CN103826684A - 包含麻醉剂的可吸入微乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于吸入装置中的药筒，所述吸入装置用于将麻醉剂递送给人或动物，其中所述药筒中的麻醉剂分散在麻醉剂控制释放介质中；本发明还涉及用于与所述药筒一起使用的吸入装置，和包含至少一种选定的麻醉剂和麻醉剂控制释放介质的制剂。

Description

包含麻醉剂的可吸入微乳剂
本发明涉及用于与吸入装置一起使用的新型麻醉剂药筒；联合使用吸入装置和本发明的药筒来递送挥发性麻醉剂的方法；包含前述药筒的吸入装置；包含用于本发明的药筒中的麻醉剂控制释放介质和至少一种麻醉剂的制剂。
引言
即使在最困难的情况下或者在世界上的不发达国家中，在伦理上，麻醉和镇痛的组合递送对于外科手术而言都是强制性的。为了便于外科手术，在美国每年给予大约2700万次麻醉剂，在英国每年给予800万次麻醉剂。世界范围的活动估测提示，全球每年给予超过2亿次麻醉剂。挥发性麻醉剂不仅提供完全麻醉，而且提供镇静和一定程度的镇痛。经常共同给予用于镇静和镇痛的其它药物。
在患者安全性和健康护理系统的花费方面，麻醉过程的简化具有巨大益处。此外，给予麻醉的简单且有效的方式意味着，院前急救或非卧床医学将包括患者目前可能发现在手术室外因为太不舒服而难以忍受的重要手术。另外，它也能便利在将严重受损伤的人向健康护理设备运输时（在某些情况下，经过不利地势时）他们的镇静。
记住这一点，我们已经开发了用于递送麻醉剂的新方案。我们已经开发的系统是：
a.简单的，
b.廉价的，
c.更低的劳动密集度(因为需要更少的检查)；
d.对患者是安全的，更少的事项会出错。
具体地，我们已经设计了这样的系统：其与人或兽医学应用相容，体积小(因而减小了实现安全麻醉的体积)，在贮存期间是物理上稳定的，快速地起作用，并且麻醉剂完全地挥发以实现患者安全性。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了用于与吸入装置一起使用以将吸入性或挥发性麻醉剂递送给患者的麻醉剂药筒，其中所述药筒包含以下部件或由其组成：可调节的搅拌器或搅动器；麻醉剂控制释放介质和至少一种选定的吸入性麻醉剂，其中所述介质相对于所述麻醉剂的量使得，当使用所述可调节的搅拌器或搅动器时，以在0.125-4.0x最低肺泡浓度(MAC)的范围内的基本上恒定的或可控的速率，以选定的最低肺泡浓度(MAC)递送麻醉剂，由此实现i)麻醉的诱导和/或维持或ii)镇静。
在本发明的一个优选实施方案中，所述搅拌器或搅动器的调节使使用者能够选择在所述范围（包括、但不限于所有0.05MAC间隔）内的任意MAC值。通常，增加的搅拌或搅动会增加释放的麻醉剂的量，并从而增加有效的MAC值，而减少的搅拌或搅动会减少释放的麻醉剂的量，并从而减少有效的MAC值。优选地，所述MAC值选自：0.125、0.25、0.35、0.5、0.65、0.7、1.0、1.33、1.5、1.70、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5和4.0x最低肺泡浓度(MAC)。
根据本发明的第二方面，提供了用于与吸入装置一起使用以将吸入性或挥发性麻醉剂递送给患者的麻醉剂药筒，其中所述药筒包含以下部件或由其组成：搅拌器或搅动器；麻醉剂控制释放介质和至少一种选定的吸入性麻醉剂，且进一步，其中所述介质相对于所述麻醉剂的量使得，当在吸入装置中使用所述药筒并所以在选定的速率使用搅拌器或搅动器时，以在0.125-4.0x最低肺泡浓度(MAC)范围内的基本上恒定的或可控的速率递送麻醉剂，由此实现i)麻醉的诱导或ii)麻醉的维持或iii)镇静。
在本发明的一个优选实施方案中，所述介质相对于所述麻醉剂的量使得，当在吸入装置中使用所述药筒时，以在所述范围（包括、但不限于所有0.05MAC间隔）内的基本上恒定的或可控的速率递送麻醉剂。优选地，所述MAC值选自：0.125、0.25、0.35、0.5、0.65、0.7、1.0、1.33、1.5、1.70、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5和4.0x最低肺泡浓度(MAC)。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述搅拌器或搅动器是可调节的，因此由其产生的剪切力是可调节的。
在本文中提及的最低肺泡浓度(MAC)是，在50%的受试者中阻止对标准外科手术刺激(传统上，外科手术刀的皮肤切口)作出反应的蒸汽浓度(测量为在1个大气压时的百分比，即分压)。该测量在稳态进行(假定恒定的肺泡浓度保持15分钟)，假设这允许肺泡、血液和脑中的气体之间的平衡。MAC被公认为一般吸入性麻醉剂的效能的有效量度，因为即使在变化的条件下，它对于给定的物种而言仍然相当恒定。在本文中提及的MAC值是就40岁的一般成年男性而言。
就不同的挥发性试剂而言，MAC值会变化。就七氟醚而言，1的MAC值是(释放水平)2体积%，就异氟醚而言，1的MAC值是1.2体积%，就氟烷而言，1的MAC值是0.76体积%，就安氟醚而言，1的MAC值是1.6体积%，且就地氟醚而言，1的MAC值是6体积%。
因此，在本发明的具有1的MAC值的麻醉剂药筒中，所述麻醉剂控制释放介质的量使得，所述麻醉剂以2体积%（对于七氟醚）、1.2体积%（对于异氟醚）、0.76体积%（对于氟烷）、1.6体积%（对于安氟醚）和6体积%（对于地氟醚）释放。
在七氟醚的情况下，这可以如下实现：在具有1L/min的流量的系统中，使用例如15ml七氟醚和105ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有7重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）的每120ml制剂。在异氟醚的情况下，这可以如下实现：在具有1L/min的流量的系统中，使用例如12ml异氟醚和98ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有12重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）的每110ml制剂；或者，使用例如使用9ml异氟醚和91ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有11重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）的每100ml制剂。
本领域技术人员会明白，使用前述的120ml、110ml或100ml的制剂体积或其对应的毫升倍数和/或分数，或者实际上，本文描述的任意制剂体积，包括其对应的毫升倍数和/或分数，可以完成本发明。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述麻醉剂药筒以1.0x最低肺泡浓度(MAC)的基本上恒定的或可控的速率递送麻醉剂，且因而具有1的MAC值，并且包含以下制剂或由其组成：本文所述的具有所述1的MAC值的任意制剂，或被搅拌、搅动或剪切成具有1的MAC值的任意其它制剂。
在本发明的替代实施方案中，所述麻醉剂药筒以0.125、0.25、0.35、0.5、0.65、0.7、1.0、1.33、1.5、1.70、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5和4.0x最低肺泡浓度(MAC)的基本上恒定的速率递送，且因而分别具有0.125、0.25、0.35、0.5、0.65、0.7、1.0、1.33、1.5、1.70、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5和4.0的MAC值，并且包含以下制剂或由其组成：本文所述的具有所述对应MAC值的任意制剂，或被搅拌、搅动或剪切成具有所述对应MAC值的任意其它制剂。
在本发明的具有2的MAC值的麻醉剂药筒中，所述麻醉剂控制释放介质的量使得，所述麻醉剂以4体积%（对于七氟醚）、2.4体积%（对于异氟醚）、1.52体积%（对于氟烷）、3.2体积%（对于安氟醚）和12体积%（对于地氟醚）释放。
例如，在七氟醚的情况下，这可以如下实现：在具有1L/min的流量的系统中，使用例如50ml七氟醚和110ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有18重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）的每160ml制剂。例如，在异氟醚的情况下，这可以如下实现：在具有1L/min的流量的系统中，使用例如15ml异氟醚和85ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有22重量%的表面活性剂，优选ZonylFSN-100）的每100ml制剂。
可以得到高达且包括4MAC的MAC值。例如，如图47所示，在具有1L/min的流量的系统中，在七氟醚的情况下，使用例如50ml七氟醚和110ml所述麻醉剂控制释放介质(其含有15重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100)的每160ml制剂可以实现3MAC和4MAC。此外，例如，如图48所示，在具有1L/min的流量的系统中，在异氟醚的情况下，使用例如20ml异氟醚和100ml所述麻醉剂控制释放介质(其含有16重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100)的每120ml制剂可以实现4MAC。
可替换地，在具有4L/min的流量的系统中，对于七氟醚而言，使用由70ml七氟醚和90ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有25重量%表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）组成的制剂可以实现2MAC，如表8和图49a所示，或者，也在具有4L/min的流量的系统中，这可以如下实现：对于异氟醚，使用由30ml异氟醚和100ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有23重量%表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）组成的制剂，如表9和图49b所示。
