CH634331A5 - Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH634331A5 CH809277A CH809277A CH634331A5 CH 634331 A5 CH634331 A5 CH 634331A5 CH 809277 A CH809277 A CH 809277A CH 809277 A CH809277 A CH 809277A CH 634331 A5 CH634331 A5 CH 634331A5
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ala
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue phosphorylierte Nonapeptide mit wertvollen biologischen und pharmakodynami-schen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung.
O DR'
o X .
OR2
worin
A L- oder D-Alanin,
B, C und D Gly oder D-Alanin und R' und R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
und Derivate von Verbindungen I, worin eine oder mehrere Amidgruppen N-alkyliert sind und/oder die endständige Amino-gruppe acyliert oder mono- bzw. dialkyliert ist und/oder mindestens eine der Carboxylgruppen von L-Asp und L-Glu verestert, amidiert oder mono- bzw. dialkylamidiert oder zu einer Hydro-xymethylgruppe reduziert ist, deren Hydroxygruppe ggf. wiederum acyliert, phosphoryliert oder alkyliert sein kann.
Ein Nonapeptid der Sequenz L-Trp-L-Ala-Gly-Gly-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-Glu (MG = 849), in der Folge DSIP (Delta-Sleep-Inducing Peptide) genannt, wurde 1971 — 1977 als humoraler Schlaffaktor aus dem Blut von Kaninchen isoliert, gereinigt, charakterisiert und schliesslich strukturell aufgeklärt (Pflügers Arch. 369,99—101,1977). Biologische Tests mit synthetischem DSIP ergaben im Vergleich mit natürlichem, aus dem Kaninchenblut isolierten DSIP bei intra-cerebro-ventrikulärer Applikation am Kaninchen identische Resultate (Experientia 33,548, 1977). Intra-cerebro-ventrikuläre Dosen von 6 nMol DSIP/kg induzieren beim Kaninchen physiologische Effekte, die sich im EEG als äquivalent zu den beim natürlichen orthodoxen Tiefschlaf gefundenen Phänomen manifestierten (Proc. Nati. Acad. Sei. USA 74,1282—1286,1977). Synthetisches DSIP bewirkt auch nach intravenöser Gabe von 30 nMol/kg bei der Katze und bei der Ratte eine sowohl im EEG als auch im klassischen Verhaltenstest feststellbare signifikante Vermehrung des Tiefund Paradoxalschlafs. Am isolierten, arteriell perfundierten Rattenkopf sind nach Zugabe von synthetischem DSIP ebenfalls schlafäquivalente EEG-Effekte zu beobachten. Im Tierversuch wurden also bei auch in der Humanmedizin in Frage kommender Applikationsart lang anhaltende physiologische Effekte im Sinne einer Induktion eines natürlichen Schlafzustandes beobachtet.
Es erwies sich j edoch in einer Reihe von Experimenten, dass die Induktion von Schlaf durch Gaben von DSIP innerhalb einer Variation von nur ± 20 nMol/kg Körpergewicht bei der Dosierung als ein Alles- oder Nichts-Effekt .d.h. nur eine quantitativ sehr genaue Dosierung von DSIP bewirkte den gewünschten Effekt. Ferner war bei der intravenösen Gabe eine verglichen mit der intra-cerebro-ventrikulär notwendigen Dosis von 6 nMol/kg wesentlich höhere Dosierung zur Induktion eines Schlafeffektes notwendig und schliesslich wurde bei der intravenösen Applikation eine Verzögerung der Schlafinduktion beobachtet.
Diese Unterschiede in der Wirkung bei beiden Applikationsarten überraschen nicht, da Oligopeptide vom Typ des DSIP erfahrungsgemäss bei intravenöser (sub- oder perkutaner) Applikation dem schnellen enzymatischen Abbau unterworfen sind und zudem die Blut-Hirn-Schranke nur schwer zu penetrieren vermögen.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, enzymati-schem Abbau gegenüber stabilere, die Blut-Hirn-Schranke leichter passierende und biologisch sowie pharmakodynamisch besser wirksame Verbindungen vom Typ des DSIP herzustellen.
In der Folge zeigten Vergleichsversuche, dass sowohl durch an der OH-Gruppe des Serins phosphoryliertes DSIP als auch durch entsprechende Derivate von DSIP-Analoga, in denen derzweite, dritte, vierte und/oder achte Aminosäurerest der Sequenz ein D-Alaninrest darstellt, bei intravenöser Applikation an der Ratte
3
634 331
nicht nur eine Reduktion der notwendigen Dosir- irsi "/^rgbich zu DSIP erreicht, sondern auch eine akzentuierte, sciii'-üler einsetzende und länger, d. h. übermehrere Stunden anhaltende Wirkung ausgelöst wird. Diese protrahierte und akzentuierte Wirkung bei niedrigerer Dosierung ist ein bedeutender therapeutischer Vorteil.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I selbst und unter diesen wiederum diejenigen, in denen A L-Alanin und B, C und D Glycin darstellen, wie z. B.
