BR112012002817B1 - composições sublinguais e bucais em filme - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES SUBLINGUAIS E BUCAIS EM FILME. A presente invenção relaciona-se com produtos e métodos para tratamento da dependência de narcóticos em um usuário. A invenção, mais particularmente, relaciona-se com forma de dosagem auto-sustentadas que fornecem um agente ativo para tratar a dependência de narcóticos enquanto fornece aderência de narcóticos enquanto fornece aderência bucal suficiente da forma de dosagem.
Description
A presente invenção se refere a composições, métodos de fabricação, os produtos e métodos de utilização relativos a filmes contendo princípios ativos terapêuticos. Mais particularmente, a invenção se refere a formas de dosagem de filme auto-suportadas que proporcionam uma dosagem terapeuticamente eficaz, essencialmente correspondente a dosagens de comprimidos atualmente comercializados contendo a mesma substância ativa. Tais composições são particularmente úteis para o tratamento da dependência de narcóticos, proporcionando uma adesão suficiente da forma de dosagem bucal.
A administração oral de dois princípios ativos terapêuticos em uma forma de dosagem única pode ser complexa se a intenção é de se ter um ativo absorvido pelo corpo enquanto o outro ativo permanece substancialmente não absorvido. Por exemplo, um ativo pode ser relativamente solúvel na boca, em um determinado pH, e o outro ativo pode ser relativamente insolúvel no mesmo pH. Além disso, a cinética de absorção de cada agente terapêutico pode ser substancialmente diferente devido à absorção diferente das espécies carregadas e não-carregadas. Esses fatores representam alguns dos desafios da co-administração adequada de agentes terapêuticos.
A co-administração de agentes terapêuticos tem muitas aplicações. Entre estas áreas de tratamento incluem-se indivíduos que precisam de tratamento para dependência de narcóticos. Tais indivíduos têm uma tendência a sofrer de dependência fisica grave do referido narcótico, resultando em efeitos de abstinência potencialmente perigosos quando o narcótico não é administrado ao indivíduo. A fim de ajudar pessoas viciadas em drogas, este tipo de tratamento é conhecido por fornecer um nivel reduzido de uma droga, o que proporciona um efeito de satisfazer o impulso do corpo para o narcótico, mas não fornece a "alta" concentração que é fornecida pelo uso indevido do narcótico. A droga pode ser fornecida como um agonista ou um agonista parcial, que fornece uma sensação reduzida e pode ajudar a diminuir a dependência do fármaco. No entanto, mesmo que estas drogas proporcionem apenas um baixo nivel de efeito eufórico, elas serão capazes de incitar os indivíduos a seu uso. Em tais casos, é desejável proporcionar uma combinação da droga com uma segunda droga, que pode diminuir a probabilidade de desvio e abuso do fármaco por si só. Por exemplo, sabe-se que é possivel proporcionar uma dosagem de um antagonista em combinação com um seu agonista ou agonista parcial. O antagonista de narcótico se liga a um receptor no cérebro para bloquear o receptor, reduzindo assim o efeito do agonista.
Uma tal combinação de drogas tem sido comercializada sob o nome comercial Suboxone® e corresponde a um comprimido ingerivel oralmente. No entanto, tais combinações em forma de comprimido tem potencial para uso abusivo. Em alguns casos, o paciente que tenha tomado a droga pode armazenar o comprimido na boca sem engolir o comprimido, e depois extrair o agonista do comprimido e injetar a droga no corpo de um individuo. Embora certos antagonistas (tais como antagonistas altamente solúveis em água) possam ser usados para ajudar a reduzir a capacidade de separar o agonista, o potencial de abuso continua a existir. É desejado se proporcionar uma dosagem que não possa ser facilmente removida da boca uma vez que tenha sido administrada.
Existe, atualmente, uma necessidade de uma forma de dosagem por via oral dissolúvel em filme que fornece os niveis de absorção desejadas do agonista e antagonista, enquanto proporciona um efeito adesivo na boca, tornando-a dificil de se remover uma vez colocada na boca, tornando assim dificil o abuso do agonista.
Em uma forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma composição de dosagem em filme incluindo: uma matriz portadora polimérica; uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um tampão em uma quantidade que proporcione um pH da composição em um valor suficiente para otimizar a absorção da buprenorfina.
Em outra forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma composição de dosagem em filme incluindo: uma matriz portadora polimérica; uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um tampão numa quantidade suficiente para inibir a absorção da naloxona, quando administrada oralmente.
Em ainda outras formas de realização, pode ser fornecida uma composição de dosagem em filme incluindo: uma matriz portadora polimérica; uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um sistema tampão; onde o
sistema de tamponamento inclui um tampão com capacidade suficiente para manter a ionização de naloxona, durante o tempo que a composição está na cavidade oral de um usuário.
Em outra forma de realização da invenção, é proporcionado um método de tratamento de dependência de narcóticos de um usuário, incluindo as etapas de: fornecimento de uma composição incluindo: uma matriz portadora polimérica; uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um tampão numa quantidade para proporcionar um pH da composição de um valor suficiente para otimizar a absorção da" buprenorfina; e a administração da composição na cavidade oral de um usuário.
Em ainda outra concretização da invenção, é proporcionado um processo de formação de uma composição de dosagem em filme incluindo as etapas de: fundição uma composição formadora de filme, a composição formadora de filme, incluindo: uma matriz portadora polimérica; uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um tampão numa quantidade para proporcionar um pH da composição de um valor suficiente para otimizar a absorção da buprenorfina e secagem da composição formadora de filme para formar uma composição de dosagem em filme auto-suportada.
Numa outra concretização, proporciona-se uma composição de dosagem em filme incluindo uma quantidade terapeuticamente suficiente de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente suficiente de naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a composição de dosagem em filme tendo um perfil de liberação, em comparação bioequivalente com um comprimido de Suboxone® contendo cerca de 2 vezes a quantidade de buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outros modos de realização da presente invenção proporcionam uma formulação em filme de dissolução oral incluindo buprenorfina e naloxona, em que a formulação proporciona um perfil de plasma in vivo tendo uma Cmax de entre cerca de 0,624 ng/ml e cerca de 5,638 ng/ml para a buprenorfina e um perfil de plasma in vivo com uma Cmax de entre cerca de 41,04 pg/ml a cerca de 323,75 pg/ml para a naloxona.
Tal como aqui utilizado, o termo Cmax se refere a uma concentração plasmática média máxima após a administração da composição a um sujeito humano. Como também é aqui utilizado, o termo AUC refere-se a uma área média sob a curva de valor de concentração plasmática por tempo após a administração das composições formadas neste documento. Como será definido adiante em mais detalhes e abaixo, o termo "otimizar a absorção" não se refere a alcançar o máximo de absorção da composição, e em vez refere-se a atingir o nivel ótimo de absorção a um pH de cerca de 2 a cerca de 4. A absorção "ótima" pode ser, por exemplo, um nivel que fornece uma absorção bioequivalentes como a administração do Suboxone atualmente disponíveis ® comprimido. Um Cmax "ótima" de buprenorfina é de cerca de 0,67 a cerca de 5,36 mg/ml em dosagens de desde 2-16 mg de buprenorfina a um dado pH. Da mesma forma, um "ótimo" AUC da buprenorfina pode ser de cerca de 7,43 a cerca de 59,46 hr * ng/ml em doses de 2-16 mg de buprenorfina a um dado pH. Como será descrito em mais detalhe abaixo, foi surpreendentemente determinado que a absorção de um agonista especifico, buprenorfina, pode fornecer uma absorção ótima a um pH de cerca de 2 a 4, bem como cerca de 5,5 a 6,5. Assim, pode-se "otimizar" a absorção de buprenorfina, fornecendo um pH de cerca de 2 a 4 ou cerca de
O termo "maximizando a absorção" se refere ao máximo em valores de absorção in vivo realizado a um pH de cerca de 4 a cerca de 9.
O termo "pH local" se refere ao pH da região da matriz portadora que rodeia imediatamente o agente ativo como os hidratos de matriz e/ou se dissolve, por exemplo, na boca do usuário.
Por "inibir" a absorção de um ativo, deve-se entender que este se destina a realização de completar um estado de ionização da ativa quanto possivel, de tal forma que pouco a nenhum ativo é mensurável absorvível. Por exemplo, a um pH de 3 a 3,5, a Cmax de um ativo, tais como a naloxona para a dosagem de 0,5 mg a 4,0 mg varia de 32,5 a 260 pg/ml, e uma AUC de naloxona para a dosagem de 0,5 mg a 4,0 mg que varia de 90,55 a 724,4 hr * pg/ml. Entende-se que a um pH inferior a 3,0, ainda mais de ionização seria esperada e, portanto, resultaria em menor absorção.
O termo "bioequivalentes" significa obter 80% a 125% dos valores de Cmax e AUC para um ativo dado em um produto diferente. Por exemplo, assumindo que os valores de Cmax e AUC da buprenorfina para um comprimido de Suboxone® c comercialmente disponível (contendo 2 mg de buprenorfina e naloxona 0,5 mg) são 0,780 ng/ml e 6, 789 hr * ng/ml, respectivamente, um produto bioequivalente teria uma Cmax de buprenorfina no intervalo de 0,624 a 0,975 ng/ml, e urn valor de AUC de buprenorfina de 5,431 a 8,486 hr * ng/ml.
