JP2002536337A - 麻酔の調節 - Google Patents
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、麻酔を調節することを目的とするデルタ睡眠誘発ペプチド(ＤＳＩＰ)活性を調整する化合物の使用、および被処置者から得たサンプルをデルタ睡眠誘発ペプチドの存在についてアッセイすることを含む、麻酔剤の必要性を評価する方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、麻酔の調節に関し、また被処置者の麻酔剤の必要性を評価する方法
にも関する。
にも関する。
【０００２】 脳の代謝活性は、様々な臨床状況で変化する。例えば、脳の代謝活性は、てん
かん性発作およびレム睡眠中に増加する。対照的に、脳の代謝活性は、冬眠中お
よび全身的な麻酔剤の投与中に減少する。
かん性発作およびレム睡眠中に増加する。対照的に、脳の代謝活性は、冬眠中お
よび全身的な麻酔剤の投与中に減少する。
【０００３】 麻酔は、感受性の喪失または外部刺激に対する無感覚として定義することがで
きる。麻酔は、局所的(特定の組織の感覚の喪失)、または全身的(全身的な意識
の欠如を伴う場合)であり得る。研究では、約47％の脳代謝の縮小が、全身的な
麻酔状態に関連することが示されている。麻酔剤化合物を過剰量投与すると、こ
のレベルを超過して代謝活性を縮小させ、麻酔が過剰になり副作用のリスクが増
加するほど麻酔を深くする。そのため、臨床医にとって、確実にそして感度良く
脳活性を調節し、制御された麻酔を誘導し得ることは、特に重要なことである。
きる。麻酔は、局所的(特定の組織の感覚の喪失)、または全身的(全身的な意識
の欠如を伴う場合)であり得る。研究では、約47％の脳代謝の縮小が、全身的な
麻酔状態に関連することが示されている。麻酔剤化合物を過剰量投与すると、こ
のレベルを超過して代謝活性を縮小させ、麻酔が過剰になり副作用のリスクが増
加するほど麻酔を深くする。そのため、臨床医にとって、確実にそして感度良く
脳活性を調節し、制御された麻酔を誘導し得ることは、特に重要なことである。
【０００４】 麻酔状態は、睡眠とは生理学的に異なる。例として、眠っている被処置者は容
易に目を覚ましそれ故外部刺激に対する感受性を残しているのに対して、全身的
な麻酔剤を受けた被処置者は外部刺激によっては意識が戻り得ない。さらに、睡
眠は必ずしも脳活性の縮小に関連するわけではない(例えば、レム睡眠中は、脳
活性は通常高い)のに対して、全身的な麻酔剤は活性の縮小に関係する。麻酔と
睡眠の間の相違から、麻酔剤化合物は必ずしも催眠性として作用するわけではな
いのは当然であり、逆もまた同様である。
易に目を覚ましそれ故外部刺激に対する感受性を残しているのに対して、全身的
な麻酔剤を受けた被処置者は外部刺激によっては意識が戻り得ない。さらに、睡
眠は必ずしも脳活性の縮小に関連するわけではない(例えば、レム睡眠中は、脳
活性は通常高い)のに対して、全身的な麻酔剤は活性の縮小に関係する。麻酔と
睡眠の間の相違から、麻酔剤化合物は必ずしも催眠性として作用するわけではな
いのは当然であり、逆もまた同様である。
【０００５】 麻酔を誘発する揮発性小分子(例えば、アルコール類、ハロセン、エーテル等)
は、長年知られており、そして、緊急を要しない手術の前にそして手術中に、麻
酔を誘発し維持するのに、一般的に使用されてきており、また現に使用されてい
る。しかしながら、多くの在来の麻酔剤には、様々な難点がある。これらには： (1)薬剤が有効である濃度範囲がせまい(少なすぎると被処置者は外部刺激の感受
性を回復するが、他方、多すぎると昏睡または死に至る)； (2)麻酔後の回復が遅い； (3)呼吸抑制、心臓血管不安定および嘔吐などのよくある副作用；および (4)悪性異常高熱症などの滅多にないが重篤な副作用 が含まれる。
は、長年知られており、そして、緊急を要しない手術の前にそして手術中に、麻
酔を誘発し維持するのに、一般的に使用されてきており、また現に使用されてい
る。しかしながら、多くの在来の麻酔剤には、様々な難点がある。これらには： (1)薬剤が有効である濃度範囲がせまい(少なすぎると被処置者は外部刺激の感受
性を回復するが、他方、多すぎると昏睡または死に至る)； (2)麻酔後の回復が遅い； (3)呼吸抑制、心臓血管不安定および嘔吐などのよくある副作用；および (4)悪性異常高熱症などの滅多にないが重篤な副作用 が含まれる。
【０００６】 そのため、麻酔剤としてまたは麻酔剤と共に使用することができ、先行技術に
伴う難点を予防しないまたは軽減し得る化合物提供が要望されていた。
伴う難点を予防しないまたは軽減し得る化合物提供が要望されていた。
【０００７】 本発明の第１の態様により、デルタ睡眠誘発ペプチド(ＤＳＩＰ)活性を調整す
る(modulate)化合物の麻酔調節(regulate)用薬剤の製造への使用が提供される。
る(modulate)化合物の麻酔調節(regulate)用薬剤の製造への使用が提供される。
【０００８】 ＤＳＩＰは、アミノ酸配列： Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-A1a-Ser-Gly-Glu を有するノナペプチドである(線状または環状形態で存在することができる)。 ＤＳＩＰは１９７０年代に発見され、睡眠誘発用に(ほんの限られた成功例し
かないが)、および薬物離脱期間中の麻薬中毒者処置用に提案されているが、が
らこれまで麻酔と関連付けられたことはない。しかるに、発明者らは、ＤＳＩＰ
活性を調整する化合物が、麻酔を調節することができることを見出した。
かないが)、および薬物離脱期間中の麻薬中毒者処置用に提案されているが、が
らこれまで麻酔と関連付けられたことはない。しかるに、発明者らは、ＤＳＩＰ
活性を調整する化合物が、麻酔を調節することができることを見出した。
【０００９】 ＤＳＩＰは、意識レベルの変化と関連し得る脳代謝の縮小を生起させ得る。し
かしながら、発明者らは、麻酔でみられる脳代謝の縮小は、通常の睡眠ではみら
れない意識の変化を誘導するを確認した。事実、ＤＳＩＰ処置に続いて、レム睡
眠量が減少し、そしてデルタ波活性が増加した。発明者らは、これらの変化を麻
酔状態と関連づけ、その結果、ＤＳＩＰ活性を調整する化合物を、本発明の第１
の態様により使用することができることを確認した。発明者らはさらに、ＤＳＩ
Ｐは冬眠の誘発、並びに、冬眠および同様の状態における脳代謝活性の縮小に重
要であり得ると考えている。
かしながら、発明者らは、麻酔でみられる脳代謝の縮小は、通常の睡眠ではみら
れない意識の変化を誘導するを確認した。事実、ＤＳＩＰ処置に続いて、レム睡
眠量が減少し、そしてデルタ波活性が増加した。発明者らは、これらの変化を麻
酔状態と関連づけ、その結果、ＤＳＩＰ活性を調整する化合物を、本発明の第１
