CN1346278A - 麻醉的调节 - Google Patents

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M·阿基雷
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Abstract

本发明涉及调节δ－睡眠诱导肽活性的化合物在调节麻醉中的用途和评价一个对象的麻醉药需求量的方法,所述评价方法包括检测从所述对象上提取的样品中存在的δ－睡眠诱导肽。

Description

麻醉的调节
本发明涉及麻醉的调节，也涉及一种评估对象的麻醉药需求量的方法。
大脑的代谢活动随着不同的临床条件而变化。例如，大脑的代谢活动在癫痫症发作和在快速眼动睡眠中会增加。相反，大脑的代谢活动在冬眠期和在通常的施加麻醉过程中会减少。
可将麻醉定义为失去感觉或对外部刺激不敏感。麻醉可以是局部的(特定组织失去感觉)或者是全身的(当它主要与失去知觉联系在一起时)。研究表明大脑新陈代谢减少大约47％就会产生全身麻醉的状态。施用过量的麻醉化合物将导致代谢活动的减少超过了这个水平，并导致一个过度的深度麻醉，增加引起副作用的风险。所以，对于一个临床医生而言，能够可靠而敏锐的调节大脑活动来诱导可控的麻醉是十分的重要。
麻醉状态与睡眠在生理上是不同的。例如，对象在睡眠中很容易被唤醒，并由此对外部刺激仍保留敏感性，然而，在麻醉状态下的对象可能不会因外部刺激而被唤醒。而且，睡眠不会减少大脑的活动(例如，在快速眼动睡眠睡眠中，大脑活动性通常很高)，然而全身麻醉会导致活动减少。根据麻醉与睡眠之间的差异，麻醉化合物的作用不等同于安眠药就不足为奇，反之亦然。
能诱导麻醉的小的挥发性分子(如酒精、氟烷、乙醚等)已被人熟知多年，而且普遍地用于或已经被用于在任选的手术之前或进行之中诱导或保持麻醉。但是，许多传统的麻醉药有许多缺点。它们包括：
(1)药剂只在一个很窄的浓度范围内有效(太少则对象会对外部刺激恢复知觉，太多又会引起昏迷和死亡)；
(2)麻醉后恢复缓慢；
(3)会引起如呼吸受阻、心血管不稳定和呕吐等一般性副作用；
(4)引起如恶性高烧等不常见但危及生命的副作用。
所以有必要提供一种作为麻醉药或与麻醉药同时使用的化合物以避免或减轻现有技术中的缺点。
根据本发明的第一个方面，提供了调节δ-睡眠诱导肽(Delta-SleepInducing Peptide，DSIP)活性的化合物来生成一种调节麻醉的药剂的用途。
DSIP是一种含有以下氨基酸序列的九肽(能以线形或环形式存在)：
Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
DSIP于1970年发现，被提议用于诱导睡眠(在这方面只有有限的成功)，在戒毒中用来治疗毒瘾。但是它以前并没有用作麻醉药，我们已发现这种能调节DSIP活性的化合物也能调节麻醉。
DSIP可能导致大脑代谢的减少，这样就可能导致知觉产生不同程度的变化。但是，本发明人已证实这种看是由麻醉药引起大脑代谢活动的减少导致知觉的变化在正常的睡眠中是不常见的。实际上，在DSIP治疗后，快速眼动睡眠的量有所下降而δ波活动(delta waveactivity)有所增加。本发明人将这些变化与麻醉的状态相联系，从而得出这种能调节DSIP活性的化合物可根据本发明的第一方面应用。本发明人进一步认为，DSIP在引起冬眠和在冬眠及其它类似状态中引起大脑代谢活动减少方面有重要意义。
本发明人认为DSIP是一种内生的“类麻醉药”的物质，能调节神经传送和大脑活动。这种认识是建立在对传导研究过程的观察基础上，这种研究是用PET评估在用传统的麻醉药剂麻醉的过程中在不同的大脑区域发生的代谢活动的变化。本发明就是从对在用了传统麻醉剂后产生代谢活动变化的大脑区域是和用免疫组织技术测出的DSIP的位置是同一区域的认识中得出。