Será entendido que o termo "filme" inclui filmes finos e folhas, em qualquer forma, incluindo forma retangular, quadrada ou outra desejada. Os filmes descritos aqui podem ser de qualquer espessura desejada e de tamanho tal que este pode ser colocado na cavidade oral do usuário. Por exemplo, os filmes podem ter uma espessura relativamente fina de cerca de 0,1 a cerca de 10 mm, ou podem ter uma espessura um pouco mais espessa de desde cerca de 10 a cerca de 30 mm. Para alguns filmes, a espessura pode ser ainda maior, isto é, maior do que cerca de 30 mm. Filmes podem estar numa camada única ou podem ser multi-camadas, incluindo filmes laminados.
Filmes de dissolução oral geralmente se enquadram em três classes principais: dissolução rápida, dissolução moderada e dissolução lenta. Filmes de dissolução rápida geralmente dissolvem-se em cerca de 1 segundo a cerca de 30 segundos na boca. Filmes de dissolução moderada geralmente dissolvem-se em cerca de 1 a cerca de 30 minutos na boca, e filmes de dissolução lenta geralmente dissolvem em mais de 30 minutos na boca. Filmes de dissolução rápida podem ser constituídos por polímeros de baixo peso molecular hidrófilos (isto é, polímeros com um peso molecular entre cerca de 1,000 a 9,000, ou polímeros possuindo um peso molecular de até 200,000). Em contraste, filmes de dissolução lenta têm, geralmente, polimeros de elevado peso molecular (isto é, tendo um peso molecular na ordem de milhões).
Filmes de dissolução moderada tendem a cair entre os filmes de dissolução rápidos e lentos. Filmes de dissolução moderada dissolvem-se rapidamente, mas também têm um bom nivel de mucoadesão. Filmes de dissolução moderada são também flexiveis, rapidamente molháveis e são tipicamente não- irritantes para o usuário. Para a presente invenção, é preferivel se utilizar filmes que se situam entre as categorias de rápida dissolução e de dissolução moderada. Tais filmes de dissolução moderada fornecem uma taxa de dissolução suficientemente rápida, mais desejavelmente entre cerca de 1 minuto e cerca de 20 minutos, enquanto proporcionam um nivel de mucoadesão aceitável de tal modo que o filme não é facilmente removivel, uma vez que é colocado na cavidade oral do usuário.
Filmes inventivos aqui descritos podem incluir um ou mais agonistas ou agonistas parciais utilizados para o tratamento da dependência de drogas. Tal como aqui utilizado, o termo "agonista" refere-se a uma substância quimica que é capaz de fornecer uma resposta fisiológica ou atividade no corpo do usuário. Os filmes aqui descritos podem ainda incluir um ou mais antagonistas. Tal como aqui utilizado, o termo "antagonista" refere-se a qualquer substância quimica que atua dentro do corpo do usuário para reduzir a atividade fisiológica de outra substância quimica. Em algumas modalidades, um antagonista aqui utilizado pode atuar para reduzir e/ou bloquear a atividade fisiológica do agonista. Os principios ativos podem ser solúveis em água, ou eles podem ser insolúveis em água. Tal como aqui utilizado, o termo "solúvel em água" refere-se a substâncias que são pelo menos parcialmente solúveis num solvente, incluindo mas não limitado a água. 0 termo "solúvel em água" não significa necessariamente que a substância é 100% solúvel no solvente. O termo "insolúvel em água" refere-se a substâncias que não são solúveis num solvente, incluindo mas não limitado a água. Os solventes podem incluir água, ou, alternativamente, podem incluir outros solventes polares por si só ou em combinação com água.
Filmes Inventivos
A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de dependência de narcóticos em um individuo. Mais desejavelmente, a invenção relaciona-se com o tratamento de dependência de 'opióides de um individuo, utilizando uma formulação e entrega que dificulta mau uso do entorpecente. Atualmente, o tratamento da dependência de opiáceos é auxiliado pela administração de Suboxone®, que é um comprimido dissolúvel por via oral. Este comprimido que fornece uma combinação de buprenorfina (um agonista opiáceo) e naloxona (um antagonista de opióides). Portanto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de dependência de narcóticos, proporcionando uma dosagem por via oral de filme solúvel, o que proporciona um efeito bioequivalente a comprimidos de Suboxone®. A dosagem em filme, de preferência, fornece aderência bucal enquanto está na boca do usuário, tornando-a dificil de remover após a colocação.
A composição de dosagem em filme inclui, de preferência, uma matriz portadora polimérica. Qualquer matriz portadora polimérica desejada pode ser usada, desde que seja oralmente dissolúvel. Desejavelmente, a dosagem deve ter bioadesão suficiente para não ser facilmente removida e deve formar um gel com estrutura, quando administrada. Os filmes são, de preferência, consumiveis por via oral e com moderada dissolução na cavidade oral e particularmente são adequados para a entrega de agentes ativos, embora composições de liberação rápida e sustentada também estejam entre as várias modalidades contempladas.
Os filmes utilizadas nos produtos farmacêuticos podem ser produzidos por uma combinação de pelo menos um polimero e um solvente, incluindo opcionalmente outros materiais de enchimento conhecidos na arte. O solvente pode ser água, um solvente orgânico polar, incluindo, mas não limitado a, etanol, isopropanol, acetona, ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o solvente pode ser um solvente não- polar orgânico, tal como cloreto de metileno. O filme pode ser preparado' através da utilização de uma peça fundida selecionada ou método de deposição e um processo de secagem controlada. Por exemplo, o filme pode ser preparado através de processos de secagem controlada, o qual inclui a aplicação de calor e/ou de energia de radiação para a matriz de filme úmida para formar uma estrutura visco-elástica, assim, controlando a uniformidade do conteúdo do filme. Tais processos são descritos em mais detalhes no pedido de patente norte-americano US N° 10/074,272, depositado em 14 de fevereiro de 2002, e publicado como US No. 2003/0107149 Al, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Alternativamente, os filmes podem ser extrudidos, tal como descrito em mais detalhes no pedido de patente norte- americano US N° 10/856,176, depositado em 28 de Maio de 2004, e publicado como US No. 2005/0037055 Al, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
O polimero incluido nos filmes podem ser solúvel em água, inchável em água, insolúvel em água ou uma combinação de um ou mais polimeros ou solúveis em água, incháveis em água ou insolúveis em água. O polimero pode incluir celulose ou de um derivado de celulose. Os exemplos específicos de polímeros solúveis em água úteis incluem, mas não estão limitados a, óxido de polietileno, pululano, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona, carboximetilcelulose, álcool polivinilico, alginato de sódio, polietileno glicol, goma de xantano, goma de tragancanth, goma de guar, goma de acácia, goma arábica, ácido poliacrilico, copolimero de metacrilato de metila, copolimeros de carboxivinila, amido, gelatina e combinações dos mesmos. Exemplos específicos de polímeros insolúveis em água úteis podem incluir, mas não estão limitados a, etil- celulose, hidroxipropil metil celulose, compostos de acetato de celulose, metil hidroxipropil celulose e combinações dos mesmos. Para doses especificas, pode-se incorporar um polimero desejável que proporcione um nivel elevado de viscosidade pf em comparação com dosagens mais baixas.
Como aqui utilizado o termo "polimero solúvel em água" e suas variantes referem-se a um polimero que é pelo menos parcialmente solúvel em água, e desejavelmente totalmente ou predominantemente solúvel em água, ou que absorve água. Polimeros que absorvem água são muitas vezes referidos como sendo a polimeros incháveis em água. Os materiais úteis para a presente invenção podem ser solúveis em água ou expansiveis pela água à temperatura ambiente e outras temperaturas, tais como temperaturas superiores à temperatura ambiente. Além disso, os materiais podem ser solúveis em água ou expansiveis pela água a pressões inferiores à pressão atmosférica. Desejavelmente, os polímeros solúveis em água são solúveis em água ou expansíveis pela água, tendo pelo menos 20 por cento em peso de absorção de água. Polímeros expansíveis pela água possuindo 25 por cento ou mais de absorção de água em peso são também úteis. Em algumas modalidades, os filmes formados a partir de tais polímeros solúveis em água podem ser suficientemente solúveis em água para serem solúveis em contato com fluidos corporais.
