體外副作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公羡） 請 先 間 讀 背 面 之 注 項 再 % 寫 本 頁 訂 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印裝 436287 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 發明之摘述 在第一方面’本發明係提供一種施用於病人選自N -經取 代之苯甲醯胺，其酸加或鹽、二苯嚓畊、其酸加成鹽及其 混合物之物質之方法，包括提供一種含該物質之液體載劑 之溶液之滅菌注射調配物及經肌肉内注射該調配物於病人 以一劑量約1至約5毫克/公斤該物質之量輸送入病人之步 驟。在該方法之重要具佳實施例中，所施用之物質爲米妥 克羅巴麥（其爲一種N-經取代之苯甲醯胺），適合或較佳 以酸加成鹽形式，例如米妥克羅巴麥鹽酸鹽<» 肌肉内注射較其他施於特別位置之方式提供各種優點（ 如與靜脈内注射比較容易注射，特別對於重複劑量）。抵 銷這些優點者爲靜脈内及肌肉内注射間病人系統内可利用 率之預期差異。因爲肌肉内注射所施用之劑量並_直接進 入血流，預期分布及輸送入治療組織之速率較靜脈内注射 所注射之相同劑量慢。然而，令人驚奇者，目前已發現一 定劑量之米妥克羅巴麥（例如酸加成鹽）經肌肉内注射施 用，對於有用之劑量範圍，即每公斤病人體重約1至約5毫 克米妥克羅巴麥（”毫克/公斤”），可利用率相當於靜脈 内注射施用相同劑量者。因此，肌肉内注射米妥克羅巴麥 之優點完全相等於靜脈内注射之治療效果。 肌肉内注射欲達1-5毫克/公斤之劑量需使用遠較靜脈内 注射相同劑量爲濃之調配物，因爲肌内组織對於注射液有 限之耐受性。5毫克/毫升濃度之米妥克羅巴麥鹽酸鹽之溶 液適合靜脈内注射5毫克/公斤之劑量，而至少約50毫克/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -Λ -訂· 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 436287 at ____B7_ 五、發明説明（5 ) 亳升或甚至更大（在許多情況下較佳多達100毫克/毫升） 濃度爲肌肉内注射以施用相同劑量所需者。在該高濃度， 目前市售米妥克羅巴麥調配物容易在注射部位產生局部組 織毒性反應。 此外，根據本發明，濃米妥克羅巴麥（如米妥克羅巴麥 鹽酸鹽）調配物係有利地具有pH約5. 5至7. 0以供肌肉内注 射。在該範圍内之pH値（實質上較高於（較不酸）目前可 得之相等濃度之調配物之pH)，局部組織毒性反應令人滿意 地達到最小或避免’並無不利影響米妥克羅巴麥之溶解性 或其治療活性。pH高於7· 0會降低溶解度，低於5. 5不足以 達到所欲降低之局部組織副作用。 在第二方面，本發明係提供一種經肌肉施用於病人之滅 菌米妥克羅巴麥注射調配物，包括一種選自米妥克羅巴麥 '米妥克羅巴麥之酸加成鹽及其混合物之物質；一種溶解 米妥克羅巴麥成溶液之液體載劑；該物質在調配物中之濃 度爲至少約50毫克/毫升；調配物之pH在約5. 5至7.0範圍 内。在該調配物中’溶液之pH —旦確定，可由包含磷酸鹽 或其他緩衝液而安定化至較少變化範園（如<〇.5pH單位） ’或由包含保存劑（如偏亞硫酸氫鈉）而防止自動氧化。 同時令人驚奇者，亦發現米妥克羅巴麥鹽酸鹽於習知調 配物中（含Na +離子，以食鹽水溶液及/或以偏亞硫酸氫鈉 加入）’在pH約5. 5至7.0,實質上防止已知之米妥克羅巴 麥治療之錐體外副作用。在第三方面，並不限於肌肉内注 射’本發明係提供一種施用於人類選自N-經取代之苯甲酿 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) H11 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 436287 a? B7 ' ...... ,·|·| ——n_ I I " 五、發明説明（6 ) 胺、其酸加成鹽、二苯嘍喑、其酸加成鹽及其混合物之物 質之方法，包括提供一種含液體載劑之該物質之溶液及含 Na +離子之調配物，調整調配物之PH以減少該物質不欲副作 用之發生，及施用pH經調節之調配物於病人之步驟。減少 或避免錐醴外副作用之調配物pH之較佳或有效範圍係在約 5. 5至約7. 0之間。 