为了镇静目的，更低的MAC值是足够的。例如，在具有1L/min的流量的系统中，对于七氟醚而言，使用例如5.5ml七氟醚和84.5ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有8重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100）的每90ml制剂，可以实现以0.25MAC的持续释放，如表5所示。例如，在具有1L/min的流量的系统中，在异氟醚的情况下，这可以如下实现：使用例如2.5ml异氟醚和77.5ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有13重量%的表面活性剂，优选ZonylFSN-100）的每80ml制剂，如表5所示。
例如，在具有1L/min的流量的系统中，对于七氟醚而言，使用例如7.5ml七氟醚和112.5ml所述麻醉剂控制释放介质(其含有4重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100)的每120ml制剂，可以实现在0.5MAC的持续释放，如表5所示。例如，在具有1L/min的流量的系统中，在异氟醚的情况下，这可以如下实现：使用例如4.5ml异氟醚和95.5ml所述麻醉剂控制释放介质(其含有8重量%的表面活性剂，优选Zonyl FSN-100)的每100ml制剂，如表5所示。
本领域技术人员会明白，使用前述的制剂体积或其对应的毫升倍数和/或分数，或者实际上，本文描述的任意制剂体积，包括其对应的毫升倍数和/或分数，可以完成本发明。
本文提到基本上恒定的或可控的速率分别指，以给定的MAC值或体积%（在0.2%偏差内）释放挥发性麻醉剂，或将挥发性麻醉剂的释放调节至替代性的MAC值或体积%（还在0.2%偏差内）。
提供给定的MAC值的药筒的选择可以根据患者的生理学状态、他们的年龄和其它药物或药剂的共同给予而变化。在低麻醉剂浓度或低MAC值时，风险是，递送给患者的麻醉剂不足以维持麻醉。在高浓度时，挥发性麻醉剂对呼吸系统和心血管系统具有抑制作用。因此，在麻醉过程中小心地监测生理学参数，以判断给予正确的剂量。通常，为了维持麻醉，成年人可能接受1x MAC，而儿童可能接受高达2x MAC的成年人当量。但是，具有小于1的MAC值的药筒可以用于镇静目的。因而，在使用时，选择对于患者和目标用途而言具有最适当的MAC值的药筒。但是，为了确保给予的一些灵活性，在本发明的第一方面，提供了具有可调节的搅拌器或搅动器的药筒，且在本发明的第二方面，理想地进一步提供这样的药筒：其具有可调节的搅拌器或搅动器，由此可以改变麻醉剂控制释放介质和麻醉剂的搅拌或搅动的量，从而影响麻醉剂的释放水平，并且这样暂时地或在等于调节的搅拌或搅动水平的时间段内，可以升高或降低所述MAC值。
在本文公开的实施例中，本发明的药筒包括可调节的搅拌器，其为6cm x1cm常规磁棒搅拌器。
例如，当使用七氟醚时，对于15ml七氟醚和105ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有7重量%的表面活性剂）的每120ml制剂，250rpm的搅拌速率将以1MAC值释放麻醉剂，但是如果将搅拌增加至500rpm，MAC值增加至1.7MAC。并且，将搅拌速率降低至100rpm会产生0.35MAC(0.7体积%)。请参见图37。作为一个替代实例，如图47所示，使用50mL七氟醚和110mL水溶液（含15重量%Zonyl FSN-100）的160ml制剂，如表10所示，在1L min-1的氮气流量下，500-50rpm的搅拌速率会导致以4.0-0.125MAC的值释放麻醉剂，使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)作为搅拌速度的函数。
在另一个实施例中，在异氟醚的情况下：对于使用20ml异氟醚和100ml所述麻醉剂控制释放介质（其含有16重量%的表面活性剂）的每120ml制剂，200rpm的搅拌速率会以0.5MAC值释放麻醉剂，但是如果将搅拌增加至315rpm或更高，即高达375rpm，MAC值增加至4MAC，如表11所示。
在本发明的一个实施方案中，使所述可调节的搅拌器在50-1000rpm之间运转，包括在二者之间的所有1rpm增量，且理想地，在200-500rpm之间，包括在二者之间的所有1rpm增量。在本发明的该实施方案中，所述搅拌器是6cm x1cm常规磁棒搅拌器。但是，本领域技术人员会明白，可以使用其它形式的搅拌器或搅动器，例如，但不限于，具有不同尺寸、桨距、表面积等的平桨搅拌器、螺旋桨等，或搅动器诸如振动搅动器。对于给定的麻醉剂体积%释放或MAC值，以不同的搅拌或搅动速率使用每个搅拌器或搅动器，这取决于产生的剪切力。但是，本领域技术人员会理解和实现这种由每个搅拌器或搅动器确定的搅拌或搅动速率。因而，在使用时，针对要在其中使用的剪切装置校准每个药筒，使得当使用给定的搅拌器或搅动器在给定速率搅拌或搅动时，本文描述的发明（包括作为实施例给出的所有制剂）会释放特定量的挥发性麻醉剂。
当仅使用吸入性麻醉剂来诱导和维持麻醉时，常见的实践是，从高达4xMAC开始，通常将其给予至意识丧失，然后将吸入性麻醉剂的浓度降低至0.25-2.0MAC以便维持麻醉，但是这取决于患者的生理学应答。如上所述，为了维持麻醉，儿童可能需要比成年人更高的麻醉剂浓度，成年人可能需要1x MAC来维持麻醉，而儿童可能需要2x MAC的成年人当量来维持麻醉。
因而，可以以这样的方式使用本发明：将搅拌或搅动设定成提供在4MAC的麻醉剂给予，直到达到无意识，然后可以调节搅拌或搅动以确保选定的较低MAC（诸如对于成年人，1x MAC，且对于儿童，2x MAC的成年人当量）来维持麻醉。也如上所述，针对使用的搅拌器或搅动器的类型，校准麻醉剂释放药筒，并且，通常，提供关于药筒内容物对每个MAC值所需的搅拌或搅动的说明书。
作为一个替代方案，可以使用麻醉剂的静脉内注射来实现无意识，这样，当使用静脉内麻醉剂和吸入性麻醉剂二者时，在静脉内诱导无意识以后，通常不需要最初的4x MAC浓度的吸入试剂，所以通常不需要调节给定的MAC药筒中的搅拌装置来维持无意识。
本领域技术人员会明白，每个患者需要的麻醉剂的总体积也取决于进入药筒/吸入装置中和递送给患者的气体(氧气、空气或氧化亚氮)的流量(以及患者的麻醉剂要求)。通常，使用1L/min的流量。流量取决于用于将气体递送给患者的麻醉剂呼吸系统的类型，所述呼吸系统的设计决定了患者的呼出二氧化碳气体的除去效率。典型流量可能是1Lmin-1（对于循环呼吸系统）和3-5Lmin-1（对于Mapleson A呼吸系统）。因此，牢记这点来校准本发明的药筒。
由于外科手术持续不同的时间长度，本发明包括不同体积的药筒。因而，在提及制剂的上面内容中，本领域技术人员会明白，使用本文所述的制剂体积或其对应的毫升倍数和/或分数，可以实现本发明。另外或可替换地，本发明包括多个药筒的应用，每个药筒具有标准大小的MAC值，其中使用的每个额外药筒被称作“插入”额外药筒。
在本发明的一个实施方案中，我们已经计算，对于成年人而言，选定的吸入性麻醉剂（例如七氟醚）的所需体积是约12.5ml，以维持2%持续1小时，其在5-50体积%之间的制剂含量每小时给我们提供大约25-150ml麻醉剂控制释放介质。
在本发明的一个优选实施方案中，所述介质相对于所述麻醉剂的量使得，当使用所述吸入装置时，在第一短间隔内递送大剂量的所述麻醉剂，以达到所述麻醉剂的1-4x MAC的必需最低肺泡浓度(MAC)，并且在第二长间隔内以0.25-2.0x MAC的基本上恒定的或可控的速率递送剩余的麻醉剂量，由此允许在诱导麻醉过程中麻醉剂的初始超压，继之以麻醉维持阶段。请参见图9-16和18-20。
麻醉的超压对于麻醉患者而言是合乎需要的，且是通过超浓度的麻醉剂气体或蒸汽给予足以实现该效果的麻醉的量的公认术语。
在另一个优选的实施方案中，在要引发无意识、然后仅使用本发明（即不用静脉内麻醉剂）维持的情况下，理想地使用可调节的搅拌器或搅动器以类似于图5所示的递送模式的方式递送麻醉剂，其中在前30秒至5分钟内递送麻醉剂总量的至多80%、优选至多40%、通常至多10%和最通常5-10%，并在减慢阶段以后以相对恒定的速率递送余量持续至多1小时的时段。因而，所述药筒会提供足够的麻醉剂，用于进行持续至多1小时的外科手术或镇静。通常，与每个药筒一起提供关于搅拌器或搅动器的使用和MAC值的改变的操作说明书。请参见图5、20和34。
如所述的，MAC也随年龄变化，所以在年轻患者中维持麻醉所需的麻醉剂浓度超过老年患者。因而，在本发明的其它实施方案中，所述药筒可以在用于维持麻醉目的的至少3种制剂中用到：第一制剂，其中麻醉剂控制释放介质和麻醉剂的组合适合用于儿科使用：成年人当量的2.0MAC；第二制剂，其中麻醉剂控制释放介质和麻醉剂的组合适合用于成年人使用：1.0MAC；和第三制剂，其中麻醉剂控制释放介质和麻醉剂的组合适合用于老年人使用：成年人当量的0.5MAC。在每种情况下，用于递送给患者的制剂或药筒中的麻醉剂的总量是维持恒定麻醉60min的量。
因此，在另一个方面，本发明包含试剂盒，其包含多个如本文中所述的麻醉剂药筒，其中所述药筒具有相同的或不同的MAC值。
因此，本发明也为不同类型的患者和不同长度的操作提供了在尺寸和/或含量方面不同的药筒，此外，本发明包括额外的插入药筒用于延长的使用时间。在本发明的试剂盒中可以包括这些不同药筒中的任一个。另外，所述试剂盒理想地包括一组关于选择的药筒和理想地优选指示有效时间量的每个药筒的使用的说明书，可以在选定的搅拌或搅动速率和/或流量以及理想地还在设定的温度下使用每个药筒，尽管在大多数情况下，将使用标准，且在循环系统中，我们提议该标准为：在250rpm的搅拌速率(使用6cm x1cm磁棒或由替代搅拌器或搅动器提供的等效剪切力)和在1L/min的流量，在20℃的温度，每个药筒1小时的时间，或者在Mapleson A系统中，我们提议该标准为：在350rpm的搅拌速率(使用6cm x1cm磁棒或由替代搅拌器或搅动器提供的等效剪切力)和在1L/min的流量，在20℃的温度，每个药筒1小时的时间。
本领域技术人员会理解，当以常规方式使用时，通过可呼吸气体在麻醉剂控制释放介质上面或内部的流量会在一定程度上控制麻醉剂从所述药筒的释放。但是，本发明意图在通常认为合理的或正常的以1升可呼吸气体/分钟进入所述装置的流量使用，尽管所述装置会实现0.5-15L新鲜气流/分钟。
在期望麻醉突然下降的情况下，这可以如下实现：通过降低药筒的搅拌、摇动或搅动，或实际上通过任意其它方法，诸如流量的增加，并且这会导致麻醉的突然相对下降，如图35所示。技术人员会明白，该行为将会改变所述药筒可以使用的最大时间长度。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述麻醉剂以稳定的和化学上无改变的状态分散或分布在所述介质中。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述麻醉剂控制释放介质是凝胶或乳剂。