虽然我们并不希望被任何假设所束缚，但我们相信那些调节DSIP活性的化合物是有效的，因为它们在已经与麻醉调节相联接的神经受体上用一个神经调制结合部位来调节配基的结合(例如，由Mihic等在1997年Nature，第385-389页中关于GABAA受体和甘氨酸受体中描述的部位)。我们认为这些受体的DSIP结合调节着从这些受体发出的信号从而调节大脑代谢的水平和麻醉的水平。
我们对DSIP作为一种麻醉药的假设被实验证实，所述实验证实了施用DSIP可诱导麻醉，也可延长由其他麻醉药剂诱导的麻醉。例如，在用DSIP预处理(在使用丙泊酚大丸剂前15分钟进行，1毫克/千克，腹膜内)的动物身上静脉内施以7毫克/千克的丙泊酚大丸剂比只单独用丙泊酚大丸剂的动物麻醉的时间延长了大约28％。其他说明DSIP功效的实验数据和相关的化合物由以下的实施例体现。
根据本发明第一方面的第一个实施方案，我们已发现那种提高DSIP活性的化合物可以单独施用，或者优选与某些其他麻醉药剂一起使用，以引起或保持麻醉。当这种提高DSIP活性的化合物作为方案的一部分来引起麻醉时，它可以在诱导麻醉的时候施药或在更早时期作为预药疗法方案的一部分来使用。
根据本发明可以使用能提高DSIP活性的几种类型的化合物。这些化合物包括DSIP神经调制结合部位的显效药或部分显效药、增强DSIP神经调制结合部位内生显效药释放的药剂、增强DSIP神经调制结合部位内生显效药合成的药剂、减弱内生DSIP显效药分解(或去除/分离)的药剂、增加DSIP表达或活性的药剂和增强在DSIP结合部位上的配基与效应器系统之间信号传送的机理的药剂。
增加DSIP活性的优选化合物是DSIP显效剂，其中包括了DSIP本身及其衍生物和/或药学可接受的盐。
根据本发明第一方面的第一个实施方案，可使用的优选的DSIP显效药包括了在英国专利第2 000 511号中公开的磷酸化九肽(该专利通过引用结合到本文中来)。
根据本发明第一方面的第一个实施方案，DSIP的生物活性片段，生物活性DSIP衍生物和包括九肽(或者其生物活性片段和衍生物)的更高级的肽也是优选使用的化合物。例如，DSIP的一个优先衍生物是Nekrasov等在Biochem.Mol.Biol.Int(1996年，38期，第739-745页)中描绘的环(-GLY-DSIP)。这个衍生物比DSIP更亲脂，更易于穿过血脑障壁，环(-GLY-DSIP)对于快速诱导麻醉特别有效。
应理解那些能仿效肽DSIP显效药活性的非肽化合物(可以从自然中分离或合理地设计制造)也可以使用。
调节DSIP活性的化合物可按如下诱导麻醉的方法来使用：对待麻醉的病人施以有效数量的促进DSIP活性的化合物来诱导至少部分所需程度的麻醉。
根据本发明第一个方面的第一个实施方案，我们认为DSIP(和功能类似的物质)诱导或保持麻醉是由于如下原因：
(1)它是一种神经调节剂，而不是神经传递剂，我们认为它在与乙醇部位和/或恩氟烷麻醉部位相同的部位上通过与调节工作一致的方式来影响在GABAA、甘氨酸受体和其他可能受体上的跨膜结合部位。
(2)它是一种抗惊厥剂。
(3)它有镇痛的功效。我们认为DSIP具有止痛作用是因为其促进了met-脑啡肽的释放。
(4)对DSIP在促进睡眠中的作用的调查研究显示它并不诱导正常的睡眠，而是与许多麻醉剂一样在脑动电流描记法中促进了δ波活性。在麻醉中，脑动电流描记法显示了一个复杂的图形，其包括了δ波的组分，但该图案与自然睡眠阶段所看到的又截然不同。
(5)它在脑中可以起到调节兴奋和抑制的作用。它能像一般麻醉药一样调节体温。