另外，亦發現，米妥克羅巴麥治療中錐體外副作用之發 生係與Na +離子存在於實質上酸性（pH低於約5· 5 )溶液中 有關。用以替代上述pH調節之方法，本發明另一方面係提 供一種施用於病人選自N-經取代之苯甲醯胺、其酸加成鹽 、二苯嘧呼、其酸加成鹽及其混合物之物質之方法，包括 提供一種含液體載劑之該物質之溶液且實質上不含Na +離子 之調配物，及施用該實質上不含Na +離子之調配物於病人之 步騍。载劑可爲水。「實質上不含Na +離子」乙詞之意爲不 含任何有意加入之Na +離子來源，例如生理食鹽水或偏亞硫 酸氫鈉，並排除調配物以pH約4. 2施用時任何足以產生不欲 錐體外副作用之Na +離子含量。 本發明之其他特徵及優點可由下列詳細説明及附圖而明 瞭。 圖式之簡單説明 圖1A爲肌肉内注射（i.m.)及靜脈内注射（i.v. )3. 5毫克 /公斤劑量之米妥克羅巴麥後，米妥克羅巴麥（MCA)之血清 濃度對時間作圖之圖形； -9 - 本紙張尺度適用中S囷家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ Y1 經濟部中央橾率局工消費合作社印装 436287 a7 ___________B7_____五、發明説明（7 ) 圖1B爲相同之米妥克羅巴麥之血清濃度數據之對數値作 圖之圖形； 圖2爲人類H-2981肺腺癌組織異體移植入scid鼠以lGy 放射線治療及以或不以肌肉内注射施用米妥克羅巴麥後18 天評估該組織生長之條塊圖； 圖3爲Lundbeck AB(Copenhagen)所提供之pH經調整 之米妥克羅巴麥鹽酸鹽之100毫克/毫升滅菌注射濃縮物之 鎮靜效果，在測試中，三治療組之各組中五隻老鼠每週經 肌肉内注射食鹽水或米妥克羅巴麥（Μ毫克/公斤）重複 三次，除週末外，在施藥後15分鐘評估鎮靜作用。 發明詳細説明 如下文詳述者，本發明之具體實施例包括使用肌肉内注 射劑量相等於靜脈内注射以輸送1-5毫克/公斤劑量之米妥 克羅巴麥或適當酸加成鹽或其組合物於病人以治療嘔吐， 或増進癌症之放射線及化學治療。 本發明亦包括使用Ν-經取代之苯甲醯骑及二苯巉畊酸加 成鹽溶液（如米妥克羅巴麥含生物學上相容之無機鹽如氣 化鈉或偏亞硫酸氫鈉）之pH調整之方法，以減少該藥之不 欲副作用之發生而不影響嘔吐之藥理性質或增進癌症之放 射線及化學治療。 此外’本發明包括使用製備N -經取代之苯甲醯胺及二苯 p 塞唯酸加成鹽不含無機鹽如氣化鈉及偏亞硫酸氫鈉及有或 操pH調整之滅菌注射含水調配物之方法，.以避免該藥之不 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 'Ί 本紙張尺度適用中國闰家檩準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 436287 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 欲副作用而不影響嘔吐之藥理性質或增進癌症之放射線及 化學治療。 藥物之生物可利用性及藥物動力爲極重要之測量藥物如 何有效地爲身體吸收、分布及去除之方法（Pharmacokinetic principles in the use drugs, in Medical Pharmacology, A. Goth ed., C. V. Mosby Company, tenth edition, st. Louis, Mo., p. 15-30，1981)。血漿中藥物依據施用時間之濃度已顯示爲藥物 如何代謝及任何毒性或藥理性質之可靠指標。受本藥理原 則進一步爲各種可能之施藥途徑複雜化。例如，在臨床醫 學中所用之施藥之一般途徑爲靜脈内（i.v.)、肌肉内 (i.m.)及皮下（s.c_)注射或口服。因此，生物可利用率 之概念應定義爲藥物吸收之差異，藥物必須先爲不同組織 所吸收，然後再於血清中測得，例如口服經消化道及肌肉 内施用經肌肉组織。當然，對於靜脈内施用藥物並不適用 ，因爲1 0 0 %施用劑量立即可爲组織吸收及分布。因此，生 物可利用率之藥理原則，生前技藝定義爲藥物經口服、肌 肉内或皮下途徑施用與經靜脈内施用之藥物動力參數不同 (例如較長移除時間）。故而，由於施用途徑所改變之任 何藥物動參數可爲精通技藝人士預期藥物之藥理性質之臨 床功效之變化。 