乳剂能使疏水分子稳定地分散在水中。在我们的发明中，我们已经制备了乳剂来将麻醉剂分子分散在水中。因此，我们已经使用商购可得的非离子型表面活性剂，包括卤化的非离子型表面活性剂诸如具有线性碳氟疏水链的基于环氧乙烷的表面活性剂和环氧丙烷或环氧乙烷烃类表面活性剂。本领域技术人员会知道可以用于实现本发明的其它已知的表面活性剂或稳定剂(包括、但不限于聚合物、颗粒、表面活性剂或脂质)，如图4所示。理想表面活性剂是具有非挥发性性质的那些，因此当可呼吸气体在其中或在其上面经过时，仅麻醉剂从所述麻醉剂控制释放介质释放。使用该实施方案，可以实现在0.25-44%（即3.1-43.8体积%(表5-9)）之间的麻醉剂含量。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述乳剂可以是纳米乳剂、微乳剂或粗乳剂（macroemulsion）。
在本发明的另一个优选的实施方案中，含有表面活性剂和至少一种麻醉剂的乳剂具有在nm范围内的微滴尺寸，理想地在10–1000nm之间，最理想地在50–1000nm之间，优选在数百nm范围内，即100–900nm之间，理想地在118-884nm之间，包括在表5–9中显示的所有值。
本文提到的表面活性剂包括，通过吸附至油和水分子之间的界面和/或减小在油和水分子之间的界面处的表面张力而稳定油和水的混合物的任意表面活性剂。
更优选地，所述表面活性剂是以下的一种或多种：Zonyl FSN-100、CapstoneFS-63、Capstone FS-3100、Chemguard S-550L-100、Polyfox159、Brij O20和吐温，包括它们的任意和所有组合。
更优选地，所述表面活性剂是以下的一种或多种，包括它们的任意和所有组合：Zonyl FSN-100、Capstone FS-63、Capstone FS-3100、Chemguard S-550L-100、Polyfox159、Polyfox656、Polyfox6520、Polyfox636、Brij O20、Brij O5、Brij O10、Brij S2、Brij S721、Brij35、Brij C2、Flexiwet NI-55、Novec FC4430、吐温60、吐温80、吐温20、Pluronics、BYK340、Schwego Fluor EL3711、Schwego FluorEL4311、WorleeAdd386F、WorleeAdd380F、Capstone FS-31、Capstone FS-65、Capstone FS-35、Novec4200、Novec4434、Dynol607、Certonal752和Certonal742，包括它们的任意和所有组合。
我们已经发现，麻醉剂穿过乳剂向表面的缓慢扩散会影响其释放，并从而向所述系统中引入控制元件，其可以通过适当的搅拌或受控的搅拌来细调。
此外，我们还已经发现，就运输目的而言，可以作为凝胶来提供麻醉。用于该目的的典型胶凝剂是基于手性非外消旋的二-(α,β-二羟基酯)。这些被称作凝胶碳氟化合物液体，包括模型麻醉剂HPFP。本领域技术人员会知道可以用于实现本发明的该实施方案的其它已知的胶凝剂，诸如在图6中显示的那些。在使用时，将选定的表面活性剂溶液（即适当的重量%和体积）加入凝胶中以溶解和从而释放所述麻醉剂作为在溶液内的分散体。因此，在本发明的另一个替代实施方案中，所述麻醉剂控制释放介质和所述至少一种选定的吸入性麻醉剂包含用胶凝剂增稠的乳剂或者包含含有胶凝剂的乳剂。在本发明的该实施方案中，在使用表面活性剂重构成液化形式之前使麻醉剂胶凝化不会在麻醉剂控释方面（在选定的MAC值）影响制剂的功能。
因此，在本发明的另一个替代性方面，提供了用于与吸入装置一起使用以将吸入性或挥发性麻醉剂递送给患者的麻醉剂药筒，其中所述药筒包含以下部件或由其组成：可调节的搅拌器或搅动器；麻醉剂控制释放介质、胶凝剂和至少一种选定的吸入性麻醉剂，其中所述介质和/或胶凝剂相对于所述麻醉剂的量使得，当使用所述可调节的搅拌器或搅动器时，以在0.125-4.0x最低肺泡浓度(MAC)的范围内的基本上恒定的或可控的速率，以选定的最低肺泡浓度(MAC)递送麻醉剂，由此实现i)麻醉的诱导和/或维持或ii)镇静。
大多数胶凝剂是低于10重量%的胶凝剂，但是可以以更高的浓度使用其它胶凝剂。本领域技术人员会知道可以用于实现本发明的其它已知胶凝剂。在本发明的该实施方案中，将麻醉剂安全地储存在凝胶中直到使用时刻，在此时，可以加入水和/或表面活性剂来溶解和/或分散凝胶，通常通过摇动进行辅助，以产生流体，其具有本文所述的制剂，可呼吸气体可以在其上面或在其内部流动以承载麻醉剂气体用于递送给患者的目的。胶凝混合物的一个例子包含1重量%胶凝剂(诸如0.15g G4在15ml七氟醚中)或由其组成。理想地，这使用105ml7重量%Zonyl FSN-100进行重构。重构的目的是，确保胶凝剂的浓度低于使样品胶凝化所需的浓度，并同时确保实现如本文所述的用于控释麻醉的制剂。
进一步，在凝胶存在的情况下，溶液的温度也可能影响制剂的粘度，并从而影响麻醉剂的释放速率。因而，在该替代方面，将本发明设计成在宽温度范围内工作，使得其可以在4℃至40℃的许多有害环境中使用。通常，所述制剂是用于在20℃的温度使用。
另外，在本发明的替代方面或实施方案中，将本发明设计成在宽温度范围内工作，使得其可以在4℃至40℃的许多有害环境中使用。所述制剂是用于在20℃的温度使用。
在本发明的一个优选实施方案中，如所述的，所述药筒递送足够的麻醉剂以麻醉患者1小时，但是，在情况需要时，可以使用含有更大量选定制剂的更大药筒，或可以使用许多连续药筒来释放麻醉剂持续至任意选择的时段，其等于使用的每个单个药筒的总和。在任一个前述事件中，当与可调节的搅拌器或搅动器一起使用时，单个药筒的制剂使得，初始麻醉剂剂量将限于4x MAC的最大值，以防止麻醉剂气体混合物的剂量过量或可燃性，或者，一系列药筒中的前一个或多个剂量将限于4x MAC的最大值，以防止麻醉剂气体混合物的剂量过量或可燃性。
在使用2个或更多个药筒的情况下，装置构造允许在麻醉过程中更换空药筒，而不影响释放的麻醉剂的水平。这通过通常具有常规性质的每个药筒的速效释放和修复结构来实现，这可以包括、但不限于弹簧辅助的结构、螺纹配合结构、触发器释放结构或掣子结构。
在任一个上述的本发明方面或实施方案中，所述麻醉剂控制释放介质和所述麻醉剂当在药筒中混合到一起时具有10-60cm2的表面积，包括二者之间的所有1cm2增量，和理想地，具有20-50cm2的表面积，包括二者之间的所有1cm2增量，最理想地具有50cm2的表面积。请参见图39-40。
在任一个上述的本发明方面或实施方案中，所述麻醉剂可以是任意已知的吸入性麻醉剂，诸如氟代烃，其商业上已知的例子是地氟醚、异氟醚、氟烷、安氟醚和七氟醚。本领域技术人员会知道可以用于实现本发明的其它已知的麻醉剂，诸如甲氧氟烷。
本发明的另一个有利的特征是，在操作结束时，可以将药筒返回生产商，并再充麻醉剂用于以后使用。
在本发明的另一个方面，提供了一种吸入装置，其包含：用于放在患者脸上的面罩；与所述面罩流体连通的可呼吸气体的供给源或供给源接口，和至少一个可释放的麻醉剂药筒的至少一个对接口，且进一步，其中将所述装置改造或构造成使得，从所述药筒释放的麻醉剂与所述可呼吸气体混合以后才被递送至所述患者。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药筒插入所述装置中会启动麻醉剂的递送，或者，可替换地，一旦可呼吸气体在药筒上面或内部经过，就触发阀以启动麻醉剂的递送。
更理想地，在所述药筒和所述可呼吸气体供给源之间提供前述阀或额外的阀，由此可以减小或停止所述麻醉剂的流动。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述装置包括监视器，其用于给使用者发出麻醉剂气体正在从所述药筒释放的信号，这可以是检测麻醉的装置诸如颜色敏感的部件，或者它可以是定时器，所述定时器在新药筒使用开始时被触发，并且用于计算药筒应该持续的时间。可替换地，所述装置检测和指示药筒内容物的体积变化，所述变化与麻醉剂的蒸发有关。
在本发明的另一个优选的实施方案中，给所述装置提供正压装置，由此可以发生辅助的通气或吸入，在其最简单的实施方案中，这是可泵送的气袋的形式，但是，它可以是机械的、充气的或电子的通气机的形式，所述通气机连接至可呼吸气体（诸如氧、氧化亚氮或氧富集的空气）的加压罐。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述可呼吸气体供给源是如上所述的罐或含有氧的容器或通向空气的开口管。
优选地，将本发明的装置构造成，载体气体穿过药筒的内容物或者在其顶部上面流动。
更优选地，所述装置包含闭环回路，由此处理从患者呼出的气体以首先除去二氧化碳，然后，除去或者再收集患者的呼出气体中的任何麻醉剂用于以后使用，理想地，使用天然的或合成的分子筛。本领域技术人员会知道用于从呼出气体除去二氧化碳或麻醉剂且可以适合用于实现本发明的其它常规过滤器或提取器。
更优选地，所述装置包含用于控制可呼吸气体在其中的流量的泵，理想地但是非排它地，由此可以以第一流量递送可呼吸气体以诱导麻醉，并随后以第二流量递送可呼吸气体以维持麻醉。该工作安排的一个例子显示在图35中。
本发明的该进一步的方面（即吸入装置）在优选的实施方案中可以包括任意前述关于药筒的部件或以此为特征。
通过使麻醉剂控制释放介质和所述麻醉剂混合到一起，可以制备本发明的制剂。一般而言，通过使麻醉剂控制释放介质和所述麻醉剂均匀且紧密地混合到一起，制备本发明的制剂。
上述制剂通常是无菌的。
在所述药筒包含麻醉剂控制释放介质（诸如表面活性剂溶液）的情况下，且任选地在重构胶凝的麻醉剂以后，所述表面活性剂和所述胶凝剂具有非挥发性性质，从而确保仅麻醉剂从所述制剂释放。
根据本发明的另一个方面，提供了与本文所述的吸入装置联合使用本发明的药筒来递送挥发性麻醉剂的方法。
尽管已经参考人类使用描述了本发明，本发明可应用于兽医产业中，且因而也包含改进的药筒以包括兽用麻醉剂。值得注意的是，尽管麻醉剂在人和兽医学应用之间是不同的，但是都是挥发性麻醉剂。这意味着本发明的装置可用于兽医麻醉。在本申请中，提供了这样的药筒：其具有适当大小且因而含有至少一种麻醉剂和麻醉剂控制释放介质的制剂，其用于将一定量的麻醉剂递送给特定大小的选定动物，所以兽医可以使用本发明来在有目的性建设的设施中或原位进行动物的操作。在本发明的另一个优选用途中，所述动物是马科动物、犬科动物、猫科动物、猪或任意其它驯养的、农业的或野生的物种。在使用时，兽医将选择具有适当的MAC值或麻醉剂体积%的药筒来用在特定动物上。
