JPH08509749A - 活性物質投与用の経皮治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性物質を全身投与するための経皮治療システムに関するものであり、このシステムは、活性物質の少なくとも１種がインドール誘導体、例えばスマトリプタン（ＳＵＭＡＴＲＩＰＴＡＮ）からなる群からのセロトニン作動薬であることを特徴とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質投与用の経皮治療システム 本発明は、活性物質を全身投与するための経皮治療システム、その製造方法お よびこれらのシステムの疾患処置における使用に関する。 多くの人々が患っている片頭痛の病因はあまり解明されていないが、脳血管の 重篤な拡張および動脈硬膜領域の血管周囲の無菌性炎症が原因と考えられている 。神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、血管 の調子を整えるのに重要な役割を演じるものと言われている。 多くの場合に、片頭痛は乗り物酔い症状および嘔吐、およびまた光および音に 対する過敏性を伴う。群発頭痛は、間隔をおいて生じる非常に強い片頭痛である 。これらの徴候は、痛みを軽減する医薬［ＡＳＳ（アセチルサリチル酸）または パラセタモール（paracetamol）などの鎮痛剤］および（または）酔いおよび嘔 吐がある場合には、血管の調子（tone）を整える物質（ジヒドロエルゴタミン） を、好ましくは注射または直腸投与の形態で、あるいはまた制御剤型のエアゾル として、投与することにより処置される。しかしながら、かなりの場合に、この ような治療方法の効果は不充分であり、例えばエルゴタミンの血管収縮作用は脳 血管に選択的に制限されず、望ましくない副作用がもたらされる。片頭痛の攻撃 頻度を減少させるために、ベータブロッカー、カルシウム拮抗剤 および５−ＨＴ₂−拮抗剤が予防的に採用され、種々の成功を収めている。 初めは、自明であると見做されていたセロトニンそれ自体の使用は、５−ＨＴ が種々の器官システムに対して作用し、かなりの望ましくない付随作用が生じる ことから、治療の観点からは適当ではない。セロトニンは強力な血管収縮作用を 有することから、この名前が与えられている。 セロトニン欠失は血管拡張をもたらし、片頭痛を生じさせる。その作用の発現 は、脳動脈の血管壁の領域において、５−Ｈ₁−レセプターを介して生じる。 過去数年の間に、セロトニンの化学構造が種々の様相で修飾され、その薬理学 的性質の変化かもたらされた。例えば、症状の迅速な改善と組み合わせて、脳血 管の選択的調整（収縮）を生じさせるインドール誘導体が合成されている。これ らの化合物は、５−ＨＴ₁−レセプターに対して特別の親和性を有する、いわゆ るセロトニン作動薬（agonists）である。これに関連して、処置に導入される活 性物質に、下記の構造式を有するスマトリプタン（SUMATRIPTAN）（INN）がある ： ［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５ −メタンスルホンアミド］。 この化合物の合成は、英国特許Ｎｏ．2162522に従い行われる。 一方、スマトリプタンに係る薬理学的発見は多くの特許に反映しており、かな りの特許に経口、非経口および鼻内投与およびまた直腸投与が記載されている（ 例えば、DE3527648、EP503440およびEP500086）。この活性物質の経皮治療シス テムにおける使用は、これらの特許には記載されていない。 スマトリプタンの欠点は、その薬物動態学的性質によるものである：皮下投与 および経口投与した後のスマトリプタンの半減期は、約２時間に過ぎない。経口 投与した場合の生体有効利用性は、その前全身代謝（presystemic metabolism ）により１４％に相当するのみであるが、皮下注射した場合には、９６％になる 。スマトリプタンの半減期が短いために、片頭痛の症状はすぐに再発し、新たな 投与が必要になる。 注射の場合には、副作用として、針跡に発熱および発赤か生じることがあり、 他方経口投与の場合には、その苦い味は錠剤の被覆によって回避することができ る。またスマトリプタンの投与後には、発熱（heat）、圧覚（pressure）、狭窄 （narrowness）または倦怠（heaviness）が一般に見られる。皮下注射した場合 に、全身的な動脈収縮が生じることがあり、この事実は高血圧症または冠状 動脈疾患に被患している患者の場合に考慮しなければならない。 本発明の目的は、前記欠点を回避し、かつまた当該活性物質の効力を増大させ る投与剤型を見出すことにある。 上記の目的が、請求項１に記載の経皮治療システムによって、請求項１３に従 うその製造方法によって、およびまた請求項１４に従うその使用によって、達成 される。従属請求項は本発明の好適態様に関するものである。 本発明は、活性物質を全身投与するための経皮治療システムに関するものであ り、このシステムは、その活性物質の少なくとも１種がインドール誘導体および （または）その医薬として許容される塩を包含する群のセロトニン作動薬である ことを特徴とするものである。特に好適な態様において、スマトリプタン［３− （２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタ ンスルホンアミド］またはその誘導体の１種が活性物質として使用される。 従って、本発明は活性物質を全身投与するための経皮治療システムに関するも のであり、このシステムには、有効量の少なくとも１種の活性物質が、固体また はマイクロカプセル封入形態で、溶液として、または分散液として導入されてい る。 従って、経皮治療システムの使用により、経皮吸収によって全身的効果を達成 することができる。 治療システムは、１種または２種以上の薬物を予め定め られた速度で、一定の期間にわたり一定の施用部位に連続放出する医薬含有デバ イスあるいは投与剤型であると定義される［この定義は、ヘイルマン（Heilmann ）による“Therapeutische Systeme”，Ferdinand−Enke出版社、Stuttgart，1 984の記載の従うものである］。 