KR102272442B1 - 계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형 - Google Patents

계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR102272442B1
KR102272442B1 KR1020167005581A KR20167005581A KR102272442B1 KR 102272442 B1 KR102272442 B1 KR 102272442B1 KR 1020167005581 A KR1020167005581 A KR 1020167005581A KR 20167005581 A KR20167005581 A KR 20167005581A KR 102272442 B1 KR102272442 B1 KR 102272442B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oral film
film formulation
vinylpyrrolidone
film
oral
Prior art date
Application number
KR1020167005581A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160089335A (ko
Inventor
호스트 쥐. 제르베
안젤라 안거스티
나딘 페이멘트
Original Assignee
인텔젠스 코프.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52428223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102272442(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 인텔젠스 코프. filed Critical 인텔젠스 코프.
Publication of KR20160089335A publication Critical patent/KR20160089335A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102272442B1 publication Critical patent/KR102272442B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

계면활성제를 사용하지 않고 폴리알콜을 사용하지 않은 즉각적인 습윤성 및 급속한 붕해성의 경구 필름 제형은 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체, 하나 이상의 활성제, 비닐피롤리돈 공중합체, 및 이산화티탄을 배합함으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 그 필름은 히드록시프로필 셀룰로즈, 또는 히드록시프로필셀룰로즈와 비닐피롤리돈 또는 치환된 비닐피롤리돈의 중합체 또는 공중합체와의 배합물을 습윤성의 용해성 중합체(들)를 포함한다. 가소제, 및 인공 감미제, 천연 감미제, 향미제, 항산화제, 착색제 및 불투명화제로부터 선택된 임의의 첨가제가 본 개시된 경구용 필름 제형에 첨가될 수 있다.

Description

계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형{INSTANTLY WETTABLE ORAL FILM DOSAGE FORM WITHOUT SURFACTANT OR POLYALCOHOL}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 본 명세서에 참고 인용되어 있는 2013년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/860,345의 이익을 특허청구한 것이다.
발명의 분야
본 발명의 개시내용은 활성 약물의 경구 투여를 위한 급속 붕해 필름에 관한 것이고, 보다 구체적으로 즉각적인 습윤성, 및 현저한 미립자 잔류물의 부재로 인한 매우 우수한 구강 촉감(mouth feel)을 나타내는 그러한 유형의 필름에 관한 것이다.
필름 유형 경구 제형은 종종 정제를 삼키는 어려움을 갖는 환자에게 바람직하다. 그러나, 그 필름은 모래 같은 잔류물(gritty residue)을 남기는 일 없이 매우 빠르게 용해 또는 붕해되는 것이 중요하다. 따라서, 우수한 구강 촉감을 나타내면서 즉각적인 습윤성 및 급속한 붕해를 달성할 수 있는 필름 유형 경구 제형을 개발하는 것이 바람직하다. 본 개시내용은 활성 약물의 경구 투여를 위한 급속한 붕해 필름에 관한 것이고, 보다 구체적으로 즉각적인 습윤성, 및 현저한 미립자 잔류물의 부재로 인한 매우 우수한 구강 촉감을 나타내는 그러한 유형의 필름에 관한 것이다.
경구 투여시 즉각적인 습윤성 및 급속한 붕해를 달성하는 경구용 필름 제형은 계면활성제를 포함하지 않으며 그리고 폴리알코올을 포함하지 않고서도 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체가 하나 이상의 활성 약물, 비닐피롤리돈 공중합체, 및 이산화티탄과 배합될 수 있어, 우수한 구강 촉감을 나타내고 계면활성제 및 폴리알콜을 함유하지 않은 즉각적인 습윤성, 급속한 붕해성 필름 제형을 제공하는 것으로 확인되었다.
강도(strength), 경도(stiffness) 및 붕해성의 바람직한 조합이 비닐피롤리돈 공중합체 및 이산화티탄을 3:1 내지 5:1의 중량비로 첨가함으로써 달성될 수 있다.
또한, 바람직한 특성들이 식품 등급 또는 약학적 안전한 가소제의 첨가에 의해 강화될 수 있는 특정 실시양태가 개시되어 있다.