在随后的权利要求书中和在本发明的上述描述中，除了由于表达语言或必要暗示而在上下文中另有要求以外，词语“包含”或变体诸如“包括”或“含有”以包括性含义使用，即指定所述特征的存在，但是不排除其它特征在本发明的不同实施方案中的存在或添加。
在本说明书中引用的所有参考文献（包括任意专利或专利申请）特此通过引用并入。不承认任何参考文献构成现有技术。此外，不承认任何现有技术构成本领域的公知常识的一部分。
本发明的每个方面的优选特征可以结合任意其它方面进行描述。
从下述实施例会明白本发明的其它特征。一般而言，本发明延伸至在本说明书(包括附随的权利要求书和附图)中公开的特征中的任意新特征或任意新组合。因而，结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的部件、整数、特征、化合物或化学部分应当理解为适用于本文描述的任意其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
此外，除非另外说明，可以用相同或类似目的的替代性特征替换本文中公开的任意特征。
现在将参考下述附图仅仅作为示例来描述本发明，在附图中：
图1a显示了用于测试本发明的基础实验性测试室和设置。具体地，60ml的玻璃罐配有隔膜、N2入口和1ml注射器(向空气开放)。通常，试验使用3ml样品或与麻醉剂含量等量。从流出气体(没有再循环)采集顶空浓度，并用标准麻醉剂监测器测量，其中使用气球来提供氮气氛或使2L min-1N2在样品上面经过或在样品中鼓泡；
图1b显示了Flow-Rig Model6的示意图，除非另外指出，制剂的表面积是50cm2，搅拌棒是60mmx10mm(直径)，入口连接器连接至气源，出口连接器连接至麻醉剂监测器；
图2显示了失控的七氟醚蒸发如何在载体气体中导致危险的高浓度，并证实了在其中发生蒸发的有限时间量程。在气体以2L min-1在3ml液体七氟醚上面经过以后，N2载体气流中的七氟醚浓度(在插图中，示意的橙色代表液体麻醉剂)；
图3表明，可以如下延迟麻醉剂蒸发：将液体麻醉剂放在水层下面，这会延长蒸发，但是该系统也对搅拌非常敏感，从而导致载体气体中危险的高浓度。在气体以2L min-1在3ml液体七氟醚（在含有3ml水的相分离样品中）上面经过以后，N2载体气流中的七氟醚浓度。水(蓝色)形成上层。在30和36分钟的浓度激增是由于密封容器的摇动。
图4显示了在所述制剂中可以使用的一些实例表面活性剂和聚合稳定剂的化学结构，其中突出显示了可用于赋予一些对碳氟化合物的亲和力的官能团。在所述制剂中可以使用的表面活性剂和聚合稳定剂的实例类别的结构。(a)碳氟化合物-环氧乙烷；(b)环氧丙烷-环氧乙烷；(c)具有甲氧基末端基团官能团的更大环氧乙烷；
图5表明，将麻醉剂与表面活性剂溶液混合会产生在1小时的延长时程中的正确释放曲线：最初是较高的水平，继之以稳定的较低麻醉剂浓度。在气体以2L min-1在含有3ml七氟醚（以20重量%分散在表面活性剂溶液中）的制剂上面经过以后，N2载体气流中的七氟醚浓度。插图显示了提出的分散的麻醉剂微滴的乳剂结构，所述麻醉剂微滴被吸附在麻醉剂/水界面处的表面活性剂层稳定化；
图6显示了可以用于胶凝麻醉剂的实例低分子量胶凝剂的化学结构；
图7显示了两阶段制剂的示意图，其组合凝胶的稳定贮存和运输性质，并且通过在用于装置中之前与稳定剂的水溶液混合而转化成乳剂系统。包含凝胶(i)和乳剂(iii)的两阶段制剂方法的示意图；
图8：显示了与呼吸系统一起使用的本发明的示意图。F：新鲜气流(氧/空气或氧/氧化亚氮)；R：储存袋；B：呼吸管；V：阀；M：面罩，且DAD是本发明的分散麻醉剂装置；
图9：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以400-500rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有18mL异氟醚和102mL25重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到1.8±0.2体积%(1.5MAC)异氟醚的平均释放；
图10：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以260rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有13mL异氟醚和87mL13重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到1.6±0.2体积%(1.3MAC)异氟醚的平均释放；
图11：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以200rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有9mL异氟醚和91mL11重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到1.2±0.2体积%(1MAC)异氟醚的平均释放；
图12：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以200rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有12mL异氟醚和98mL12重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到1.2±0.2体积%(1MAC)异氟醚的平均释放；
图13：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以200rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有4.5mL异氟醚和95.5mL8重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到0.6±0.1体积%(0.5MAC)异氟醚的平均释放；
图14：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以150rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有2.5mL异氟醚和77.5mL13重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到0.3±0.1体积%(0.25MAC)异氟醚的平均释放；
图15：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以260-400rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL异氟醚和85mL22重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到2.4±0.2体积%(2MAC)异氟醚的平均释放；
图16：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，以300-750rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有30mL异氟醚和100mL5重量%Chemguard S-550L-100和6重量%Capstone FS-63的水溶液，达到2.4±0.2体积%(2MAC)异氟醚的平均释放；
图17：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，以375-1000rpm搅拌时，制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有35mL异氟醚和105mL19重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到2.4±0.2体积%(2MAC)异氟醚的平均释放；
图18：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以150rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有5.5mL七氟醚和84.5mL8重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到0.5±0.1体积%(0.25MAC)七氟醚的平均释放；
图19：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有7.5mL七氟醚和112.5mL4重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到1±0.2体积%(0.5MAC)七氟醚的平均释放；
图20：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到2±0.2体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图21：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以300rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有26mL七氟醚和134mL10重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到3±0.2体积%(1.5MAC)七氟醚的平均释放；
图22：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以370rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有40mL七氟醚和120mL20重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到3.5±0.2体积%(1.75MAC)七氟醚的平均释放；
图23：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以312-375rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有50mL七氟醚和110mL18重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到4±0.2体积%(2MAC)七氟醚的平均释放；