L-Trp-L-AIa-Gly-GIy-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-Glu
0-P0(0H)2
und
L-Trp-L-Ala-GIy-Gly-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-Glu
0-P0(0-Ìsopropyl)2
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man ein Nonapeptid der Formel
L-Trp-A-B-C-L-Asp-L-Ala-L-Ser-D-L-Glu (II)
worin A, B, C und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein vorstehend definiertes Derivat einer solchen Verbindung phosphoryliert oder dass man aus einer an mindestens einer funktionellen Gruppe geschützten Verbindung I oder einem vorstehend definierten Derivat davon die Schutzgruppe(n) abspaltet.
Die einzelnen Umsetzungen, die zu den erfindungsgemässen Endprodukten führen und deren Reindarstellung sowie die Herstellung der Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise, d.h. unter Anwendung von Methoden, die aus der Peptidchemie wohlbekannte sind, durchgeführt werden [siehe z. B. «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), Bd. XV, Teile 1 und 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974],
So kann beispielsweise ausgegangen werden von synthetisch hergestelltem DSIP oder einem seiner Analoga in den Positionen 2,3,4 und/oder 8, d. h. einer Verbindung II, deren funktionelle Gruppen mit Ausnahme der zu phosphorylierenden OH-Gruppe des Serins geschützt sind. Die Phosphorylierung kann durchgeführt werden durch Reaktion mit monofunktionellen Derivaten der Phosphorsäure wie Dibenzylphosphorylchlorid oder Diphe-nylphosphorylchlorid. Die Schutzgruppen werden so gewählt, dass sie unter milden, die Peptidsequenz nicht modifizierenden Bedingungen entfernt werden können. N-Benzyloxycarbonyl-, N-Benzyl-, Benzylester- und Äthergruppen eignen sich besonders als Schutzgruppen, weil sie ohne weiteres durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden können. Die geschützten Serin-Peptide werden in wasserfreiem Pyridin mittels Dibenzylphosphorylchlorid phosphoryliert. Die entstehenden Phosphatderivate werden gewaschen, mit wässriger Säure oder Basen gereinigt und in einer t-Butanol-Lösung der Hydrogenolyse unterworfen. Die erhaltenen Phosphorpeptide werden mittels DC oder Anionenaustausch-Chromatographie gereinigt. Die Phosphorylierung von Serin-enthaltenden Peptiden mit Diphenyl-phosphorylchlorid ist bei einer gewünschten selektiven Abspaltung von N-Benzyloxycarbonyl- und Benzylester-Gruppen durch eine Palladium-katalysierte Hydrogenolyse von Vorteil. Für die Entfernung einer oder beider Phenylgruppen kann dann ein Platinkatalvsator verwendet werden [ActaChem. Scan. 13,1407 und 1422 (1959)].
Andererseits kann von einer ungeschützten DSIP-Sequenz ausgegangen werden, die mit einer Monohalogenphosphorsäure fz. B. CIPO(OH)2] oder einem Monohalogenphosphorsäure-
ester [z. B. mit Diisopropvltluorophosphat, FPO[OCH(CH-j2|t)| ph'.xphoryliert wird.
Beispiel 1
Phosphorylierung von N-Benzyloxycarbonyl-DSIP-benzylester
Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-DSIP-benzylester (5 nMol) in 10 ml über Bariumoxid getrocknetem Pyridin wurde bis fast zum Gefrierpunkt abgekühlt. Frisch aus Dibenzyl hergestelltes Dibenzylphosphorylchlorid wurde dazugegeben, wobei die Mischung durchgeschüttelt und über Nacht bei 4°C stehengelassen wurde. Nach Vermischen mit kaltem Äthylacetat (75 ml) und kaltem Wasser (75 ml) wurde zentrifugiert und die überstehende Phase sukzessive mit kaltem Wasser, Im H2SO.), H20, gesättigter NaHCO.rLösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Der Phosphatester des geschützten Peptids wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in fester Form erhalten, in t-Butanol/Wasser gelöst und mit 10%igem Pd/C hydrogenolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Katalysator mit Wasser gewaschen und das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat unter Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene, an der Hydroxygruppe des Serins phosphorylierte DSIP, DSIP wurde mittels
0-P0(0H)2,
DC oder über einen Anionen-Austauscher gereinigt (Acta Chem. Scan. 15, 163, 1961).