다양한 실시양태의 이러한 특색, 이점, 주제 및 다른 특색, 이점 및 주제는 후술하는 상세한 설명 및 청구범위를 참조하면 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.
용어 "즉각적인 습윤성" 및 이의 변형은 일반적으로 필름 제형이 환자에 대한 경구 투여시 수분을 급속히 흡수하여 바로 연화됨으로써, 환자가 구강에서 오래 지속되는 불리한 촉감을 경험하는 것을 방지하는 능력을 의미하고, 본 개시내용의 특정 양태에 관해서는, 필름의 표면에 부착된 수분(즉, 물)이 5초, 10초 또는 15초 이내에 그 필름의 두께(예를 들면, 전형적으로 약 5 ㎛ 내지 200 ㎛)를 관통하는 실시양태를 의미한다.
용어 "급속한 붕해(성)" 및 이의 변형은 일반적으로 필름 제형이 마이크로미터 이하의 입자로 부서지거나, 허용가능한 시간 이내에(예를 들면, 투여되는, 즉 환자의 구강 내에 배치되는 60초 이내에, 45초 이내에, 30초 이내에, 20초 이내에, 또는 15초 이내에) 완전 용해되는 능력을 의미한다.
용어 "우수한 구강 촉감"은 일반적으로 조직 및 점조도에 관한, 가장 주목할 만하게는 본 개시내용의 내용에서 입자성(즉, 필름이 입상 입자를 함유하는 것으로 인식될 수 있는 정도)에 관한, 그리고 필름이 경구 투여되는 환자의 전체 주관적 인식에 관한 다양한 인식된 품질들을 의미한다.
본 개시된 필름에 사용될 수 있는, 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 수용성 중합체로는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈를 비롯한 수용성 셀룰로즈 유도체; 폴리비닐 피롤리돈(PVP); 치환된 비닐피롤리돈의 중합체; 폴리비닐 피롤리돈의 유도체; 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시메틸 셀룰로즈; 폴리비닐 알콜; 산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검 및 아라비아 검을 비롯한 천연 검; 및 수용성 폴리아크릴레이트가 포함된다. 이들 수용성 중합체들 또는 다른 수용성 중합체들의 배합물이 또한 사용될 수 있다. 치환된 비닐 피롤리돈의 예로는 N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-4-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3,3,5-트리메틸-2-피롤리돈 등이 포함된다.
용어 "활성제"는 환자에게 경구 투여되는 임의의 약물을 의미하며, 약학적 활성 약물, 기능식품적 활성제(nutraceutically active agent) 및 구강 세정제(breath freshening agent)을 포함한다. 약학적 활성제의 예로는 ACE-저해제, 항협심증성제, 항부정맥제, 항천식제, 항콜레스테롤혈증제, 진통제, 마취제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항설사 제제, 해독제, 항히스타민제. 항고혈압제, 항염증제, 항지질제, 항조증제, 항구토제, 항뇌졸증제, 항갑상선 제제, 항종양제, 항바이러스제, 여드름 치료제, 알칼로이드, 아미노산 제제, 진해제, 항요산혈증제, 항바이러스 약물, 동화 제제(anabolic preparation), 전신성 및 비전신성 항감염제, 항신생물제, 항파킨슨병제, 항류마티스제, 식욕 촉진제, 생물학적 반응 조절제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심혈관제, 중추 신경계 자극제, 콜린스테아라제 저해제, 피임제, 충혈 제거제, 식이 보조제, 도파민 수용체 작동제, 자궁내막증 치료제, 효소, 발기 부전 치료제, 예컨대 실데나필(sildenafil) 시트레이트, 타달라필(tadalafil) 및 바르데나필(vardenafil), 가임제, 위장약, 동종 요법 치료제, 호르몬, 고칼슘혈증 및 저칼슘혈증 치료제, 면역 조절제, 면역 억제제, 항편두통 제제, 예컨대 리자트립탄(rizatriptan), 엘레트립탄(eletriptan) 및 졸미트립탄(zolmitriptan), 멀미 치료제, 근육 이완제, 비만 치료제, 골다공증 제제, 자궁 수축제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글라딘, 정신요법 약물, 호흡기 약물, 진정제, 예컨대 로라제팜(lorazepam) 또는 디아제팜(diazepam), 금연 보조제, 예컨대 브로모크립틴 또는 니코틴, 교감신경억제제, 진전(tremor) 제제, 요로 약물, 혈관확장제, 완하제, 제산제, 이온 교환 수지, 해열제, 식욕 억제제, 거담제, 항불안제, 예컨대 알프라졸람(alprazolam), 항궤양제, 항염증성 물질, 관상동맥 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초 혈관 확장제, 항정신약, 흥분제(자극제), 항고혈압제, 혈관수축제, 항생제, 정온제, 항정신병약, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전 약물, 최면제, 제토제, 진토제, 항경련제, 신경근 약물, 고혈당제 및 저혈당제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 진경약, 자궁 이완제, 항비만 약물, 적혈구 생성 약물, 항천식제, 감기 억제제, 점액용해제, DNA 및 유전자 변형 약물, 및 이들의 조합이 포함된다. 기능식품적 활성제의 예로는 다양한 식이 보조제, 비타민, 미네랄, 허브 및 영양분이 포함되고, 호흡기 세정제로는 예를 들면 스페어민트 오일, 계피유, 페퍼민트 오일, 정향유, 멘톨 등이 포함된다.