这些化合物(前三种)的镇痛特性代表这种化合物按本发明第一个方面的第一个实施方案来使用具有特别的优点。在某些环境下，化合物的镇痛作用可以比麻醉作用更持久。这在外科等手术过后的恢复阶段中促进止痛非常有好处。而且，应理解使用这种化合物来镇痛不会导致呼吸受阻(许多已知镇痛剂(如吗啡)的共同副作用)。
本发明人已发现这种提高DSIP活性的化合物在治疗在特殊护理中需要长时间接受人工呼吸的病人中特别有用。与这样的病人相关的一个问题是长时间保持充分的麻醉状态，这样病人保持无痛状态并可进行人工呼吸。大量的临床经验显示增加麻醉药的用量是必要的。一般来说，不使用气体试剂是因为那样会产生许多包括污染当地环境的主要缺点。用丙泊酚进行持续的静脉内麻醉的方法经常被使用。但是，丙泊酚制剂元素的积累会导致产生不符合需要的效果。另一个主要问题就是丙泊酚产生的麻醉效果的耐力，在一些情况下很快就消失，这样就需要更大的剂量来保持病人的麻醉状态。最后，当要为病人解除麻醉以为病人除去人工呼吸机时，由传统麻醉药引起的呼吸受阻是一个主要问题。使用这种化合物提高DSIP活性在临床治疗中的一个特别优点就是用它来提高DSIP活性而不会引起呼吸受阻。而且，没有观察到对自然产生的荷尔蒙的耐药力。甚者，DSIP还具有许多传统麻醉剂所不具备的优点：
1)DSIP自身具有止痛活性，可能是通过释放met脑啡肽产生；(在长期接受人工呼吸的病人中疼痛常常是一个突出的问题)；和
2)DSIP在对缓解紧张方面有很好的效果(特殊护理是非常紧张的)。
我们发现这种提高DSIP活性的化合物作为其他麻醉剂的辅助剂也非常有用。当与其他麻醉剂一起使用时，提高DSIP活性的化合物能延长麻醉的时间。同样的，当根据本发明第一方面的第一个实施方案的化合物作为辅助药剂使用时，可以在减少其他麻醉剂的用量下(与单独使用其他麻醉剂相比较)产生令人满意的麻醉深度。这样具有减少产生副作用的风险和/或减少从使用大量麻醉化合物中恢复后产生的不适感的优点。例如，已知麻醉可导致呼吸受阻，由此病人停止自然呼吸。DSIP不会导致呼吸受阻。所以，在减少已知麻醉药的量的基础上施用DSIP就能达到一个可接受的麻醉程度而且不会发生呼吸受阻。
按本发明第一方面的第一个实施方案，使用DSIP和其他化合物的优点是可以减少产生心血管不稳定的风险。使用所述化合物的其他优点还包括：
(i)DSIP在体内的动力学是不饱和的(non-saturable)(代谢是通过血浆和其他非特定酯酶进行)；
(ii)肽化合物如DSIP是无毒的，不需要以气体形式使用。因此在制造、使用和处理过程中对环境的污染也比较少；和
(iii)促进DSIP活性的化合物也可以使通用麻醉剂即时逆转或至少更快地逆转，从而进一步改善或减少麻醉恢复时间和提高麻醉的安全性(例如，作为麻醉药辅助因子的DSIP与丙泊酚一起使用能帮助消除丙泊酚诱导的麻醉并减少手术中产生的(intraoperative)副作用。)
DSIP会被一些非特定的肽酶包括血管紧张肽转化酶(ACE)所分解。所以对于一些应用，优选将这些根据本发明第一方面的第一个实施方案的化合物与ACE抑制物一起配制(或一起施用)以使DSIP活性得到加强。这在需要较长时间地使用DSIP时(例如，在特殊护理中麻醉和止痛)更为优选。
根据本发明第一方面的第二个实施方案，可以使用化合物来降低DSIP活性。
可以使用根据本发明的第一方面的第二个实施方案的化合物来增加大脑活动以使病人从麻醉中恢复。
根据本发明的第一方面的第二个实施方案，可以使用几种能降低DSIP活性的类型的化合物。这些化合物包括DSIP神经调节结合部位的拮抗药或部分显效药、抑制DSIP神经调节结合部位释放内生显效药的药剂、抑制DSIP神经调节结合部位内生显效药合成的药剂、促进内生DSIP显效药分解(或去除/分离)的药剂、降低DSIP表达或活性的药剂和抑制DSIP结合部位上的配基与效应器系统之间信息传送的机理的药剂。