の態様により使用することができることを確認した。発明者らはさらに、ＤＳＩ
Ｐは冬眠の誘発、並びに、冬眠および同様の状態における脳代謝活性の縮小に重
要であり得ると考えている。
【００１０】 発明者らは、ＤＳＩＰが、神経伝達および脳の活性を調整する、内因性"麻酔
剤-様"物質であると考えている。この考えは、在来の麻酔剤を用いた麻酔中に脳
の様々な領域で起こる代謝活性の変化を、PETを用いて評価する研究を進める間
に得た所見に基づいている。本発明は、在来の麻酔剤に対応して代謝活性に変化
を生じた脳の領域が、免疫組織学的技法を使用してＤＳＩＰの局在を確認した部
分と同じ領域であるという理解から生じている。
剤-様"物質であると考えている。この考えは、在来の麻酔剤を用いた麻酔中に脳
の様々な領域で起こる代謝活性の変化を、PETを用いて評価する研究を進める間
に得た所見に基づいている。本発明は、在来の麻酔剤に対応して代謝活性に変化
を生じた脳の領域が、免疫組織学的技法を使用してＤＳＩＰの局在を確認した部
分と同じ領域であるという理解から生じている。
【００１１】 何れの仮説を結びつけることを望むわけではないが、発明者らは、ＤＳＩＰ活
性を調整する化合物は、麻酔の調節と関連付けられているニューロレセプター上
の神経調節性結合部位とのリガンドの結合を調節するので、有効になるものと考
えている(例えば、Mihic el al. (1997) Nature 389 p385-389により、GABAA レ
セプターおよびグリシンレセプターについて記載されている部位)。発明者らは
、これらのレセプターへのＤＳＩＰの結合が、これらのレセプターからのシグナ
ル発生を調整し、それによって脳代謝のレベルと麻酔のレベルを調節すると考え
ている。
性を調整する化合物は、麻酔の調節と関連付けられているニューロレセプター上
の神経調節性結合部位とのリガンドの結合を調節するので、有効になるものと考
えている(例えば、Mihic el al. (1997) Nature 389 p385-389により、GABAA レ
セプターおよびグリシンレセプターについて記載されている部位)。発明者らは
、これらのレセプターへのＤＳＩＰの結合が、これらのレセプターからのシグナ
ル発生を調整し、それによって脳代謝のレベルと麻酔のレベルを調節すると考え
ている。
【００１２】 ＤＳＩＰが麻酔剤として作用するという発明者らの仮説は、ＤＳＩＰの投与が
麻酔を誘発すること、および他の麻酔剤によって誘発された麻酔を延長すること
を確認した実験によって確認された。一例を挙げれば、propofol 7mg/kg(iv ボ
ーラス)による麻酔では、ＤＳＩＰ(1mg/kg IP、propofolボーラスの15分前)で前
処置した動物群は、propofolだけで処置した動物群と比較しておよそ28％麻酔が
長かった。ＤＳＩＰおよび関連化合物の効力を例示説明するさらなる実験データ
を、、下記実施例中に示す。
麻酔を誘発すること、および他の麻酔剤によって誘発された麻酔を延長すること
を確認した実験によって確認された。一例を挙げれば、propofol 7mg/kg(iv ボ
ーラス)による麻酔では、ＤＳＩＰ(1mg/kg IP、propofolボーラスの15分前)で前
処置した動物群は、propofolだけで処置した動物群と比較しておよそ28％麻酔が
長かった。ＤＳＩＰおよび関連化合物の効力を例示説明するさらなる実験データ
を、、下記実施例中に示す。
【００１３】 本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、ＤＳＩＰ活性を増加させる化
合物を単独で、または好ましくはある種の他の麻酔剤と併せて投与することによ
り、麻酔を誘発または維持することができる。麻酔を誘発する措置の一部として
使用する場合、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物は、誘発させる時点またはそれ
より早い段階で前投薬措置の一部として投与することができる。
合物を単独で、または好ましくはある種の他の麻酔剤と併せて投与することによ
り、麻酔を誘発または維持することができる。麻酔を誘発する措置の一部として
使用する場合、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物は、誘発させる時点またはそれ
より早い段階で前投薬措置の一部として投与することができる。
【００１４】 ＤＳＩＰ活性を増加させる能力のある数種類の化合物を、本発明に従い、使用
することができる。これらの化合物は、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位のアゴニス
トまたは部分的アゴニスト、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの
放出を増強する薬物、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの合成を
増強する薬物、内因性ＤＳＩＰアゴニストの分解(または除去/封鎖)を弱体化す
る薬物、ＤＳＩＰの発現または活性を増加させる薬物、およびＤＳＩＰ結合部位
に結合したリガンドと効果系(effector systems)との間のシグナル変換に関与す
る機構を増強する薬物、を含む。
することができる。これらの化合物は、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位のアゴニス
トまたは部分的アゴニスト、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの
放出を増強する薬物、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの合成を
増強する薬物、内因性ＤＳＩＰアゴニストの分解(または除去/封鎖)を弱体化す
る薬物、ＤＳＩＰの発現または活性を増加させる薬物、およびＤＳＩＰ結合部位
に結合したリガンドと効果系(effector systems)との間のシグナル変換に関与す
る機構を増強する薬物、を含む。
【００１５】 ＤＳＩＰ活性を増加させる好ましい化合物は、ＤＳＩＰアゴニストであり、Ｄ
ＳＩＰそれ自体およびその誘導体および/または医薬的に許容され得る塩を含む
。
ＳＩＰそれ自体およびその誘導体および/または医薬的に許容され得る塩を含む
。
【００１６】 本発明の第１の態様の第１の実施態様に従って使用し得る、好ましいＤＳＩＰ
アゴニストは、英国特許第2000 511号に開示されている、リン酸化されたノナペ
プチドを含む(出典明示により本明細書の一部とする)。
アゴニストは、英国特許第2000 511号に開示されている、リン酸化されたノナペ
プチドを含む(出典明示により本明細書の一部とする)。