본 명세서에 개시된 경구용 필름 제형은 계면활성제 및 폴리알콜을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다. 용어 계면활성제 및 폴리알콜을 "실질적으로 함유하지 않는"이란 경구용 필름 제형이 의도적으로 첨가된 계면활성제 또는 폴리알콜을 함유하지 않고, 존재한다고 하더라도, 습윤성(예를 들면, 접촉각 각도계 측정치), 용해 또는 붕해 속도에 관한 측정 가능한 특성에 10% 초과로 영향을 미치지 않으며, 그리고 측정 가능한 안정성 특성에 악영향을 미치지 않는 양으로 다른 성분 내의 불순물로서 단지 존재한다는 것을 의미한다. 용어, 계면활성제 및 폴리알콜을 "함유하지 않는"이란 우연적이거나 불가피한 계면활성제 및 폴리알콜 불순물은 물 접촉각 측정치 및 용해 속도에 1% 미만으로 영향을 미치는 사소한 양으로만 오직 존재한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제 및 폴리알콜의 존재는 각각 1000 ppm (w/w) 미만, 500 ppm (w/w) 미만, 100 ppm (w/w) 미만, 40 ppm (w/w) 미만, 또는 10 ppm (w/w) 미만으로 국한된다.
용어 "계면활성제" 및 "폴리알콜"은 이들의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 구체적으로, 용어 "계면활성제"는 액체의 표면 장력, 2가지 액체 간의 계면 장력, 또는 액체와 고체 간의 계면 장력을 저하시키는 양쪽성 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "폴리알콜"은 1차 또는 2차 히드록실 기로 환원되는 카르보닐 기를 갖는 탄수화물의 수소화 형태인 당 알콜을 의미한다. 폴리알콜은 또한 그의 화학식에 기초하여 구별가능하다. 폴리알콜은 일반 화학식 H(HCHO)n +1H를 가지며, 반면에 당은 일반 화학식 H(HCHO)nHCO를 갖는다. 본 개시된 필름으로부터 회피되거나 제거되는 폴리알콜 또는 당 알콜의 일반적인 예로는 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리톨 및 말토테트라이톨이 포함된다.