Beispiel 2 Phosphorylierung von DSIP 5 mg DSIP und 1 mg L-Tryptophan wurden mit 1 ml Phos-phoroxytrichlorid bei 5°C gemischt, anschliessend in 100 ul konz. Ameisensäure gelöst, acht Stunden bei 0° C unter Feuchtigkeits-ausschluss gerührt und über NaOH im Hochvakuum lyophilisiert. Nach Zugabe von 2 ml Eiswasser wurde die Lösung bei 0°C mit 1 NaOH auf pH 8 eingestellt und das pH während zwei Stunden konstant gehalten. Die Lösung wurde wiederum lyophilisiert und das Lyophilisat in 0,5 ml Wasser gelöst. Je 100 ul dieser Lösung wurden auf eine Kieselgelplatte (Schichtdicke 2 mm, frei von Bindemitteln) strichförmig aufgetragen und während acht Stunden bei Raumtemperatur mit Aceton/Wasser (7:3, v/v) entwickelt. Die Platten wurden bis auf einen Randstreifen mit Alufolie abgedeckt, der mit Fluorescamin-Lösung (0,2 % Aceton) angesprüht wurde. Unter UV-Licht konnte so die Lage der Bande mit dem gewünschten Material festgestellt werden (Rf 0.47). Sie wurde abgekratzt und mit Wasser eluiert. Der Überstand des bei 25 000 g zentrifugierten Eluates wurde lyophilisiert. Das erhaltene Material wurde in 0,5 ml H20 gelöst und auf eine Sephadex-G-15-Säule ( 145 ml ) aufgebracht, die dann mit Wasser eluiert wurde, wobei Fraktionen von 1 ml gesammelt wurden. Die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 280 nm wurden zusammengefasst und lyophilisiert. Das so gereinigte und lyophilisierte Material (DSIP wurde für den Auf-
I
0-P0(0H)2,
richtetest bei Ratten verwendet [J. Biol. Chem. 202, 67 (1953)].
Beispiel 3 Phosphorylierung von DSIP 10 mg DSIP wurden in 0,5 ml Wasser und 0,1 ml IM Phosphatpuffer (pH 7,3) gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein 20-molarer Überschuss an Diisopropylfluorophosphat zugegeben und bei Raumtemperatur während 30 min gut verrührt. Der Mischung wurden erneut 100 jxl IM Phosphatpuffer (pH7,3) zugegeben und das Gemisch wurde weitere vier Stunden bei Raumtempera-
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
15
20
tur stehengelassen, bei Raumtemperatur auf eine Sephadex-G-15-Säule (145 ml) gegeben und mit Wasser eluiert. Es wurden 100 Fraktionen zu je 1,5 ml gesammelt. Die Fraktionen, die das phosphorylierte DSIP (DSIP (Nr. 35—45)
I 5
O-PO(O-isopropyl)i)
enthielten, wurden vereinigt und iyophylisiert. Das Material wurde direkt für den Aufrichtetest an Ratten verwendet.
10
Beispiel 4
20 mg DSIP (23,5 ixMol) wurden in 3 ml Phosphoroxitrichlorid bei 0°C in 500 ul Ameisensäure gelöst. Unter absolutem Feuch-tigkeitsausschluss wurde das Reaktionsgemisch 200 h bei 0° C gerührt und anschliessend im Hochvakuum von überschüssigem Phosphoroxitrichlorid und Ameisensäure befreit. Zur Entfernung der Chloratome des Phosphatesterrestes wurde in 5 ml Eiswasser gelöst und bei 0—4° C während2 h bei pH 8 gerührt und schliesslich wieder lyophilisiert.
Das lyophilisierte rohe Produkt wurde dann in 1,2 ml Wasser gelöst und auf 6 Platten für präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) je 2 cm vom Rande der Platte aufgetragen. Es wurde 8 h bei Raumtemperatur mit AcetonAVasser (7:3, v/v) entwickelt. Die Platten wurden mit Alufolie bis auf einen Rand- 25 streifen von 3 cm abgedeckt, der mit Fluorescamin-Lösung (0,2 % in Aceton) besprüht wurde. Aufgrund des im UV bei 350 nm sichtbar gewordenen Randflecks wurde die Bande mit dem Rf Wert 0,6 angezeichnet, abgekratzt und mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde 10 min mit 20 000 g zentrifugiert und der Überstand 30 lyophilisiert.