本發明包括發現米妥克羅巴麥（一種用以治療嘔吐及增 進習知之癌症之放射線及化學治療之藥物）可由肌肉組織 迅速及有效吸收進入血液，相同劑量之米妥克羅巴麥經靜 脈内或肌肉内注射施用之米妥克羅巴麥血清濃度間並無顯 本紙張尺度制tSH家鮮（CNS ) A4胁（2丨GX297公1；) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央棣率局貝工消费合作社印製 4 3 62* 8 7 A7 __B7___ 五、發明説明（9 ) 著差異。就吾人所知，並無米妥克羅巴麥或任何其他藥物 經肌肉内及靜脈内施用之劑量相當性之公開報告〇經靜脈 内及肌肉内途徑施用米妥克羅巴麥間有相近之劑量相等性 爲有用之資訊，因爲其敎示即使先前僅使用靜脈内注射途 徑以施用高劑量米妥克羅巴麥（即1-2毫克/公斤）作爲止 吐劑，經肌肉内注射途徑有相等功效，在劑量安排上並無 重大變化。 在另一方面，本發明之實施涉及考慮米妥克羅巴麥溶液 之pH。1993 physicians’ Desk Reference僅列出米妥克羅巴麥 鹽酸鹽形式可用於臨床應用中。米妥克羅巴麥鹽酸鹽可自 由溶於水中，但該溶液之酸性範困爲2至6.5，視最初藥物 濃度及配方成分而定（American Society of Hospital Pharmacists, 1993; Sueriges Lakers-medels Information AB, FASS 1993)。米妥克羅巴麥鹽酸鹽在全世界市面上可獲得注射形 式爲5毫克/毫升注射溶液（例如得自Robbins, DuPont, Goldine，Schein，Smith及 Nephew Solopak，Adria)，及 100 毫克 /毫升注濃縮物（Scandinavia，Lundbeck AB )，可以滅菌生理 食鹽水稀釋及隨後以最終劑量達5毫升/公斤經靜脈内灌注 以治療嘔吐。爲經肌肉内注射輸送1 - 5毫克/公斤之劑量於 病人，注射調配物需要有約1〇〇毫克/毫升之最初米妥克羅 巴麥鹽酸鹽濃度’該藥物濃度具有pH範園2至4. 5，視其配 方而定（American Society of Hospital Pharmacists, 1993; FASS， 1993 )。因爲市售之米妥克羅巴麥鹽酸鹽溶液製品之有極 大變化，且因爲pH可調整爲2至6. 5並無調節限制，因此先 _ 12 - 本紙^尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

In· * -' (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 436287 at ___ B7 五、發明説明（10 ) 前技藝敎示pH於2至6. 5間變化，生物活性並無差異。然而 ’本發明揭示，米妥克羅巴麥鹽酸鹽溶液之酸性調配物之 PH範圍在2至3. 7内與中和調配物pH爲7比較時，在施用中 和調配物時，肌肉内注射位置之局部组織毒性反應及鎮靜 作用之錐體外副作用實質上減少。因此，本發明證明，高 濃度米妥克羅巴麥鹽酸盥（如100毫克/毫升），爲經肌肉 内施用米妥克羅巴麥卜2毫克/公斤作爲止吐劑或放射線敏 感劑所需者，在近中性pH範困較酸性形式之毒性副作用少 ，其爲目前唯一臨床上可用之形式。 米妥克羅巴麥里酸鹽溶液之pH依賴之生物等副作用之科 學解釋目前未知》然而，支持本發明之數據確定，含氣化 鈉或偏亞硫酸氫鈉形式鈉離子於注射調配物中之米妥克羅 巴麥之減菌溶液，在該調配物之pH爲2至4. 5時，與pH調整 至5. 5至7. 0者比較，局部及全身藥物副作用增大。該結果 顯示鈉離子與米妥克羅巴麥在酸性條件（即低於PH4. 5)有也 學交互作用，但在中性條件（即PH5.5-7.0)無，該作用對 應地調節至少一些該藥所引起之錐體外及局部副作用。 已知米妥克羅巴麥結合於多巴胺2(D2)受體及5-羥基色胺 3(5-HT3)受髏（Harrington Et Al.，Drugs 25:451-494，1983; Blower, Eur. J· Cancer 26(Suprl. 1):58-511, 1990)。米妥克羅 巴麥之錐體外副作用被認爲係來自Da受體，而止吐作用係 來自結合於 5-HT3 受髖（King and Sanger, Drugs of the Future 14(9):875-889, 1989)。而且，米妥克羅巴素結合於D2受體已 顯示爲鈉離子依賴者（Theodorou et a 1.，J. Pharm. Pharmacol. 本紙張又度逋用中國蠲家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1.— r_ — n — _^J------訂------j ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印11 "436287 A7 B7 五、發明説明（11 )