Outros polímeros úteis para incorporação nos filmes incluem polímeros biodegradáveis, copolímeros, polímeros de bloco e suas combinações. Entende-se que o termo "biodegradável" pretende incluir materiais que se degradam quimicamente, em oposição aos materiais que fisicamente quebram (isto é, materiais bioerodáveis). Entre os polímeros conhecidos úteis, ou classes de polímeros, que satisfazem os critérios acima referidos são: poli (ácido glicólico) (PGA), poli (ácido láctico) (PLA), polidioxanos e polioxalatos, poli (ct-ésteres), polianidridos, poliacetatos e policaprolactonas, poli (ortoésteres), poliaminoácidos, poliaminocarbonatos, poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, poli (cianoacrilatos de alquila) e misturas e seus copolimeros. Polimeros úteis adicionais incluem, estereopolimeros de ácido D- e L-láctico, copolimeros de bis (p-carboxifenoxi) propano e ácido ácido sebácico, copolimeros de ácido sebácico, copolimeros de caprolactona, poli (ácido láctico)/poli (glicólico ácido)/polietilenoglicol copolimeros, copolimeros de poliuretano e (poli (ácido láctico), copolimeros de poliuretano e poli (ácido láctico), copolimeros de a-aminoácidos, copolimeros de ot-aminoácidos e ácido capróico, copolimeros de a-benzil glutamato e polietileno-glicol, copolimeros de succinato e poli (glicóis), polifosfazeno, poli-hidroxi-alcanoatos e suas misturas. Sistemas binários e ternários são contemplados.
Outros polimeros específicos úteis incluem aqueles comercializados sob as marcas Medisorb e Biodel. Os materiais Medisorb são comercializados pela Companhia Dupont de Wilmington, Delaware, e são genericamente identificados como um "copolimero lactido/glicolido" contendo "ácido propanóico, 2-hidroxi-polimero com hidroxi-polimero com ácido hidroxiacético." Quatro de tais polimeros incluem lactido/glicolido 100L, que acredita-se ser de 100% de lactida tendo um ponto de fusão dentro da faixa de 338 a 347 °F (170 a 175 °C); lactido/glicolido 100L, que acredita-se ser de 100% de glicolida tendo um ponto de fusão dentro da faixa de 437 a 455 °F (225 a 235 °C); lactido/glicolido 85/15, que acredita-se ser 85% de lactida e 15% de glicolida com um ponto de fusão dentro da faixa de 338 a 347 °F (170 a 175 °C) , e lactido/glicolido 50/50, que acredita-se ser um copolimero com 50% de lactideo e 50% de glicolideo com um ponto de fusão dentro da faixa de 338 a 347 °F (170 a 175 °C) .
Os materiais Biodel representam uma familia de vários polianidridos que diferem quimicamente.
Embora uma variedade de diferentes polimeros possam ser utilizados, é desejado se selecionar os polimeros que fornecem propriedades mucoadesivas ao filme, bem como uma dissolução e/ou velocidade de desintegração desejadas. Em particular, o periodo de tempo para o qual é desejado que se mantenha o filme em contato com o tecido da mucosa depende do tipo de ativo contido na composição. Alguns ativos só podem exigir alguns minutos para que seja feita entrega através do tecido da mucosa, enquanto que outros ativos podem exigir várias horas ou até mais. Portanto, em algumas modalidades, um ou mais polimeros solúveis em água, tais como os descritos acima, podem ser utilizados para formar o filme. Em outras modalidades, no entanto, pode ser desejável utiliza-se combinações de polimeros solúveis em água e polimeros que são expansíveis pela água, insolúveis em água e/ou biodegradáveis, como previsto acima. A inclusão de um ou mais polímeros que são expansíveis pela água, insolúveis em água e/ou biodegradáveis podem fornecer filmes com dissolução mais lenta ou taxas de desintegração mais lentas do que os filmes formados a partir de polímeros solúveis em água por si só. Como tal, o filme pode aderir ao tecido da mucosa, por períodos mais longos de tempo, como até várias horas, o que pode ser desejável para a entrega de certos componentes ativos.
Desejavelmente, a dosagem em filme individual tem um tamanho pequeno, que está entre cerca de 0,5 a 1 cm por cerca de 0,5 a 1 cm. Mais preferencialmente, a dosagem em filme é de cerca de 0,75 polegadas por 0,5 polegadas. A dosagem filme deverá ter uma boa aderência quando colocados na cavidade bucal ou na região sublingual do usuário. Além disso, a dosagem em filme deve se dispersar e dissolver a uma taxa moderada, mais desejavelmente de dispersão dentro de cerca de 1 minuto e dissolvendo dentro de cerca de 3 minutos. Em algumas modalidades a dosagem em filme pode ser capaz de dispersão e de dissolução, a uma taxa de entre cerca de 1 a cerca de 1,5 minutos.
Por exemplo, em algumas modalidades, os filmes podem incluir óxido de polietileno sozinho ou em combinação com um segundo componente de polímero. O segundo polímero pode ser um outro polímero solúvel em água, um polímero inchável em água, um polímero insolúvel em água, um polímero biodegradável ou qualquer combinação destes. Pplímeros solúveis em água adequados incluem, sem limitação, qualquer um dos fornecidos acima. Em algumas modalidades, o polímero solúvel em água pode incluir polímeros hidrofílicos celulósicos, tais como hidroxipropil-celulose e/ou hidroxipropilmetil celulose. De acordo com algumas formas de realização, o óxido de polietileno pode variar de cerca de 20% a 100% em peso, no componente de polímero, mais especificamente cerca de 30% a cerca de 70% em peso, e ainda mais especificamente cerca de 40% a cerca de 60% em peso. Em algumas modalidades, um ou mais polímeros expansíveis pela água, insolúveis em água e/ou biodegradáveis também podem ser incluídos no filme baseado em óxido de polietileno. Qualquer um dos polímeros expansíveis pela água, insolúveis em água ou biodegradáveis fornecidos acima pode ser empregados. 0 segundo componente de polímero pode ser empregue em quantidades de cerca de 0% a cerca de 80% em peso, no componente de polímero, mais especificamente cerca de 30% a cerca de 70% em peso, e ainda mais especificamente cerca de 40% a cerca de 60% em peso.
O peso molecular do óxido de polietileno também pode ser variada. Em algumas modalidades, óxido de polietileno de peso molecular elevado, tais como cerca de 4 milhões, pode ser desejado para aumentar a mucoadesão do filme. Em algumas outras formas de realização, o peso molecular pode variar de cerca de 100,000 a 900,000, mais especificamente desde cerca de 100,000 a 600,000, e ainda mais especificamente desde cerca de 100,000 a 300,000. Em algumas modalidades, pode ser desejável combinar elevado peso molecular (600,000 a 900,000) com baixo peso molecular (100,000 a 300,000) de óxido de polietileno no componente de polimero.
Uma variedade de componentes opcionais e enchimentos também podem ser adicionados para os filmes. Estes podem incluir, sem limitação: tensoativos; plastificantes; poliálcoois; agentes antiespuma de silicone, tais como compostos contendo, que promovem uma superficie mais lisa do filme por liberação de oxigênio a partir do filme; agentes de definição de géis como a pectina, carragina e gelatina, que ajudam na manutenção da dispersão dos componentes; compostos de inclusão, tais como ciclodextrinas e moléculas enjauladas; agentes corantes, e aromas. Em algumas modalidades, mais de um componente ativo podem ser incluidos no filme.
Aditivos podem ser incluidos nos filmes. Exemplos de classes de aditivos incluem excipientes, lubrificantes, agentes tamponantes, estabilizadores, agentes de sopro, pigmentos, agentes corantes, cargas, agentes espessantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, fragrâncias, modificadores de liberação, adjuvantes, plastificantes, aceleradores de fluxo, agentes de desmoldagem, polióis, agentes de granulação, diluentes, aglutinantes, tampões e absorventes, deslizantes, adesivos, anti-aderentes, acidulantes, amaciadores, resinas, demulcentes, solventes, tensoativos, emulsionantes, elastômeros e suas misturas. Estes aditivos podem ser adicionados com o ingrediente ativo.
Os aditivos úteis incluem, por exemplo, gelatina, proteinas vegetais tais como proteina de girassol, proteinas de soja, proteinas de semente de algodão, de amendoim proteinas, as proteinas de sementes de uva, as proteinas do soro de leite, isolados de proteina de soro de leite, proteinas do sangue, proteinas de ovo, proteinas acrilados, polissacarideos solúveis em água tais como alginatos, carragenanos, goma de guar, agar-agar, goma xantana, goma de gelano, goma arábica e gomas relacionados (goma de ghatti, goma karaya, goma tragancanth), pectina, solúveis em água derivados de celulose: hidroxialquilceluloses alquilceluloses e hidroxialquilalquilceluloses e metilceluloses semelhantes, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, ésteres de celulose e seus ésteres hidroxialquilcelulose, tais como acetato ftalato de celulose (CAP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres tais como carboxialquilcelulose carboximetilcelulose e seus sais de metais alcalinos; polimeros solúveis em água sintéticos, tais como ácidos poliacrilicos e ésteres de ácidos poliacrilicos, ácidos polimetacrilico e ésteres de ácido polimetacrilico, polivinilacetatos e polivinilálcoois e polivinilacetateftalatos (PVAP), polivinilpirrolidona (PVP), copolimero de acetato de PVY/vinila, e ácidos policrotônicos; também adequados são ftalato succinatos, gelatina, gelatina reticulada, goma-laca, derivados quimicos do amido solúveis em água, acrilatos e metacrilatos cationicamente modificados que possuam, por exemplo, um grupo amino terciário ou quaternário, tal como o grupo dietilaminoetila, que pode ser quaternizado, se desejado e outros polimeros semelhantes.