비닐피롤리돈 공중합체는 일반적으로 임의의 비닐피롤리돈 공중합체일 수 있다. 본 명세서에 개시된 필름에서 사용될 수 있는 상업적으로 이용가능한 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈)로는 Kollidon(등록상표) VA 64 코포비돈, Kollidon(등록상표) 25 코포비돈, Kollidone(등록상표) SR. 코포비돈, 및 Plasdone(등록상표) S-630 코포비돈이 포함된다. 코포비돈의 첨가는 필름의 경도(stiffness)를 증가시키며, 예를 들면 굴곡 모듈러스, 인장 강도 및 경도(hardness)를 증가시킨다. 사용될 수 있는 비닐피롤리돈 공중합체의 다른 예로는 폴리(1-비닐피롤리돈-코-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 폴리(1-비닐피롤리돈-코-스티렌), 폴리(1-비닐피롤리돈-그라프트-1-트리아콘텐), 폴리(비닐피롤리돈-코-메틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈-코-N,N'-디메틸아크릴아미드) 및 폴리(비닐피롤리돈-코-말레이트)가 포함된다. 비닐피롤리돈 공중합체는 비닐피롤리돈 공중합체를 포함하지 않고 그 외에는 동일하게 포함하는 필름에 비하여 필름의 경도 또는 탄성 모듈러스(영 모듈러스)를 증가시키는데 효과적인 양으로 첨가될 수 있다. 굽힘 경도(bending stiffness)는 측정된 모멘트를 필름에 인가하고 그 인가된 모멘트를 필름의 결과로 형성된 곡률로 나눈 몫을 측정함으로써 측정될 수 있다. 비닐피롤리돈 공중합체의 적합한 양은 필름 중량(또는 질량)의 0.1% 내지 25%, 예를 들면, 0.2% 내지 20%, 0.5% 내지 20%, 1% 내지 15%, 2% 내지 15% 또는 5% 내지 15%이다.
비닐피롤리돈 공중합체의 첨가는 필름 내의 비닐피롤리돈 공중합체 대 이산화티탄의 중량비(또는 질량비)가 3:1 내지 5:1가 되도록 하는 양으로 이산화티탄을 첨가함으로써 습윤성, 붕해 속도 또는 구강 촉감에 악영향을 미치는 일 없이 경도를 유리하게 증가시킬 수 있다. 이산화티탄의 적합한 양은, 예를 들면 약 0.02% 내지 약 8%, 예컨대, 0.04% 내지 약 7%, 0.1% 내지 약 7%, 0.2% 내지 5%, 0.4% 내지 5%, 또는 1% 내지 5%이다.
비닐피롤리돈 공중합체 및 이산화티탄에 대하여 개시된 범위 내에서, 급속한 붕해 및 우수한 구강 촉감을 동시에 달성하면서 개선된 경도 또는 고 탄성 모듈러스의 유리한 밸런스 또는 조합을 달성하는 것이 가능하다.
이산화티탄은 필름 중량의 약 0.05% 내지 5%, 0.1% 내지 3%, 또는 0.5 내지 2%의 양으로 첨가될 수 있다. 이산화티탄은 본 개시된 필름의 붕해제로서 작용을 할 뿐만 아니라 구강 촉감을 개선시키는 조직 개질제로서 작용을 하며, 그리고 불투명화제 또는 착색제로서 작용을 한다. 그러한 양은 필름이 수성 매질 중에서 용해되는 속도를 증가시키는데 효과적이다. 첨가된 코포비돈의 양은 이산화티탄의 중량의 3 내지 5배인 중량인 양으로 첨가될 수 있다. 이산화티탄은 이산화티탄을 함유하지 않는다는 것 이외에는 동일한 조성물과 비교하여 증가된 붕해 속도를 제공한다. 그 증가된 붕해 속도는 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상 또는 75% 이상일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시된 필름은 가소제를 포함할 수 있다. 용어 "가소제"는 필름 형성 중합체(예를 들면, 필름 내의 수용성 중합체 또는 수용성 중합체들)의 유리 전이 온도를 감소시키는 성분을 의미한다. 가소제는 가요성을 증가시키고, 탄성을 강화시키며, 그리고 필름의 취성을 감소시킨다. 본 개시된 경구용 필름 제형에 사용될 수 있는 가소제의 예로는 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리옥틸 시트레이트, 아세틸 트리옥틸 시트레이트, 트리헥실 시트레이트, 디부틸 세바케이트 등이 포함된다. 가소제는 경구용 필름 제형의 총 질량의 25% 이하, 예컨대 0.5% 내지 25%, 1% 내지 20%, 2% 내지 15% 또는 5% 내지 10%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 명세서에 개시된 경구용 필름 제형에 혼입될 수 있는 약물의 양은 일반적으로 필름의 총 중량의 0.01% 내지 50%, 예컨대 필름의 총 중량의 1% 내지 40%, 2% 내지 30%, 또는 5% 내지 20%이다.