ＴＴＳの利点は、活性物質の連続放出、短い半減期を有する物質の改良された 薬力学的性質、肝臓の一次通過作用を回避することによる効力の増加、経静脈処 置の不安と危険の回避、経口医療の場合の胃腸器官領域における副作用の回避、 および患者に対する良好な受容性にある。全身的副作用の危険を伴う吸収ピーク が回避される。場合によって要求される反復投与に比較して、総投与量を減少さ せることができる。 片頭痛に典型的に生じる乗り物酔い症状および嘔吐は活性物質の経口投与を不 可能にする。この観点からまた、経皮治療システムによる投与は格別の利益をも たらす。この点に関して、ＴＴＳは最近の技術水準に対応した、種々のデザイン および構造を有することができる。 経皮治療システムの技術上の実現化は、下記の基本的解決手段に基づくことが できるが、これらの手段は各種の製品として市場化されている： １．膜制御システム。 ２．マトリックス制御システム。 このシステムの目的は、一定の期間にわたり制御され ている、一般に一定の活性物質放出を確保することにある。 膜制御システムとして形成されている貼付製剤は、例えば米国特許第3742951 号；同第3797494号；同第3996934号；および同第3031894号に記載されている。 原則的に、これらの貼付製剤は、一方の表面を提供する支持層、もう一方の表面 を提供し、かつ活性物質に対して透過性である接着剤層、および表面層を形成す るこれら２層の間に存在する、活性物質含有貯蔵体からなる。 別の形態では、活性物質は、この活性物質に対して透過性である感圧接着剤層 内に分布されているマイクロカプセルの空洞内に含有させてもよい。この場合に は、このカプセルのマトリックスはまた、制御性膜であることができる。 マトリックス制御システム（すなわち、マトリックス−拡散制御）としての貼 付製剤は、例えばDE−PS 3315272に記載されている。このシステムは、不透過 性支持層、この支持層に結合しており、特定の構造を有し、かつまた飽和濃度以 上であることができる濃度で活性物質を含有するポリマーマトリックスからなる 貯蔵体、この貯蔵体に結合しており、活性物質に対して透過性の感圧接着剤層か らなり、またこの感圧接着剤層を覆っておりかつ使用前に取り除くことができる 保護層が存在していてもよい。この貯蔵体マトリックスそれ自体が感圧接着剤で ある場合には、追加の感圧接着剤層は省略することができ る。 本発明の特定の態様によるＴＴＳは、貼付製剤の形態のマトリックス制御シス テムであって、支持層、そこに連結しており、活性物質の放出を制御するポリマ ーマトリックスを含有している活性物質貯蔵体、および活性物質に対して透過性 であり、このシステムを皮膚に接着させるための感圧接着剤層からなる。 特に、その活性物質貯蔵体が飽和濃度以上の濃度で活性物質を含有するＴＴＳ は、本発明で説明した問題点の解決に特に適することが証明された。 本発明の特定の態様による、活性物質の全身投与用の経皮治療システムは、活 性物質として、スマトリプタン［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ− メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド］またはその誘導体の１ 種を含有することができる。 感圧接着剤層から取り除くことができる保護層を有するＴＴＳは好ましく使用 することができる。本発明による貼付製剤の形態のＴＴＳは、不透過性支持層が 使用された場合に、特に適当であることが証明された。 スマトリプタンまたは別種の医薬として許容されるインドール誘導体の薬用量 は、有効血清レベルが意図する施用期間にわたり達成されるように選択しなけれ ばならない。スマトリプタンの場合に、これらの血清レベルは約５０〜７０μｇ ／リットルに相当する。 これらのＴＴＳは、即時に使用できる医薬の製造に使用 される。この目的のために規定されるべきパラメーターには、例えば活性物質の 選択、用量、放出の制御および放出速度、貯蔵体の組成、およびまた助剤の添加 がある。 代表的に、浸透増強剤、劣化防止剤、安定剤、担体、血流刺激剤、および充填 剤からなる群の少なくとも１種を、有用な助剤として添加することができる。適 当な浸透増強剤には、例えばオクタン酸、ステアリン酸、オレイン酸などのカル ボン酸が包含される。特定の活性物質に依存する前記助剤の使用は、当業者にと って公知である。 また、皮膚を通過する活性物質の透過を改善する、別の要素、すなわち電流の 適用を考慮することができる（電気泳動）。活性物質は、種々の形態で（固体、 溶液、分散液として）ＴＴＳ中に導入することができる。活性物質はまた、マイ クロカプセル中に封入することもできる。このような投与システムのスマトリプ タン含有量は好ましくは、１０〜２００ｍｇに相当する。 これに関連して、活性物質を全身投与するための、本発明によるＴＴＳは片頭 痛および群発頭痛の処置用の医薬品の製造に特に適している。 さらにまた、作用の強化を図るため、また場合によっては、単次薬用量を減少 させることを目的として、別の活性物質［例えば、鎮痛剤、抗模擬薬（antimime tics）、精神薬理学的薬剤、または鎮静剤）をセロトニン作動薬と組み合わせる ためにも有用であることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年５月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １．活性物質を全身投与するための経皮治療システムであって、インドール誘導 体および（または）その医薬として許容される塩を包含する群の少なくとも１種 のセロトニン作動薬を含有しており、そして貼付製剤の形態であって、支持層、 そこに連結している活性物質貯蔵体、別の制御機構の不存在下に活性物質の放出 を制御する膜、および当該システムを皮膚に固定する感圧接着剤からなるシステ ムにおいて、活性物質貯蔵体が、その飽和濃度以上の濃度で活性物質を含有して おり、かつ浸透増強剤、劣化防止剤、安定剤、担体、血流刺激剤、および充填剤 からなる群の少なくとも１種の助剤を含有することを特徴とする経皮治療システ ム。 ２．上記活性物質が、スマトリプタン［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド］またはその誘導 体の１種であることを特徴とする、請求項１に記載の活性物質を全身投与するた めの経皮治療システム。 ３．セロトニン作動薬および（または）それらの医薬として許容される塩か別の 活性物質と組み合わされていることを特徴とする、請求項１または２に記載の経 皮治療システム。 ４．活性物質の少なくとも１種がマイクロカプセル内に封入された形態で存在す ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与 するため の経皮治療システム。 ５．上記カプセルの壁または材料が、膜として形成されていることを特徴とする 、請求項４に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療システム。 ６．上記感圧接着剤層から取り除くことができる保護層を有することを特徴とす る、請求項１〜５のいすれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治 療システム。 ７．上記支持層が、貯蔵体の成分に対して不透過性であることを特徴とする、請 求項１〜６のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療シス テム。 ８．１０〜２００ｍｇのスマトリプタンを含有することを特徴とする、請求項１ 〜７のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療システム。 ９．浸透増強剤として、電流を使用することを特徴とする、請求項１に記載の活 性物質を全身投与するための経皮治療システム。 １０．請求項１〜９のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮 治療システムの製造方法であって、少なくとも１種の活性物質の有効量を、固体 形態で、マイクロカプセル封入形態で、溶液として、または分散液として、当該 システム中に導入することを特徴とする、上記製造方法。 １１．請求項１〜1０のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経 皮治療システムの片頭痛および群発 頭痛の処置における使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質を全身投与するための経皮治療システムであって、活性物質の少な くとも１種か、インドール誘導体および（または）その医薬として許容される塩 からなる群のセロトニン作動薬であることを特徴とする経皮治療システム。 ２．活性物質が、スマトリプタン［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ −メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド］またはその誘導体の １種であることを特徴とする、請求項１に記載の活性物質を全身投与するための 経皮治療システム。 ３．セロトニン拮抗剤および（または）それらの医薬として許容される塩が別種 の活性物質と組み合わされていることを特徴とする、請求項１または２に記載の 経皮治療システム。 ４．貼付製剤の形態であり、そして支持層、そこに連結している活性物質貯蔵体 、別の制御機構の不存在の下に、活性物質の放出を制御する膜、および当該シス テムの皮膚への固定を促進する感圧接着剤からなることを特徴とする、請求項１ 〜３のいずれか１項または数項に記載の経皮治療システム。 ５．活性物質の少なくとも１種がマイクロカプセル内に封入された形態で存在す ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与 するための経皮治療システム。 ６．上記カプセルの壁または材料が、膜として形成されていることを特徴とする 、請求項５に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療システム。 ７．上記感圧接着剤層から取り除くことができる保護層を有することを特徴とす る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治 療システム。 ８．上記支持層が、貯蔵体の成分に対して不透過性であることを特徴とする、請 求項１〜７のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療シス テム。 ９．活性物質貯蔵体が、その飽和濃度以上の濃度で活性物質を含有することを特 徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための 経皮治療システム。 １０．１０〜２００ｍｇのスマトリプタンを含有することを特徴とする、請求項 １〜９のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療システム 。 １１．浸透増強剤、劣化防止剤、安定剤、担体、血流剌激剤、および充填剤から なる群の少なくとも１種の助剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１０の いすれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経皮治療システム。 １２．浸透増強剤として、電流を使用することを特徴とする、請求項１１に記載 の活性物質を全身投与するための経皮治療システム。 １３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経 皮治療システムの製造方法であって、少なくとも１種の活性物質の有効量を、固 体形態で、マイクロカプセル封入形態で、溶液として、または分散液として、当 該システム中に導入することを特徴とする、上記製造方法。 １４．請求項１〜１３のいずれか１項に記載の活性物質を全身投与するための経 皮治療システムの片頭痛および群発頭痛の処置における使用。