Tais diluentes pode opcionalmente ser adicionado em qualquer quantidade desejada desejavelmente dentro do intervalo de até cerca de 80%, desejavelmente de cerca de 3% a 50% e mais desejavelmente dentro do intervalo de 3% a 20% com base no peso de todos os componentes do filme.
Outros aditivos podem fluir agentes opacificantes e, tais como os óxidos de aluminio e magnésio, silicio, titânio, etc, desejavelmente, numa faixa de concentrações de cerca de 0,02% a cerca de 3%, em peso, e desejavelmente cerca de 0,02% a cerca de 1% com base no peso de todos os componentes do filme.
Outros exemplos de aditivos são plastificantes que incluem óxidos de polialquileno, tais como polietileno glicóis, polipropileno glicóis, polietileno-propileno glicóis, plastificantes orgânicos com baixo peso molecular, tais como glicerol, monoacetato de glicerol diacetato ou triacetate, triacetina, polissorbato, álcool cetil glicólico, propileno, dietilsulfosuccinato de sódio sorbitol, citrato de trietila, citrato de tributila e semelhantes, adicionados em concentrações que variam de cerca de 0,5% a cerca de 30%, e desejavelmente compreendida entre cerca de 0,5% a cerca de 20% com base no peso do polimero.
Podem ainda ser adicionados compostos para melhorar as propriedades de textura do material de amido, tais como gorduras animais ou vegetais, desejavelmente na sua forma hidrogenada, especialmente aquelas que são sólidos à temperatura ambiente. Estas gorduras desejavelmente têm um ponto de fusão de 50 0 C ou superior. São preferidos os tri- glicerideos com ácidos graxos Ci2c Ci4, Cig, Cig, C20 θ 022-
Estas gorduras podem ser adicionadas isoladamente sem a adição de diluentes ou plastificantes e pode ser vantajosamente adicionado sozinho ou juntamente com mono e/ou di-glicéridos ou fosfatidos, especialmente lecitina. 0 mono-e di-glicéridos são desejavelmente derivado dos tipos de gorduras acima descritos, isto é, com ácidos graxos C12, C14, 016/ 018/ C20 θ 022-
As quantidades totais utilizadas das gorduras, mono-, di-gliceridicas e/ou lecitinas são de até cerca de 5% e de preferência dentro da faixa de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição total do filme.
Ainda pode ser útil adicionar-se dióxido de silicio, silicato de cálcio ou dióxido de titânio em uma concentração de cerca de 0,02% a cerca de 1% em peso da composição total. Estes compostos atuam como agentes de fluxo e opacificantes.
A lecitina é um agente tensoativo para utilização nos filmes aqui descritos. A lecitina pode ser incluída na matéria-prima em uma quantidade de cerca de 0,25% a cerca de 2,00% em peso. Outros agentes de superfície, ou seja agentes tensoativos, incluem, mas não estão limitados a, cetil sulfato de sódio, álcool laurílico, os vãos ™ e Tweens ™ que estão comercialmente disponíveis a partir de ICT Americas Inc., óleos etoxilados, incluindo óleos de rícino etoxilado, tais como Cremophor ® EL, que é comercialmente disponível a partir de BASF, são também úteis. Carbowax ™ é ainda um outro modificador que é muito útil na presente invenção. Tweens ™ ou combinações de agentes tensoativos pode ser utilizado para alcançar o desejado equilíbrio hidrofilico-lipofilico ("HLB"). A presente invenção, no entanto, não requer o uso de um tensoativo de filmes ou de formação de filme e as composições da presente invenção podem ser essencialmente livre de um tensoativo enquanto continua a fornecer as características desejáveis de uniformidade da presente invenção.
Outros ingredientes incluem ligantes que contribuem para a facilidade de formação e qualidade geral dos filmes. Exemplos não limitativos de agentes ligantes incluem amidos, amidos pregelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidone, e polivinilalcoois.
Outros aditivos potenciais incluem agentes de reforço de solubilidade, tais como substâncias que formam compostos de inclusão com componentes ativos. Tais agentes podem ser úteis para melhorar as propriedades de princípios ativos muito insolúveis e/ou instáveis. Em geral, estas substâncias se encontram na forma de anel com moléculas hidrofóbicas com cavidades internas e exteriores hidrofilicas. Princípios ativos insolúveis e/ou instáveis podem caber dentro da cavidade hidrofóbica, produzindo assim um complexo de inclusão, que é solúvel em água. Consequentemente, a formação do complexo de inclusão permite que ativos muito insolúveis e/ou instáveis sejam dissolvidos em água. Um exemplo .particularmente desejável de tais agentes são ciclodextrinas, que são carboidratos ciclicos derivados de amido. Outras substâncias semelhantes, no entanto, são consideradas também dentro do âmbito da presente invenção.
Corantes adequados incluem corantes de medicamentos, alimentos e cosméticos (FD & C), corantes de drogas e corantes cosméticos (D & C) , ou corantes de exterior de drogas e corantes cosméticos (ext. D & C). Estes corantes são corantes sintéticos, os seus conjuntos correspondentes, e certos corantes naturais e seus derivados. Conjuntos são corantes absorvidos em hidróxido de aluminio.
Outros exemplos de agentes corantes incluem corantes azo conhecidos, pigmentos orgânicos ou inorgânicos, ou agentes corantes de origem natural. Pigmentos inorgânicos são preferidos, tais como os óxidos de ferro ou de titânio, estes óxidos sendo adicionados em concentrações que variam de cerca de 0,001 a cerca de 10% e, de preferência, de cerca de 0,5 a cerca de 3%, com base no peso de todos os componentes.
Sabores podem ser escolhidos a partir de liquidos aromatizantes sintéticos e naturais. Uma lista ilustrativa de tais agentes incluem óleos voláteis, os óleos aromatizantes sintéticos e aromatizantes aromáticos, óleos, liquidos, oleorresinas ou extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutos, caules e suas combinações. Uma lista não limitativa representativa de exemplos inclui os óleos de hortelã, cacau, e óleos de citricos, como limão, laranja, lima, grapefruit e toranja e essências de frutas incluindo maçã, pera, pêssego, uva, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, alperce ou outros aromas de frutaos.
Outros aromatizantes úteis incluem aldeidos e ésteres, tais como benzaldeido (cereja, amêndoas), citral ou seja, alfacitral (limão, lima), neral, isto é, beta-citral (limão, lima), decanal (laranja, limão), aldeido C-8 (frutos citricos), aldeido C-9 (frutos citricos), aldeido C-12 (frutos citricos), aldeido para-iyi (cereja, amêndoas), 2,6- dimetiloctanol (frutos verdes), e 2-dodecenal (citricos, mandarina), suas combinações e semelhantes.
Os adoçantes podem ser escolhidos dentre a lista não limitativa que compreende: glicose (xarope de milho), dextrose, açúcar invertido, frutose, e suas combinações; sacarina e seus vários sais tais como o sal de sódio; edulcorantes dipeptidicos como o aspartame; compostos di- hidrocalcona, a glicirrizina; Stevia rebaudiana (Stevioside); derivados clorados de sacarose, tais como sucralose, álcoois de açúcar tais como sorbitol, manitol, xilitol, e semelhantes. Também contemplados são hidrogenados hidrolisados de amido eo edulcorante sintético 3,6-dihidro-6- metil-1-1-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2 ,2-dióxido, em particular o sal de potássio (acesulfame-K), de sódio e sais de cálcio e do mesmo, e naturais edulcorantes intensivos, tais como Lo Han Kuo. Outros adoçantes podem também ser utilizados.
Componentes anti-espuma e/ou de formação de espuma podem também ser utilizados com os filmes. Estes componentes auxiliam na remoção de ar, tal como o ar retido a partir das composições de formação de filme. Tal ar retido pode conduzir a filmes não uniformes.
Dimeticona é particularmente útil como um agente anti- formação de espuma e/ou agente desespumante. A presente invenção, no entanto, não é limitada e outros agentes anti- espuma e/ou de formação de espuma podem ser utilizados adequadamente.
Por uma questão relacionada, agentes de dimeticona e afins podem ser utilizados para fins de densificação. Mais especificamente, tais agentes podem facilitar a remoção de espaços vazios, ar, umidade, e componentes análogos indesejáveis, proporcionando assim matéria mais densa e filmes, portanto, mais uniformes. Agentes ou componentes que executam esta função podem ser chamados de densificadores ou agentes de densificação. Como descrito acima, ar aprisionado ou componentes indesejáveis podem levar a filmes não uniformes.
A dimeticona é geralmente utilizada no campo médico como um tratamento para gases ou cólicas em bebês. A dimeticona é uma mistura de polimeros lineares de siloxano totalmente metilados contendo unidades de repetição de polidimetilsiloxano que é estabilizado com terminação trimetilsiloxi unida e bloqueada e dióxido de silicio. Esta geralmente contém polidimetilsiloxano 90,5 a 99% e dióxido de silicio 4 a 7%. A mistura é um fluido cinza, translúcido e viscoso que é insolúvel em água.