계면활성제 및 폴리알콜을 제외한, 통상적인 경구용 필름 제형 첨가제는, 일반적으로 필요에 따라 또는 요구되는 바에 따라, 통상적으로 사용된 양으로 첨가될 수 있다. 그러한 첨가제의 예로는 인공 감미제, 예컨대 수크랄로즈, 아스파탐, 아세술팜 칼륨 및 모노암모늄 글리시리지네이트, 천연 감미제, 예컨대 수크로즈 및 프룩토즈; 향미제, 예컨대 멘톨, 다양한 과일 향(예를 들면, 체리, 포도, 오렌지 등), 또는 다양한 민트 향(예를 들면, 스페아민트, 페퍼민트 등); 착색제; 불투명화제(예를 들면, 이산화티탄); 및 항산화제(예를 들면, 부틸히드록시톨루엔)이 포함된다. 다른 첨가제가 또한 필름 특성 또는 필름 안정성에 악영향을 미치지 않는 양으로 혼입될 수도 있다. 구체적으로, 임의의 그러한 첨가제는 바람직하지 못한 필름 연화 및 이에 따른 치수 안정성 손실, 활성 성분(들)의 열화를 야기하지 않아야 하거나, 또는 바람직하지 못한 미적 형태, 예컨대 필름의 변색 또는 필름 성분의 현저한 분리 및 응집을 유발하지 않아야 한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 필름을 형성시키는 방법은 물, 물과 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알콜(예를 들면, 에탄올)과의 배합물, 또는 유기 용매 단독물 또는 혼합물을 이용하여, 다양한 성분들을 일반적인 임의의 순서로 배합하는 것을 포함한다. 예를 들면, 가소제 및 첨가제(예를 들면, 감미제, 착색제, 향미제, 및 불투명화제)가 수용성 중합체(들)이 첨가되어 있는 균질한 용액 또는 현탁액을 형성하도록 교반되는 충분한 양의 용매 중에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 열, 진공 및 교반은 균질한 용액 또는 균질한 현탁액이 얻어질 때까지 수용성 중합체의 첨가 동안 필요에 따라 적용될 수 있다. 이후, 활성 성분(들)이 첨가되고, 이 용액 또는 현탁액은 캐리어 재료 상에 주조 또는 코팅되고 건조되어 필름을 형성하게 된다. 적합한 캐리어 재료의 예로는 실리콘 미처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 실리콘 미처리된 크라프트지, 폴리에틸렌-함침된 그라프트지, 및 실리콘 미처리된 폴리에틸렌 필름이 포함된다. 액체 필름 조성물은 나이프-오버-롤, 압출 다이, 리버스 롤, 또는 마이어 롤 코팅 장비를 비롯한 일반적인 임의의 통상적인 코팅 장비를 사용하여 캐리어 재료 상에 코팅될 수 있다.
건조시, 결과로 형성된 고형 필름은 5 내지 200 ㎛, 예컨대 10 내지 200 ㎛, 20 내지 150 ㎛, 또는 20 내지 100 ㎛의 두께를 가질 수 있다. 그 필름은 활성 성분(들)의 표적화된 용량의 투여를 용이하게 하기에 적합한 크기를 갖는 개별 피스로 절단될 수 있다.
실시예 1
리자트립탄의 경구용 필름 제형은 상기 기술된 공정 및 하기 표 1에 열거된 조성을 이용하여 제조하였다.