优选降低DSIP活性的化合物是DSIP拮抗药，包括降黑素、打拉净和neokyotorphin。
优选使用降低DSIP活性的化合物就是为了促进从麻醉中恢复。这样，在手术马上开始之前，可使用根据本发明第一方面的第一个实施方案的化合物对对象进行麻醉(单独或与别的麻醉药一起使用)，随后，在手术完成，可以使用根据本发明第一方面的第二个实施方案的化合物来加速病人从麻醉中恢复。
可以由本发明第一方面的任何一个实施方案的调节DSIP活性的化合物作为单一疗法或与其他麻醉剂一起使用来调节大脑活动。例如，本发明第一方面的第一个实施方案的化合物可以单独使用(单一疗法)或与其他已知的麻醉剂一起使用(例如，与用做丙泊酚的麻醉辅助因子的DSIP显效剂结合或与气体试剂结合来减少MAC，MAC就是使50％的对象对有害刺激失去行动能力的麻醉剂最低肺泡浓度。)来诱导麻醉。
当化合物与其他药剂结合使用时，可要求更低剂量的药剂。这样就可以减少因用这些药剂引起的副作用的影响和严重性。剂量根据具体的结合通常会减少20-50％。
具体依据组合物的使用方式，根据本发明的第一方面的化合物可以多种不同的形式使用。因此，例如，组合物可以是粉剂、片剂、胶囊剂、液体剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、气雾剂、喷剂、胶束、脂质体或者其他可以为人和动物给药的合适的形式。应明白本发明的组合物的载体应是那些能被所施药的对象所忍受且能将化合物传递到目标组织的物质。
优选的制剂包括注射用的经过消毒的等张溶液和口服吸入的含有赋形剂的微粉。
化合物有很多种使用途径。例如，当化合物可以包含在组合物中用于例如血管注射给药时，可要求系统给药。注射可以是静脉内注射(大丸剂或冷浸液)或者是皮下注射(大丸剂或冷浸剂)。所述化合物也可以通过吸入给药。或者化合物也可以通过口服片剂、胶囊剂或液体剂来吸收。
调节DSIP活性的化合物可通过大脑内、脑室内或鞘内传递来集中给药。
应理解化合物的用量是由其生物活性和生物利用度决定的，其中生物利用率又由给药的方式、所用化合物的物理化学性质以及化合物是用于单一疗法或组合疗法来决定的。给药的频率和/或速度也受上述因素，特别是在治疗对象体内的化合物的半衰期的影响。因此应理解，麻醉师在麻醉过程中需要检测对象麻醉的深度和调节所需化合物的剂量。
已知的方法，诸如制药工业所采用的那些传统方法(如体内试验、临床试验等)可用来建立组合物的具体配方和提高治疗方法的精度。
一般地，根据所用的具体化合物和调节活动的原因，调节DSIP活性的化合物的剂量为体重的0.01微克/千克-1.0克/千克之间就可用来调节大脑的活动。例如，DSIP显效剂的适宜剂量在1.0微克/千克-1.0毫克/千克范围内(优选20-400微克/千克)。作为纯粹是示例性的例子，如和丙泊酚(如7毫克/千克，静脉内，大丸剂)一起使用来诱导麻醉，则DSIP的适宜剂量在0.01毫克/千克-100毫克/千克范围内，优选在0.02毫克/千克-10毫克/千克范围内。
根据麻醉师的要求，要频繁地或连续不断地给药。例如用来保持麻醉所需的DSIP在1微克/千克/小时-1克/千克/小时，优选在10微克/千克/小时-100毫克/千克/小时的范围。
根据本发明第二方面，提供了一种调节麻醉的方法，所述方法包括给需要治疗的对象施以调节δ-睡眠诱导肽活性的化合物。
上面提到的根据本发明第一方面的调节DSIP活性的化合物可按本发明第二方面的方法来使用。