Commun. 32: 441-444，1980 ) »該等科學文獻支持之數據與本 發明中所測得之米妥克羅巴麥之全身生物作用之改變一致 。然而’精通技藝人士無法預測米妥克羅巴麥與鈉離子在 所定義之酸性條件下组合所形成之安定化學交互作用足以 由肌肉内注射位置輸送至腦中D2受體中以調節所增強之鎮 靜之副作用，其爲非可預期之發現。 米妥克羅巴麥經靜脈内及經肌肉内施用途徑之劑量相等 性係由使用米妥克羅巴麥鹽酸鹽之市售製品適當以滅菌生 理食鹽水稀釋而測定（100毫克/毫升滅菌之灌注濃縮物， p Η 2至3_ 5，Laudbeck AB，Copenhagen ;參見下述市售產品之 成份）^ 3. 5毫克/公斤之米妥克羅巴麥之最終劑量輸入 Wistar/Furth鼠（ 2 0 0 -4 0 0克）（i)經肌肉内注射入後腿1〇〇微 升體積，（ii)於5-7分鐘期間内，經靜脈灌注於尾部靜脈 250微升體積。在5、10、20、30、40、60、120、180、240 、300及360分鐘，以眼内穿刺法取出約0· 5毫升之血液〇以 離心由血液樣品收集血清樣品，然後製備並分析米妥克羅 巴麥之存在，根據Meyer et al.之程序（Ann· Int. Med. 100:393-395，1984 )。血清米妥克羅巴麥濃度係以haloperidol 之内標準定量。 下列實例1-6中所報告之米妥克羅巴麥鹽酸鹽溶液之酸性 及中性形式係由市售製品製備（100毫克米妥克羅巴麥鹽酸 鹽，2毫克偏亞硫酸氫鈉，1毫升蒸餾水，製備或滅菌之灌 注濃縮物，Laudbeck AB，Copenhagen) » 1〇〇 毫克 / 毫升之 Laudbeck AB製品，如需要可以生理食鹽水稀釋，pH値在2至 -14 - 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注項再填寫本頁)

436287 A7 B7__ 五、發明説明（l2 ) 3 5之間，以酸形式使用。中和形式係由Laudbeck調配物在 pH調整前以生理食鹽水稀釋至10-30毫克/毫升，然後以1M NaOH調整pH至7. 0而產生。實例7所報告之米妥克羅巴麥溶 液係如表4 (實例7)所示由分析級之米妥克羅巴麥鹽酸鹽 (Sigma )、偏亞硫酸氫鈉（Sigma )、及氣化鈉溶液（9毫克/ 毫升，Kabi Pharmacia)而製備。米妥克羅巴麥實驗溶液之pH 調整係以1M HC1或1M NaOH。

Fisher 344鼠經肌肉内施用酸性及中性形式之米妥克羅巴 麥溶液後局部组織反應所測得之差別生物反應係由注射腿 而測定。該注射係隔日重複施用，除週末外（即3次/週） ，於上述腿之1公分直徑區域内。在10次注射或急性症狀發 生之後，殺死動物，由注射部位切取肌肉標本，以福馬林 固定，並切片作組織病理學檢査0 局部組織對高劑量肌肉内注射酸性及中性形式之米妥克 羅巴麥鹽酸鹽溶液反應之症狀係如下評估：+ + + + =所有動物 在注射部位有>1公分之變色及硬塊，有觸痛；+ + + =所有動 物在注射部位有0.5-1公分之變色及硬塊，有觸痛；+ + =所 有動物有<0_5公分之變色及硬塊，有疼痛；+ =-些動物在 注射部位有略微變色，但無硬塊或疼痛；〇 =無症狀。局部 組織對高劑量經肌肉内注射酸性及中性形式之米妥克羅巴 麥鹽酸鹽溶液反應之急性组織病理學係如下評估：以3至〇 表水腫、急性發炎、流血及壞死，3爲最強之病理反應。該 數據係以所治療老鼠（η)之總數之平均表示，以各標準之總 和除以η計算。病理學家許分急性组織病理學係不知治療方 -15 - i紙張尺度34用中橾牟（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