图24：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，以375-625rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有40mL七氟醚和100mL17重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到2±0.2体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图25：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，以375-625rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有50mL七氟醚和90mL22重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到3±0.2体积%(1.5MAC)七氟醚的平均释放；
图26：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，以500-1000rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有70mL七氟醚和90mL25重量%Zonyl FSN-100的水溶液，达到4±0.2体积%(2MAC)七氟醚的平均释放；
图27：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL七氟醚和110mL10重量%POLYFOX159的水溶液，其中搅拌速率周期性地每15分钟增加50rpm，以在前10分钟以后维持2±0.2体积%的持续七氟醚释放约90分钟，达到2±0.2体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图28：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以230rpm搅拌时，130mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚和115mL水溶液（其含有5重量%Capstone FS-3100和3重量%的Polyfox159），达到1±0.1体积%(0.5MAC)七氟醚的平均释放；
图29：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，130mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚和112.5mL水溶液（其含有10重量%Polyfox159和3重量%CapstoneFS-3100），达到2±0.2体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图30：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，搅拌速率在230-250rpm之间逐渐增加时，130mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有18mL七氟醚和115mL水溶液（其含有9重量%Capstone FS-3100和5重量%的Polyfox159），达到2±0.1体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图31：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，130mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL七氟醚和110mL水溶液（其含有1重量%Brij O20和12重量%Capstone FS-3100），达到2±0.15体积%(1MAC)七氟醚的平均释放；
图32：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以200rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有5mL七氟醚和15mL20重量%Brij O5和30mL7重量%吐温20，达到0.5±0.1体积%(0.25MAC)七氟醚的平均释放；
图33：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，2轮130mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL七氟醚和110mL水溶液（其含有10mL10重量%Brij O20和10mL CapstoneFS-3100）；
图34：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以150rpm搅拌时，2轮制剂的异氟醚释放曲线，所述制剂含有2.5mL异氟醚和77.5mL13重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图35：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1和4L min-1氮气流量下，以250rpm搅拌时，氮气流量对制剂的七氟醚释放曲线的影响，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图36：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，以250和500rpm搅拌时，搅拌速率对制剂的七氟醚释放曲线的影响，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图37：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，在不同的搅拌速度时，搅拌速率对制剂的七氟醚释放曲线的影响，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图38：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，在315rpm搅拌速度下持续30分钟，然后在250rpm下持续另外数分钟，最后在315rpm搅拌速度时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL七氟醚和120mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图39:(a)使用Flow-Rig Models4、5、6和7(分别具有12.5、20、50和30cm2的表面积)，在1L min-1氮气流量下，在250rpm搅拌时，50mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有6mL七氟醚和34mL6.5重量%Zonyl FSN-100的水溶液。(b)将在10和30min的数据改作表面积的函数；
图40：使用Flow-Rig Model6相对于Model7，在1L min-1氮气流量下并在250rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图41：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下并在250rpm搅拌时，60和120mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂分别含有7.5和15mL七氟醚以及52.5和105mL6.5重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图42：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，并且(a)在250rpm搅拌时；(b)在250rpm的搅拌速度持续30分钟，然后在315rpm时，不同轮的固定组成制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL七氟醚和120mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液，将再循环的制剂用于10个实验；
图43：使用恒温控制的玻璃流动池(表面积=20cm2)，在1L min- 1氮气流量下，在375rpm搅拌时，温度对制剂的七氟醚释放曲线的影响，所述制剂含有15mL七氟醚和55mL9重量%Zonyl FSN-100的水溶液的；
图44：所述制剂使用恒温控制的玻璃流动池(表面积=20cm2)，在1L min-1氮气流量下，在不同速率搅拌时，温度对制剂的七氟醚释放曲线的影响，所述制剂含有15mL七氟醚和55mL9重量%Zonyl FSN-100的水溶液。所述制剂分别在400、350和200rpm下在10、20和40°C搅拌；
图45：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，并在250rpm搅拌时，2种制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚以及105mL7和20重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图46：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，并使用50x7mm小磁棒和60x10mm大磁棒在250rpm搅拌时，制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有15mL七氟醚和105mL7重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图47：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，作为搅拌速度函数的制剂七氟醚释放曲线，所述制剂含有50mL七氟醚和110mL15重量%Zonyl FSN-100水溶液；
图48：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，作为搅拌速度函数的制剂异氟醚释放曲线，所述制剂含有20mL异氟醚和100mL16重量%Zonyl FSN-100水溶液；