【００１７】 ＤＳＩＰの生物学的に活性なフラグメント、生物学的に活性なＤＳＩＰ誘導体
、および該ノナペプチドを含むより大きなペプチド類(またはそれらの生物学的
に活性なフラグメントおよび誘導体)もまた、本発明の第１の態様の第１の実施
態様に従う使用に適した、好ましい化合物である。例えば、好ましいＤＳＩＰ誘
導体は、Nekrasov et al.(Biochem. Mol. Bio1. Int. 1996:38 p739-745)に記載
されているシクロ(-GLY-ＤＳＩＰ)である。この誘導体はＤＳＩＰより親油性で
あり、そして血液脳関門をより素早く通過する。 シクロ(-GLY-ＤＳＩＰ)は、麻
酔の急速誘発に対して特に有用である。
、および該ノナペプチドを含むより大きなペプチド類(またはそれらの生物学的
に活性なフラグメントおよび誘導体)もまた、本発明の第１の態様の第１の実施
態様に従う使用に適した、好ましい化合物である。例えば、好ましいＤＳＩＰ誘
導体は、Nekrasov et al.(Biochem. Mol. Bio1. Int. 1996:38 p739-745)に記載
されているシクロ(-GLY-ＤＳＩＰ)である。この誘導体はＤＳＩＰより親油性で
あり、そして血液脳関門をより素早く通過する。 シクロ(-GLY-ＤＳＩＰ)は、麻
酔の急速誘発に対して特に有用である。
【００１８】 ペプチドＤＳＩＰアゴニスト活性を擬態する非ペプチド化合物(天然から単離
されてもよくまた理論的に設計されてもよい)を使用してもよいことは、理解さ
れ得るであろう。
されてもよくまた理論的に設計されてもよい)を使用してもよいことは、理解さ
れ得るであろう。
【００１９】 ＤＳＩＰ活性を調整する化合物は、麻酔しようとする患者にＤＳＩＰ活性を促
進する化合物の有効量を投与して所望の麻酔レベルの少なくとも一部を誘発させ
ることを含む、麻酔誘発方法に使用できる。
進する化合物の有効量を投与して所望の麻酔レベルの少なくとも一部を誘発させ
ることを含む、麻酔誘発方法に使用できる。
【００２０】 本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、ＤＳＩＰ(およびそれらの機
能的類似体)は、下記の理由で麻酔を誘発または維持するものと考えられる： (1)それは神経調節性物質であるが、必ずしも神経伝達物質ではない。それはGAB
AA上の膜貫通結合部位、グリシンおよび恐らく他のレセプターに対して、エタノ
ール部位および/またはエンフルラン麻酔剤部位と同じ部位を介して作用するモ
ジュレーターと同じようにして影響を与えるものと考えられる。 (2)それは抗けいれん薬である。 (3)それは鎮痛性特性を有する。ＤＳＩＰは、met-エンケファリンの放出を促進
するので、鎮痛薬として作用すると考えられる。 (4)睡眠促進におけるＤＳＩＰが起こし得る作用を調査する研究で、通常の睡眠
段階は誘発していないが、多くの麻酔剤がするように脳波計上でデルタ波活性を
促進することが判明している。麻酔中、脳波計はデルタ波要素を含んでいるかも
しれない複雑なパターンを示すが、しかしこのパターンは通常の睡眠段階中にみ
られるものとは異なるものである。 (5)それは脳内の興奮および抑制を調節し得る。それは全身的な麻酔剤がするよ
うに温度調節を調整する。
能的類似体)は、下記の理由で麻酔を誘発または維持するものと考えられる： (1)それは神経調節性物質であるが、必ずしも神経伝達物質ではない。それはGAB
AA上の膜貫通結合部位、グリシンおよび恐らく他のレセプターに対して、エタノ
ール部位および/またはエンフルラン麻酔剤部位と同じ部位を介して作用するモ
ジュレーターと同じようにして影響を与えるものと考えられる。 (2)それは抗けいれん薬である。 (3)それは鎮痛性特性を有する。ＤＳＩＰは、met-エンケファリンの放出を促進
するので、鎮痛薬として作用すると考えられる。 (4)睡眠促進におけるＤＳＩＰが起こし得る作用を調査する研究で、通常の睡眠
段階は誘発していないが、多くの麻酔剤がするように脳波計上でデルタ波活性を
促進することが判明している。麻酔中、脳波計はデルタ波要素を含んでいるかも
しれない複雑なパターンを示すが、しかしこのパターンは通常の睡眠段階中にみ
られるものとは異なるものである。 (5)それは脳内の興奮および抑制を調節し得る。それは全身的な麻酔剤がするよ
うに温度調節を調整する。
【００２１】 これらの化合物の鎮痛性特性(上記の３)は、本発明の第１の態様の第１の実施
態様に従って使用する化合物に特有の利点を表わす。ある状況下では、化合物の
鎮痛性活性は、麻酔剤作用をより長持ちさせ得る。これは、手術等の後の回復期
間においては、痛みの軽減を促進し得るので特に有益である。さらに、これらの
化合物によって促進される痛覚消失が、呼吸抑制(例えばモルヒネなど、多くの
既知鎮痛薬に共通の副作用)を伴わないことは評価に値するであろう。
態様に従って使用する化合物に特有の利点を表わす。ある状況下では、化合物の
鎮痛性活性は、麻酔剤作用をより長持ちさせ得る。これは、手術等の後の回復期
間においては、痛みの軽減を促進し得るので特に有益である。さらに、これらの
化合物によって促進される痛覚消失が、呼吸抑制(例えばモルヒネなど、多くの
既知鎮痛薬に共通の副作用)を伴わないことは評価に値するであろう。
【００２２】 発明者らは、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物が、集中治療セッティングで長
期の人工呼吸を必要とする患者の処置に特に有用であることを見出した。このよ
うな患者に関連する問題は、患者を痛みのない状態に維持しそして人工呼吸し得
るようにするというような、麻酔を適切な状態に長期間維持することである。広
範な臨床経験から、麻酔剤の投与量の増加が必要になりつつあることが判明して
いる。一般に、ガス状薬剤は、地域環境の汚染を含む多くの重大な欠点のために
、使用されない。propofolを使用する連続的な静脈麻酔がよく用いられる。しか
しながら、propofol製剤の成分の蓄積は、望ましくない効果をもたらす。他の重
大な問題は、propofolの麻酔剤効果に対する耐性が、場合によっては急速に、進
展し、患者を維持するために絶えず投与量を増大させてゆくことが必要となるこ
とである。最終的に患者から人工呼吸器を外すために患者から麻酔剤を断つとき
が来たときに、在来の一般的麻酔剤によって引き起こされる呼吸抑制が主要な問
題となる。この臨床セッティングにおいて、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物を
使用することは、増加したＤＳＩＰ活性が呼吸抑制を引き起こさないので特に有
利である。さらに、天然型ホルモンの効果に対する耐性は観察されていない。加
えて、ＤＳＩＰの活性は、下記のように、多くの在来の麻酔剤を超える別の利点