Quando dispersa em água, a dimeticona vai espalhar em toda a superfície, formando um fino filme de baixa tensão superficial. Desta forma, dimeticona reduz a tensão superficial de bolhas de ar localizadas na solução, tais como bolhas da espuma, provocando o seu colapso. A função da dimeticona imita a ação dupla de óleo e de álcool em água. Por exemplo, em uma solução oleosa, quaisquer bolhas de ar aprisionadas irão subir para a superfície e se dissipar mais rapidamente e facilmente, porque um liquido oleoso tem uma densidade mais leve em comparação com uma solução de água. Por outro lado, uma mistura de álcool/água é conhecida a densidade mais baixa que a água, bem como com menor tensão superficial do que a água. Assim, quaisquer bolhas de ar aprisionadas no interior desta solução de mistura irão também ser facilmente dissipadas.
Uma solução de dimeticona fornece ambas estas vantagens. Ele reduz a energia de superficie de quaisquer bolhas de ar que estejam presas no interior da solução aquosa, assim como a redução da tensão superficial da solução aquosa. Como resultado desta única funcionalidade, a dimeticona tem uma propriedade anti-formação de espuma excelente, que pode ser utilizada em processos fisiológicos (anti-gás no estômago), bem como para quaisquer processos externos que requiram a remoção de bolhas de ar a partir de um produto.
A fim de impedir a formação de bolhas de ar nos filmes, a etapa de mistura pode ser realizada sob vácuo. No entanto, logo que a etapa de mistura é completada e a solução de filme é retornada para a condição atmosfera normal, o ar será re- introduzido ou em contato com a mistura. Em muitos casos, pequenas bolhas de ar vão ser novamente presas dentro desta solução viscosa polimérico. A incorporação de dimeticona na composição formadora de filme reduz substancialmente ou elimina a formação de bolhas de ar.
A dimeticona pode ser adicionada à mistura de formação de filme como um agente anti-formação de espuma numa quantidade de cerca de 0,01 por cento em peso a cerca de 5,0 por cento em peso, mais desejavelmente entre cerca de 0,05 por cento em peso a cerca de 2,5 por cento em peso e, mais desejavelmente, entre cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 1,0 por cento em peso.
Quaisquer outros componentes opcionais descritos no documento de patente norte-americano US No. 7,425,292 e no pedido de patente norte-americano US N° 10/856,176, referido acima, também podem ser incluidos nos filmes aqui descritos.
Quando a forma de dosagem inclui pelo menos um antagonista, pode ser desejável se controlar a liberação do antagonista, de modo a atrasar ou prevenir a liberação total do antagonista na dose quando tomada por via oral. Desejavelmente, a forma de dosagem é uma composição de filme auto-sustentada, que é colocado na cavidade oral do usuário. Em uma forma de dosagem que será colocada na cavidade oral, é desejado se absorver o agonista bucalmente, de modo a proporcionar a integração rápida do agonista para o corpo do usuário. Ao mesmo tempo, pode ser desejado se prevenir ou reduzir a absorção de qualquer antagonista bucalmente, permitindo assim que o antagonista seja engolido e destruído no estômago. A redução da absorção de um antagonista pode ser alcançada através de meios físicos, tais como, encapsulando- se o antagonista em um material que bloqueia a absorção. É desejado, no entanto, se reduzir a absorção do antagonista por meios químicos, tais como, controlando-se o pH local da dosagem.
Verificou-se que, ao controlar o pH local da forma de dosagem, a liberação e/ou a absorção dos agentes ativos das mesmas pode ser controlada. Por exemplo, em uma dosagem que inclui uma quantidade de um agonista, o pH local pode ser controlado a um nível que maximiza a sua liberação e/ou absorção para a cavidade oral do usuário. Em dosagens que incorporam uma quantidade de um agonista e uma quantidade de um antagonista, o pH local pode ser controlada a um nível que maximiza a liberação e/ou absorção do agonista, enquanto, simultaneamente, minimiza a liberação e/ou absorção do antagonista.
A forma de dosagem inclui, de preferência, uma combinação de um agonista parcial e de um antagonista, enquanto que a dosagem tem um pH controlado. Em uma forma de realização, o agonista parcial pode incluir buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, enquanto que o antagonista inclui naloxona ou um seu sal terapeuticamente aceitável. Deve ser entendido que a presente invenção não está limitada ao uso de buprenorfina e naloxona e que qualquer agonista (ou agonista parcial) e qualquer antagonista pode ser incorporado na presente invenção para uso no tratamento da dependência de drogas. O agonista e o antagonista opcional devem ser selecionados dentre aqueles agonistas e antagonistas que são úteis no tratamento da dependência particular do narcótico a ser tratado.
Como discutido acima, o pH do local da dosagem é, de preferência, controlado para proporcionar a liberação desejada e/ou absorção do agonista e antagonista.
A buprenorfina é conhecida por ter um pKa de cerca de 8,42, enquanto que a naloxona tem um pKa de cerca de 7,94. De acordo com a teoria de partição de pH, seria de se esperar que a saliva (que tem um pH de cerca de 6,5) iria maximizar a absorção de ambos os principios ativos. No entanto, foi surpreendentemente determinado pelos requerentes que por meio de tampão a dosagem segue para um nivel de pH particular, em que os niveis ótimos de absorção do agonista e do antagonista podem ser alcançados. Desejavelmente, o pH local de uma composição incluindo um agonista e um antagonista é entre cerca de 2 a cerca de 4, e mais desejavelmente é de 3 a 4. Neste nivel de pH local, a absorção ótima do agonista e do antagonista é alcançada. Como será descrito com mais detalhes nos Exemplos a seguir, controlando-se o pH local das composições de filme da presente invenção proporciona-se um sistema no qual a liberação é a desejada e/ou a absorção dos componentes é bioequivalente a uma apresentada por um comprimido de Suboxone® semelhante.
Em uma forma de realização, a forma de dosagem é um filme auto-sustentado. Nesta forma de realização, a dosagem em filme inclui uma matriz portadora de polimero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e um agonista. O tampão é, de preferência, capaz de fornecer um pH local da composição dentro de um intervalo que proporciona o desejado nivel de absorção da buprenorfina. A dosagem resultante é uma composição em filme que permite uma liberação rápida e eficaz de buprenorfina na cavidade oral do usuário. Ao mesmo tempo, a composição em filme tem, de preferência, um perfil de adesão suficiente, de tal modo que o filme não pode ser facilmente removido da cavidade oral do usuário uma vez que tenha sido colocado na referida cavidade, a liberação completa da buprenorfina, de preferência, se dá dentro de menos do que cerca de 30 minutos e, de preferência, esta permanece na cavidade oral durante pelo menos 1 minuto.
Como explicado acima, o fornecimento de um nivel farmaceuticamente aceitável de um agonista é útil no tratamento daqueles com dependência de narcóticos, e pode ser desejável proporcionar a buprenorfina em combinação com naloxona (um antagonista) de modo a reduzir o efeito do agonista e, portanto, ajuda na redução da dependência do entorpecente. Por isso, pode ser desejável se combinar o agonista de opióide (ou um agonista parcial) na composição em filme com um antagonista de opióide ou um sal farmaceuticamente aceitável. Os princípios ativos podem ser dispersos por todo a dosagem separadamente ou eles podem ser combinados em conjunto e dispersos na dosagem. Mais desejavelmente o antagonista inclui naloxona, mas qualquer antagonista adequado de base pode ser selecionado, como desejado. O antagonista pode, opcionalmente, ser solúvel em água, de modo a tornar a separação do antagonista e do agonista dificil, diminuindo, desse modo, o potencial de abuso do agonista.
Tal como acontece com um filme incluindo um agonista, um filme incluindo um agonista e um antagonista é desejavelmente de um pH controlado, através da inclusão de um tampão. Nos filmes de tal conjunto, descobriu-se que o pH local da composição do filme deve ser, de preferência, na faixa de cerca de 2 a cerca de 4, e mais preferivelmente cerca de 3 a cerca de 4, de modo a proporcionar um produto bioequivalente como o comprimido disponível comercialmente, Suboxone®. Mais preferivelmente, o pH local da composição de filme é de cerca de 3,5. A este nivel de pH local, a absorção da buprenorfina é otimizada enquanto a absorção da naloxona é inibida.
O filme pode conter qualquer nivel desejado de polimero de formação de filme auto-sustentado, de tal modo que uma composição de filme auto-sustentada é fornecida. Em um forma de realização, a composição contém um filme de polimero formador de filme, numa quantidade de pelo menos 25% em peso da composição. O filme de polimero formador de filme pode, alternativamente estar presente numa quantidade de pelo menos 50% em peso da composição. Como explicado acima, o filme de qualquer polimero formador de filme que confira a mucoadesão e a taxa de dissolução desejada de filme pode ser utilizado, como desejado.
Qualquer nivel desejado de agonista e antagonista opcional pode ser incluido na dosagem, de modo a proporcionar o efeito desejado. Em uma forma de realização particular, a composição de filme inclui cerca de 2 mg a cerca de 16 mg de agonista por dosagem. Mais desejavelmente, a composição de filme inclui cerca de 4 mg a cerca de 12 mg de agonista por dosagem. Se desejado, a composição de filme pode incluir cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg de antagonista por dosagem. Mais desejavelmente, a composição de filme inclui cerca de 1 mg a cerca de 3 mg de antagonista por dosagem. Se um antagonista é incorporado no filme, a composição de filme pode incluir o antagonista em uma proporção de cerca de 6 : 1 a 2 : 1 de agonista para antagonista. Mais desejavelmente, a composição de filme contém cerca de 4:1 de agonista para antagonista por dosagem. Por exemplo, em uma forma de realização, a dosagem inclui um agonista em uma quantidade de cerca de 12 mg e inclui um antagonista em uma quantidade de cerca de 3 mg.
As composições de filme, mais desejavelmente, contêm um tampão, de modo a controlar o pH local da composição de filme. Qualquer nivel desejado de tampão pode ser incorporado na composição de filme de modo a proporcionar o nivel de pH desejado local. 0 tampão é, de preferência, fornecido numa quantidade suficiente para controlar a liberação a partir do filme e/ou a absorção no corpo do agonista e do antagonista opcional. Numa forma de realização desejada, a composição de filme inclui um tampão numa proporção de tampão para agonista em uma quantidade de cerca de 2:1 a cerca de 1:5 (tampão para agonista). 0 tampão pode, em alternativa, ser fornecido numa razão de 1:1 de tampão para agonista. Como afirmado acima, a composição de filme tem, de preferência, um pH local de cerca de 2 a cerca de 4, e mais preferencialmente tem um pH local de cerca de 3,5. Qualquer sistema de tampão pode ser utilizado, como desejado. Em algumas modalidades, o tampão pode incluir citrato de sódio, ácido citrico e suas combinações.
Nesta forma de realização, a composição de filme resultante inclui uma matriz de polimero, um agonista e um antagonista opcional, enquanto que a composição de filme tem um pH local controlado para o nivel desejado. O tampão se encontra, de preferência, presente numa quantidade para proporcionar uma absorção terapeuticamente adequada do agonista, enquanto que, simultaneamente, limitando a absorção do antagonista. Controlando-se do pH local permite-se a liberação desejada e/ou a absorção dos componentes, e proporciona-se, assim, uma dosagem mais útil e eficaz.
A composição de dosagem de filme pode incluir uma matriz portadora de polimero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de agonista, uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista e um sistema de tamponamento. O sistema de tamponamento pode incluir um tampão além de um solvente. 0 sistema de tamponamento desejavelmente inclui um nivel suficiente de tampão de modo a proporcionar um nivel de pH local desejado da composição de dosagem em filme.
Além disso, em um nivel de pH desejado local, o tampão tem, de preferência, uma capacidade de tampão suficiente para manter a ionização do antagonista opcional durante o tempo que a composição está na cavidade oral de um usuário. Mantendo-se a ionização do antagonista pode-se limitar a absorção do antagonista, e assim proporcionar o controle desejado do antagonista. Enquanto a ionização do antagonista é limitada, a ionização do agonista pode não ser tão limitada. Como tal, a forma de dosagem resultante proporciona absorção do agonista para suficientemente apresenta redução e/ou impede a absorção do antagonista. Ao manter o antagonista ionizado e o pH local em que o pH ótimo, o antagonista tem qualquer tipo de absorção limitada, mas faz com que o produto que ser abusado ou tomado esteja presente através de uma via diferente da administração. No entanto, quando tomado na forma administrada, o antagonista tem pouco ou nenhum efeito no bloqueio do agonista.
A composição de dosagem em filme incluindo um agonista pode ser configurada para fornecer um perfil de plasma in vivo com uma concentração média no plasma máxima (Cmax) num intervalo desejado. Foi determinado pelos requerentes que o controle da Cmax da composição em filme permite se controlar a absorção da substância ativa (tal como um agonista) no usuário. A composição de filme resultante é mais eficaz e adequada para entrega a um usuário.
Como foi explicado, a composição de dosagem em filme fornece um resultado bioequivalente a um produto Suboxone® comercialmente disponivel. Como será explicado mais detalhadamente nos Exemplos abaixo, o produto Suboxone® comercialmente disponivel proporciona niveis de absorção diferentes, dependendo da quantidade de buprenorfina e naloxona administrada. A presente invenção proporciona um produto desejavelmente em filme proporcionando liberação bioequivalente a uma do produto Suboxone®. Tal como acontece com o produto Suboxone®, a buprenorfina pode estar presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 16 mg por dose ou, se desejado, cerca de 4 mg a cerca de 12 mg por dose. Além disso, a naloxona pode estar presente em qualquer quantidade desejada, de preferência a cerca de 25% o nivel de buprenorfina. Por exemplo, um produto de filme inventivo pode ter 2 mg de buprenorfina e 0,5 mg de naloxona, 4 mg de buprenorfina e naloxona 1 mg, 8 mg de buprenorfina e naloxona 2 mg, 12 mg de buprenorfina e naloxona 3 mg, 16 mg de buprenorfina e 4 mg de naloxona ou quaisquer quantidades semelhantes.
Foi ainda determinado que, ao se controlar o valor da área média sob a curva (AUC) da composição de filme, uma forma de dosagem mais eficaz pode ser fornecida. Como será descrito em mais detalhe nos exemplos abaixo, a composição de filme da presente invenção, de preferência, proporciona um valor de AUC de modo a proporcionar um resultado bioequivalente como o fornecido para comprimidos comercialmente disponíveis Suboxone®. Em uma forma de realização, a composição de filme pode incluir um valor AUCinf médio de cerca de 6,8 hr.ng/ml ou maior. Alternativamente, a composição de filme pode incluir um valor médio de AUCinf desde cerca de 6,8 hr.ng/ml a cerca de 66 hr.ng/ml.
Como explicado acima, as composições de filme podem incluir naloxona, um antagonista. Quando a composição de filme inclui uma combinação de agonista e antagonista, a composição de filme pode ser configurada para fornecer um determinado Cmax e/ou AUCinf para o antagonista. Por exemplo, quando um agonista de buprenorfina e um antagonista naloxona são incorporados na composição de filme, a naloxona pode ser configurada para fornecer uma Cmax inferior a cerca de 400 pg/ml, inferior a cerca de 318 pg/ml, inferior a cerca de 235 pg/ml, inferior a cerca de 92 pg/ml ou menos do que cerca de 64 pg/ml. Em tais filmes, a naloxona pode fornecer um valor AUCinf médio inferior a cerca de 1030 hr.ng/ml.
Em formulações que incluem um agonista em combinação com um antagonista, a composição de filme pode ser preparada para fornecer uma Cmax desejada e/ou o valor AUCinf para cada um dos agonistas e antagonistas. Em uma forma de realização, composição em filme fornece um perfil de plasma in vivo tendo uma Cmax de menos de cerca de 6,4 ng/ml para o agonista e um perfil de plasma in vivo tendo uma Cmax inferior a cerca de 400 pg/ml para o antagonista. Em tais modalidades, a formulação pode fornecer um valor AUCinf de mais de cerca de 6,8 hr.ng/ml para o agonista. Se desejado, a formulação pode fornecer um valor AUCinf inferior a cerca de 1030 hs.pg/ml para o antagonista. Tais composições podem incluir o agonista e o antagonista em qualguer quantidade desejada, e numa forma de realização preferida, a composição inclui de cerca de 2 mg a cerca de 16 mg do agonista por dose e cerca de 0,5 mg a cerca de 4 mg do antagonista por dosagem.
A presente invenção proporciona um método de tratamento de dependência de narcóticos em um paciente. Em uma forma de realização, o paciente é dependente de narcóticos opiáceos, mas o paciente pode ter uma dependência de narcóticos não opióides. Desejavelmente, o paciente é tratado fornecendo-se uma dose para o paciente, o que proporciona uma liberação eficaz de agentes ativos mas, simultaneamente, proporciona uma aderência adequada de modo que a dosagem não pode ser facilmente removida. Em um método de tratamento, uma composição de filme oralmente dissolúvel é fornecida a um paciente.
Dependendo do narcótico particular, do qual o paciente é dependente, a composição de filme pode incluir um ou mais componentes ativos particulares. Em uma forma de realização, a composição de filme inclui uma matriz portadora de polimero e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista. Desejavelmente, o agonista é um agonista parcial. Para dependência de opiáceos, o agonista pode ser um agonista de opióides, tais como a buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A composição de filme inclui, de preferência, um tampão numa quantidade suficiente para controlar o pH local da composição de filme. Qualquer sistema de tampão pode ser utilizado, incluindo citrato de sódio, ácido citrico, e combinações dos mesmos. Em composições unicamente incluindo um agonista, o pH local da composição de filme é desejavelmente de cerca de 5 a cerca de 6,5, e mais desejavelmente o pH local é de cerca de 5,5. Neste nivel, a absorção do agonista é mais eficaz. Para tratar a dependência, a composição de filme é administrada ao paciente, mais desejavelmente dentro da cavidade oral do paciente.