성분		 기능
 건조 필름 당 분량[mg] 건조 필름 당 분량[%]
2.58 cm3 5.16 cm3
히드록시메틸에틸 셀룰로즈 필름 형성 중합체 6.2 mg 12.400 mg 15.39
코포비돈 필름 형성 중합체 2.0 mg 4.0 mg 4.96
히드록시프로필메틸 셀룰로즈 필름 형성 중합체 20.203 mg 40.405 mg 50.14
부틸히드록시톨루엔 항산화제 0.004 mg 0.008 mg 0.010
모노암모늄 글리시리지네이트 감미제 0.222 mg 0.443 mg 0.550
수크랄로즈 감미제 0.439 mg 0.878 mg 1.090
이산화티탄 불투명화제/
조직 개질제		 0.661 mg 1.322 mg 1.640
멘톨 향 0.439 mg 0.878 mg 1.090
디부틸 세바케이트 가소제 2.861 mg 5.722 mg 7.100
리자트립탄 벤조에이트 활성제 7.265 mg 14.530 mg 18.030
총 40.294 mg 80.586 mg 100.000
결과로 형성된 리자트립탄 필름은 25℃ 및 65% 상대 습도에서 18개월 이상 동안 그리고 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 이상 동안 안정하였다. 필름을 혀 위에 넣고 입을 닫기 전에 소량의 물로 입을 축이고 그 물을 삼키도록 환자에게 요구하는 주관적 시험에 의하면, 그 필름은 우수한 구강 촉감(즉, 불쾌하지 않음)을 가지며, 짧은 시간 내에, 전형적으로 15분 미만 내에, 10분 미만 내에, 5분 미만 내에, 2분 미만 내에, 또는 1분 미만 내에 완전 용해되는 것으로 나타났다. 환자에게는 필름을 씹거나 삼키지 말도록 하지만 이용가능한 타액 중에 용해시키도록 지시하였다. 붕해 시간은 필름이 완전 사라지는데 걸리는 시간으로서 기록하였다.
실시예 2
팔로노세트론(palonosetron)(화학요법-유발된 구역질 및 구토를 방지하거나 치료하는데 사용되는 5-HT3　길항약)의 경구용 필름 제형은 상기 기술된 공정 및 하기 표 2에 열거된 조성을 이용하여 제조하였다.
성분 및 품질 표준
(및 등급, 적용가능한 경우)		 기능 건조 필름 당
분량[mg]		 건조 필름 당
분량[mg]
팔로노세트론 활성제 2.50 4.77
L-시스테인 항산화제 0.34 0.65
수크랄로즈 감미제 0.52 0.99
히드록시프로필 셀룰로즈 필름 형성 중합체 23.10 44.12
코포비돈 필름 형성 중합체 2.5 mg 4.77
히드록시프로필메틸 셀룰로즈 필름 형성 중합체 15.02 28.69
이산화티탄 불명화제/조직 개질제 0.52 0.99
폴리비닐 피롤리돈 필름 형성 중합체 6.72 12.83
무수 시트르산 산성화제 1.14 2.18
총 52.36 mg 100.0
실시예 3
알프라졸람(alprazolam)의 경구용 필름 제형은 상기 기술된 공정 및 하기 표 3에 열거된 조성을 이용하여 제조하였다.
성분 및 품질 표준
(및 등급, 적용가능한 경우)		 기능 건조 필름 당
분량[mg]		 건조 필름 당
분량[mg]
알프라졸람 활성제 2.00 4.68
아세술팜 칼륨 감미제 0.39 0.91
코포비돈 필름 형성 중합체 8.75 20.51
히드록시프로필 셀룰로즈 필름 형성 중합체 27.62 64.74
트리에틸 시트레이트 가소제 1.58 3.70
이산화티탄 불명화제/조직 개질제 1.75 4.10
멘톨 향 0.55 1.29
옐로우 #6 착색제 0.02 0.05
총 42.66 mg 100.0
상기 설명은 단지 바람직한 실시양태(들)만의 설명인 것으로 간주된다. 이들 실시양태의 변형은 해당 기술 분야의 당업자에게 그리고 그 예시된 실시양태를 구성 또는 이용할 수 있는 당업자에게 실시될 수 있다. 그러므로, 상기 실시된 실시양태(들)은 단지 예시적이고 본 개시내용의 영역을 한정하는 것이 아니며, 그 영역은 균등론을 비롯한 특허법의 원리에 따라 해석되는 후술하는 청구 범위에 의해 한정되는 것으로 이해된다.

Claims (21)

  1. 즉각적인 습윤성, 급속한 붕해성의 경구용 필름 제형으로서,
    비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체,
    하나 이상의 비닐피롤리돈 공중합체를 포함하지 않은 필름과 비교할 때 필름의 경도를 증가시키는데 효과적인 양의 하나 이상의 비닐피롤리돈 공중합체,
    수성 매질 중에서의 필름의 붕해의 속도를 증가시키는데 효과적인 양의 이산화티탄, 및
    리자트립탄, 졸미트립탄, 알프라졸람, 디아제팜 또는 로라제팜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제
    를 포함하고, 여기서 필름 내의 비닐피롤리돈 공중합체 대 이산화티탄의 중량비가 3:1 내지 5:1이고, 경구용 필름 제형에 포함되는 계면활성제 및 폴리알콜은 각각 1000 ppm (w/w) 미만인 경구용 필름 제형.