を与えるであろう。 1)ＤＳＩＰは、おそらくmetエンケファリンの放出を通して、それ自体鎮痛薬活
性を有する；(痛みは、長期人工呼吸患者においてしばしば顕著な問題である)；
および 2)ＤＳＩＰは、ストレスに対する適合性応答へので、有益な効果を有する (集中
治療セッティングは極度にストレスが多い)。
期の人工呼吸を必要とする患者の処置に特に有用であることを見出した。このよ
うな患者に関連する問題は、患者を痛みのない状態に維持しそして人工呼吸し得
るようにするというような、麻酔を適切な状態に長期間維持することである。広
範な臨床経験から、麻酔剤の投与量の増加が必要になりつつあることが判明して
いる。一般に、ガス状薬剤は、地域環境の汚染を含む多くの重大な欠点のために
、使用されない。propofolを使用する連続的な静脈麻酔がよく用いられる。しか
しながら、propofol製剤の成分の蓄積は、望ましくない効果をもたらす。他の重
大な問題は、propofolの麻酔剤効果に対する耐性が、場合によっては急速に、進
展し、患者を維持するために絶えず投与量を増大させてゆくことが必要となるこ
とである。最終的に患者から人工呼吸器を外すために患者から麻酔剤を断つとき
が来たときに、在来の一般的麻酔剤によって引き起こされる呼吸抑制が主要な問
題となる。この臨床セッティングにおいて、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物を
使用することは、増加したＤＳＩＰ活性が呼吸抑制を引き起こさないので特に有
利である。さらに、天然型ホルモンの効果に対する耐性は観察されていない。加
えて、ＤＳＩＰの活性は、下記のように、多くの在来の麻酔剤を超える別の利点
を与えるであろう。 1)ＤＳＩＰは、おそらくmetエンケファリンの放出を通して、それ自体鎮痛薬活
性を有する；(痛みは、長期人工呼吸患者においてしばしば顕著な問題である)；
および 2)ＤＳＩＰは、ストレスに対する適合性応答へので、有益な効果を有する (集中
治療セッティングは極度にストレスが多い)。
【００２３】 発明者らは、ＤＳＩＰ活性を増加させる化合物は、他の麻酔剤の助剤としても
著しく有用であることを見出した。他の麻酔剤と併せて与える場合、ＤＳＩＰ活
性を増加させる化合物は麻酔の持続時間を延長させる。同様に、本発明の第１の
態様の第１の実施態様に従う化合物を助剤として使用すると、他の麻酔剤による
低い麻酔レベル(他の麻酔剤を単独使用する場合と比較して)を十分な深さの麻酔
にすることができる。これは、多量の麻酔剤化合物の使用による副作用のリスク
および/または使用後の回復に伴う不快を軽減するという利点を有する。例えば
、既知の麻酔剤は呼吸抑制を伴うことがあり、そのために患者は自発性呼吸が停
止する可能性がある。 ＤＳＩＰは、呼吸抑制を伴わない。そのためＤＳＩＰを
投与して、既知麻酔剤のレベルを減らすことはは、呼吸抑制を伴わない許容レベ
ルの麻酔をもたらす。
著しく有用であることを見出した。他の麻酔剤と併せて与える場合、ＤＳＩＰ活
性を増加させる化合物は麻酔の持続時間を延長させる。同様に、本発明の第１の
態様の第１の実施態様に従う化合物を助剤として使用すると、他の麻酔剤による
低い麻酔レベル(他の麻酔剤を単独使用する場合と比較して)を十分な深さの麻酔
にすることができる。これは、多量の麻酔剤化合物の使用による副作用のリスク
および/または使用後の回復に伴う不快を軽減するという利点を有する。例えば
、既知の麻酔剤は呼吸抑制を伴うことがあり、そのために患者は自発性呼吸が停
止する可能性がある。 ＤＳＩＰは、呼吸抑制を伴わない。そのためＤＳＩＰを
投与して、既知麻酔剤のレベルを減らすことはは、呼吸抑制を伴わない許容レベ
ルの麻酔をもたらす。
【００２４】 本発明の第１の態様の第１の実施態様による、ＤＳＩＰおよび他の化合物の使
用は、心臓血管不安定のリスクが少ないという利点を有する。これらの化合物を
使用する他の利点には下記が含まれる； (i)インビボでのＤＳＩＰ動態学は、非飽和性である(代謝はプラズマおよび他の
非特異的エステラーゼによる)； (ii)ＤＳＩＰなどのペプチド化合物は有毒ではなく、ガスとして使用する必要も
ない。そのため、製造、使用および廃棄時の環境汚染が少ない；そして (iii)ＤＳＩＰ活性を促進する化合物は、全身麻酔の即時逆転、または少なくと
もより速い逆転を可能とし、そのためさらに、麻酔剤回復時間を改善しまたは不
要とし、そして麻酔剤の安全性を改善する(例えばpropofolと併用してＤＳＩＰ
を麻酔剤補助因子として使用すると、propofol誘発性麻酔の解除を促進し、そし
て手術中の副作用を少なくする。)
用は、心臓血管不安定のリスクが少ないという利点を有する。これらの化合物を
使用する他の利点には下記が含まれる； (i)インビボでのＤＳＩＰ動態学は、非飽和性である(代謝はプラズマおよび他の
非特異的エステラーゼによる)； (ii)ＤＳＩＰなどのペプチド化合物は有毒ではなく、ガスとして使用する必要も
ない。そのため、製造、使用および廃棄時の環境汚染が少ない；そして (iii)ＤＳＩＰ活性を促進する化合物は、全身麻酔の即時逆転、または少なくと
もより速い逆転を可能とし、そのためさらに、麻酔剤回復時間を改善しまたは不
要とし、そして麻酔剤の安全性を改善する(例えばpropofolと併用してＤＳＩＰ
を麻酔剤補助因子として使用すると、propofol誘発性麻酔の解除を促進し、そし
て手術中の副作用を少なくする。)
【００２５】 ＤＳＩＰは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)を含む多くの非特異的ペプチダ
ーゼによって分解される。そのため、ある適用では、ＤＳＩＰ活性を働かせるた
めに、本発明の第１の態様の第１の実施態様に従う化合物をACEインヒビターと
一緒に処方する(または並行投与する)のが好ましい。これは、ＤＳＩＰを比較的
長期間使用する必要がある場合に好ましい(例えば、集中治療中の麻酔および痛
覚消失)。
ーゼによって分解される。そのため、ある適用では、ＤＳＩＰ活性を働かせるた
めに、本発明の第１の態様の第１の実施態様に従う化合物をACEインヒビターと
一緒に処方する(または並行投与する)のが好ましい。これは、ＤＳＩＰを比較的
長期間使用する必要がある場合に好ましい(例えば、集中治療中の麻酔および痛
覚消失)。
【００２６】 本発明の第１の態様の第２の実施態様によれば、ＤＳＩＰ活性を減少させる化
合物を使用することができる。 本発明の第１の態様の第２の実施態様に従う化合物は、麻酔からの回復を誘発
するために脳活性を増加させる目的で使用することができる。 本発明の第１の態様の第２の実施態様によれば、ＤＳＩＰ活性を減少させるこ
とができる数種類の化合物を、使用することができる。このような化合物として