-，tT I Γ 經濟部中央搮準局負工消资合作社印簟 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 $2βγ 第84104397號專利申請案 Α7 中文說明書修正頁(88年2月)_Β7_ 五、發明说明（丨3 ) 一 _1 ... :!丨'^ , ' 法。 局部組織對於高劑量肌肉内注射酸性及中性形式之米妥 克羅巴麥鹽酸鹽溶液反應之慢性組織病理學係如下評估： 重複肌肉内注射鼠大腿之相同部位所發生之慢性發炎及肌 肉退化。以3至0評分，3表最強之病理反應。該數據係以 所治療老鼠（n)之總數之平均表示，以各標準以總分除以η 而計算。病理學家評分慢性組織病理學係不知治療方法。 酸性及中性形式之米妥克羅巴麥番酸鹽溶液之放射敏感 性無任何可測得之差異係於經異體移植人類肺腺癌（Η_ 2981)有免疫缺失之Scid鼠體評估。製備腫瘤組織懸浮液， 經皮下接種於3·5週大Scid鼠之背部中間區域，在約25天 内生長丨0毫米X 10毫米腫瘤。一般在接種後-13天可觸摸 到腫瘤時，動物經肌肉内注射接受2毫克/公斤之酸性或 中性之米妥克羅巴麥溶液，最終體積100微升（Laundbeck,s 100毫克/毫升灌注濃縮物適當以生理食鹽水稀釋），在 lGy之士照射治療之-1小時或_2小時。在接種後17天，測 量腫瘤體積，每2-3天記錄，並以t-試驗分析。 在肌肉内注射米妥克羅巴麥後所引起之全身鎮靜作用係 於Fisher鼠施用14毫克/公斤劑量之藥物後〗5分鐘評估。 鼠放於實驗工作台頂部之8x 10 X 45公分隧道之入口，該工 作台位於一人工照明室中，無外界刺激（如看得見窗戶或 其他動物）。僅隧道之頂部透明以便觀察，隧道之末端保持 打開，以作為逃跑之刺激。在隧道入口釋放鼠後，立刻記 錄越過隧道所需之時間（秒鐘）。花費大於分鐘之鼠不再 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί^ ( 210X297公釐） ' im m· alv— -- - -1 i -14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 3 62 Q 7 第84104397號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年2月)_B7_ 五、發明説明（丨4 ) -- . ...! 計時，該時間記錄為> 60秒。該實驗中所用之鼠並未事先 訓練以越過隧道。 下列實例係用以例示本發明。 實例1 本實例係證明以高劑量肌肉内注射米妥克羅巴麥取代靜 脈内施藥途徑以治療嘔吐或增進放射線及化學治療之可行 性。高劑量肌肉内注射米妥克羅巴麥之生物可利用率接近 100 %，確定該施用途徑係劑量相等於靜脈内施用（圖1 A 及1B)。熟習此技藝人士並未預期該結果，僅預期時間延 遲，因為藥物經肌肉組織吸收而進入血液。在確定米妥克 羅巴麥增進放射線及化學治療之功效時，劑量之時效為考 慮之重點（Lybak et al·，Anti-Cancer drugs 2:375-382, 1991; Lybak et al_， Acta Oncologica 31:469-474，1992)。因此，這些數據顯示，靜脈 内施用米妥克羅巴麥所測得之臨床結果可推至包括肌肉内 施用，因為藥物之血清濃度一般認為直接關於藥理作用。 實例2 本實例顯示，酸性及中性形式之米妥克羅巴麥鹽酸鹽溶 液經肌肉内注射，肌肉组織之反應有相當大差異。例如，酸 性米妥克羅巴麥鹽酸鹽溶液以7-28毫克/公斤之劑量在注 射部位有變色、硬塊及疼痛，而中性米妥克羅巴參鹽酸鹽 溶液在該劑量範圍内均無可見之症狀（表1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

436287 A7 B7 五、發明説明（is) 表1

Fisher 344鼠局部組織對於高劑量肌肉内(i. m.)注射酸性及 中性形式之米妥克羅巴麥⑽)鹽酸鹽溶液反應之症狀 MCA 劑量 怒毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 28毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 14毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 14毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 7毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 7毫克/公斤肌肉注射 含鹽水肌肉注射 3. 5毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射 3. 5毫克/公斤肌肉注射 食鹽水肌肉注射