Se desejado, a composição pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista, para evitar o abuso do agonista. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um antagonista pretende referir-se a uma quantidade do antagonista que pode ser útil no desvio de abuso do agonista por um usuário. O antagonista pode ser qualquer antagonista desejado, e em uma forma de realização ele inclui a naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A composição de filme é, de preferência, administrada a um paciente através da cavidade oral do paciente, mas pode ser administrada em qualquer meio desejado. A composição de filme oralmente dissolúvel é, então, deixada para dissolver-se na cavidade oral do paciente durante um tempo suficiente de modo a libertar a substância ativa no mesmo. Em algumas modalidades, a composição de filme pode permanecer na cavidade oral durante pelo menos 30 segundos e em algumas modalidades pode permanecer na cavidade oral durante pelo menos 1 minuto. Após a composição de filme ser colocada na cavidade oral do paciente, o filme, de preferência, torna-se suficientemente aderido de modo a tornar a sua remoção dificil. Após a composição de filme ter sido administrada ao paciente, a substância ativa é suficientemente liberada a partir da composição e deixada para ter efeito sobre o paciente.
As composições de filme da presente invenção podem ser formadas através de qualquer processo desejado. Os processos adequados são apresentados nos documentos de patente norte- americanos US N 0 7,425,292 e 7,357,891, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Em uma forma de realização, a composição de dosagem em filme é formada por preparação de uma primeira composição molhada, a composição úmida, incluindo uma matriz de veiculo polimérico, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista e um tampão numa quantidade suficiente para controlar o pH local da composição a um nivel desejado. A composição molhada é convertida em um filme e, em seguida, secada suficientemente para formar uma composição de filme auto-sustentada. A composição molhada pode ser convertida em dosagens individuais, ou pode ser convertida em uma folha, onde a folha é então cortada em dosagens individuais. O agonista pode ser um agonista parcial. Se desejado, a composição úmida pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista.
O agonista e o antagonista opcional são, de preferência, selecionados para tratar uma dependência de um narcótico em particular. Para dependência dos opiáceos, por exemplo, o agonista pode incluir buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, enquanto que o antagonista pode incluir naloxona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O pH local da composição de filme é desejavelmente mantido em cerca de 2 a cerca de 4. EXEMPLOS Exemplo 1 - Composição em filme de buprenorfina/naloxona em diferentes dosagens
Exemplo 2 - estudos de absorção para produtos Suboxone® 
Usando-se os dados da Tabela 2, os dados de absorção para os comprimidos Suboxone® para outros niveis de buprenorfina e naloxona são apresentados na Tabela 2A, abaixo. 5 Tabela 2A - dados de absorção extrapolados para produtos Suboxone® 
Utilizando-se os dados gerados para os comprimidos de Suboxone® na Tabela 2, acima, intervalos aceitáveis de 5 bioequivalência são gerados para proporcionar um nivel de tratamento equivalente, conforme o comprimido Suboxone®. Tal como é atualmente entendido, um produto proporciona um efeito bioequivalente se este fornece niveis de absorção de entre cerca de 80% a cerca de 125% do comprimido Suboxone® de 10 referência. A absorção nesta faixa é considerada como sendo bioequivalente. Tabela 3 - Faixa aceitável de bioequivalência para
Assim, para ser considerada bioequivalente ao comprimido Suboxone®, a Cmax de buprenorfina deve estar entre cerca de 0, 624 e 5, 638 e as AUC de buprenorfina devem estar entre cerca de 5,431 a cerca de 56,238. De modo semelhante, para 5 ser considerado bioequivalente ao comprimido Suboxone®, a Cmax de naloxona deve estar entre cerca de 41,04 a cerca de 323,75 e a AUC da naloxona deve estar entre cerca de 102,88 a cerca de 812,00.
Vários produtos em filme foram preparados e testados para os dados de absorção, incluindo a Cmax e niveis de absorção AUC. Os produtos testados incluiram tiras de filme da presente invenção, as tiras de filme tendo ou 2 mg ou 16 15 mg de buprenorfina, bem como 0,5 mg ou 4,0 mg de naloxona. Estes produtos foram testados para os niveis de absorção, com as quantidades listadas na Tabela 4, abaixo. Tabela 4 - dados de absorção para os produtos de filme da presente invenção, a pH 3,5.
Como pode ser visto, nesta experiência, os valores de absorbância para a buprenorfina foram encaixados na faixa de bioequivalência avaliada acima. Os filmes da invenção foram, portanto, determinados como tendo fornecido uma absorção 5 bioequivalente de buprenorfina a um pH local de 3,5 - como os comprimidos Suboxone® comercialmente disponíveis. Os valores para a absorção de naloxona se encontraram muito perto do intervalo bioequivalente da Suboxone®. Uma absorção ligeiramente maior de naloxona não foi devida ao pH local, 10 mas sim a uma quantidade de tampão (capacidade do tampão, como discutido anteriormente). Isto é confirmado pelo fato de que a dose mais baixa de 2/0,4 mg está no intervalo para a naloxona; e isto é devido a maior capacidade de tampão, em comparação com a dose 2/0,4 como apontado no gráfico de 15 capacidade de tampão.
Dosagens em filme foram preparadas para uso em um estudo in vivo para determinar a biodisponibilidade de buprenorfina/naloxona em comprimidos e formulações de filmes. Especificamente, os filmes foram testados para determinar se o filme proporciona um efeito bioequivalente ao de uma formulação de comprimido. 5 Três formulações de filme, incluindo 8 mg de buprenorfina e 2 mg de naloxona foram preparadas, cada uma sendo tamponada a um pH diferente. 0 primeiro filme não incluiu qualquer tampão, proporcionando um pH local de cerca de 6,5. A segunda foi tamponada a um nivel de pH local de 10 cerca de 3 a 3,5. A terceira foi tamponada a um valor de pH local de cerca de 5 a 5,5. As formulações são apresentadas na Tabela 5, abaixo. Tabela 5 - Formulações de filmes de teste em vários niveis de pH .
A composição de dosagem em filme com filme tendo um pH 5 local de 6,5 foi analisada. Especificamente, a formulação do teste 1, tal como preparada no Exemplo 5, foi analisada in vivo para determinar a absorção de buprenorfina e de naloxona. 0 filme comparativo foi comparado com a absorção de buprenorfina e de naloxona fornecida por um comprimido de dose unitária (Suboxone®). 0 filme de teste foi comparado para determinar se ele pode ter um efeito bioequivalente como o produto na forma de comprimido. 5 Os resultados para formulação de teste 1, que tinha um pH local de cerca de 6,5, em comparação com o comprimido de dose unitária, são apresentados nas Tabelas 6 e 7, abaixo. Tabela 6 - Dados de absorção de Buprenorfina in vivo para formulação de teste 1.
Tabela 7 - Dados de absorção in vivo de naloxona para formulação de teste 1 
Como pode ser visto, os dados in vivo indicam que a buprenorfina é absorvida muito bem a partir da formulação em filme a um pH local de 6,5, quando combinados intimamente com 5 dados de absorção vistos para Suboxone®, comprimido de dose unitária. No entanto, a absorção foi também maximizada para a naloxona, que era indesejável. Foi determinado que um filme com uma combinação de buprenorfina e naloxona e um pH local de 6,5 não proporciona um efeito bioequivalente como o 10 comprimido de Suboxone® para buprenorfina e naloxona.
Tendo sido determinada a absorção de buprenorfina e naloxona em filme tendo um pH local de 6,5, uma composição de dosagem em filme de filme tendo um pH local de 5 a 5,5 foi analisada. Especificamente, formulação de teste 3, tal como preparada no Exemplo 5 foi analisada in vivo para determinar a absorção de buprenorfina e de naloxona. Os filmes 5 comparativos foram comparados com a absorção de buprenorfina e naloxona fornecida pelo comprimido de dose unitária Suboxone®. 0 filme de teste foi comparado para determinar se ele pode ter um efeito bioequivalente ao do comprimido Suboxone®. 10 Os resultados para formulação de teste 3, que tinha um pH local de cerca de 5 a 5,5, em comparação com o comprimido Suboxone®, são apresentados nas Tabelas 8 e 9, abaixo. Tabela 8 - dados de absorção in vivo de Buprenorfina para formulação de teste 3
Tabela 9 - Dados de absorção in vivo de naloxona para formulação de teste 3 
Como pode ser visto, os dados in vivo indicaram que a absorção de buprenorfina aumentou à medida que o nivel de pH local diminuia. Verificou-se que diminuindo o pH local de 6,5 5 para 5,5, a absorção de buprenorfina se movia para um nivel mais longe que o comprimido de dose unitária. Além disso, os valores de naloxona não fornecem um resultado bioequivalente como o comprimido de dose unitária. Assim, foi determinado que o filme tendo um pH local de 5,5 não fornece um resultado bioequivalente ao do comprimido Suboxone® para buprenorfina e naloxona.
Notou-se que através da redução do pH local do filme para um nivel de 5,5, seria fornecido um aumento do nivel de absorção de buprenorfina. Assim, pode ser desejável se tamponar uma composição de filme incorporando buprenorfina a um nivel de pH de cerca de 5,5 para, proporcionar uma absorção aumentada.
Tendo se determinado a absorção de buprenorfina e de naloxona em filmes tendo um pH local de 6,5 e 5,5, um filme de composição de dosagem de filme tendo um pH local de cerca de 3 a 3,5 foi analisado. Assumiu-se que a absorção de buprenorfina continuaria a ser aumentada, uma vez que se havia demonstrado se encontrar num pH local de 5,5. Assim, foi assumido que a um pH local de 3,5, o filme não seria bioequivalente ao comprimido.