、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位のアンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ＤＳ
ＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの放出を阻害する薬物、ＤＳＩＰ神
経調節性結合部位の内因性アゴニストの合成を阻害する薬物、内因性ＤＳＩＰア
ゴニストの分解(または除去/封鎖)を促進する薬物、ＤＳＩＰ発現または活性を
減少させる薬物、およびＤＳＩＰ結合部位に結合したリガンドと効果系との間の
シグナル変換に関与する機構を阻害する薬物が含まれる。 ＤＳＩＰ活性を減少させる好ましい化合物は、ＤＳＩＰアンタゴニストであり
、そしてメラトニン、ダラルジン(dalargin)およびネオキョートルフィン(neokyo
torphin)を含む。
合物を使用することができる。 本発明の第１の態様の第２の実施態様に従う化合物は、麻酔からの回復を誘発
するために脳活性を増加させる目的で使用することができる。 本発明の第１の態様の第２の実施態様によれば、ＤＳＩＰ活性を減少させるこ
とができる数種類の化合物を、使用することができる。このような化合物として
、ＤＳＩＰ神経調節性結合部位のアンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ＤＳ
ＩＰ神経調節性結合部位の内因性アゴニストの放出を阻害する薬物、ＤＳＩＰ神
経調節性結合部位の内因性アゴニストの合成を阻害する薬物、内因性ＤＳＩＰア
ゴニストの分解(または除去/封鎖)を促進する薬物、ＤＳＩＰ発現または活性を
減少させる薬物、およびＤＳＩＰ結合部位に結合したリガンドと効果系との間の
シグナル変換に関与する機構を阻害する薬物が含まれる。 ＤＳＩＰ活性を減少させる好ましい化合物は、ＤＳＩＰアンタゴニストであり
、そしてメラトニン、ダラルジン(dalargin)およびネオキョートルフィン(neokyo
torphin)を含む。
【００２７】 ＤＳＩＰ活性を減少させる化合物の好ましい使用は、麻酔からの回復を促進す
ることである。したがって、手術直前に、本発明の第１の態様の第１の実施態様
に従う化合物を(単独でまたは他の麻酔剤と併用して)使用して被処置者を麻酔す
ることができ、次いで、一旦操作を完了したら、本発明の第１の態様の第２の実
施態様に従う化合物を使用して麻酔からの回復を促進することができる。 脳活性を、単独療法としてまたは他の薬剤との併用として、本発明の第１の態
様の何れかの実施態様に従うＤＳＩＰ活性を調整する化合物で調節することがで
きる。例えば、本発明の第１の態様の第１の実施態様の化合物で、単独(単独療
法)または他の既知麻酔剤と併用して麻酔を誘発することができる。(例えば、pr
opofolの麻酔助剤としてのＤＳＩＰアゴニストとの併用療法、または、MACを減
じるためのガス状薬物との併用。MACは、被処置者の50％において侵害刺激に対
する運動を失わせるのに必要な麻酔の、最小肺胞濃度である)
ることである。したがって、手術直前に、本発明の第１の態様の第１の実施態様
に従う化合物を(単独でまたは他の麻酔剤と併用して)使用して被処置者を麻酔す
ることができ、次いで、一旦操作を完了したら、本発明の第１の態様の第２の実
施態様に従う化合物を使用して麻酔からの回復を促進することができる。 脳活性を、単独療法としてまたは他の薬剤との併用として、本発明の第１の態
様の何れかの実施態様に従うＤＳＩＰ活性を調整する化合物で調節することがで
きる。例えば、本発明の第１の態様の第１の実施態様の化合物で、単独(単独療
法)または他の既知麻酔剤と併用して麻酔を誘発することができる。(例えば、pr
opofolの麻酔助剤としてのＤＳＩＰアゴニストとの併用療法、または、MACを減
じるためのガス状薬物との併用。MACは、被処置者の50％において侵害刺激に対
する運動を失わせるのに必要な麻酔の、最小肺胞濃度である)
【００２８】 本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、その薬剤の用量は減量が必要とな
る。これは、それらの薬剤によって引き起こされることが既知の副作用の発生率
および重篤度を減少させるであろう。必要投与量は、使用した特定の組合せに応
じて一般に20-50％小さくなる。
る。これは、それらの薬剤によって引き起こされることが既知の副作用の発生率
および重篤度を減少させるであろう。必要投与量は、使用した特定の組合せに応
じて一般に20-50％小さくなる。
【００２９】 本発明の第１の態様に従って使用する化合物は、とりわけ組成物の使用方法に
応じて、多数の異なる形態としてもよい。従って、例えば、組成物を、粉末、錠
剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、噴霧、
ミセル、リポソームの形態、またはヒトまたは動物に投与できる他の何れの適切
な形態とすることもできる。本発明の組成物の媒体は、投与される被処置者に十
分許容され、そして化合物を標的組織に送達することができるものであるべきこ
とは明らかであろう。
応じて、多数の異なる形態としてもよい。従って、例えば、組成物を、粉末、錠
剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、噴霧、
ミセル、リポソームの形態、またはヒトまたは動物に投与できる他の何れの適切
な形態とすることもできる。本発明の組成物の媒体は、投与される被処置者に十
分許容され、そして化合物を標的組織に送達することができるものであるべきこ
とは明らかであろう。
【００３０】 好ましい製剤は、注入用減菌等張溶液、および経口吸入用の賦形剤を用いる微
粉化粉末を含む。
粉化粉末を含む。
【００３１】 本発明の化合物は、様々な方法で使用できる。例えば、化合物が例えば血流中
への注入によって投与され得る組成物内に含まれる場合、全身投与が必要とされ
得る。注入は、静脈内(ボーラスまたは注入)でも皮下(ボーラスまたは注入)でも
よい。化合物を吸入投与してもよい。あるいは、化合物を、錠剤、カプセル、ま
たは液体の形態で経口摂取してもよい。
への注入によって投与され得る組成物内に含まれる場合、全身投与が必要とされ
得る。注入は、静脈内(ボーラスまたは注入)でも皮下(ボーラスまたは注入)でも
よい。化合物を吸入投与してもよい。あるいは、化合物を、錠剤、カプセル、ま
たは液体の形態で経口摂取してもよい。
【００３２】 ＤＳＩＰ活性を調整する化合物を、脳内、脳室内、またはくも膜下腔内送達に
よって、中枢投与してもよい。
よって、中枢投与してもよい。
【００３３】 必要とされる化合物の量は、投与モードによって変わる生物学的活性および生
物学的利用能、使用する化合物の物理化学的特性、および化合物が単独療法とし
てまたは併用療法としての何れで使用されるか、によって決まってくることは、
理解され得るであろう。投与の頻度および/または速度は、上記のファクターお
よびとりわけ処置された被処置者体内での化合物の半減期によっても影響される
であろう。麻酔医は、麻酔中の被処置者の麻酔の深さを監視し、そして必要に応
じて化合物の必要投与量を調節することが必要とされ得ることことは、認識され
得るであろう。
物学的利用能、使用する化合物の物理化学的特性、および化合物が単独療法とし
てまたは併用療法としての何れで使用されるか、によって決まってくることは、
理解され得るであろう。投与の頻度および/または速度は、上記のファクターお
よびとりわけ処置された被処置者体内での化合物の半減期によっても影響される
であろう。麻酔医は、麻酔中の被処置者の麻酔の深さを監視し、そして必要に応
じて化合物の必要投与量を調節することが必要とされ得ることことは、認識され
得るであろう。
【００３４】 組成物の特定製剤および正確な治療計画を確立するには、例えば医薬産業で従
来から使用されているような既知の各手順(例えば、インビボ実験、臨床試験な
ど)を使用することができる。
来から使用されているような既知の各手順(例えば、インビボ実験、臨床試験な
ど)を使用することができる。
【００３５】 一般的に脳活性の調節には、どの特定化合物を使用するか、および活性調整の
理由に応じて、ＤＳＩＰ活性を調整する化合物を、0.01μg/kg/体重から1.0g/kg
/体重の間で用量を変えて、使用することができる。例えば、ＤＳＩＰアゴニス
トの適切な用量は、1.0μg/kgないし1.0mg/kgの範囲内であろう(好ましくは20-4
00 μg/kg)。全くの一例として、麻酔誘発を目的とする、propofol(例えば、7mg
/kg I.V. ボーラス)との併用におけるＤＳＩＰの適切な用量は、0.01mgないし10
0 mg/kg、好ましくは0.02 mg/kgないし10 mg/kgである。
理由に応じて、ＤＳＩＰ活性を調整する化合物を、0.01μg/kg/体重から1.0g/kg
/体重の間で用量を変えて、使用することができる。例えば、ＤＳＩＰアゴニス
トの適切な用量は、1.0μg/kgないし1.0mg/kgの範囲内であろう(好ましくは20-4
00 μg/kg)。全くの一例として、麻酔誘発を目的とする、propofol(例えば、7mg
/kg I.V. ボーラス)との併用におけるＤＳＩＰの適切な用量は、0.01mgないし10
0 mg/kg、好ましくは0.02 mg/kgないし10 mg/kgである。
【００３６】 麻酔医の要請に応じて、頻繁なまたは連続的な投与が必要とされるであろう。
一例として、1μg/kg/時 ないし 1g/kg/時、好ましくはlOμg/kg/時 ないし lOO
mg/kg/時 のＤＳＩＰが、麻酔を維持するのに必要とされるであろう。
一例として、1μg/kg/時 ないし 1g/kg/時、好ましくはlOμg/kg/時 ないし lOO
mg/kg/時 のＤＳＩＰが、麻酔を維持するのに必要とされるであろう。
【００３７】 本発明の第２の態様によれば、処置を必要とする被処置者にデルタ睡眠誘発ペ
プチド(ＤＳＩＰ)活性を調整する化合物を投与することを含む、麻酔調節の方法
が提供される。
プチド(ＤＳＩＰ)活性を調整する化合物を投与することを含む、麻酔調節の方法
が提供される。
【００３８】 ＤＳＩＰ活性を調整する本発明の第１の態様に従う前記の化合物を、本発明の
第２の態様の方法に従って使用することができる。
第２の態様の方法に従って使用することができる。
【００３９】 本発明の第３の態様によれば、被処置者から採取したサンプルをデルタ睡眠誘
発ペプチド(ＤＳＩＰ)の存在についてアッセイすることを含む、麻酔しようとす
る被処置者に対する麻酔剤の必要性を評価する方法が提供される。
発ペプチド(ＤＳＩＰ)の存在についてアッセイすることを含む、麻酔しようとす
る被処置者に対する麻酔剤の必要性を評価する方法が提供される。
【００４０】 "麻酔剤の必要性"により、所望レベルの麻酔を誘発または維持するのに必要と
される、麻酔剤用量の評価を意味する。
される、麻酔剤用量の評価を意味する。
【００４１】 発明者らは、麻酔剤の必要用量が、ＤＳＩＰの内因性レベルと直接関連するこ
とを見出した。従って、被処置者におけるＤＳＩＰレベルの手術前のアッセイ(
例えば、ＤＳＩＰをスクリーニングする、簡単な尿または血液試験)は、麻酔剤
必要量を予測するための麻酔剤用量ガイドを提供する。サンプルからアッセイさ
れたデルタ睡眠誘発ペプチド(ＤＳＩＰ)の内因性が平均レベルより高いと、その
被処置者は麻酔剤必要量が平均より低いことを示している。サンプルからアッセ
イされたデルタ睡眠誘発ペプチド内因性が平均レベルより低いと、その被処置者
は平均麻酔剤必要量が平均より高いことを示している。
とを見出した。従って、被処置者におけるＤＳＩＰレベルの手術前のアッセイ(
例えば、ＤＳＩＰをスクリーニングする、簡単な尿または血液試験)は、麻酔剤
必要量を予測するための麻酔剤用量ガイドを提供する。サンプルからアッセイさ
れたデルタ睡眠誘発ペプチド(ＤＳＩＰ)の内因性が平均レベルより高いと、その
被処置者は麻酔剤必要量が平均より低いことを示している。サンプルからアッセ
イされたデルタ睡眠誘発ペプチド内因性が平均レベルより低いと、その被処置者
は平均麻酔剤必要量が平均より高いことを示している。
【００４２】 内因性ＤＳＩＰの通常の範囲は、行なわれるアッセイおよび研究される母集団
に依存することは理解され得るであろう。単に一例としてあげれば、ＤＳＩＰレ
ベルは、Seifritz et al.(Peptides 1995; 16(8); p1475 - 1481)に記載された
アッセイで評価することができる。このアッセイに使用する、血中のＤＳＩＰの
範囲は、およそ0.1 - 11 ng/m1である。そのため、ＤＳＩＰレベルが約5.0 ng/m
lより大きい被処置者は通常より少ない麻酔剤が必要とされるであろうのに対し
て、ＤＳＩＰレベルが約5.0 ng/mlより低い被処置者は、通常より多い麻酔剤が
必要とされるであろう。
に依存することは理解され得るであろう。単に一例としてあげれば、ＤＳＩＰレ
ベルは、Seifritz et al.(Peptides 1995; 16(8); p1475 - 1481)に記載された
アッセイで評価することができる。このアッセイに使用する、血中のＤＳＩＰの
範囲は、およそ0.1 - 11 ng/m1である。そのため、ＤＳＩＰレベルが約5.0 ng/m
lより大きい被処置者は通常より少ない麻酔剤が必要とされるであろうのに対し
て、ＤＳＩＰレベルが約5.0 ng/mlより低い被処置者は、通常より多い麻酔剤が
必要とされるであろう。