MtA pH 形式 (η)所測試 夂老鼠數目 注射 次數 症狀評分a 値 η 酸性 8 6 ++++ 8 — 一 8 6 0 0 中性 — 一 未測得 未測得 * - 未測得 未測得 酸性 9 6 +++ 9 — 9 6 0 0 中性 5 10 0 0 - 5 10 0 0 酸性 10 10 + 6 — 10 10 0 0 中性 5 10 0 0 - 5 10 0 0 酸性 10 10 0 0 - 10 10 0 0 中性 10 10 0 0 - 10 10 0 0 __1______' {--- -. Λ ' (請先W讀背面之注意事項再填寫本一κ } 訂 鯉濟部中央標準局員工消费合作社印裝 a症狀評分系統係述於「發明詳細説明」部份。 η=具症狀之動物數目。 實例3 本實例對於實例2所示數據提供其他支持。在主例中，水 腫、急性發炎、流血及壞死爲比較酸性及中性形式之米妥 克羅巴麥鹽酸鹽溶液之急性組織病理作用之重點°表2之數 本紙張尺度適用中围闽家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 4 3 62 87 Γ Α7 B7五、發明説明（16 ) 據明白顯示中性形式較酸性形式少毒性及較安全。表2 Fisher 344鼠局部組織對於高劑量肌肉内（i. in.)注射酸性及 中性形式之米妥克羅巴麥(MCA)鹽酸鹽溶液反應之急性组織病理學 MCA MCA pH 劑量 形式 射數 注次 所試鼠目 > 老 (η測之數 急性組織病理評分a 水腫急性發炎流血 壞死 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 28毫克/公斤肌肉 注射 酸性 8 6 2. 5(2-3) 1.5(1-2) 2.4(1-3) 0. 8(0-3) 食鹽水肌肉注射 - 8 6 0 0 0 0 28毫克/公斤肌肉 注射 中性 陽 未測得 未測得 未測得 未測得 食鹽水肌肉注射 - - 未測得 未測得 未測得 未測得 14毫克/公斤肌肉 注射 酸性 9 6 2.1(1-3) 1.8(1-3) 2.6(1-3) 0. 6(0-2) 食鹽水肌肉注射 - 9 6 0 0 0.1(0-1) 0 14毫克/公斤肌肉 注射 中性 5 10 0 0 0 0 食鹽水肌肉注射 - 5 10 0 0 0 0 7毫克/公斤肌肉 注射 酸性 10 10 0.1(0-0.5) 0 0 0 食鹽水肌肉注射 - 10 10 0.1(0-1) 0.1(0-1) 0.1(0-1) 0 7毫克/公斤肌肉 注射 中性 5 10 0 0 0 0 食鹽水肌肉注射 - 5 10 0 0 0 0 3. 5毫克/公斤肌 肉注射 酸性 10 10 0 0 0.1(0-1) 0.1(0-1) 食鹽水肌肉注射 - 10 10 0 0 0 0 3. 5毫克/公斤肌 肉注射 中性 10 10 0 0 0 0 食鹽水肌肉注射 - 10 10 0 0 0 0 a 急性組織病理評分系統係述於「發明詳細説明」部份 括弧内數目爲範園値β n. d.=未測得。 —19 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2ί>7公釐） 訂 436287 A7 B7 五、發明説明（Π ) 實例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本實例係與實例2及3所示數據相當，評估重複肌肉内注 射大腿之相同部位所產生之慢性病理學。測得接受中性米 妥克羅巴麥鹽酸鹽溶液之動物之慢性發炎及肌肉退化較接 受酸性形式者少（表3 )。 表3

Fisher 344鼠局部组織對於高劑量肌肉内（i. m.)注射酸性及 中性形式之米妥克羅巴麥(MCA)鹽酸鹽溶液反應之慢性組織病理學 MCA MCA pH (n)所測試 注射 慢性組織病理評分3 劑量 形式之老鼠數目 次數慢性發炎肌肉退化 28毫克/公斤肌肉注射 酸性 8 6 2.2(2-3) 2.0(2) 食鹽水肌肉注射 - 8 6 0.2(0-1) 0 28毫克/公斤肌肉注射 中性 - - 未測得未測得 食鹽水肌肉注射 - - - 未測得未測得 14毫克/公斤肌肉注射 酸性 9 6 2.8(2-3) 1.6(1-3) 食鹽水肌肉注射 - 9 6 0.1(0-1) 0 14毫克/公斤肌肉注射 中性 5 10 0. 5(0-1) 〇· 7(0.5-1) 食鹽水肌肉注射 - 5 10 0 〇 7毫克/公斤肌肉注射 酸性 10 10 0.9(0-2) 1.4(0-2) 食鹽水肌肉注射 - 10 10 0.3(0-2) 0. 5(0-2) 7毫克/公斤肌肉注射 中性 5 10 0.6(0.5-1) 0.6(0.5-1) 食鹽水肌肉注射 - 5 10 0 0 3· 5毫克/公斤肌肉注射 酸性 10 10 1.3(0.5-2) 1. 3(1-2) 食鹽水肌肉注射 — 10 10 0.3(0. 5-1) 0.2(0-0. 5) 3. 5毫克/公斤肌肉注射 中性 10 10 0.9(0-1. 5) 0.8(0.5- 食鹽水肌肉注射 - 10 10 0.1(0-0. 5) 1.5) 0.1(0-0. 5) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 a慢性组織病理評分系統係述於「發明詳細説明」部份中 。括弧内數目爲範園値β n. d.=未測得。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 436287 t A7 __ B7 五、發明説明（18 ) 實例5 本實例（圖2)顯示’改變米妥克羅巴麥鹽酸鹽之高濃度 溶液（Lmdbeck AB，Copenhagen)之 pH，由 pH3-4(即酸性形式） 至ρΗ7.0(即中性形式）’放射敏感之藥理性質並未改變。 這些數據確定米妥克羅巴麥之不欲副作用可減少，如實例 2-4所示，而未對應降低米妥克羅巴麥之藥理性質。 實例6 本實例提供數據證明，在Lundbeck市售米妥克羅巴麥鹽酸 鹽調配物之pH値調整之前及之後經肌肉内注射於老鼠時， 若調配物之pH爲6.5至7.0(圖3，鼠鎮靜之程度有相當大 之降低。因此，這些數據顯示，米妥克羅巴麥在酸性條件 下之一些化學交互作用不發生於中性條件下，而該化學交 互作用之結果可由肌肉内注射部位經血液達腦中調節鎮靜 作用之受體。 實例7 經濟部中央標準局負工消費合作社印簟 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本實例更精確地揭示，爲於鼠體中引起鎮靜作用，米妥 克羅巴麥鹽酸鹽注射溶液中所需存在之要件。該數據確定 ，若米妥克羅巴麥鹽酸鹽之滅菌注射調配物之pH低於至少 4. 5且含有鈉離子以氣化鈉或偏亞硫酸氫鈉之形式，錐體外 鎮靜副作用增大；若pH維持在5.5至7.0之間（表4)，則並 無該結果發生。 -21 - 本紙張尺度適用中离國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央椟準局貞工消費合作社印製 米妥克羅巴麥之滅菌注射溶液之配方& 米妥克羅巴 麥單鹽酸鹽 偏亞硫 酸氫鈉 NaCl H20 pH 鎮靜作用指數 (Sec)b ⑴100毫克 0 0 1毫升 4.2 3_ 0±1· 4 ⑵100毫克 0 0 1毫升 6.5 4.4 土 0.9 ⑶100毫克 2毫克 0 1毫升 3.2 29.2±20.6· ⑷loo毫克 2毫克 0 1毫升 6.5 4.0±0.7 ⑸100毫克 0 9毫克 1毫升 3.5 31.3 土 21.0· ⑹100毫克 0 9毫克 1毫升 4.5 34.4士24.8· ⑺100毫克 0 9毫克 1毫升 5.5 4. 6 士 2.0 (8)1〇〇毫克 0 9毫克 1毫升 6.5 5_4±4.5 ⑼100毫克 2毫克 9毫克 1毫升 3.6 40.4±20.2 ‘ α_〇毫克 2毫克 9毫克 1毫升 6.5 4.6±1.5 ^ 436287 五、發明説明（19 ) 表4 米妥克羅巴麥之各種滅菌注射調配物之 pH改變所造成之鼠鎮靜副作用 a所有溶液在使用前於115°C壓熱30分鐘 b 5隻老鼠越過8xl〇c45公分隧道之平均時間（平均+SD)。 第5組n = H). 與其他組比較之t-試驗，Ρ<〇. 應明瞭，本發明並不限於上述特定程序及具體實施例’ 可以其他不偏離本發明精神之方式進行。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 月 3 年 8 8 案私 請正 ^修 利圍 專範 號利 /97專 3 iff 81045 2841文 C:)象中 3 4 ABCD