  2. 제1항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  3. 제1항에 있어서, 인공 감미제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  4. 제1항에 있어서, 천연 감미제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  5. 제1항에 있어서, 향미제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  6. 제1항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  7. 제1항에 있어서, 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로즈를 포함하는 것인 경구용 필름 제형.
  8. 제1항에 있어서, 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로즈와 폴리비닐피롤리돈의 배합물을 포함하는 것인 경구용 필름 제형.
  9. 제1항에 있어서, 활성제가 리자트립탄 벤조에이트인 경구용 필름 제형.
  10. 제1항에 있어서, 비닐피롤리돈 공중합체가 아닌 하나 이상의 수용성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로즈와 폴리비닐피롤리돈의 배합물로 이루어지고, 추가로 가소제를 포함하는 것인 경구용 필름 제형.
  11. 제1항에 있어서, 하나 이상의 가소제와 인공 감미제, 천연 감미제, 향미제, 항산화제, 착색제 및 불투명화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 경구용 필름 제형.
  12. 제1항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 트리아세틴, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 이산화티탄, 및 리자트립탄 벤조에이트로 이루어지고, 여기서 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 대 이산화티탄의 중량비가 3:1 내지 5:1인, 경구용 필름 제형.
  13. 제12항에 있어서, 임의의 인공 감미제가 첨가되고, 인공 감미제가 수크랄로즈 및 모노암모늄 글리시리지네이트를 포함하는 것인 경구용 필름 제형.
  14. 제13항에 있어서, 임의의 항산화제가 첨가되고, 항산화제가 부틸히드록시톨루엔을 포함하는 것인 경구용 필름 제형.
  15. 제1항에 있어서, 비닐피롤리돈 공중합체의 양이 0.1~25 질량%인 경구용 필름 제형.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
KR1020167005581A 2013-07-31 2014-07-30 계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형 KR102272442B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361860345P 2013-07-31 2013-07-31
US61/860,345 2013-07-31
PCT/IB2014/002047 WO2015015303A2 (en) 2013-07-31 2014-07-30 Instantly wettable oral film dosage form without surfactant or polyalcohol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160089335A KR20160089335A (ko) 2016-07-27
KR102272442B1 true KR102272442B1 (ko) 2021-07-02

Family

ID=52428223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167005581A KR102272442B1 (ko) 2013-07-31 2014-07-30 계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9301948B2 (ko)
EP (2) EP3427732A1 (ko)
JP (1) JP6482552B2 (ko)
KR (1) KR102272442B1 (ko)
CN (1) CN105530921B (ko)
AU (1) AU2014298130A1 (ko)
BR (1) BR112016002074B1 (ko)
CA (1) CA2919442A1 (ko)
CL (1) CL2016000160A1 (ko)
DK (1) DK3027179T3 (ko)
ES (1) ES2706481T3 (ko)
HK (1) HK1222796A1 (ko)
IL (1) IL243651A0 (ko)
MX (1) MX366595B (ko)
RU (1) RU2016106907A (ko)
SG (1) SG11201600455XA (ko)
WO (1) WO2015015303A2 (ko)
ZA (1) ZA201600785B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160220480A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 Intelgenx Corp. Oral dosage film exhibiting enhanced mucosal penetration
JP2019519487A (ja) 2016-05-05 2019-07-11 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
CN105997955B (zh) 2016-06-28 2017-09-12 力品药业（厦门）有限公司 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
KR101802183B1 (ko) * 2016-11-16 2017-11-28 주식회사 유영제약 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물
DE102017127452A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wasserlösliche Polymerklebschichten

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050281757A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-22 Sayed Ibrahim Oral care film

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
US7027414B2 (en) * 2001-08-09 2006-04-11 Hughes Network Systems, Llc Method, apparatus, and system for identifying and efficiently treating classes of traffic
AU2004283721B2 (en) * 2003-10-24 2009-08-13 Adhesives Research, Inc. Rapidly disintegrating film