【００４３】 サンプル中のＤＳＩＰレベルを測定するのに適切なアッセイは、ＤＳＩＰに対
して産生される抗体を利用する定量的免疫学的アッセイである。例えば、Kato e
t al.(Neuroendocrinology 1984;39:p39-44)に記載の酵素免疫学的アッセイを、
手術前評価としての使用に適応させて、麻酔剤必要量を評価してもよい。本発明
の第３の態様により使用され得る他のアッセイは、放射性免疫学的アッセイ(例
えば、前記Seifritz et al.に記載のように)である。視覚的にまたは分光光度計
により判定できるような比色分析的変化を媒介するアッセイが好ましい。
して産生される抗体を利用する定量的免疫学的アッセイである。例えば、Kato e
t al.(Neuroendocrinology 1984;39:p39-44)に記載の酵素免疫学的アッセイを、
手術前評価としての使用に適応させて、麻酔剤必要量を評価してもよい。本発明
の第３の態様により使用され得る他のアッセイは、放射性免疫学的アッセイ(例
えば、前記Seifritz et al.に記載のように)である。視覚的にまたは分光光度計
により判定できるような比色分析的変化を媒介するアッセイが好ましい。
【００４４】 上記のサンプルとしては、尿または血液サンプルが最も適切である。
【００４５】 このような方法を手術前に使用して、緊急を要しない外科患者の麻酔剤の必要
性を評価することができる。
性を評価することができる。
【００４６】 本発明の第３の態様のある実施態様によれば、麻酔医、看護婦または現場技術
士が、麻酔の短時間前(およそ30秒またはそれ以内)に、被処置者の血液または尿
サンプルを試験し、被処置者の麻酔剤の必要性を評価することができる。この試
験は、(サンプル中のＤＳＩＰレベルに依存して)色が変化するディップスティッ
クをサンプル中に挿入する方法でもよい。麻酔医は、それから、測定したレベル
を判定し、それに応じて麻酔剤投与計画を適応させることができる。 本発明は、さらに、下記の限定的でない実施例で例示説明されるであろう。
士が、麻酔の短時間前(およそ30秒またはそれ以内)に、被処置者の血液または尿
サンプルを試験し、被処置者の麻酔剤の必要性を評価することができる。この試
験は、(サンプル中のＤＳＩＰレベルに依存して)色が変化するディップスティッ
クをサンプル中に挿入する方法でもよい。麻酔医は、それから、測定したレベル
を判定し、それに応じて麻酔剤投与計画を適応させることができる。 本発明は、さらに、下記の限定的でない実施例で例示説明されるであろう。
【００４７】実施例 齧歯動物で実験を行ない、propofolによって誘発される麻酔における、ＤＳＩ
Ｐの効果を評価した。方法 体重230から287gの９匹の雌ＳＤラットを、水とラットピューリナ食餌を自由
に摂取できるようにした。全ての動物をIACUC動物利用ポリシーに従って維持し
、世話をし、そして取り扱った。動物を２つのグループに分けて、ＤＳＩＰと静
脈麻酔剤propofol(n=5)または吸入麻酔剤イソフルラン(n=4)との相互作用を試験
をした。propofol試験として、ラットを無作為に選出し、無菌水 3ml中にデルタ
睡眠誘発ペプチド(Peninsula Labs, CA)1 mg/kgを含む液を腹腔内注射で、また
は無菌水 3mlのみ(プラセボ)を腹腔内注射で、の何れかで与え、それから15分後
にpropofol(商標: Diprivan または Rapinoivet)をおよそ10秒間かけて尾静脈中
に7mg/kg静脈注射した。propofolを注射した後、立ち上り反射が喪失されている
か試験した。立ち上り反射が喪失されている場合、その動物を側にある大きな平
底プラスティクボールの中央においた。底面上で四脚全部での立ち上りを復原す
るまでの時間として睡眠時間を記録した。次の週に、ＤＳＩＰを与えてある動物
に今度はプラセボ前処置を施し、そしてプラセボを与えてある動物に今度はＤＳ
ＩＰ前処置を施した。各ラットに前の週に与えたのと全く同じ量のpropofolを与
えた後、各ラットについて再び睡眠時間を評価した。
Ｐの効果を評価した。方法 体重230から287gの９匹の雌ＳＤラットを、水とラットピューリナ食餌を自由
に摂取できるようにした。全ての動物をIACUC動物利用ポリシーに従って維持し
、世話をし、そして取り扱った。動物を２つのグループに分けて、ＤＳＩＰと静
脈麻酔剤propofol(n=5)または吸入麻酔剤イソフルラン(n=4)との相互作用を試験
をした。propofol試験として、ラットを無作為に選出し、無菌水 3ml中にデルタ
睡眠誘発ペプチド(Peninsula Labs, CA)1 mg/kgを含む液を腹腔内注射で、また
は無菌水 3mlのみ(プラセボ)を腹腔内注射で、の何れかで与え、それから15分後
にpropofol(商標: Diprivan または Rapinoivet)をおよそ10秒間かけて尾静脈中
に7mg/kg静脈注射した。propofolを注射した後、立ち上り反射が喪失されている
か試験した。立ち上り反射が喪失されている場合、その動物を側にある大きな平
底プラスティクボールの中央においた。底面上で四脚全部での立ち上りを復原す
るまでの時間として睡眠時間を記録した。次の週に、ＤＳＩＰを与えてある動物
に今度はプラセボ前処置を施し、そしてプラセボを与えてある動物に今度はＤＳ
ＩＰ前処置を施した。各ラットに前の週に与えたのと全く同じ量のpropofolを与
えた後、各ラットについて再び睡眠時間を評価した。
【００４８】 吸入試験では、ラットを麻酔チャンバーの中央の回転ロッド上に置いた。ラッ
トが回転ロッド上で前方に歩くことができなくなるまで、吸入薬剤のレベルを10
-15分毎に0.05％づつ増やしてゆっくり濃度を上げていった。１週目、ラットを
無作為に選出し、試験前15分に、ＤＳＩＰ 0.1 mg/kgまたはプラセボの何れかを
腹腔内注射で与えた。次の週にラットを、他の処置区分と交差入れ換えした(す
なわち、プラセボからＤＳＩＰへそしてＤＳＩＰからプラセボへ)。 データを、両側検定(paired two-tailed t-test)を用いて分析した。
トが回転ロッド上で前方に歩くことができなくなるまで、吸入薬剤のレベルを10
-15分毎に0.05％づつ増やしてゆっくり濃度を上げていった。１週目、ラットを
無作為に選出し、試験前15分に、ＤＳＩＰ 0.1 mg/kgまたはプラセボの何れかを
腹腔内注射で与えた。次の週にラットを、他の処置区分と交差入れ換えした(す
なわち、プラセボからＤＳＩＰへそしてＤＳＩＰからプラセボへ)。 データを、両側検定(paired two-tailed t-test)を用いて分析した。
【００４９】結果 ＤＳＩＰ 1mg/kgの腹膜内注射では、ラット意識の喪失は起こらなかった。し
かしながら、ラットは、ＤＳＩＰの腹腔内注射のほぼ直後に動作が不十分となっ