根据本发明第三方面，提供了一种评价待麻醉对象的麻醉剂需要量的方法，所述方法包括检测从对象上提取的试样上存在的δ-睡眠诱导肽。
“麻醉剂需求量”的意思是对用来诱导或保持要求水平的麻醉的麻醉剂的估计剂量。
我们发现麻醉剂的需要剂量与DSIP的内生水平直接相关。因此，手术前检测对象体内的DSIP水平(如简单的尿或血液检测筛选DSIP)可为预测麻醉药需要量提供指导。从试样中测得的δ-睡眠诱导肽的水平高于平均内生水平则表明对象将需要低于平均麻醉剂需要量的剂量，从试样中测得的δ-睡眠诱导肽的水平低于平均内生水平则表明对象将需要高于平均麻醉剂需要量的剂量。
应理解内生的DSIP的正常范围取决于使用的检测方法和研究的总数。纯粹作为示例性的例子，可用Seifritz等人所描述的检测方法(Peptides 1995；16(8)；第1475-1481页)来估计。用此方法测得血液中的DSIP的范围大约为0.1-11毫微克/毫升。因此对象的DSIP水平高于大约5.0毫微克/毫升则可能需要少于正常用量的麻醉剂，而对象的DSIP水平低于大约5.0毫微克/毫升则可能需要多于正常用量的麻醉剂。
检测试样内的DSIP水平的较合适的检测方法是利用生成的DSIP抗体的定量免疫测定法。例如Kato等人的酶免疫测定法(Neuroendocrinology 1984；39：第39-44页)可适合用作手术前测试以评价麻醉剂需要量。根据本发明第三方面，另一可供选择的检测方法是放射免疫测定法(如Seifritz等在Supra中的描述)。优选所述检测传递出可用肉眼或分光光度法判断比色变化。
最适合的试样是血样或尿样。
这种方法可用来在手术前估计任意的外科患者的麻醉剂需求量。
根据本发明第三方面的一个实施方案，在麻醉前短暂的时间内(约30分钟或更少)，麻醉师、护士或手术室技术员可对来自对象的血样或尿样进行测试来估计所述对象的麻醉剂需求量。这种测试可通过在样品中插入浸渍片的方式来进行，所述浸渍片将产生比色变化(依赖于试样中的DSIP水平)。然后麻醉师可根据测试的水平而调整相应的麻醉方案。
通过下面非限制性的实施例来对本发明作进一步说明。
实施例
在啮齿动物身上进行试验来评价DSIP对丙泊酚诱导的麻醉的影响。方法
九只重为230-287克的雌性斯普拉道来氏大鼠可以自由地接触水和大鼠Purina食品。根据IACUC动物利用政策(IACUC animal utilizationpolicy)来饲养、照料和处理所有这些动物，将动物分成两组来测试DSIP和静脉内的麻醉剂丙泊酚(n＝5)或吸入麻醉剂异氟烷(n＝4)的相互反应。对于丙泊酚实验，在约10秒内把7毫克/千克异丙酚(商标：Diprivan或Rapinoivet)静脉内注射入随机挑选的大鼠的尾部血管前15分钟，使它们接受含有1毫克/千克(腹膜内)的δ-睡眠诱导肽(Peninsula Labs，CA)的3毫升消毒水溶液或仅仅是3毫升消毒水(安慰剂)。接下来测试注射了丙泊酚的动物的翻正反射的丧失，当丧失翻正反射时把动物侧放在一大的塑料平底碗的中央。记录下直到它们恢复翻正，所有四条腿都站立在地上所花的时间作为睡眠时间。接下来的一周，使那些接受过DSIP的动物接受安慰剂预处理，而那些接受过安慰剂的动物接受DSIP预处理。再给每只大鼠注入与上周相同剂量的丙泊酚，然后再测试每只大鼠的睡眠时间。
对于吸入实验，把大鼠放在位于麻醉室中间的旋转杆上以每10-15分钟缓慢提高滴入的吸入剂的量0.05％直到所述大鼠不能在旋转杆上行走。第一周，在实验前15分钟将随机挑选的大鼠施以0.1毫克/千克的DSIP(腹膜内)或安慰剂。接下来的一周，将大鼠交叉进行处理(如安慰剂换成DSIP和DSIP换成安慰剂)。
用二点双尾检验(paired two-tailed t-tests)来分析数据。结果
腹膜内注射1毫克/千克的DSIP不会使大鼠失去知觉。但一经腹膜内注射DSIP后就会马上使其活动减少。用DSIP预处理后，动物会表现出受到一些药理反应的影响，也许最好的描述是大鼠在不受干扰的情况下，会表现出“茫然”的眼神。在被靠近时该动物会作适当的移动，但当独自一个时就会立马恢复蹲伏下来。
每只动物静脉内注射7毫克/千克丙泊酚后的睡眠时间如表1所示。
表1
动物     睡眠时间(秒)DSIP 1毫克/千克     睡眠时间(秒)安慰剂
    1     406     242
    2     527     446
    3     748     577
    4     637     581
    5     737     689
每一只动物用DSIP预处理后会睡得更长。仅用丙泊酚时的平均睡眠时间为477+/-158秒。在用丙泊酚后用DSIP预处理的平均睡眠时间为611+/-145秒。差异最显著的是在P＜0.01时，睡眠时间平均增长28％。
使每只动物不能在转动的杆上行走所需的异氟烷麻醉剂量(室内ISO％)如表2所示：
表2
动物     室内异氟烷％DSIP 0.1毫克/千克，腹膜内     室内异氟烷％安慰剂
    1     0.24     0.30
    2     0.12     0.20
    3     0.26     0.31
    4     0.18     0.21
在单独用安慰剂后，使每个动物不能在转动的杆上行走所需的异氟烷的平均(+/-SD)浓度为0.26+/-0.06％。用DSIP预处理后，此浓度可减少23％，只需0.20+/-0.06％。统计上显著减少是在P＝0.01时。
这些数据表明当DSIP用作安慰剂和异氟烷的辅助剂是非常有效的。表1表明DSIP可延长麻醉的时间，而表2则表明DSIP可降低诱导麻醉的另一种麻醉剂所需的浓度。

Claims (13)

1.一种调节δ-睡眠诱导肽活性的化合物在生产调节麻醉的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物促进或仿效δ-睡眠诱导肽活性，所述药物促进或诱导麻醉。
3.根据权利要求2的用途，其中所述化合物和另一种麻醉剂一起使用。
4.一种促进δ-睡眠诱导肽活性的化合物在生产促进或诱导镇定作用的药物中的用途。
5.根据权利要求2-4中任一项的用途，其中所述化合物是δ-睡眠诱导肽或生物活性片段及其衍生物。
6.根据权利要求5的用途，其中所述化合物是一种具有以下氨基酸序列的九肽：
Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu或生物活性片段及其衍生物。
7.根据权利要求6的用途，其中至少一种氨基酸或其衍生物是磷酸化的。
8.根据权利要求1的用途，其中所述化合物抑制δ-睡眠诱导肽的活性，所述药物促进或诱导从麻醉中恢复。
9.一种调节麻醉的方法，所述方法包含给一个需要治疗的对象施以调节δ-睡眠诱导肽活性的化合物。
10.一种评价一个待麻醉对象的麻醉药需求量的方法，所述方法包括检测从所述对象上提取的样品中存在的δ-睡眠诱导肽。
11.根据权利要求10的方法，其中所述样品是血样或尿样。
12.根据权利要求10或11的方法，其中从所述样品上测得的δ-睡眠诱导肽高于平均内生水平表明所述对象具有低于平均水平的麻醉药需求量。
13.根据权利要求10或11的方法，其中从所述样品上测得的δ-睡眠诱导肽低于平均内生水平表明所述对象具有高于平均水平的麻醉药需求量。
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