图49a：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，作为搅拌速度函数的制剂七氟醚释放曲线，所述制剂含有70mL七氟醚和90mL20重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图49b：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在4L min-1氮气流量下，作为搅拌速度函数的制剂异氟醚释放曲线，所述制剂含有50mL异氟醚和70mL40重量%Zonyl FSN-100的水溶液；
图50：使用Flow-Rig Model6(表面积=50cm2)，在1L min-1氮气流量下，并在200-500rpm搅拌时，65mL制剂的七氟醚释放曲线，所述制剂含有10mL七氟醚和55mL30重量%Polyfox-159的水溶液；和
图51：含有10mL七氟醚和55mL30重量%Polyfox-159水溶液的七氟醚微乳剂-制剂(65mL)的外观。
表1表明，通过将模型麻醉剂分子2H,3H-全氟戊烷(HPFP)与水性表面活性剂溶液一起摇动，可以配制所述模型麻醉剂分子2H,3H-全氟戊烷(HPFP)以提供高含量的挥发性碳氟化合物液体。样品的浑浊的/不透明的外观指示乳剂形成；
表2显示了模型麻醉剂液体HPFP的制剂的蒸发减慢；
表3显示了使载体气体在测试室内的样品上面流动和特别是通过其流动，可以如何进一步控制模型麻醉剂液体HPFP的制剂蒸发的减慢；
表4显示了载体气体穿过样品流动可以如何影响载体气体中的挥发性液体的浓度和释放所有麻醉剂所需的时间，以及在这些条件下如何维持制剂对延迟挥发性释放的影响。
表5显示了Zonyl FSN-100稳定化的乳剂。在flow rig6(50cm2表面积)中试验；
表6：其它表面活性剂稳定化的七氟醚乳剂。在flow rig6(50cm2表面积)中试验，缩写：Capstone FS-3100(C)；Polyfox159(P)；Brij O20(B)；
表7：搅拌速率对释放的影响。在flow rig6(50cm2表面积)中以恒定温度和流量，使用制剂ZS2.0试验；
表8：在4L min-1流量时的释放。在flow rig6(50cm2表面积)中试验ZonylFSN-100稳定化的乳剂。流量=4L min-1；
表9：在flow rig6(50cm2表面积)中试验其它表面活性剂稳定化的乳剂。流量=4L min-1，缩写:Capstone FS-3100(C)；Chemguard S-550L-100(S)；
表10:用于产生在图47中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结；
表11:用于产生在图48中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结；
表12:用于产生在图49a中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结；和
表13:用于产生在图49b中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结；
材料和方法
七氟醚以从Abbott接收的状态使用。2H,3H全氟戊烷以从Fluorochem UK接收的状态使用。Zonyl FSO100以从DuPont接收的状态使用。将所有水去离子化。通过以本文所述的制剂列表中描述的比例和浓度，将所需量的碳氟化合物与预制备的水性表面活性剂溶液一起(手工地)剧烈摇动，制备七氟醚、异氟醚或HPFP在表面活性剂溶液中的制剂。
使用测试室1，经由塑料管向配有隔膜、N2入口和(无针)1ml注射器(向空气开放)的60ml玻璃罐中加入适当量的制剂，测试在表1-4中描述的制剂，其实验设置在图1a中描述，从所述塑料管对流出气体连续取样，并监测麻醉剂浓度。通常使用3ml样品或与麻醉剂含量等量。使用气球来提供没有流穿的氮气氛，或者使作为载体气体的连续氮气流以受控流量在样品上面经过或在样品中鼓泡。从流出气体(没有再循环)采集顶空碳氟化合物浓度，并使用标准的麻醉剂监测器(Capnomac Ultima,Datex Instrumentarium Inc.,Heslinki,芬兰)测量，在七氟醚或异氟醚设置上监测，这取决于制剂中的麻醉剂。
在图1b中描述的Flow Rig中测试在前面表5中描述的制剂，在必要时使用不同的样品容器来改变表面积，并使用如表中所述的体积(通常30-120ml)。使氮气以受控流量（通常1L/min至4L/min）穿过样品室，并用标准麻醉剂监测器(Capnomac Ultima,Datex Instrumentarium Inc.,Heslinki,芬兰)测量出口流中的麻醉剂浓度，在七氟醚或异氟醚设置上监测，这取决于制剂中的麻醉剂。在某些情况下，使用由双壁玻璃水-夹套(glass water-jacket)组成的恒温控制的单元，其连接至循环水浴以维持除了20℃以外的温度。
制备乳剂
通过将已知体积的麻醉剂与已知体积的分散介质混合，制备乳剂。以已知的表面活性剂浓度预制备分散介质，通常是表面活性剂溶液。通过手动摇动2种组分持续60s的固定时间，形成乳剂。不需要更剧烈的充分混合方法（例如，高剪切混合、声处理或乳化器械）来形成乳剂，尽管显然这些代表可以采用的替代性制备方法。
吸入装置的乳剂构造应用
使用配有JVC TK-C1380彩色摄像机(JVC,日本)的Olympus BX50系统显微镜(Olympus,UK)，通过光学显微镜成像确定乳剂的形成，并使用Image J软件(Fiji,USA)进行分析。从使用Brookhaven ZetaPlus analyser(Brookhaven InstrumentsLtd.,USA)，从动态光散射测量得到其它测量结果。对于光散射测量，根据乳剂浓度，将乳剂稀释20-50倍。
吸入装置的应用
本发明的一种典型吸入装置显示在图8中，它包括可呼吸的空气或气体（在该实例中，新鲜空气）的供给源及其下游的可释放的麻醉剂药筒(DAD)，后者连接至本领域技术人员已知的常规对接结构。尽管没有显示，所述药筒包含可调节的搅拌或搅动装置，由此可以控制麻醉剂从所述药筒的释放，如本文及参考附图所述。在图8所示的实施方案中，提供了储存袋，并将呼吸管连接至面罩。此外，在本发明的该实施方案中，所述面罩包括阀，由此可以控制麻醉的开始。在本发明的其它实施方案中，所述吸入装置可以连接至在所述可释放的麻醉剂药筒的上游的可呼吸气体的供给源或罐。额外地或可替换地，所述呼吸管可以包含环形封闭系统，在该情况下，另一个呼吸管将面罩与可呼吸气体的供给源连接。在该实施方案中，还在所述面罩的下游提供了过滤器或提取器，其用于从呼出气体提取选择的气体诸如二氧化碳或麻醉剂气体，由此可以适当地处理呼出气体，然后再循环和重复使用，也可以重复使用从呼出气体提取的麻醉剂。除了可释放的麻醉剂药筒以外，吸入装置的构造和部件是本领域技术人员已知的。在使用时，可释放的麻醉剂药筒位于对应的连接装置内，并且该定位的作用会从药筒释放麻醉剂，或者为此目的提供单独的阀。将面罩放在患者的脸上，所述装置准备好使用。如果使用者想要改变释放的麻醉剂的量，使用可调节的搅拌器来升高或降低如本文中所述的麻醉剂释放。在使用内含式可呼吸气体供给源的情况下，在将面罩放在患者上之前将它开启。
结果
图2显示了向测试室1加入3ml七氟醚以后，在输出载体气流中检测到的七氟醚浓度的时间依赖性，以2L min-1的载体气流穿过样品环境顶空。记录前10分钟的在载体气体流出流中的临床上危险的麻醉剂浓度(13-15%)，在约15-16分钟观察到突然下降，直到记录到麻醉剂浓度为0。这清楚地证实，需要蒸发过程的更多控制。
图3证实，通过将麻醉剂放在等体积的水下面，可以稍微减慢蒸发的速度。将麻醉剂注射在密封容器的底部，碳氟化合物和水的天然不混溶性会阻止两相的显著混合。使用2L min-1载体气流。
图3显示了15%的最初测量的七氟醚浓度(对于临床应用而言过高)在前10分钟内下降至约8%的平台值，其维持另外大约8分钟，然后在以后的10分钟内稳定地下降至0。平台值比未减慢的七氟醚更接近需要的临床浓度区域，但是仍然高于所需浓度，且没有维持靶时间量程。并且，样品的轻轻搅拌会造成浓度激增回15%，其在大约2分钟内快速地衰减回至0。该激增在35分钟再现，从而表明随着制剂的总麻醉剂含量的下降，更低的最大值和更快的衰减。这证实，需要对搅拌更不敏感的更稳健的制剂，并提供在更长时间量程内的递送。
通过将液体麻醉剂制剂与水和适当的稳定剂剧烈摇动来形成浑浊的或不透明的分散体，其随着时间发生相分离，且因此是乳剂形成的特征。一些实例稳定剂显示在图4中。使用挥发性碳氟化合物液体2H,3H-全氟戊烷(HPFP)（其在结构上类似于七氟醚）来研究制剂参数对蒸发速率的影响。表1和附随的图像报告了HPFP在10重量%的Zonyl-FSO100水溶液中的制剂。通过在9-50%v/vHPFP(相当于3-15%w/w)的HPFP浓度手动摇动60秒，容易地形成所述分散体。这些制剂的释放性质总结在表2和3中，所述表报告了在30s的固定时间点记录的碳氟化合物浓度(监测为七氟醚，且因此仅代表HPFP的相对值)以及测量值下降至0的时间。表2报告了2个实例制剂的这些值，以及等同量的未配制的HPFP的值。在这里，在穿过样品的最小气流下监测蒸发(通过气球的连接来提供小载体气体正压)。这些数据证实，不论是否将液体掺入乳剂中，在用较大量的碳氟化合物开始的情况下，记录到了较高的挥发性碳氟化合物水平和较长的达到0气相浓度的时间。对比未配制的和配制的HPFP之间的测量值，观察到所述制剂的显著更低的测量的载体气体浓度，而抑制程度是碳氟化合物含量依赖性的(与制剂J5(29%v/v HPFP)的17倍下降相比，制剂J1(5%v/v HPFP)发生50倍下降)。表2也证实了与等同量的游离碳氟化合物相比，制剂J1的达到0测量浓度的时间增加超过4倍，并且J5的高6倍的HPFP含量将达到0测量浓度的时间延长至大于20分钟的最大记录实验时间。
在2L min-1载体气流穿过样品和在样品上面经过时，用制剂J5(30%v/vHPFP)重复实验进一步突出了制剂的影响；表3包括在水作为比较物下的游离HPFP和HPFP的数据。在30s时，水层测量的等同七氟醚浓度下降了刚好低于2的因子，作为乳剂的制剂下降了4的因子。单独的水的达到0浓度的时间也显著延长了约25%，但是乳化过程延长了大于500%(实验在25分钟终止)。表3也证实，通过使载体气体穿过样品流动而不是在样品上面流动，可以加速释放，在30s时间点记录到了高14倍的碳氟化合物浓度和达到0测量浓度的时间减少超过3倍。这些数据与累积释放计算的结果相一致，这表明，>99%的挥发性碳氟化合物从制剂释放。因此，对于等同的碳氟化合物含量，较高的气相浓度会导致较短的达到0浓度的时间，且对于等体积的制剂，较高的碳氟化合物含量会增加这两种参数。
表4中的数据进一步证实了当使用图1a所示的装备时气体流量的影响，表4显示了穿过水下HPFP样品和30%HPFP乳剂制剂的气体流量的影响。这些数据表明，达到0记录HPFP浓度的时间随着流量增加而下降，在30s的固定时间点记录的浓度也是如此。对于所述制剂而言，对于穿过其中流动的0-2L min-1气体，达到0测量浓度的时间减半。
七氟醚实验
图5显示了乳剂制剂的七氟醚释放的时间依赖性，所述乳剂制剂含有通过摇动而分散在10重量%的Zonyl FSO-100溶液中的20重量%七氟醚。将曲线的总体形状与图2中的曲线进行对比，显而易见的是，蒸发的延迟会导致延长的平台区域，在其中记录到了载体气体中恒定的七氟醚浓度。该平台区域的浓度远低于游离七氟醚对照样品(～13%,图2)或水下七氟醚对照样品(～8%,图3)。在<1%时，从所述制剂递送的浓度低于所需的临床窗(～4%)，但是，可以使用制剂和气流条件的优化来得到所需浓度。所述制剂也降低了最初浓度(在制剂的初始化过程中为～5%七氟醚，而对照为～15%)，从而得到的值更接近约8%的临床上需要的浓度。本发明的制剂也可在1-小时时间量程内成功地递送麻醉剂，并因此是明确的先导候选物，用于向临床上可行的分散体优化。
图6给出了实例低分子量有机胶凝剂（已知会胶凝成有机和/或碳氟化合物液体的分子）的化学结构。因此，麻醉剂的胶凝代表控制麻醉剂释放的替代方法。
图7显示了就运输和贮存而言组合的胶凝麻醉剂的预期制剂稳健性的两阶段制剂的示意图，所述制剂可以通过与乳化剂的水溶液(表面活性剂溶液)一起剧烈摇动而在使用时转化成乳剂。
持续的异氟醚释放制剂
使用表5中描述的制剂，在也描述于该表中的条件下，已经在0.3%(MAC0.25)、0.6%(MAC0.5)、1.2%(MAC1)、1.6%(MAC1.33)、1.8%(MAC1.5)和2.4%(MAC2)实现了恒定速率(MAC)(体积%)的持续异氟醚释放1小时。每个单个释放曲线的图显示在图9-15中。
使用表8中描述的制剂，在也描述于该表中的条件下，已经在2.4%(MAC2)实现了恒定速率(MAC)(体积%)的持续异氟醚释放1小时。每个单个释放曲线的图显示在图16-17中。
持续的七氟醚释放制剂
使用表5中描述的制剂，在也描述于该表中的条件下，已经在0.5%(MAC0.25)、1.0%(MAC0.5)、2%(MAC1)、3%(MAC1.5)、3.5%(MAC1.75)和4%(MAC2)实现了恒定速率(MAC)(体积%)的持续七氟醚释放1小时。每个单个释放曲线的图显示在图18-23中。
使用表8中描述的制剂，在也描述于该表中的条件下，已经在0.5%(MAC0.25)、2%(MAC1)、3%(MAC1.5)和4%(MAC2)实现了恒定速率(MAC)(体积%)的持续七氟醚释放1小时。每个单个释放曲线的图显示在图24-26以及图36(1l/min)和图41(4l/min)中。
持续的混合有表面活性剂的释放制剂
使用表6中描述的制剂，在也描述于该表中的条件下，已经在2%(MAC1)和1.0%(MAC0.5)实现了恒定速率(MAC)(体积%)的持续的混合有表面活性剂的制剂释放1小时。每个单个释放曲线的图显示在图27-32中。
使用含有5mL七氟醚和15mL20重量%Brij O5和30mL7重量%吐温20的制剂，并在200rpm搅拌时，在1L min-1氮气流量下，已经在0.5%(0.25MAC)实现了恒定速率(体积%)的持续七氟醚释放1小时。释放曲线显示在图32中。该图证实，氢化表面活性剂可以用于稳定化水溶液中的七氟醚分散体。
制剂再现性
制剂性能的再现性显示在图33-34中。已经证实了样品制品的再现性。图33和34显示，分别对于七氟醚和异氟醚而言，从独立制备的2个重复样品得到的数据。
载体气体流量对七氟醚释放曲线的影响
已经在2种不同的1L min-1和4L min-1氮气流量，使用固定组成制剂、固定搅拌速率和使用图1b所示的装备，研究了载体气体流量对释放的七氟醚浓度的影响。得到的七氟醚释放曲线显示在图35中。如显示的，增加载体气体的流量会导致释放的七氟醚的浓度的下降，但是水平在1小时时程内保持恒定。在该情况下，得到的释放水平是0.5MAC，其适合用于镇静目的。这证实，选择的药筒可以用于麻醉或镇静，取决于临床设置和因此取决于流量。
乳剂结构
通过光学显微术和随后的图像分析，证实和评价了乳剂结构。1、2和3%制剂的显微照片分别显示了1.5μm、1.4μm和1.4μm的微滴尺寸。这些结果和其它制剂的微滴尺寸显示在表5、6、8和9中。
搅拌速率对七氟醚释放曲线的影响
已经证实，可以使用搅拌速率来改变和控制七氟醚从制剂的释放。
对于产生稳定释放的制剂，例如在2%和250rpm的搅拌速率时，使用更高的搅拌速率500rpm会造成初始释放的增加。如图36所示，在更高的搅拌速度更快速地使用七氟醚，且释放水平比在更低速度时更快速地下降。
在同一轮内的不同搅拌速率
可以使用搅拌速率来控制七氟醚的释放水平，且对搅拌的应答是快速的、可逆的，如图37所示。图38表明，可以使用搅拌速率来提供在1小时时程内的不同释放方案，或在80分钟的更长时间量程内维持2%释放曲线（具有<0.1%偏差）(相对于图36中的250rpm数据)。使用的磁力搅拌棒是10mm(直径)x60mm。
Flow-Rig Model的表面积对七氟醚释放曲线的影响
使用能够比较所有表面积的更小量的2%制剂(50ml)，在图39(a)中证实了使用正确表面积的重要性。在高表面积时，释放较高，但是在低表面积时，没有达到临床上需要的水平。选择的数据点在图39(b)中重现，以证实增加表面积的影响在约20-40cm2之间的某处稳定。在30cm2和50cm2的数据的完整对比显示在图40中。
使用的制剂的量对七氟醚释放曲线的影响
增加存在的制剂的量不会显著增加释放水平，但是会延长持续释放水平的时间量程。这显示在关于2%制剂的图41中。
制剂再循环
可以使用制剂并再充入七氟醚(补偿水损失)，而不损害性能，如图42所示。呈现的数据是关于新鲜制剂，将一种制剂用于多达10个实验。
温度对麻醉剂释放的影响
使用Zonyl-FSN-100表面活性剂稳定化的七氟醚时，温度对制剂的麻醉剂释放的影响显示在图43中。增加温度会增加载体气体中的七氟醚释放水平，但是，这可以通过调节搅拌速率来补偿，如图44所示，其中通过分别在400、350和200rpm搅拌，使用固定组成制剂在1L min-1氮气流量下，在10℃、20℃和40℃时的七氟醚释放曲线在1MAC稳定。
表面活性剂浓度对释放曲线的影响
已经研究了采用的制剂中的表面活性剂（在该情况下，Zonyl FSN-100）浓度对麻醉剂（即七氟醚）释放曲线的影响。图45显示了2种制剂的七氟醚释放曲线，所述2种制剂含有15mL七氟醚以及分别为7和20重量%的Zonyl FSN-100浓度。如在该图中所示，具有较低表面活性剂浓度的制剂引起较高的七氟醚释放。例如，在30分钟时从含有7重量%FSN-100的制剂释放的七氟醚的浓度为2.1体积%，而从含有20重量%FSN-100的制剂释放的对应浓度为1.72体积%。
磁体尺寸对释放曲线的影响
改变搅拌棒的尺寸会改变剪切力和混合/搅拌的程度，从而产生不同的释放水平，如在图46中所示。
一体化(All-In-One)释放制剂
使用本文中开发的技术，可能提供能够递送不同麻醉剂释放量/体积%或MAC值的制剂，取决于制剂所暴露的剪切力或搅拌/搅动速率。
例如，已经开发了在1L/min载体气体流量使用的七氟醚制剂，仅仅通过改变搅拌速率可以使其递送不同的麻醉剂释放量/体积%或MAC值；这会提供在任何固定水平的延长的麻醉剂释放。在显示的实例中，释放水平是从4MAC向下。
因此，这类制剂可以用于提供诱导麻醉所需的最高的麻醉剂浓度，随后在较低浓度持续释放以维持麻醉，同时维持灵活性，通过以受控方式调节搅拌速率来增加和减小递送的浓度。
除非在文本中另有说明，使用Flow Rig Model6(表面积50cm2)，在1L min-1氮气流量下，在室温(20±2℃)得到这些一体化释放制剂的数据。
已经制备了异氟醚的类似制剂，其使用Flow Rig Model6(表面积50cm2)，在1L min-1氮气流量下在室温(20±2℃)工作。
已经制备了另外2种制剂，其例证了相同的概念，其使用Flow Rig Model6(表面积50cm2)，在室温(20±2℃)，在4L/min的较高氮气流量时使用。
在1L/min时的七氟醚
图47显示了含有50ml七氟醚的制剂的释放，所述七氟醚通过手动摇动分散在110ml15重量%Zonyl FSN-100的水溶液中。已经调节搅拌速率来在恒定流量得到不同的释放水平，如在表10中所总结的。
已经将需要的4MAC诱导水平(麻醉剂释放8体积%)维持20分钟，以例证所述制剂可以用于快速地诱导、然后维持期望的MAC/体积%的麻醉。通过调节系统的搅拌，可以得到在图47中明确地证实的那些值之间的任何期望的中间值。如前所述，搅拌速率代表具体实验设置而不是绝对值；使用不同的器械或搅拌方法会需要不同的搅拌速率，尽管如此，可以校准每个单个药筒以考虑其中含有的剪切器械和/或使用的方法。值得注意的是，原理概念（即通过改变搅拌的速度/方式而得到麻醉剂的释放量的受控变化）适用于其它搅拌或搅动机制。基于本文中的数据，还不证自明的是，时间量程仅仅指示实验；需要的释放越低，固定体积的制剂递送恒定的MAC越长。这是适用于其中释放受剪切/搅拌速率影响的所有制剂的一般原则。
1L/min的一体化异氟醚释放制剂
图48显示了含有20ml七氟醚的制剂的释放，所述七氟醚通过手动摇动分散在100ml16重量%Zonyl FSN-100的水溶液中。已经调节搅拌速率来在恒定流量得到不同的释放水平，如在表11中所总结的。
4L/min的一体化释放制剂
图49a显示了与图47中所示类似的释放行为，但是在4L/min的更高载体气体流量下。搅拌速率数据总结在表12中。图49b)显示了与图48中所示类似的释放行为，但是在4L/min的更高载体气体流量下。搅拌速率数据总结在表13中。
使用微乳剂制备的乳剂
图50表明，可以使用微乳剂实现本发明。在所述实例中，给出的10mL七氟醚和55mL30重量%Polyfox-159水溶液产生光学上透明的微乳剂，如图51所示。该微乳剂的释放曲线显示了用于实现本发明的必需的可控的和恒定的速率。
从预胶凝的麻醉剂制备的乳剂
为了例证将麻醉剂作为凝胶储存，然后与表面活性剂溶液混合以构成最终制剂的可行性，使用胶凝剂G4（其结构显示在下面）预胶凝麻醉剂样品。使用的胶凝剂(G4)在连接2个手性中心的烃链中少了2个CH2基团。
Figure BDA0000475487490000291