た。これらの動物は、ＤＳＩＰ前処置による何らかの薬理学的作用の影響下にあ
るとみられ、これらのラットは平静にしておいた場合に"ぼんやりと"あたりを見
回しているようにみえたと云えば多分最もよく言い表している。これらの動物は
接近すると適切に動いたが、しかしそれから一匹だけに放置したら、すぐに再び
しゃがみこんだ状態となった。
かしながら、ラットは、ＤＳＩＰの腹腔内注射のほぼ直後に動作が不十分となっ
た。これらの動物は、ＤＳＩＰ前処置による何らかの薬理学的作用の影響下にあ
るとみられ、これらのラットは平静にしておいた場合に"ぼんやりと"あたりを見
回しているようにみえたと云えば多分最もよく言い表している。これらの動物は
接近すると適切に動いたが、しかしそれから一匹だけに放置したら、すぐに再び
しゃがみこんだ状態となった。
【００５０】 各動物についてpropofol静脈注射(7mg/kg)に続く睡眠時間を表１に示す。
【表１】 ＤＳＩＰを前処置した場合、各動物で睡眠時間が長くなった。propofol単独の
場合の平均睡眠時間は477+/-158秒であった。ＤＳＩＰ前処置後にpropofol処置
した場合の平均睡眠時間は、611+/-145であった。この違いはP<0.01レベルで有
意であり、そして睡眠時間で平均28％の増加を示している。
場合の平均睡眠時間は477+/-158秒であった。ＤＳＩＰ前処置後にpropofol処置
した場合の平均睡眠時間は、611+/-145であった。この違いはP<0.01レベルで有
意であり、そして睡眠時間で平均28％の増加を示している。
【００５１】 各動物が回転ロッド上で前方に歩くことを妨げられて歩けなくするイソフルラ
ン麻酔剤の投与量(チャンバー ISO％)を、表２に示す。
ン麻酔剤の投与量(チャンバー ISO％)を、表２に示す。
【表２】
【００５２】 プラセボ単独による、動物を回転ロッド上で前方に歩くことができなくした、
イソフルランの平均(+/-SD)濃度は、0.26 +/- 0.06％であった。ＤＳＩＰの前処
置はこの値を23％減少させ、0.20 +/- 0.06％とした。この減少はP=0.01レベル
では統計的に有意であった。
イソフルランの平均(+/-SD)濃度は、0.26 +/- 0.06％であった。ＤＳＩＰの前処
置はこの値を23％減少させ、0.20 +/- 0.06％とした。この減少はP=0.01レベル
では統計的に有意であった。
【００５３】 これらのデータは、ＤＳＩＰがpropofolおよびイソフルラン両方の助剤として
使用した場合に特に有効であることを例示説明している。表１ではＤＳＩＰが麻
酔の長さを延長することを示しており、表２では、ＤＳＩＰが、麻酔誘発に必要
な他の麻酔剤の濃度を低くできることを示している。
使用した場合に特に有効であることを例示説明している。表１ではＤＳＩＰが麻
酔の長さを延長することを示しており、表２では、ＤＳＩＰが、麻酔誘発に必要
な他の麻酔剤の濃度を低くできることを示している。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月１４日（２０００．１２．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/94 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／１５５，６６１ (32)優先日 平成11年９月24日(1999．9．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・アルカイア アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ スタ・メサ、ジャーバ・ロード2959番 (72)発明者 リチャード・ヘアー アメリカ合衆国92612カリフォルニア州ア ーバイン、ハービー・コート10番 (72)発明者 ジム・ファロン アメリカ合衆国92612カリフォルニア州ア ーバイン、ディケンズ・コート５番 Ｆターム(参考） 2G045 AA13 AA16 AA37 CA25 CB03 DA36 GC30 4C084 AA02 AA17 BA01 BA02 BA17 BA44 DB01 MA02 NA05 ZA041 ZA051
Claims (13)
- 【請求項１】 麻酔調節用医薬の調製への、デルタ睡眠誘発ペプチド(ＤＳ
ＩＰ)活性を調整する化合物の使用。 - 【請求項２】 該化合物が、デルタ睡眠誘発ペプチド活性を促進または擬態
するものであり、そして該医薬が麻酔を促進または誘発するものである、請求項
１に記載の使用。 - 【請求項３】 該化合物が、他の麻酔剤と併用するためのものである、請求
項２に記載の使用。 - 【請求項４】 鎮静の促進または誘発用の医薬の調製への、デルタ睡眠誘発
ペプチド(ＤＳＩＰ)活性を促進する化合物の使用。 - 【請求項５】 該化合物が、デルタ睡眠誘発ペプチドまたはその生物学的に
活性なフラグメントおよび誘導体である、請求項２ないし請求項４の何れかに記
載の使用。 - 【請求項６】 該化合物が、アミノ酸配列： Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu を有するノナペプチド、またはその生物学的に活性なフラグメント、および誘導
体である、請求項５に記載の使用。 - 【請求項７】 少なくとも１つのアミノ酸またはその誘導体がリン酸化され
ている、請求項６に記載の使用。 - 【請求項８】 該化合物が、デルタ睡眠誘発ペプチド活性を阻害するもので
あり、そして該医薬が麻酔からの回復を促進または誘発するものである、請求項
１に記載の使用。 - 【請求項９】 処置を必要とする被処置者に、デルタ睡眠誘発ペプチド活性
を調整する化合物を投与することを含む、麻酔の調節方法。 - 【請求項１０】 被処置者から得たサンプルを、デルタ睡眠誘発ペプチドの
存在についてアッセイすることを含む、麻酔しようとする被処置者の麻酔剤の必
要性を評価する方法。 - 【請求項１１】 該サンプルが血液または尿サンプルである、請求項１０に
記載の方法。 - 【請求項１２】 サンプルをアッセイして得たデルタ睡眠誘発ペプチドがそ
の平均内因性レベルより高い場合に、被処置者の麻酔剤必要量が平均より低いこ
とを示す、請求項１０または請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 サンプルをアッセイして得たデルタ睡眠誘発ペプチドがそ
の平均内因性レベルより低い場合に、被処置者の麻酔剤必要量が平均より高いこ
とを示す、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
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