Especificamente, uma formulação de teste 2, tal como preparada no Exemplo 5, foi analisada in vivo para determinar a absorção de buprenorfina e de naloxona. Os filmes comparativos foram comparados com a absorção de buprenorfina e de naloxona fornecida pelo comprimido de dose unitária Suboxone®. 0 filme de teste foi comparado para determinar se este pode ter um efeito bioequivalente como o produto na forma de comprimido. 5 Os resultados para formulação de teste 2, que tinha um pH local de cerca de 3 a 3,5, em comparação com o comprimido Suboxone®, são apresentados nas Tabelas 10 e 11, abaixo. Tabela 10 - Dados de absorção in vivo de Buprenorfina para formulação de teste 2.
Tabela 11 - Dados de absorção in vivo de naloxona para a formulação de teste 2. 
Como pode ser visto, os dados in vivo indicaram que a absorção de buprenorfina era substancialmente bioequivalente a uma do comprimido de dose unitária quando a composição em filme com pH local foi reduzida para cerca de 3 a 3,5. Este 5 resultado foi surpreendente, uma vez que não parecem seguir a teoria de partição de pH. Além disso, a um pH local de cerca de 3 a 3,5, verificou-se que a absorção de naloxona foi substancialmente bioequivalente a uma do comprimido de dose unitária. 10 Assim, foi determinado que o produto em filme incluindo buprenorfina e naloxona, a um pH local de 3 a 3,5 é substancialmente bioequivalente ao comprimido Suboxone® de dose unitária.
Diversas composições de filme, incluindo buprenorfina e naloxona em dosagens 8/2 mg e 2/0,4 mg, e tendo diferentes valores de pH local de 6,5 a 3,5, foram preparadas e analisadas. Os dados foram normalizados e comparados com o comprimido de dose unitária. Os resultados são apresentados 10 na Tabela 12, abaixo. Tabela 12 - valores normalizados de filme de naloxona comparados com comprimido
Os dados indicam que não só o pH local é de importância significativa, mas a quantidade de tampão presente na fórmula é também importante. A melhoria da dose de 8/2 para a dose de 2/0,4 (a um pH local de 3,5) demonstra esta importância. A dose 8/2 tem uma razão de tampão/naloxona de 0,67, e esta dose forneceu limites aceitáveis em resultados bioequivalentes. Em contraste, a dose 2/0,4 tem uma proporção de tampão/naloxona de 2,68, e fornece um valor de absorção de mais do que a dose bioequivalente 8/2.
De fato, os dados mostram que a dose 2/0,4 a um pH local de 3,5 tem uma absorção ainda menor do que o comprimido 10 bucal de dose unitária, como visto a partir dos valores normalizados para a AUC e Cmax. Isto demonstra que a absorção ainda menor da naloxona ocorre para a formulação de filme a um pH local de 3,5 quando comparada a uma formulação do comprimido. Dado o objetivo de reduzir a absorção de naloxona, parece que o produto em filme tamponado a um pH local de 3,5 com uma proporção de tampão de tampão/naloxona de 2,68 fornece resultados ainda melhores do que a formulação de comprimido de Suboxone®.
Claims (19)
1. Composição de dosagem em filme caracterizada pelo fato de que compreende: a. uma matriz portadora polimérica; b. uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; c. uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e d. um tampão em quantidade para fornecer um pH local da referida composição em um valor suficiente para otimizar a absorção da referida buprenorfina; em que a composição tem um pH local de 2 a 4; em que a referida buprenorfina está presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 16 mg por dosagem; em que a relação em peso de buprenorfina para naloxona é de cerca de 4:1; e em que o referido tampão está presente em uma quantidade de cerca de 2:1 a cerca de 1:5 por peso de tampão para buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pH local é de cerca de 3 até cerca de 4.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o pH local da referida composição é de cerca de 3,5.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida matriz portadora polimérica compreende pelo menos um polímero em uma quantidade de pelo menos 25%, em peso, da referida composição.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tampão está presente em uma quantidade de cerca de 2:1 até cerca de 1:5 em peso, de tampão para buprenorfina.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida matriz portadora polimérica compreende pelo menos um polímero formador de filme autossustentado.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a matriz portadora polimérica compreende óxido de polietileno isoladamente ou em combinação com um segundo componente polimérico.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o segundo componente polimérico compreende um polímero celulósico hidrofílico, por exemplo, hidroxipropil celulose e/ou hidroxipropilmetil celulose.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peso molecular do óxido de polietileno está na faixa de 100.00 a 900.000, mais especificamente, a partir de cerca de 100.000 a 600.00, e mais especificamente, a partir de cerca de 100.000 a 300.000.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a buprenorfina está presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 16 mg por dosagem; e, em que naloxone está presente em uma quantidade de cerca de 25% do nível de buprenorfina, por exemplo, 2 mg de buprenorfina e 0,5 mg de naloxone; 4 mg de buprenorfina e 1 mg de naloxone; 4 mg de buprenorfina e 2 mg de naloxone; 12 mg de buprenorfina e 3 mg de naloxone ou 16 mg de buprenorfina e 4 mg de naloxone.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tampão compreende citrato de sódio, ácido cítrico e combinações dos mesmos.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tampão compreende ácido acético, acetato de sódio e suas combinações.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é um filme autossustentado compreendendo: a. uma matriz portadora polimérica; b. uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; uma quantidade terapeuticamente eficaz de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e c. um tampão em quantidade para fornecer um pH local da referida composição em um valor suficiente para otimizar a absorção da referida buprenorfina; em que: em que a composição tem um pH local de 2 a 4; opcionalmente cerca de 3,5; a matriz polimérica compreende um polímero formador de filme em uma quantidade de pelo menos 25 % por peso da composição; o tampão compreende citrato de sódio, ácido cítrico e suas combinações; a relação em peso de buprenorfina para naloxona é de cerca de 4:1; a referida buprenorfina está presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 16 mg por dosagem;e em que o referido tampão está presente em uma quantidade de cerca de 2:1 a cerca de 1:5 por peso de tampão para buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende: (i) uma combinação de buprenorfina e naloxona na razão de 16:4, compreendendo: - 17,28 mg de cloridrato de buprenorfina; - 4,88 mg de dihidrato de cloridrato de naloxona; - 27,09 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 200.000); - 12,04 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 100.000); - 4,82 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 900.000); - 12,04 mg de maltitol; - 6,0 mg de flavorizante - 5,92 mg de Ácido cítrico, USP; - 4,22 mg de HPMC; - 3,0 mg de Ace-K; - 2,68 mg de Citrato de sódio, anidro; e - 0,03 mg de corante; em que a composição possui um peso total de 100 mg; ou (ii) uma combinação de buprenorfina e naloxona na razão 12:3, compreendendo: - 12,96 mg de cloridrato de buprenorfina; - 3,66 mg de dihidrato de cloridrato de naloxona; - 20,32 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 200.000); - 9,03 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 100.000); - 3,62 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 900.000); - 9,03 mg de maltitol; - 4,5 mg de flavorizante - 4,44 mg de Ácido cítrico, USP; - 3,16 mg de HPMC; - 2,25 mg de Ace-K; - 2,01 mg de Citrato de sódio, anidro; e - 0,02 mg de corante; em que a composição possui um peso total de 75 mg; ou (iii) uma combinação de buprenorfina e naloxona na razão 8:2, compreendendo: - 8,64 mg de cloridrato de buprenorfina; - 2,44 mg de dihidrato de cloridrato de naloxona; - 13,55 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 200.000); - 6,02 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 100.000); - 2,41 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 900.000); - 56,02 mg de maltitol; - 3,0 mg de flavorizante - 2,96 mg de Ácido cítrico, USP; - 2,11 mg de HPMC; - 1,5 mg de Ace-K; - 1,34 mg de Citrato de sódio, anidro; e - 0,01 mg de corante; em que a composição possui um peso total de 50 mg; ou (iv) uma combinação de buprenorfina e naloxona na razão 2:0,5, compreendendo: - 2,16 mg de cloridrato de buprenorfina; - 0,61 mg de dihidrato de cloridrato de naloxona; - 19,06 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 100.000); - 2,05 mg de Óxido de Polietileno, NF (MW 900.000); - 5,87 mg de maltitol; - 2,4 mg de flavorizante - 2,96 mg de Ácido cítrico, USP; - 2,34 mg de HPMC; -1,2 mg de Ace-K; - 1,34 mg de Citrato de sódio, anidro; e - 0,01 mg de corante; em que a composição possui um peso total de 40 mg.
15. Composição, de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de dependência de narcóticos em um usuário.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada por administração bucal, administração sublingual e suas combinações.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a dita composição permanece na cavidade oral do usuário por um período de pelo menos 1 minuto.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a dita composição permanece na cavidade oral do usuário por um período de pelo menos até 3 minutos.
19. Composição, de acordo com as reivindicações 15 a 18, caracterizada pelo fato de que a dependência de narcóticos e dependência por opióides.
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