如下实现七氟醚的预胶凝：将0.15g G4加入到1ml七氟醚中，加热至约70℃，并在冰浴中冷却。将该加热-冷却循环重复2次，以得到澄清的均匀凝胶。在加入所需的表面活性剂溶液以后，2相不发生混合，但是在摇动后，样品外观与从未胶凝的麻醉剂制备的对照样品相同，从而指示仍然形成乳剂。将样品静置进行相分离，下相的液体性质指示，在混合后凝胶被破碎，且液体麻醉剂在相分离后得到保留。
结论
与在裸露的碳氟化合物液体上面或在水层下面的相同碳氟化合物液体测得的浓度相比，挥发性碳氟化合物液体（诸如麻醉剂）作为稳定化的分散体的制剂会极大地降低经过该制剂的载体气体流中的碳氟化合物的测量浓度。因此，形成分散体会降低在载体气体中递送的麻醉剂的危险高水平。随时间逝去，所有(>99%)挥发性麻醉剂从制剂释放，且剩余的表面活性剂溶液然后可以再充入麻醉剂和重复使用。在恒定的气体流量下，在短起始阶段以后（此时释放更高水平的麻醉剂），浓度保持恒定，直到所有麻醉剂从制剂释放。因此，已经证实了期望的麻醉剂递送特性。记录的麻醉剂水平是在安全且适当的临床限度内，并且在样品至样品之间是可再现的。因此，所述制剂允许麻醉剂在可预测的时间量程内的受控延长递送。
通过使载体气体穿过制剂（而不是穿过密封容器的顶空）流动，可以增加载体气体中的麻醉剂浓度。这也会提供浓度相对于时间释放曲线的控制。可替换地，可以搅拌所述分散体以改变从其释放麻醉剂的速率。
表1表明，通过将模型麻醉剂分子2H,3H-全氟戊烷(HPFP)与水性表面活性剂溶液一起摇动，可以配制模型麻醉剂分子2H,3H-全氟戊烷(HPFP)以提供高含量的挥发性碳氟化合物液体。样品的浑浊的/不透明的外观指示乳剂形成
Figure BDA0000475487490000301
表1：制剂碳氟化合物含量：制剂(含有在表面活性剂溶液中的模型麻醉剂碳氟化合物HPFP)内的挥发性碳氟化合物液体的体积和重量百分比。
表2显示了模型麻醉剂液体HPFP制剂的蒸发减慢
Figure BDA0000475487490000302
表2:挥发性碳氟化合物液体2H,3H全氟戊烷(HPFP)在不同制剂条件时的释放特征。在等体积的水下单独使用3ml HPFP，或者在与表面活性剂溶液混合以提供含有30重量%HPFP的制剂以后使用3ml HPFP。使用七氟醚设置在麻醉剂监测器上监测HPFP，因此以七氟醚%的单位来报告数据，并仅代表相对浓度。报告了在制剂混合以后30秒记录的‘七氟醚’浓度和检测的浓度下降至0所需的时间。
表3显示了使载体气体在测试室内的样品上面流动和特别是通过其流动，可以如何进一步控制模型麻醉剂液体HPFP的制剂蒸发的减慢；
2l min-1N2 HPFP 在水下的HPFP 30%乳剂
在上面 七氟醚%30s 1.6 0.62 0.04
穿过 七氟醚%30s - - 0.56
在上面 达到0%七氟醚的时间/s 220 270 >1500
穿过 达到0%七氟醚的时间/s <220 210 570
表3:挥发性碳氟化合物液体2H,3H全氟戊烷(HPFP)在不同制剂条件时的释放特征。在等体积的水下单独使用3ml HPFP，或者在与表面活性剂溶液混合以提供含有30重量%HPFP的制剂以后使用3ml HPFP。使2L min-1氮载体气体在每个样品上面或穿过每个样品流动。使用七氟醚设置在麻醉剂监测器上监测HPFP，因此以七氟醚%的单位来报告数据，并仅代表相对浓度。报告的数据是在制剂混合以后30秒记录的七氟醚浓度和检测的浓度下降至0所需的时间。
表4显示了载体气体穿过样品流动可以如何影响载体气体中的挥发性液体的浓度和释放所有麻醉剂所需的时间，以及在这些条件下如何维持制剂对延迟挥发性释放的影响。
表4:挥发性碳氟化合物液体2H,3H全氟戊烷(HPFP)在不同制剂条件时的释放特征。在等体积的水下面使用3ml HPFP。使氮载体气体以不同的流量穿过每个样品流动。使用七氟醚设置在麻醉剂监测器上监测HPFP，因此以七氟醚%的单位来报告数据，并仅代表相对浓度。报告的数据是在制剂混合以后30秒记录的七氟醚浓度和检测的浓度下降至0所需的时间。
Figure BDA0000475487490000331
Figure BDA0000475487490000341
Figure BDA0000475487490000351
七氟醚水平/体积 MAC 持续时间 搅拌速率/rpm
8(±0.2) 4 20 400-500
4(±0.2) 2 30 315-400
3(±0.2) 1.5 20 260-315
2(±0.2) 1 20 225-250
1(±0.2) 0.5 15 150
0.5(±0.1) 0.25 40 100
0.25(±0.1) 0.125 30 50
表10:用于产生在图47中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结。
异氟醚水平/体积 MAC 持续时间 搅拌速率/rpm
4.8(±0.2) 4 20 315-375
2.4(±0.2) 2 15 260-315
1.2(±0.1) 1 15 225-250
0.6(±0.1) 0.5 20 200
0.3(±0.1) 0.25 20 150
表11:用于产生在图48中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结。
Figure BDA0000475487490000361
表12:用于产生在图49a中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结。
异氟醚水平/体积% MAC当量 持续时间/min 搅拌速率/rpm REF
4.8(±0.2) 4 15 280-400 AIO_I_4
2.4(±0.2) 2 15 240-300
1.2(±0.1) 1 15 220-250
0.6(±0.05) 0.5 20 200-250
0.3(±0.05) 0.25 20 180-225
表13:用于产生在图49b中显示的释放曲线数据的搅拌速率总结。

Claims (24)

1.用于与吸入装置一起使用以将吸入性或挥发性麻醉剂递送给患者的麻醉剂药筒，其中所述药筒包含以下部件或由其组成：可调节的搅拌器或搅动器；麻醉剂控制释放介质和至少一种选定的吸入性麻醉剂，其中所述介质相对于所述麻醉剂的量使得，当使用所述可调节的搅拌器或搅动器时，以在0.25-4.0x最低肺泡浓度(MAC)的范围内的基本上恒定的或可控的速率，以选定的最低肺泡浓度(MAC)递送麻醉剂，由此实现i)麻醉的诱导和/或维持或ii)镇静。
2.根据权利要求1所述的麻醉剂药筒，其中所述麻醉剂以稳定的且化学上无改变的状态分散或分布在所述介质中。
3.根据权利要求1或2所述的麻醉剂药筒，其中所述麻醉剂控制释放介质是乳剂。
4.根据权利要求3所述的麻醉剂药筒，其中所述乳剂的非麻醉剂组分是非挥发性的。
5.根据权利要求3或4所述的麻醉剂药筒，其中所述乳剂由至少一种非离子型表面活性剂提供，包括它们的任意选定的组合，所述非离子型表面活性剂选自：卤代的非离子型表面活性剂、基于环氧乙烷的碳氟化合物表面活性剂、基于环氧丙烷或环氧乙烷的烃类表面活性剂、部分氟代的磺基琥珀酸酯盐类表面活性剂和支链烃磺基琥珀酸酯盐类表面活性剂。
6.根据权利要求3-5所述的麻醉剂药筒，其中所述乳剂是以下的至少一种，包括它们的任意选定的组合：非离子型表面活性剂，其选自ZonylFSN-100、Capstone FS-3100、Chemguard S-550L-100、Polyfox159、Brij O20和吐温；或阴离子表面活性剂Capstone FS-63，包括它们的任意和所有组合。
7.根据权利要求3-5所述的麻醉剂药筒，其中所述乳剂具有10-1000nm的微滴尺寸。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的麻醉剂药筒，其中所述麻醉剂含量为0.25-44体积%。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的麻醉剂药筒，其中所述药筒进一步包含胶凝剂。
10.根据权利要求9所述的麻醉剂药筒，其中所述胶凝剂是基于手性的、非外消旋的二-(α,β-二羟基酯)。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的麻醉剂药筒，其中所述麻醉剂控制释放介质和所述麻醉剂当在所述药筒中混合到一起时具有10-60cm2的药筒内表面积。
12.根据权利要求11所述的麻醉剂药筒，其中表面积是50cm2。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的麻醉剂药筒，其中所述至少一种麻醉剂或麻醉剂的组合选自地氟醚、异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚和甲氧氟烷。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的麻醉剂药筒，其中所述药筒在4℃至40℃的温度范围内工作。
15.根据权利要求14所述的麻醉剂药筒，其中所述温度是20℃。
16.一种吸入装置，其包含：用于放在患者脸上的面罩；与所述面罩流体连通的可呼吸气体供给源；和至少一个权利要求1-15中的任一项所述的可释放的麻醉剂药筒的至少一个对接口，且进一步，其中将所述装置改造或构造成使得，从所述药筒释放的麻醉剂与所述可呼吸气体混合以后才被递送至所述患者。
17.根据权利要求16所述的吸入装置，其中所述装置被改造或构造成使得，所述药筒插入所述对接口中会启动麻醉剂的递送。
18.根据权利要求16或17所述的吸入装置，其中提供阀来控制所述麻醉剂的递送。
19.根据权利要求16-18所述的吸入装置，其中给所述装置提供正压装置，由此可以发生辅助的通气或吸入。
20.根据权利要求16-19所述的吸入装置，其中所述装置包含：至少一种分子筛，以从患者的呼出气体除去麻醉剂气体；和返回系统，由此从所述呼出气体除去的麻醉剂气体可以再循环用于以后使用。
21.一种制剂，其包含麻醉剂控制释放介质和至少一种选定的权利要求1-15中的任一项所述的吸入性麻醉剂。
22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述制剂是无菌的。
23.适合用于人或兽医学应用的权利要求1-15所述的麻醉剂药筒、权利要求16-20所述的吸入装置和权利要求21和22所述的制剂。
24.基本上如本文中和参考附图描述的权利要求1-15所述的麻醉剂药筒、权利要求16-20所述的吸入装置和权利要求21和22所述的制剂。
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