   申請專利範圍

   經濟部中央標牟局員工消費合作社印装 1. 一種供肌肉施藥於病人之醫藥組合物，包括選自N_經取 代之苯甲醯胺，其酸加成鹽、二苯嶁畊、其酸加成鹽及 其混合物之物質，包括： ⑻選自N-經取代之苯甲醯胺，其酸加成鹽、二苯,塞啡、 其酸加成鹽及其混合物之物質作為有效成扮，及 ⑹含液體媒液之該物質溶液，pH 5,5至7.0範圍内，及供 輸入病人1至5毫克/公斤該物質劑量之濃度β 2·根據申請專利範圍第1項之组合物，其中該物質係選自米 妥克羅巴麥（metoclopramide)，米妥克羅巴麥之酸加成鹽， 及其混合物。 3_根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該物質係選自米 妥克羅巴麥之酸加成鹽，及其混合物《 4. 根據申請專利範圍第3項之组合物，其中該物質係選自米 妥克羅巴麥鹽酸鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之组合物 質之濃度為至少50毫克/毫升。 6. 根據申請專利範園第1項之組合物 7. 根據申請專利範圍第1項之组合物 離子。 8. —種供注射施藥於病人之醫藥組合物，包括： ⑻選自Ν -經取代之苯甲醢胺，其酸加成鹽、二苯噻啡、 其酸加成鹽及其混合物之物質作為有效成份，及 (b)含液體媒液之該物質溶液，pH 5.5至7.0範園内，及供 施藥於病人劑量之濃度。 其中該調配物中該物 其中含Na+離子。 其中實質上不含Na + _ 〆* 「 —tn 1 1 (請先M讀背面之注$項再填寫本瓦) 訂 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 436287 六、申讀專利範圍 9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該物質係選自 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 米妥克羅巴麥’米妥克羅巴麥之酸加成鹽，及其混合 物。 10. 根據申請專利範圍第9項之组合物，其中該物質係選自 米妥克羅巴麥鹽酸鹽。 11_種供注射施藥於病人之醫藥组合物，其包括： ⑻選自N-經取代之苯甲醯胺，其酸加成鹽 '二笨井、 其酸加成鹽及其混合物<物質，及 (b)含液體媒液及實質上不含+離子之該物質溶液。 12. 根據申s青專利私圍弟1丨項之組合物，其中隸物質係選自 米妥克羅巴麥’米妥克羅巴麥之酸加成鹽，及其混合 物。 13. 根據申凊專利範圍第1 2項之組合物，其中該物質係選自 米妥克羅巴麥之酸加成鹽，及其混合物。 14. 根據申清專利範圍第1 3項之组合物，其中該物質係選自 米妥克羅巴麥鹽酸鹽= 15. —種經肌肉内施藥於病人之滅菌注射組合物，包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 ⑻一種選自米妥克羅巴麥、米妥克羅巴麥之酸加成鹽及 其混合物之物質； ⑸一種液體載劑’於其中該物質形成溶液； ㈡於該組合物中該物質之濃度為至少5〇毫克/毫升；及 (d)該组合物之p η 5.5至7.0之範圍内。 16. 根據申請專利範圍第丨5項之组合物，其中該含ν a +離 子。 —"X- — η 本紙故尺度適用中Η國家梯準（CNS)从胁（2ωχ297公董） 436287 H 1 C8 _ D8 申請專利範国 17.根據申請專利範圍第15項之組合物，其中該組合物實質 上不含Na +離子。 18‘根據申請專利範圍第15項之組合物，其中該物質係選自 米妥克羅巴麥之酸加成鹽，及其混合物。 19. 根據申請專利範圍第18項之組合物，其中該物質係選自 米妥克羅巴麥鹽酸鹽。 20. —種製造供施藥於病人之醫藥組合物之方法，該組合物 包括選自Ν-經取代之苯甲醯胺，其酸加成鹽、二苯嘍 畊、其酸加成鹽及其混合物之物質，該方法包括下列步 驟： ⑻提供一種含液體載劑之該物質溶液及N a +離子之滅菌組 合物，及 (b)調整該組合物之p Η至5.5至7.0，以減少該物質之不欲 副作用之發生。 f * *Λ .I- - - - I —am [—1 w - - I ii . I f請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -订 經濟郅中央標隼局員工消費合作社印策