Das lyophilisierte Peptid wurde in 2 ml Wasser gelöst, auf eine Sephadex-G-15-Säule (120 ml) aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die Auswertung der Fraktionen erfolgte im UV bei 280 nm und zeigte einen Peak mit flach auslaufender Schulter. Die zu 35 dem Peak gehörenden Fraktionen wurden in drei Pools aufgeteilt und getrennt lyophilisiert. Die Substanzen aus Pool 1 und 2 wurden an Sephadex G-15 mit Wasser chromatographiert und wieder lyophilisiert.
Das aus Pool 1 erhaltene Material wurde als praktisch zu 100 % 40 an der OH-Gruppe des Serins phosphoryliertes DSIP identifiziert , mit einem Rr Wert auf Kieselgelplatten im System Wasser/ Aceton (7:3, v/v) von 0,42. Das nicht-phosphorylierte Ausgangsmaterial weist unter gleichen Bedingungen einen RrWert von 0,87 auf. Ausbeute 26%. 45
Nachweis der biologischen Wirkung im Aufrichtetest In randomisierten Doppelblindstudien wurden an je acht Versuchsratten und acht Kontrolltieren simultan die Vigilanzzu-stände quantifiziert. Im Aufrichtetest wurde jedes Aufrichten der Versuchstiere als ein Punkt gezählt. Das Experiment wurde 90 min nach intravenöser Injektion von Substanz (Versuch, V) in 0,2 ml NaCl-Lösung oder von 0,2 ml NaCl-Lösung alein (Kontrolle, K) während drei Stunden in der vormitternächtlichen Wachphase der Ratten durchgeführt. Die Zählung erfolgte durch drei neutrale Personen, wiederum unter randomisierten Doppelblindbedingungen. Die Häufigkeit des Aufrichtens der Kontrolltiere wurde as 100 % angesetzt und die Reduktion des gezählten Aufrichtens der Versuchstiere errechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Nr.
Dosis [nMol/kg]
Verbindung
K [%]
V (%]
1
90
DSIP
100
54
2
10
DSIP*
0-P0(0H)2
100
45
3
30
DSIP*
1
0-P0(0-Ìsopropyl)2
100
50
Versuch vs Kontrolle p < 0,001 * Phosphorylierung am Serinrest
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet werden. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
M

Claims (7)

  1. 634 331
    i
    PATENTANSPRÜCHE 1. Phosphorylierte Nonapeptide der allgemeinen Formel L-Trp-A-B-C-L-Asp-L-Ala-L-Ser-D-L-Glu
    O OR1
    (I)
    Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um phosphorylierte Nonapeptide der allgemeinen Formel
    L-Trp-A-B-C-L-Asp-L-Ala-L-Ser-D-L-Glu
    0= P
    \
    OR-
    worin
    A L- oder D-Alanin,
    B, C und D Gly oder D-Alanin und R1 und R" Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
    und Derivate von Verbindungen I, worin eine oder mehrere Amidgruppen N-alkyliert sind und/oder die endständige Amino-gruppe acyliert oder mono- bzw. dialkyliert ist und/oder mindestens eine der Carboxylgruppen von L-Asp und L-Glu verestert, amidiert oder mono- bzw. dialkylamidiert oder zu einer Hy-droxymethylgruppe reduziert ist, deren Hydroxygruppe ggf. : wiederum acyliert, phosphoryliert oder alkyliert sein kann.
  2. 2. Phosphorylierte Nonapeptide der allgemeinen Formel
    L-Trp-A-B-C-L-Asp-L-Aia-L-Ser-D-L-Glu (I)
    O DR1
    1/
    0= Pv
    OR2
    worin
    A L- oder D-Alanin,
    B, C und D Gly oder D-Alanin und R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 3. Phosphorylierte Nonapeptide der allgemeinen Formel
    L-Trp-L-Ala-Gly-Gly-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-Glu (Ia)
    O DR'
    1/
    0= Pv
    OR2
    worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4. L-Trp-L-AIa-Gly-Gly-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-GIu
    0-P0(0H)2
    als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. L-Trp-L-Ala-Gly-Gly-L-Asp-L-Ala-L-Ser-Gly-L-Glu
    O-PO(O-isopropy02
    als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer, an mindestens einer funktionellen Gruppe geschützten Verbindung I oder einem in Anspruch 1 definierten Derivat davon die Schutzgruppe(n ) abspaltet.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend in Anspruch 1 definierte Verbindung als aktiven Bestandteil.
    (I)
    10
    15
    25
    30
    35
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    50
    55
    60
    65
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