AU2005210637B2 (en) * 2004-01-30 2010-09-16 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Rapidly dissolving film for delivery of an active agent
WO2009074552A2 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Novartis Ag Multi-zone films
PT2361081T (pt) * 2008-10-14 2016-09-05 Mcneil Ab Forma de dosagem intra-oral multiporção e seu uso
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20120244197A1 (en) * 2009-11-24 2012-09-27 Basf Se Film-Like Pharmaceutical Dosage Forms
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
JP2012031164A (ja) * 2010-07-06 2012-02-16 Teika Seiyaku Kk フィルム状製剤
JP5587168B2 (ja) * 2010-12-28 2014-09-10 花王株式会社 医療器具用洗浄剤組成物
JP5600747B2 (ja) * 2011-01-17 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 口腔内分散性製剤
KR101303479B1 (ko) * 2011-07-28 2013-09-06 (주)씨엘팜 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제
TWI671085B (zh) * 2013-05-10 2019-09-11 韓商西梯茜生命工學股份有限公司 含有多奈哌齊游離鹽基之膜配方及其之製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050281757A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-22 Sayed Ibrahim Oral care film

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016002074A2 (pt) 2017-08-01
AU2014298130A1 (en) 2016-02-11
CN105530921B (zh) 2021-02-26
MX2016001399A (es) 2016-10-28
JP6482552B2 (ja) 2019-03-13
JP2016527262A (ja) 2016-09-08
WO2015015303A3 (en) 2015-05-21
RU2016106907A (ru) 2017-09-01
MX366595B (es) 2019-07-15
CN105530921A (zh) 2016-04-27
DK3027179T3 (en) 2019-02-11
EP3427732A1 (en) 2019-01-16
SG11201600455XA (en) 2016-02-26
EP3027179A2 (en) 2016-06-08
IL243651A0 (en) 2016-02-29
HK1222796A1 (zh) 2017-07-14
ES2706481T3 (es) 2019-03-29
KR20160089335A (ko) 2016-07-27
WO2015015303A2 (en) 2015-02-05
EP3027179A4 (en) 2017-02-22
BR112016002074B1 (pt) 2023-01-24
ZA201600785B (en) 2017-04-26
CL2016000160A1 (es) 2016-11-18
US9301948B2 (en) 2016-04-05
CA2919442A1 (en) 2015-02-05
US20150038540A1 (en) 2015-02-05
EP3027179B1 (en) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9937123B2 (en) Rapidly disintegrating films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
JP6294479B2 (ja) 経口分散性フィルム
EP2308511B1 (en) Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same
KR102272442B1 (ko) 계면활성제 또는 폴리알콜을 포함하지 않은 즉각적 습윤성의 경구용 필름 제형
KR101188594B1 (ko) 쓴맛이 차단된 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름제형
KR101435199B1 (ko) 드록시도파를 함유하는 안정한 정제
Galgatte et al. Investigation of different polymers, plasticizers and superdisintegrating agents alone and in combination for use in the formulation of fast dissolving oral films
EP2415466A1 (en) Orally disintegrating coated tablet
NZ530439A (en) Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
PT1998762E (pt) Forma farmacêutica sólida contendo um agente activo de sabor mascarado
JP5337430B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
CN111065384A (zh) 扑热息痛的口腔崩解膜组合物
US20030215498A1 (en) Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds
JP2010241760A (ja) 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法
KR102692871B1 (ko) 필름 코팅 조성물 및 고형 제제
KR102153894B1 (ko) 온단세트론 또는 이의 염을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법
JP2021138689A (ja) 錠剤、その製造方法、および医薬品
EA010372B1 (ru) Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция антитромботического соединения
KR20150117497A (ko) 테노포비르디소프록실푸마레이트 필름형 제제 및 그 제조방법
TW201427721A (zh) 包含磷酸二酯酶－５抑制劑的咀嚼錠
JPH08333268A (ja) カンゾウの抽出物を配合した安定な液剤
Dave et al. A review on promising novel drug delivery system-bioadhesive drug delivery system
JP2023178261A (ja) 固形製剤
JP2023178260A (ja) 固形製剤
JP2024053372A (ja) コーティング剤、及び口腔内崩壊性錠剤の錠剤物性の安定化法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant