CN111212638A - 包括大麻素和千日菊素的组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种固定剂量复合剂(FDC)组合物，其包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素，无论是基本纯净的分离物还是合成物，还是作为精油或植物提取物的组分，或其组合。该组合物被配制为药物组合物、营养食品、药性化妆品、营养化妆品、化妆品或食品。所述药物组合物用于治疗选自以下的胃肠疾病：肠易激病、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征以及急性和慢性胰腺炎或脓毒症。其他药物用途为用作抗过敏药、抗炎剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、镇痛剂、止痛剂、麻醉剂、抗癌药、细胞凋亡诱导剂、抗坏血病剂、退热剂、抗疟疾剂、成瘾镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、利尿剂、止泻药、血管扩张剂或催欲剂。本发明的药物组合物展现出协同效应。

Description

包括大麻素和千日菊素的组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月8日提交的美国临时专利申请系列号62/555,752和2017年11月29日提交的美国临时专利申请系列号62/591,784的优先权，其全部内容通过引用以它们的整体并入本文。

技术领域

在一些实施方式中，本发明涉及固定剂量复合剂(FDC)组合物，更具体地但非排他地涉及包括至少一种大麻素(cannabinoid)和千日菊素(spilanthol)或其组合的组合物，所述大麻素为植物分离物或合成物，其基本上为纯的形式或作为植物提取物或精油的组分，所述千日菊素为分离物或合成物，或基本上是纯的形式或作为植物提取物或精油的组分。本发明的复合剂组合物可用于治疗、预防或改善医学病症并表现出强的协同效应。

背景技术

FDC药物，也称为复合剂药物，是一种固定剂量复合剂，其包括以单一剂型组合的两种或更多种活性药物成分(API)，该单一剂型以固定剂量制造和分配。

在有记载的历史之前人们就已经认识到了植物的巨大药用潜力。

利用药用植物和植物提取物的传统药物已经与现代西方医学并行地实践了几个世纪。在多于300,000种种子植物中，约60％已用于治疗干预，特别是在南美、非洲和亚洲。

大麻，通常被称为大麻叶，是开花植物的属，包括通过植物表型和次级代谢产物谱确定的至少三个种，普通大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和野生大麻(Cannabis ruderalis)。

已发现大麻的活性成分有几种药物用途，其活性成分主要是大麻素大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)和大麻色烯(CBC)。例如，列举几种对于与癌症和化疗相关的恶心和疼痛，与AIDS、关节炎和风湿病、偏头痛、应激和抑郁相关的恶心、疼痛的治疗。

千日菊素，也称为千日菊酰胺(affinin)(C₁₄H₂₃NO，MW：221.339g/mol)是具有几种生物特性和健康效果的在许多不同植物中发现的次级代谢产物生物活性N-烷基酰胺化合物。千日菊素存在于例如长尾葵属(Heliopsislongipes)(也称为奇异果属(chilcuague))中，以及金纽扣属(genus Acmella)的几个种中，例如，A.oleracea，也称为天神草(paracress)和莲雾(jambu)。

像许多植物来源的链酰胺一样，千日菊素(千日菊酰胺)存在有助于保护植物的多种生物活性：抗氧化、抗诱变、抗癌、镇痛、消炎、抗微生物、抗细菌、抗真菌、止痛和内源性大麻素激动剂。

发明内容

本发明提供了固定剂量复合剂组合物(FDC)，更具体地，包括至少一种大麻素和千日菊素或其组合的组合物，该大麻素作为基本上纯的形式的植物分离物或合成物，或作为植物提取物或精油的组分，该千日菊素作为基本上纯的形式的分离物或合成物，或作为植物提取物或精油的组分。还提供了通过向有需要的患者施用治疗上有效量的上述组合物来治疗多种医学病症的方法。

在一些实施方式中，提供了包括至少一种大麻素和千日菊素的组合物，该大麻素作为基本上纯的形式的分离物或合成物，或作为植物提取物或精油的组分，该千日菊素作为分离物或合成物。

在本发明的一些其他实施方式中，提供了包括含大麻素的植物提取物或精油以及千日菊素的组合物。

在一些实施方式中，该组合物包括选自大麻提取物、大麻精油或二者的大麻植物材料，并且进一步包括选自含有千日菊素的提取物、含有千日菊素的精油或二者的含有千日菊素的植物材料。

在一些实施方式中，该组合物包括大麻植物精油和含有千日菊素的精油。

在一些实施方式中，本文提供的组合物包括选自大麻提取物或大麻精油的大麻植物材料，以及千日菊素。

在一些实施方式中，本文提供的组合物包括至少一种大麻素，以及选自含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油或二者的含有千日菊素的植物材料。

在一些实施方式中，本文提供的组合物包括至少一种大麻素和千日菊素。

在一些实施方式中，提供给该组合物的大麻植物材料从选自普通大麻、印度大麻和野生大麻的大麻植物获得。

在一些实施方式中，含有千日菊素的植物材料从赛菊芋属(genus Heliopsis)、金纽扣属或蟛蜞菊属(Wedelia)中的至少一个种获得。在一些实施方式中，至少一个种选自A.ciliata、A.oppositifolia、A.radicans、A.brachyglossa、A.oleracea、A.paniculata、A.uliginosa、Heliopsis longipes(奇异果属)、H.scabra Dunal、H.parvifolia，A.Gray和H.gracilis Nutt.、H.aff.novogaliciana B.L.Turner、H.procumbens Hemls、H.annuaHemls和W.parviceps Blake。

在一些实施方式中，种是Heliopsislongipes(奇异果属)。

在一些实施方式中，千日菊素是具有分子式C₁₄H₂₃NO的烯属异丁酰胺，其异构体、衍生物、盐及代谢产物。

在一些实施方式中，本文提供的组合物包括选自以下的至少一种大麻素：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚(异-THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、大麻二醇(cannabinodiol)(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲基醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、大麻色烯(CBC)、大麻色满酮(CBCN)、大麻环萜酚酸(CBCA)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻色烯酸(CBCVA)、四氢次大麻酸(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲基醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二醇酸(CBDVA)、和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻二环酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、二氢大麻呋喃(DCBF)、和cannabiripsol(CBR)、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体、异构体或其衍生物。

在一些实施方式中，至少一种大麻素是THC和/或CBD。

在一些实施方式中，本文提供的组合物被配制成药物组合物、营养食品、药性化妆品、营养化妆品、化妆品组合物、身体护理产品、个人卫生用品或食品的形式。

在一些实施方式中，本文提供的组合物被配制成单个单位剂型，包括含有千日菊素的植物材料和/或千日菊素，以及大麻植物材料和/或至少一种大麻素。在一些实施方式中，组合物被配制为两个或更多个单位剂型，其至少一个包括千日菊素、含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油，并且至少一种剂型包括大麻植物提取物、大麻植物精油或至少一种大麻素。在一些实施方式中，本文提供的组合物是选自以下的药物组合物：抗过敏剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、镇痛剂、止痛剂、麻醉剂、抗癌药、细胞凋亡诱导剂、抗坏血病剂、退热剂、抗疟疾剂、成瘾镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、利尿剂、止泻药、血管扩张剂和催欲剂。

本文提供的药物组合物可用于缓解、治疗、治愈、减轻或预防选自以下的疾病或病症：癌症、头痛、发烧、咳嗽、感冒、炎症、自身免疫疾病、过敏、细菌、真菌或病毒感染、眩晕、身体疼痛、消化不良、肥胖、焦虑、脓毒症、抑郁、青光眼和蛇咬伤。

在一些实施方式中，本文提供的组合物是药性化妆品或营养化妆品。

在一些实施方式中，本文提供的组合物是选自抗皱组合物、保湿霜、面膜、粉底和唇膏的化妆品组合物。

在一些实施方式中，千日菊素和至少一种大麻素、大麻植物提取物或大麻植物精油被一起施用。

在一些实施方式中，千日菊素和至少一种大麻素、大麻植物提取物或大麻植物精油被连续施用。

在一些实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的组合物。

在一些实施方式中，可治疗、可治愈、减轻或缓解的疾病、失调或医学病症选自胃肠病、炎症、自身免疫病、免疫缺陷病、神经退行性疾病、肿瘤病、心血管病、心理或精神疾病、皮肤病、病毒、细菌或真菌感染以及血管疾病或失调。

在一些实施方式中，可通过本文提供的任何组合物治疗、治愈、减轻或缓解的疾病、失调或医学病症选自恶心、食欲不振以及与癌症和化疗有关的疼痛；与艾滋病(AIDS)相关的恶心、食欲不振、疼痛和消瘦；牙疼；癌症；关节炎和风湿病；青光眼；偏头痛；坏血病；肌肉痉挛；戒酒和戒毒；应激；哮喘；妥瑞综合征(Tourette syndrome)、颈肌张力障碍；癫痫发作；痴呆；痛经；焦虑症；抑郁症；糖尿病；腹泻；神经性疼痛；慢性疼痛；牛皮癣；皮炎；游泳者的湿疹；阿尔茨海默氏病；亨廷顿病；帕金森病；创伤后应激障碍；疟疾；血管收缩、过敏；浮肿；肝炎；精神分裂症；结肠炎；痛苦痉挛；纤维肌痛；性功能障碍；创伤后应激障碍(PTSD)；脓毒症；坏死性软组织感染(NSTI)；急性和慢性胰腺炎；阿片成瘾；炎症性肠炎(IBD)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；和肠易激综合征(IBS)。在一些实施方式中，千日菊素和至少一种大麻素的共同施用产生选自协同效应、累加效应、增强效应及其任意组合的疗效。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实施方式的实践或测试中，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在有冲突的情况下将参照专利说明书，包括定义。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，并不旨在必然是限制性的。

附图说明

图1描绘了体重减轻(在用媒介物、千日菊素、CBD或千日菊素+CBD治疗后的小鼠的基线重量的减少％)。

图2描绘了在用千日菊素、CBD或千日菊素+CBD治疗之后预防小鼠体重减轻效果的效力。

图3描绘了与用媒介物、千日菊素、CBD或千日菊素+CBD治疗的小鼠相比，健康小鼠中的结肠TNFα水平(pg/ml)。

图4描绘了在用千日菊素、CBD或千日菊素+CBD治疗的小鼠中预防结肠TNFα水平增加效果的效力。

图5描绘了结肠缩短(与健康组平均长度相比的减少％)。

图6描绘了在用千日菊素、CBD或千日菊素+CBD治疗的小鼠中预防结肠缩短效果的效力。

具体实施方式

本发明提供了固定剂量复合剂(FDC)组合物，该组合物包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素。

在一些实施方式中，FDC组合物包括至少一种大麻素和千日菊素(spilanthol)，无论是来自植物来源的分离物还是合成物，都是基本上纯的，并且具有至少95％，优选地至少98％的含量测定。

在一些其他实施方式中，FDC组合物中的至少一种大麻素是大麻二酚(CBD)。

至少一种大麻素和千日菊素可以来源于植物提取物或精油，但是还作为来自植物或基本上纯的合成原料的基本上纯的分离物。

分离物和合成大麻素以及千日菊素相对于各自的植物提取物或精油具有一些优势。

1.分离物和合成大麻素以及千日菊素基本上不含杂质，其性质和百分比有些不确定，因为它们取决于植物来源、季节因素、提取过程等。

2.药物剂量很容易制造，因为您只需称量并混合活性成分。

3.某些大麻植物提取物组分可能具有致幻影响，这在药物中是不期望的。

4.固体分离物活性成分比油更容易配制。

分离物是活性剂(在本申请的情况中是从植物来源(植物)分离并且随后纯化的大麻素或千日菊素)。

仅作为实例，CBD(本发明中重要的大麻素之一)可以作为CBD分离物获得。

CBD分离物是其最纯形式的全天然大麻二酚。CBD分离物通常以含有99％纯的大麻二酚的白色细粉末提供。

分离物可让患者完全精确地控制每份加入了多少CBD。因为CBD分离物的纯度超过99％，所以每毫克CBD分离物表示1毫克活性CBD。

一些大麻素可以通过化学合成获得。几个研究组已经完成了CBD的合成："Synthese und

des(-)-Cannabidiols".Helv.Chim.Acta.50(2)：719–723，GaoniY，Mechoulam R(1985)."Boron trifluoride etherate on alumina-a modified Lewisacid reagent.An improved synthesis of cannabidiol".Tetrahedron Letters.26(8)：1083–1086。

在一些实施方式中，本文描述的组合物中使用的千日菊素为由式(1)所示的异构体(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-十三烯酰胺：

并且该异构体可以由上面描述的任何产生千日菊素的植物化学合成或分离和纯化。

化学合成的千日菊素通常，但是并非唯一地通过合适的不饱和酸与简单的脂族胺酰胺化开始合成。可以使用本领域中已知的任何途径来合成千日菊素，并且例如在Ikeda等人，Tetrahedron Lett.，25：pp.5177-5180，(1984)；Jacobson，Chem.Ind.，2：pp.50-551957；Ley et al.，Dev.Food Sci.，43：pp.21-24，(2006)；Rios and Olivo，Atta-Ur-Rahman(Ed.)，Studies in Natural Products Chemistry，Elsevier，New York，pp.79-118，(2014)中所描述的，所有均通过引用并入本文。

式(1)的异构体的立体选择性合成通常可提供61％产率的浅黄色粉末，其熔点为23℃，沸点为165℃，在298℃下的折射率为1.5135，在228.5nm处有最大的UV吸收。它的IR光谱具有以下主峰：最大(膜)cm-1：3340、3150、3080、3020、1678、1636、1550、1240、1160、987、953。它具有221.177963Da的单一同位素分子量。

相对纯的千日菊素分离物以及来自许多植物的提取物商业上可获得自许多来源。药物用途可能需要进一步纯化。

在一些实施方式中，提供了一种固定剂量复合剂(FDC)组合物，该组合物包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素，以及药学上可接受的载体。

根据一些实施方式，在上述FDC复合剂组合物中，至少一种大麻素和千日菊素，无论是分离物还是合成物，都是基本上纯的，具有至少95％，优选地至少98％的含量测定。

在一些实施方式中，在上述FDC复合剂组合物中，至少一种大麻素是大麻精油或提取物的组分，并且千日菊素是含有千日菊素的精油或提取物的组分。

在一些其他实施方式中，在上述FDC复合剂组合物中，至少一种大麻素，无论是分离物还是合成物，都是基本上纯的，具有至少95％，优选地至少98％的含量测定，并且千日菊素是含有千日菊素的精油或提取物的组分。

根据一些实施方式，在上述FDC复合剂组合物中，至少一种大麻素是大麻精油或提取物的组分，并且千日菊素是基本上纯的千日菊素分离物，或基本上纯的合成千日菊素。

在一些实施方式中，上述FDC复合剂组合物进一步包括选自以下的至少一种另外的成分：植物化学物质、精油、载体油、抗细菌剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗微生物剂、化疗剂、免疫肿瘤学(IO)药剂、免疫细胞凋亡诱导剂、止泻药、抗组胺剂、益生菌、维生素、着色剂、缓冲剂、乳化剂、防晒霜、保湿霜、止痛剂、抗抑郁剂、皮肤营养素、草药提取物、香料、花香精、蛋白质、润滑剂、缓冲剂、膨松剂(例如甘露醇)、生理学上合适的载体和惰性赋形剂。

根据一些实施方式，所述大麻精油或提取物由选自下列的植物获得：普通大麻、印度大麻、野生大麻和其混合物。

根据一些其他实施方式，在上述FDC复合剂组合物中所述含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油从赛菊芋属、金纽扣属或蟛蜞菊属中的至少一个种获得，其中所述种选自A.ciliata、A.oppositifolia、A.radicans、A.brachyglossa、A.oleracea、A.paniculata、A.uliginosa、Heliopsis longipes(奇异果属)、H.scabra Dunal、H.parvifolia A.Gray and H.gracilis Nutt.、H.aff.novogaliciana B.L.Turner、H.procumbens Hemls、H.annua Hemls and W.parviceps Blake。

根据一些实施方式，在所述FDC复合剂组合物中的至少一种大麻素选自：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚(异-THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲基醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、大麻色烯(CBC)、大麻色满酮(CBCN)、大麻环萜酚酸(CBCA)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻色烯酸(CBCVA)、四氢次大麻酸(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲基醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二醇酸(CBDVA)和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻二环酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、二氢大麻呋喃(DCBF)和cannabiripsol(CBR)、其组合、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体、异构体或其衍生物。

在一些实施方式中，上述FDC复合剂组合物中的至少一种大麻素是CBD。

在一些实施方式中，上述FDC复合剂组合物中的至少一种大麻素是THC。

根据一些实施方式，上述FDC复合剂组合物以药物组合物、营养食品、药性化妆品、营养化妆品、化妆品组合物、身体护理产品、个人卫生用品或食品的形式配制。

根据一些其他实施方式，上述FDC复合剂组合物被配制为包括治疗上有效量的千日菊素和至少一种大麻素的单一单位剂型。

根据一些其他实施方式，上述FDC复合剂组合物被配制为两种或更多种单位剂型，其至少一种包括基本上纯的千日菊素、含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油，并且至少一种剂型包括大麻植物提取物、大麻植物精油或至少一种基本上纯的大麻素。

在一些实施方式中，上述FDC复合剂组合物是药物组合物，该药物组合物被选择用作抗过敏药、抗炎剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗痤疮药、抗真菌剂、抗病毒剂、镇痛剂、止痛剂、麻醉剂、抗癌药、细胞凋亡诱导剂、抗坏血病剂、退热剂、抗疟疾剂、成瘾镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、利尿剂、止泻药、血管扩张剂或催欲剂。

在一些实施方式中，提供了通过向需要其的患者施用上述复合剂组合物来治疗、预防或改善顺从于(amenable to)治疗、预防或改善的病症的方法，所述组合物包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素。

在一些其他实施方式中，顺从于治疗的上述病症是胃肠疾病。

根据一些实施方式，提供了上述治疗方法，其中至少一种大麻素是CBD，并且该病症是胃肠疾病，并且其中该方法包括向需要其的患者施用包括以下的组合物：150mg CBD和30mg千日菊素(比为5:1)、250mg CBD和50mg千日菊素(比为5:1)、100mg CBD和10mg千日菊素(比为10:1)或500mg CBD或25mg千日菊素(比为20:1)。

根据一些其他实施方式，提供了上述治疗方法，其中胃肠疾病选自：肠易激病(IBD)、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征和急性或慢性胰腺炎。

根据一些其他实施方式，提供了上述治疗方法，其中病症是脓毒症。

根据一些其他实施方式，提供了上述治疗方法，其中病症是自身免疫疾病。

在一些实施方式中，自身免疫疾病是：阿狄森氏病(Addison's disease)、丙种球蛋白缺乏症(Agammaglobulinemia)、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome)、自身免疫肝炎、自身免疫性内耳病(Autoimmune inner ear disease)、轴突和神经元病变(Axonal and neuronalneuropathy)、白塞氏病(Behcet's disease)、大疱性天疱疮(Bullous pemphigoid)、卡斯尔曼病(Castleman disease)、腹腔疾病(Celiac disease)、查加斯病(Chagas disease)、慢性炎性多发性神经病(Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)、慢性复发性多灶性骨髓炎(Chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性类天疱疮(Cicatricial pemphigoid)/良性粘膜天疱疮(benign mucosal pemphigoid)、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss)、科干综合征(Cogan's syndrome)、冷凝集素病(Coldagglutinin disease)、先天性心脏传导阻滞(Congenital heart block)、柯萨基病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST综合征、克罗恩氏病、疱疹性皮炎(Dermatitisherpetiformis)、皮肌炎、德维克病(Devic's disease)、盘状狼疮(Discoid lupus)、德莱西氏综合征(Dressier's syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎(Eosinophilicesophagitis)、嗜酸性筋膜炎(Eosinophilic fasciitis)、结节性红斑狼疮(Erythemanodosum)、基本混合性冷球蛋白血症(Essential mixed cryoglobulinemia)、伊万氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎(Fibrosing alveolitis)、巨细胞性动脉炎(Giant cell arteritis)、巨细胞心肌炎(Giant cell myocarditis)、肾小球性肾炎(Glomerulonephritis)、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、肉芽肿病合并多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血(Hemolytic anemia)、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹(Herpesgestationis)或妊娠类天疱疮(pemphigoid gestationis)、低血红蛋白球蛋白血症(Hypogammal globulinemia)、IgA肾病、IgG4-相关硬化性疾病(IgG4-related sclerosingdisease)、包涵体肌炎(Inclusion body myositis)、间质膀胱炎(Interstitialcystitis)、幼年型关节炎(Juvenile arthritis)、幼年型糖尿病(Juvenile diabetes)、幼年肌炎(Juvenile myositis)、川崎病(Kawasaki disease)、伊顿-兰伯特综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞碎裂性血管炎(Leukocytoclastic vasculitis)、扁平苔藓(Lichen planus)、硬化性苔癣(Lichen sclerosus)、木样结膜炎(Ligneousconjunctivitis)、线性IgA疾病(Linear IgA disease)、狼疮(Lupus)、慢性莱姆病(chronic Lyme disease)、美尼尔氏病(Meniere's disease)、显微镜下多血管炎(Microscopic polyangiitis)、混合结缔组织疾病(Mixed connective tissue disease)、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren's ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症(Multiple sclerosis)、重症肌无力(Myasthenia gravis)、肌炎(Myositis)、发作性睡病(Narcolepsy)、视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica)、嗜中性白血球减少症(Neutropenia)、眼睛瘢痕性类天疱疮(Ocular cicatricial pemphigoid)、视神经炎(Optic neuritis)、回文风湿病(Palindromic rheumatism)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(Paraneoplastic cerebellar degeneration)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(Paroxysmalnocturnal hemoglobinuria)、帕-罗二氏综合征(Parry Romberg syndrome)、睫状体扁平部炎(Pars planitis)、Parsonnage-Turner综合征、天疱疮(Pemphigus)、周围神经病变(Peripheral neuropathy)、周围性脑脊髓炎(Perivenous encephalomyelitis)、恶性贫血(Pernicious anemia)、POEMS综合征、结节性多动脉炎(Polyarteritis nodosa)、风湿性多肌痛(Polymyalgia rheumatic)、心肌梗死后综合征(Postmyocardial infarctionsyndrome)、心包切开术后综合征(Postpericardiotomy syndrome)、多肌炎(Polymyositis)、原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis)、原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis)、孕酮皮炎(Progesterone dermatitis)、牛皮癣(Psoriasis)、牛皮癣关节炎(Psoriatic arthritis)、纯红细胞再生障碍(Pure red cellaplasia)、坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenosum)、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、反应性关节炎(Reactive Arthritis)、反射性交感神经营养不良(Reflex sympatheticdystrophy)、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、复发性软骨炎(Relapsingpolychondritis)、不宁腿综合征(Restless legs syndrome)、腹膜后纤维化(Retroperitoneal fibrosis)、风湿热(Rheumatic fever)、类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis)、结节病(Sarcoidosis)、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎(Scleritis)、硬皮病(Scleroderma)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫疾病(Sperm and testicular autoimmunity)、僵人综合征(Stiff personsyndrome)、亚急性细菌性心内膜炎(Subacute bacterial endocarditis)、Susac's综合征、交感性眼炎(Sympathetic ophthalmia)、Takayasu's动脉炎、颞动脉炎(Temporalarteritis)/巨细胞动脉炎(Giant cell arteritis)、血小板减少性紫癜(Thrombocytopenic purpura)、亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎(Transverse myelitis)、1型糖尿病(Type 1diabete)、溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis)、未分化的结缔组织病(Undifferentiated connective tissue disease)、葡萄膜炎(Uveitis)、血管炎(Vasculitis)、白癜风(Vitiligo)和/或韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。在一个实施方式中，自身免疫疾病是自身免疫肝炎。

在一些其他实施方式中，提供了上述治疗方法，其中包括千日菊素和至少一种大麻素的组合物的共同施用产生选自协同效应、累加效应、增强效应和其任意组合的疗效。

根据一些实施方式，提供了上述治疗方法，其中包括至少一种大麻素和千日菊素的组合物的共同施用分别展现出高于至少一种大麻素或千日菊素单独以类似的量单独施用的疗效至少100％、至少300％或至少500％的协同疗效。

根据一些实施方式，提供了上述治疗方法，其中至少一种大麻素是CBD。

根据一些其他实施方式，提供了上述治疗方法，其中至少一种大麻素是THC。

根据一些实施方式，本发明的组合物被配制为润肤露、肥皂、沐浴露、保湿霜、自晒黑剂、护手霜、身体磨砂膏、防晒霜、沐浴产品、牙膏、肥皂、洗发水、漱口水、除臭剂、止汗剂或剃须皂。

根据一些实施方式，本发明的组合物是选自抗皱组合物、保湿霜、面膜、粉底和唇膏的化妆品组合物。

根据一些其他实施方式，本发明的组合物是选自润肤露、肥皂、沐浴露、保湿霜、自晒黑剂、护手霜、身体磨砂膏、防晒霜、沐浴产品、牙膏、洗发水、漱口水、牙线、除臭剂、止汗剂和剃须产品的身体护理产品或个人卫生用品。

如本文中用于“纯的千日菊素”和“纯的大麻素”的术语“纯的”或“基本上纯的”是指该化合物本身，一种纯净的、独立的化学实体，该化学实体不是提取物或精油的形式或不是提取物或精油的组分。

如本文所使用，术语“提取物”是指粗植物提取物，其为从植物的不同部分(例如花、根、茎、叶)提取的粗混合物的集合。用于获得植物提取物所采用的一般程序是植物部分的收集、干燥，例如风干、粉化和用水或溶剂(极性、非极性或二者)提取。通过蒸发溶剂产生粗提取物。将提取物进一步纯化或浓缩，以获得“精细提取物”，用以通过进一步加工提取物从提取物中离析或分离各类化合物(生物碱、丹宁酸、酚类化合物、萜类化合物等)或纯的化合物。

如本文所使用，术语千日菊素和千日菊酰胺可以互换使用。

如本文所使用，术语“植物精油”、“精油”和“油”是可互换的，并且是指通常通过蒸馏获得的并且具有植物或从其提取的其他来源的化学组成和感官特性(例如，香味)特征的天然植物油。获取植物精油的过程要比提取稍微复杂些，因为它必须通过蒸馏(水，蒸汽或水-与-蒸汽)获得。蒸馏出的液体是植物精华，并且残留的极少量的挥发性液体是精油。通过进一步加工或蒸馏，有时可以从提取物中获得精油。要注意的是，本文所使用的“精油”和“油”是指通过蒸馏植物生物质而获得的天然挥发性植物油，以及通过对本文所定义的植物提取物进行进一步加工比如蒸馏，而精制其所获得的精油。

本文所述的具体化的组合物包括植物提取物或植物精油或二者。

如本文所使用，术语“大麻油”(或可互换的术语“大麻植物油”和“大麻植物精油”)和“大麻提取物”(或可互换的术语“大麻植物提取物”)是指分别从大麻植物的蒸馏和提取中获得的化合物的混合物。

大麻精油是一种浓缩，粘稠的绿色液体，并且被认为具有高度挥发性。

如本文所使用，“大麻素”是对大麻素受体(CNR)显示出直接或间接活性的化学化合物。存在两种主要的大麻素受体，CNR1(也称为CB1)和CNR2(也称为CB2)。已经表明具有大麻素活性的其他受体包括GPR55、GPR18和TRPV1受体。

如本文所指，大麻素包括化学合成的大麻素和“植物大麻素(phytocannabinoid)”，即存在于植物物种中或源自例如由大麻植物物种产生的大麻素的大麻素。本文使用的大麻素进一步包括大麻素的药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体、异构体或衍生物。

要指出的是，尽管千日菊素可以对CNR显示出直接或间接活性，但是它在本文中被排除在大麻素和植物大麻素的范围内。

如本文所使用，术语“至少一种大麻素”是指一种大麻素或至少两种大麻素的组合，例如，本文所定义或描述的任意大麻素中的两种、三种、四种、五种、六种、十种或甚至更多种的任何组合，无论是天然存在的大麻素(植物大麻素)、化学合成大麻素，还是其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体、异构体或其衍生物。

在一些实施方式中，本文所述的组合物包括THC和/或CBD。

如本文所使用，术语“大麻二酚”或“CBD”是指大多数大麻制品，比如麻药(hashish)和麻叶(marihuana)中的主要非精神药物大麻素。因此，如本文所使用，大麻二酚是指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚，无论是天然存在的物质还是其合成形式，以及CBD的药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物(例如，皮肤代谢产物)和代谢前体。例如，在美国专利号7,759,526、8,119,697和8,435,556中教导了一些大麻二酚衍生物及其代谢产物，其每一篇通过引用以其整体并入本文。例如，在Petilka等人,Helv.Chim.Acta,52:1102(1969)和Mechoulam等人,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965)中描述了CBD的合成，其通过引用并入本文。

如本文所使用，术语“四氢大麻酚”或“THC”，或更确切地，其主要异构体(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚((6aR,10aR)-δ-9-四氢-大麻酚)是大麻的一些菌株中主要的精神活性大麻素。该术语是指天然存在的物质或其合成形式。本文中THC还指(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚的药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物和代谢前体。Δ⁹-四氢大麻酚以通用名称“屈大麻酚”销售。

大麻素，例如THC和/或CBD可以纯化形式(例如，纯度高于90％，例如合成形式)或大麻精油(例如，从毛状体提取物中获得)提供给本文所述的组合物。可以从大麻的单个菌株或从多个菌株(或遗传背景)中提取油，其中根据预期的用途选择大麻的遗传背景，例如高/低CBD/THC水平。

烯属异丁酰胺(C₁₄H₂₃NO，221.339g/mol)被称为千日菊素或千日菊酰胺，是在许多不同植物，例如紫菀科(Asteraceae)家族(也称为菊科)、向日葵族和Ecliptinae亚族中发现的生物活性链酰胺，其自古以来在全世界被用作传统救济措施，主要是由于减轻牙痛、肺炎和支气管炎((Molina-Torres等人,Biochem.Syst.Ecol.24:27–43,1996；Prachayasittukal等人,EXCLI J.12:291–312,2013；Paulraj等人,Adv.Pharmacol.Sci.,http://dx.doi.org/10.1155/2013/510298,2013；Rios和Olivo,Natural and syntheticalkylamides:applications in pain therapy.In:Atta-Ur-Rahman(Ed.),Studies inNatural Products Chemistry.Elsevier,New York,pp.79–118,2014)。

可从例如紫菀科家族的金纽扣属、赛菊芋属和蟛蜞菊属中提取和纯化千日菊素。

千日菊素提取过程的非限制性实例包括使用乙醇：水(7:3，v/v)溶解来自干花的千日菊素，在50℃下使用超声处理和乙醇：己烷(3:7，v/v)溶解来自干花的千日菊素，使用超临界CO₂与添加的乙醇和水从金纽扣属的花、叶和茎中提取千日菊素。

在提取之后，可以将千日菊素与提取物中的其他组分分离，并且随后使用本领域已知的任何方法和技术纯化，例如，通过分子蒸馏、薄膜蒸馏或层析方法比如制备级薄层层析法(TLC)和/或高压液相层析法(HPLC)，并且这种纯化方法可以单独使用或以合适的组合使用获得高产率的纯的千日菊素。

在一些实施方式中，本文所述的组合物包括含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油。

如本文所使用，术语“含有千日菊素的提取物”和“含有千日菊素的精油”(或可互换地，“含有千日菊酰胺的油”)指从产生千日菊素的植物提取/蒸馏获得的化合物的混合物，如本领域所教导，使用用于从植物生产挥发性精油的任何适用的提取方法或蒸馏和/或其他方式将所述化合物分别溶解或悬浮在如本文所描述的提取物/油中。

在本领域中已报告了千日菊素的安全性评估研究：对ICR小鼠评估了千日菊酰胺的急性毒性，并且确定中位致死剂量(LD50＝113mg/kg)显著高于引起镇痛感受的所需量。通过使用艾姆斯试验未观察到诱变作用，并且在25和50μg/ml下观察到千日菊酰胺的抗诱变作用。确定千日菊酰胺对人HEK293肾细胞的细胞毒性作用，并计算平均抑制浓度(IC50)为260μg/ml，而用于观察生物学效应的浓度为100μg/ml。在浓度高达40μg/ml的浓度下，未观察到千日菊酰胺的细胞毒性作用，这引起对RAW 264.7鼠巨噬细胞中的一氧化氮(NO)产生的刺激作用。由于千日菊素能够通过皮肤吸收，因此可以增强霉菌毒素渗透皮肤的能力。因此，重要的是要确保含有千日菊素的制剂不被霉菌毒素污染。

例如，在Déciga-Campos等人,Drug Dev.Res.,73:130–137,(2012)；Déciga-Campos等人.,Planta Med.,76:665–670,(2010)；Arriaga-Alba等人,Pharm.Biol.,51:1035–1039,(2013)；Gerbino等人,PLoS ONE,11:e0156021,(2016)；Wu等人,J.Agric.FoodChem.,56:2341–2349,(2008)中报告了上述毒性测试和千日菊素的其他毒性测试。

术语“含有千日菊素的提取物”和“含有千日菊素的油”分别涵盖天然和富集的提取物和油的所有变型。

组合物中的任何大麻素例如CBD和/或THC的量，以及千日菊素的量可以根据组合物的预期用途而变化。

本文所述的组合物促进大麻素和千日菊素的共同施用，以用于可受益于因共同施用千日菊素和大麻素而展现的协同、累加或增强的治疗或非治疗(例如美容、个人卫生)效果的任何需要，比如但不限于当单独施用时通过食用千日菊素或当单独施用时通过食用如本文所描述的大麻素来影响或可治疗的疾病和病症。

千日菊素和大麻素可以组合在一起，并且提供为独立的粗混合的组合物。可选地，千日菊素和大麻素可以配制为例如药物组合物、药性化妆品、化妆品组合物、身体护理组合物、个人卫生组合物或食品，将它们与合适的载体、赋形剂和任选地进一步活性剂混合。

如本文所描述的组合物可以配制为单个单位剂型，基本上包括如本文所描述的其纯化形式和/或在提取物或精油中提供的千日菊素和至少一种大麻素的混合物。

可选地或另外地，本文所描述的组合物可以以两种或更多种单位剂型提供，其至少一种包括千日菊素、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，并且至少一种剂型包括大麻植物提取物、大麻植物精油和/或至少一种大麻素。

当配制为单独的剂型时，含有千日菊素的植物材料以及大麻或大麻素可以经由相同的施用途径施用，例如通过食用或饮用口服。另外地或可选地，可以应用两种或更多种不同的施用途径。

在一些实施方式中，该组合物是抗结肠炎(炎症性肠炎)组合物。

在一些实施方式中，该组合物是止痛组合物。在一些实施方式中，该组合物是抗癌组合物。

本文所描述的组合物也可以配制和提供为药性化妆品或营养化妆品组合物，用以将美容护理与治疗、减轻、治愈或预防皮肤疾病和病症，比如但不限于痤疮、出疹、烧伤和割伤相结合。

如本文所使用，术语“药性化妆品”是指具有生物活性成分的化妆品，该生物活性成分据称具有医学或药物样的益处。“药性化妆品”标签仅适用于局部应用的产品，比如面霜、洗剂和药膏。在感知的益处上相似但经口摄取的产品在本文中被称为“营养化妆品”。

例如，本文所描述的组合物可用于制造祛痘霜或祛痘膏。

化妆品和药性化妆品(有时在本文中也共同称为“美容产品”)以适合于例如局部应用在施加区域上的形式配制，并且可用作抗皱霜、保湿霜、面膜、粉底、唇膏等。根据一些实施方式的美容产品可以为乳霜、软膏、药膏、凝胶、洗剂、乳、油、悬浮液、溶液、气溶胶、喷雾、泡沫或摩丝的形式。

例如，本文所描述的组合物可用于制造可以替代化妆品中的肉毒杆菌素(Botox)的抗皱霜，或被添加至抗衰老产品。在另一个实例中，本文所描述的组合物可以被配制并用作皮肤渗透促进剂。

如本文所描述的组合物可以配制为身体护理产品比如润肤露、肥皂、沐浴露、保湿霜、自晒黑剂、护手霜、身体磨砂膏、防晒霜，沐浴产品或卫生用品比如牙膏、肥皂、洗发水、漱口水、牙线、除臭剂、止汗剂，剃须产品比如剃须皂、凝胶或泡沫等。

例如，本文所描述的组合物可用于制造牙膏，并且作为口服镇痛凝胶或镇痛膏消耗。

本文所描述的组合物也可以被添加至食品，例如调味料中，并通过食用或饮用被消耗。

当配制为药物组合物或药物、药性化妆品或化妆品时，可以使用至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂通过药学和化妆品领域熟知的标准技术或方法配制组合物。在本文中以及例如E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中描述了合适的药学载体。

如本文所使用，“药物组合物”指包含如本文所描述的千日菊素和至少一种大麻素(作为活性成分)或其生理学上可接受的盐或前药，以及其他化学组分的制剂，其他化学组分包括但不限于药学上合适的载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗细菌剂、膨松剂(例如甘露醇)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、化疗剂、抗组胺剂等，如下文进一步描述。药物组合物的目的是促进向受试者施用活性剂。术语“活性成分”是指负责所需生物学作用的化合物。

如本文所使用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或用于动物，并且特别是人的其他普遍认可的药典中列出。

本文中的短语“药学上合适的载体”是指经批准的载体或稀释剂，其不会引起对生物的显著刺激并且不会消除可能的活性剂的生物学活性和特性。

本文中的术语“赋形剂”是指添加到药物或化妆品组合物中以进一步促进活性成分的加工和施用的非活性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新版中可以找到药物的配制和施用技术，其通过引用并入本文。

因此，可以使用包括赋形剂和助剂的至少一种药学上可接受的载体或美容上可接受的载体以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物、药性化妆品和化妆品组合物，所述载体有助于将化合物加工成药学上或美容上可使用的制剂。合适的配制取决于所选的施用途径。

对于药物组合物，剂量可以根据所采用的剂型和所采用的施用途径而变化。个人医师可以根据患者的病症来选择确切的制剂、施用途径和剂量(参见例如，Fingl等人,1975,in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,Ch.1p.1)。

由于本教导涉及具有药物活性和/或美容活性的组合物的生产，因此该组合物可以进一步包括其他活性剂，比如药剂、具有医学和/或美容用途的植物提取物、精油、血清、蛋白质、维生素等。

在一些实施方式中，药剂是植物化学物质，即植物通过初级或次级代谢产生的化学化合物。植物化学物质通常在植物宿主中具有生物活性，并在植物生长或防御竞争者、病原体或捕食者中发挥作用。这种植物化学物质的实例包括但不限于萜类化合物、类黄酮、丹宁酸、酚、皂苷、多酚、葡萄糖苷、链烷酰胺(alkamide)和生物碱。

可以从中提取另外的活性剂并将其添加至本文描述的组合物中的药用植物的实例包括但不限于南欧丹参(Salvia sclarea)、紫松果菊(Echinacea purpurea)、柑橘提取物。活性成分的实例包括但不限于葡萄糖苷：蒽醌、强心苷、氰化物(cyanogenics)；香豆素类黄酮、酚、毛子苷(ranunculoside)、皂苷、sulphurides；多酚：酚酸、香豆素、类黄酮、木脂素、丹宁酸、奎宁；和萜类化合物：精油、环烯醚萜、内酯、二萜、皂苷。

在一些实施方式中，活性剂不是天然存在于(即，内源于)大麻毛状体或大麻油中，和含有千日菊素的植物中。

在一些实施方式中，药剂是抗细菌剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗微生物剂、化疗剂、细胞凋亡诱导剂、止泻药、抗组胺剂、止痛剂和/或抗抑郁剂。

组合物可以包括按重量计或按体积计约0.1％至约10％的药物或其他活性剂，例如，按重量计或按体积计0.1-1.0％、0.1-0.9％、0.1-0.8％、0.1-0.7％、0.1-0.6％、0.1-0.5％、0.1-0.3％、0.1-0.2％、1-5％、2-5％、2-6％、3-8％、4.0-9％、5-8％、6-9％、5-10％、7-10％或9-10％。

例如，根据本发明的组合物可以配制为含有CBD、千日菊素和约3％水杨酸的牛皮癣乳霜作为药剂。

本文所描述的组合物可以包括不一定来源于大麻植物或产生千日菊素的植物的至少一种精油。将这种精油添加到组合物中以提供特性，比如改善的适口性。精油还可以为组合物提供抗氧化和防腐剂特性。添加的精油(一种或多种)的身份和量可以部分取决于包括以下的因素：大麻菌株和/或已提取的产生千日菊素的植物，以及所需的感官特性。

通常，添加到组合物中的总精油的量将在约0.01％(w/w)至约10％(w/w)或更多的范围内。添加的精油的总量可以在例如约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、或约0.5％(w/w)至约1％(w/w)、或约1％(w/w)至约2％(w/w)、或约2％(w/w)至约3％(w/w)、或约3％(w/w)至约4％(w/w)、或约4％(w/w)至约5％(w/w)、或约5％(w/w)至约6％(w/w)、或约6％(w/w)至约7％(w/w)、或约7％(w/w)至约8％(w/w)、或约8％(w/w)至约9％(w/w)、或约9％(w/w)至约10％(w/w)的范围内。

例如，添加的总精油的量可以为约0.05％、约1.7％或约2.5％(w/w)。指示的％(w/w)值基于基于添加到组合物的其他成分和构成的总量中的精油量。精油的实例包括但不限于佛手柑精油、血橙精油、甜橙精油、橙花精油、薄荷精油、薰衣草精油、柠檬草精油、香草精油和留兰香精油。在美国专利公开号2016/0346339中公开了可以添加至本文所描述的组合物中的其他精油，在此通过引用以其整体并入。

在一些实施方式中，如本文所描述将另外的载体油添加至组合物。载体油的实例包括但不限于：扁桃仁油；芦荟油；杏仁油；鳄梨油；摩洛哥坚果油；金盏花油；胡萝卜籽油；蓖麻油；椰子油；月见草油；富含Ω-3脂肪酸的鱼油和油(例如，藻类、磷虾、亚麻籽)；葡萄籽油；榛子油；大麻籽油；荷荷巴油；澳洲坚果油；橄榄油；覆盆子籽油；芝麻油；葵花籽油；胡桃油；小麦胚芽油；和其组合。在一些实施方式中，载体油是大麻种子油。

当添加时，载体油通常将以在约1％(w/w)至约95％(w/w)的范围内的量存在。

本文所描述的组合物可以包括维生素，比如，但不限于维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。

将认识到，可以将其他成分添加至组合物。这种成分可以包括但不限于益生菌、着色剂、乳化剂、具有医疗用途的草药提取物、香料、花香精和蛋白质。

根据组合物的预期用途，组合物中的大麻提取物或大麻油或纯化或合成的任何具体大麻素的量可以从0.1％变化到99.9％。同样地，根据组合物的预期用途，组合物中含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油或纯化或合成的千日菊素的量可以从0.1％变化到99.9％。

在一些实施方式中，在组合物中存在的大麻提取物或大麻油或任何具体大麻素的量的重量百分比为至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％。

在一些实施方式中，组合物包括50-95％、60-95％、70-95％、80-95％、90-95％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、60-80％、60-70％、65-75％的大麻提取物和/或大麻油和/或纯化或合成的任何具体大麻素。

在一些实施方式中，组合物包括5-50％、5-45％、5-40％、5-35％、5-30％、5-25％、5-20％、5-15％、5-12％、5-10％、5-8％、5-7％、5-6％、10-45％、10-40％、10-35％、15-30％、15-25％、15-20％、20-50％、20-40％、25-40％、30-45％、35-40％或40-50％的大麻提取物和/或大麻油和/或纯化或合成的任何具体大麻素。

在一些实施方式中，可以在组合物中存在的大麻油或大麻提取物或任何大麻素的量不超过5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.5％、0.4％、0.3％或0.2％。

在一些实施方式中，组合物包括0.1-5％、0.1-4.5％、0.1-4.0％、0.1-3.5％、0.1-3.0％、0.1-2.5％、0.1-2.0％、0.1-1.5％、0.1-1.2％、0.1-1.0％、0.1-0.8％、0.1-0.5％、0.1-0.4％、0.1-0.3％或0.1-0.2％的大麻提取物和/或大麻油和/或纯化或合成的任何具体大麻素。

在一些实施方式中，组合物中存在的含有千日菊素的提取物或纯的千日菊素的量为至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％,。

在具体实施方式中，组合物包括50-99.9％、60-99.9％、70-99.9％、80-99％、90-99.9％、95-99.9％、96-99.9％、97-99.9％、98-99.9％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、60-80％、60-70％、65-75％、60-95％、70-95％、80-95％、90-95％、95-99％、97-99％或98-99％的含有千日菊素的提取物或纯的千日菊素。

在一些实施方式中，组合物中存在的含有千日菊素的提取物或纯的千日菊素的量不超过5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.5％、0.4％、0.3％或0.2％。

在一些实施方式中，组合物包括0.1-5％、0.1-4.5％、0.1-4.0％、0.1-3.5％、0.1-3.0％、0.1-2.5％、0.1-2.0％、0.1-1.5％、0.1-1.2％、0.1-1.0％、0.1-0.8％、0.1-0.5％、0.1-0.4％、0.1-0.3％、或0.1-0.2％的含有千日菊素的提取物或纯的千日菊素。

在一些实施方式中，组合物包括5-50％、5-45％、5-40％、5-35％、5-30％、5-25％、5-20％、5-15％、5-12％、5-10％、5-8％、5-7％、5-6％、10-45％、10-40％、10-35％、15-30％、15-25％、15-20％、20-50％、20-40％、25-40％、30-45％、35-40％或40-50％的含有千日菊素的提取物或纯的千日菊素。

在示例性实施方式中，组合物包括10-600mg/gr、10-200mg/gr、10-100mg/gr、50-100mg/gr的THC和/或CBD。

在示例性实施方式中，组合物包括10-600mg/g、10-200mg/gr、10-100mg/gr、50-100mg/gr的千日菊素。

值得注意的是，可以将水添加至组合物以便稀释活性成分。根据具体实施方式，存在的水不超过50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。

在临床前研究中评估了包括大麻二酚(CBD)和千日菊素的复合剂组合物，在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎的临床前模型的小鼠中评估了对炎症性肠炎(IBD)的治疗(参见实施例2和图1-6)。

本研究中使用的CBD/千日菊素的比为10:1和5:1。

基于研究结果，5:1似乎是更有效的。

在一个实施方式中，提供了包括CBD和千日菊素的组合物，CBD和千日菊素的w/w比在约1/1至约5/1、约5/1至约10:1、约10/1至约20/1、约20/1至约30/1、约30/1至约40/1、约40/1至约50/1的范围内。

在另一个实施方式中，提供了包括CBD和千日菊素的组合物，CBD和千日菊素的w/w比在约50/1至约60/1、约60/1至约70:1、约70/1至约80/1、约80/1至约90/1、约90/1至约100/1的范围内。

在上述临床前研究中，在小鼠中使用的千日菊素和CBD剂量为50mg/kg CBD和10mg/kg千日菊素。

对于70kg的人来说，这相当于每天500mg CBD和100mg千日菊素(乘以70，但是除以7，因为小鼠向人转化)。

基于上述，用于结肠炎治疗的人的等效每日剂量为500mg CBD和100mg千日菊素。

当然，必须对各种剂量进行剂量范围研究。

在一些实施方式中，提供了固定剂量复合剂组合物，其包括150mg CBD和30mg千日菊素(比为5:1)、250mg CBD和50mg千日菊素(比为5:1)、100mg CBD和10mg千日菊素(比为10:1)和500mg CBD和25mg千日菊素(比为20:1)。

在一些其他实施方式中，提供了复合剂组合物，其包括250mg CBD和50mg千日菊素(比为5:1)、500mg CBD和100mg千日菊素(比为5:1)、750mg CBD和75mg千日菊素(比为10:1)和1000mg CBD和50mg千日菊素(比为20:1)。

在一些其他实施方式中，提供了复合剂组合物，其包括10mg CBD和2mg千日菊素(比为5:1)、20mg CBD和4mg千日菊素(比为5:1)、50mg CBD和5mg千日菊素(比为10:1)和100mg CBD和5mg千日菊素(比为20:1)。

根据一些实施方式，提供一种施用方案，该方案包括以每天两次、每天两次或三次向需要其的患者施用上述包括千日菊素和至少一种大麻素的复合剂组合物中的一种，持续1-10天、1-20天或1-30天的时间段或直到医学病症消退。

在一些实施方式中，本发明的复合剂组合物包括约5mg至约500mg CBD。

在一些实施方式中，本发明的复合剂组合物包括约1mg至约100mg CBD。

在示例性实施方式中，该组合物包括：

50-99.9％的大麻油或大麻提取物；

1-45％的含有千日菊素的提取物；和任选地

0.1-2％的药物活性剂。

根据该具体实施方式，通过混合大麻油或大麻提取物与含有千日菊素的提取物(二者均任选地在油或乳化剂中稀释)以及药物来制备该组合物。可以添加其他成分，比如本文所描述的。

在示例性实施方式中，将块状或粉末形式的大麻油和/或大麻花添加至含有含有千日菊素的提取物的液体混合物。通过摇动混合该组合物。最后，添加其他成分比如天然着色剂。混合各组分直到实现均匀的组合物。典型地，在加热(例如，至75℃)的同时进行混合。

值得注意的是，本文指示的所有百分比指w/w、v/v、v/w或w/v。

可将本文所述的组合物配制成用于通过任何合适的途径施用，包括但不限于口服、局部、经鼻、经直肠、阴道、肺、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内等)，及其任何组合。在一些实施方式中，将组合物稀释在液体例如载体油中。在任何给定的情况下，最合适的施用途径将部分取决于所治疗的病症以及受试者对特定治疗途径的反应。

在一些实施方式中，如本文所描述的组合物经由在例如美国专利号8,915,254；美国专利申请公开号2014/0060552；美国专利号8,488,952；和美国专利申请公开号2015/0040926中所描述的汽化器或类似装置施用。

用于肺部施用的组合物还包括但不限于干粉组合物，其由本文所述的大麻提取物、大麻素、千日菊素或含有千日菊素的提取物的粉末，和合适的载体和/或润滑剂的粉末组成。可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入装置中吸入用于肺部施用的组合物。在某些情况下，可以使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以气溶胶喷雾的形式从加压包装或喷雾器中方便地递送组合物。

在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位，以递送定量的量。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，其包含组合物成分和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

对于口服施用，药物组合物或药物可以采取例如片剂或胶囊的形式，所述片剂或胶囊通过常规方式与药学上可接受的赋形剂一起制备。优选的是包括活性成分(一种或多种)连同下列的片剂和明胶胶囊：(a)稀释剂或填充剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糊精、卵磷脂、琼脂糖、黄原胶、瓜耳树胶、山梨糖醇、纤维素(例如，乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯和/或磷酸氢钙、硫酸钙，(b)润滑剂，例如，二氧化硅、无水胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁盐或钙盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠和/或聚乙二醇(PEG)；对于片剂，也是(c)粘结剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素；必要时，(d)崩裂剂，例如，淀粉(例如，马铃薯淀粉或钠淀粉)、乙醇酸、琼脂、藻酸或其钠或钾盐、或泡腾混合物；(e)湿润剂，例如，十二烷基硫酸钠，和/或(f)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。片剂可以是未包被的或可以根据本领域已知的方法包被。

本文所述的赋形剂也可用于制备例如在美国专利号5,981,552和8,475,832中描述的含服剂型和舌下剂型(例如，膜剂和锭剂)。还预期了例如在美国专利号8,722,022中描述的口香糖中的制剂。

用于口服施用的其他制剂可以采取例如溶液剂、糖浆剂、混悬剂和牙膏的形式。用于口服施用的液体制剂可以通过常规方式与药学上可接受的添加剂一起制备，例如，悬浮剂，例如，山梨糖醇糖浆剂、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂、黄原胶或阿拉伯胶；非水性媒介物，例如，杏仁油、芝麻油、大麻种子油、鱼油、油性酯、乙基醇或分馏植物油；和防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。制剂还可以适当地包含缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。

用于局部施用的典型制剂包括面霜、药膏、喷雾剂、洗剂、水胶体敷料和贴剂，以及滴眼剂、滴耳剂和除臭剂。本文所描述的组合物可以经由例如美国专利申请公开号2015/0126595和美国专利号8,449,908中描述的经皮贴剂施用。

还预期了用于直肠或阴道施用的制剂。例如，组合物可以配制为含有常规的栓剂基质比如可可脂和其他甘油酯的栓剂，如在美国专利号5,508,037和4,933,363中所描述。组合物可包含其他固化剂，比如乳木果油、蜂蜡、烛果油、芒果油、illipe butter、tamanubutter、棕榈蜡、乳化蜡、大豆蜡、蓖麻蜡、米糠蜡和小烛树蜡(candelila wax)。组合物可以进一步包括粘土(例如，膨润土、法国绿泥、富勒土、哈娑土(Rhassoul clay)、白色高岭土)和盐(例如，海盐、喜马拉雅粉盐和镁盐比如泻盐)。

可将本文所述的组合物配制成用于通过注射，例如通过推注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以单位剂型存在于例如安瓿或多剂量容器中，任选地添加防腐剂。可注射的组合物优选是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂优选由脂肪乳剂或悬浮液制备。

该组合物可以被灭菌和/或包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其他成分。

可选地，该组合物可以是粉末形式，用以在使用前与合适的媒介物，例如载体油重构。另外，该组合物还可包含其他治疗剂或物质。

组合物可以根据常规的混合、粒化和/或包被方法制备，并且占总活性成分的约0.1至约75％，优选地约1至约50％。

通常，口服接受组合物的受试者的施用量的范围为约1至约2000mg的大麻油或大麻提取物，约1至约500mg的纯的千日菊素或约10至约2000mg的其提取物。当开始治疗时，通常可以口服施用范围为全部组合物的约1至约20mg的小剂量，并且可以在几天或几周的时间内增加(例如，加倍)剂量，直到达到最大剂量。药物组合物可以例如在28天内施用。

将上述药物组合物、药性化妆品、化妆品组合物、食品、身体护理产品、个人卫生用品等包装在包装材料中，并在包装材料中或包装材料上进行印刷标识，以用于相关用途。

治疗方法

根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗、治愈或缓解可通过至少一种大麻素和千日菊素的复合剂组合物治疗和/或缓解的疾病、失调或医学病症的方法，该方法包括：向需要其的受试者共同施用有效量的千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻提取物，从而治疗、治愈或缓解疾病、失调或医学病症。

在一些实施方式中，有效量是治疗上有效量的千日菊素和/或至少一种大麻素或大麻提取物，即，将治愈、治疗、缓解或预防疾病或将影响人体的结构或功能的量。

在一些实施方式中，千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻提取物的共同施用在治疗或缓解通过千日菊素和大麻素/大麻二者可实现或可治疗的疾病或病症时产生累加效应。

在一些实施方式中，千日菊素和至少一种大麻素比如CBD和/或大麻提取物的共同施用在治疗或缓解通过千日菊素和大麻素/大麻二者可实现或可治疗的疾病或病症时产生增强效应。即，一种活性剂，例如，千日菊素增强另一种活性剂，例如至少一种大麻素的疗效，和/或大麻素增强千日菊素的疗效。

以千日菊素和大麻素/大麻的“共同施用”为特征的实施方式包括其中千日菊素和至少一种大麻素、大麻提取物和/或大麻精油同时施用或消耗的实施方式，以及连续施用的实施方式，其中一种活性剂，例如，千日菊素、含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油在第二种活性剂例如至少一种大麻素、大麻提取物或大麻精油之后或之前施用。

至少一种大麻素可以在一起同时施用或消耗，或者可选地它们可以根据预定的方案单独施用或消耗，例如，在施用或消耗千日菊素之前、与施用或消耗千日菊素一起和/或在施用或消耗千日菊素之后。

可通过向需要其的受试者提供配制为单一单位剂型的本文所述的组合物来进行千日菊素、至少一种大麻素和/或大麻的共同施用，该单一单位剂型基本上包括千日菊素、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，以及至少一种大麻素、大麻提取物和/或大麻油。

可选地或另外地，可通过向需要其的受试者提供两种或更多种单位剂型来进行千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻的共同施用，该单位剂型中的至少一种包括千日菊素、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，并且至少一种剂型包括大麻提取物、大麻精油和/或至少一种大麻素。

用本发明的复合剂组合物治疗炎症性肠炎(IBD)

在小鼠的临床前研究中，评估了CBD、千日菊素以及CBD和千日菊素的组合治疗炎症性肠炎(IBD)的效力(参见实施例2和图1-6)。选择的临床前模型是葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎。

将小鼠分成4个研究组(每组10只小鼠)：1.媒介治疗组；2.CBD 50mg/kg治疗组；3.千日菊素10mg/kg治疗组；和4.CBD 50mg/kg+千日菊素10mg/kg组合治疗组(本文“测试组合组”)。

研究读数

在研究中测量下述3个参数作为用于评估不同的治疗的改善和治疗效力的指标：1、体重的改变，2、如通过ELIS试剂盒(R&D Systems，USA)测量的结肠的TNFα水平，3、从盲肠至肛门的结肠的总长度，如通过不知情的兽医测量的。

研究结果

1.体重减轻：媒介治疗组的小鼠减轻平均14.6％的基线体重，如在研究的第9天测量的。组合治疗组平均减轻仅仅2.9％的体重，如在研究的第9天测量(图1)。尽管单独千日菊素治疗与媒介组(结果中0％的改善)相比不显示改善体重减轻的任何效力标志，并且单独CBD治疗能够预防DSS诱导的结肠炎本身造成的44％的体重减轻效果，但是组合疗法表明了80％预防体重减轻(图2)。该结果表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的清晰的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种活性剂的效果的总和(80％>0％+44％)。

2.结肠的TNFα水平：健康的小鼠组(未被DSS调节)中平均结肠的TNFα水平测量为486pg/ml。媒介治疗组中平均结肠TNFα水平测量为1,116pg/ml，代表与自然基线水平–130％增加比较，由于被DSS调节，TNFα水平的630pg/ml增加，其表示由于DSS损害，结肠炎症性因子浓度的增加。在单个活性剂臂中，如在千日菊素治疗组中测量的平均结肠TNFα水平为980pg/ml(代表从基线101％增加)并且在CBD组中测量为928pg/ml(91％的增加)。但是，组合组中结肠TNFα的平均水平测量为649pg/ml–超过基线水平仅仅33.5％的增加(图3)。尽管单独千日菊素治疗与媒介(21.5％减少的作用)相比，能够使TNFα水平减少136pg/ml，并且单独CBD治疗能够减少188pg/ml(30％减少)，组合疗法表明了与媒介相比，使结肠TNFα水平降低467pg/ml的能力，其表示TNFα增加作用74％的减少(图4)。该结果进一步表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种成分的作用的总和(74％>21.5％+30％)。

3.从盲肠至肛门的结肠的总长度：如在健康的小鼠组(未受DSS调节的)中测量的平均结肠长度是7.66cm。媒介治疗组中的平均结肠长度测量为4.9cm，代表与自然基线长度–36％减少相比，由于被DSS调节，结肠长度的2.76cm减少。如在千日菊素治疗组中测量的平均结肠长度是4.9cm(代表从基线36％的减少–与媒介相同)并且在CBD组中测量了5.31cm的平均结肠长度(30.7％减少)。但是，如在组合治疗组中测量的平均结肠长度是6.07cm–代表从平均基线长度仅仅20.7％的减少(图5)。换句话说，尽管单独千日菊素治疗在减少结肠缩短效果中根本未显示任何效力(结果中0％的改善)并且单独CBD治疗能够降低作用0.41cm(结果中14.9％的改善)，组合疗法表明了减少结肠缩短效果1.59cm的能力，其表示结果中57.6％的改善(图6)。该结果再次进一步表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种成分的作用的总和(57.6％>0％+14.9％)。

CBD+千日菊素组合的临床前研究的结论

对于用于小鼠中DSS诱发的结肠炎病症造成的有害作用的改善，检查测量单独的千日菊素、单独的CBD和它们的组合的潜在的疗效的三个不同的参数。所有三个检查的参数显示了两个活性剂之间清晰的协同效应，组合疗法实现了比通过当分别施用时它们中的任何一个实现的改善结果的总和更好的结果，具有强的统计显著性。该结果表明了分别与它们中的一个比较，可通过使用这两种活性剂千日菊素和CBD作为组合疗法实现的潜在的卓越和协同的治疗效力。

可以通过共同施用千日菊素(例如，从植物材料分离的和纯化或化学合成的)、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油、以及大麻素和/或大麻和/或大麻提取物和/或大麻精油治疗和/或缓解的其他疾病和病症，包括但不限于包括但不限于胃肠道、炎症性、自身免疫、神经变性、肿瘤、心血管或传染性(例如病毒、细菌、真菌)疾病或失调。

可通过本文所描述的组合物治疗或缓解的医学病症的非限制性实例包括恶心、食欲不振和与癌症和化疗相关的疼痛；与AIDS相关的恶心、食欲不振疼痛和消瘦；牙疼；关节炎和风湿病；青光眼；坏血病；偏头痛；例如与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛；戒酒和戒毒；应激；抑郁症；哮喘；神经性失调，比如妥瑞综合征、颈肌张力障碍或癫痫发作；痴呆；痛经；焦虑症；糖尿病；腹泻；神经性疼痛；慢性疼痛；自身免疫疾病；皮肤病比如牛皮癣、皮炎和游泳者的湿疹；神经变性和神经退行性病变，比如阿尔茨海默氏病、亨廷顿病和帕金森病；莱姆病；创伤后应激障碍；炎症，比如肝炎；精神疾病比如精神分裂症；创伤后应激障碍(PTSD)和与其相关的疼痛；疟疾；血管收缩、过敏；水肿结肠炎；心脏病；疼痛痉挛；纤维肌痛和与其相关的疼痛；性功能障碍；和在整个说明书中描述的其他医学病症。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，以及至少一种大麻素和/或大麻提取物和/或大麻油治疗的病症是脓毒症，其为当人体对感染的反应引起其自身组织和器官受伤时出现的危及生命的病症。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素治疗的疾病或病症是坏死性软组织感染(NSTI)。

NSTI是侵略性严重的软组织感染，其会引起皮肤和软组织的快速且广泛的感染和坏死，并且具有很高的致死性。NSTI包括坏死性蜂窝织炎、脂肪织炎、筋膜炎和肌炎/肌坏死，并且具有蔓延至软组织和肢体缺损的显著可能性。千日菊素和大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)的共同施用任选地与手术清创和/或早期合适的抗生素治疗一起可提供NSTI的成功结果和临床治愈。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素治疗的疾病或病症是急性和慢性胰腺炎。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)治疗的病症是阿片成瘾。

阿片是包括非法药物海洛因以及合法处方镇痛剂羟考酮、氢可酮、可待因、吗啡、芬太尼等的一类药物。阿片与大脑和神经系统中神经细胞上的阿片受体化学相关并与其相互作用，以产生令人愉悦的效果和缓解疼痛。成瘾是一种原发性、慢性和复发性脑部疾病，其特征在于个体在病理上通过药物滥用(substance use)和其他行为寻求奖励和/或缓解。据估计，使用海洛因的人中有23％会产生阿片成瘾。千日菊素(例如，从植物材料纯化或化学合成的)、含有千日菊素的提取物或精油，以及大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)的共同施用可以提供显著的成瘾缓解。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素治疗的疾病或病症是炎症性肠炎(IBD)。

炎症性肠炎代表引起持续很长时间的消化道炎症的一组肠道疾病。IBD总括术语中包括许多疾病。两种最常见的疾病是溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。克罗恩氏病可引起消化道任何部位的炎症。然而，它主要影响小肠的尾端。溃疡性结肠炎涉及大肠的炎症。千日菊素(例如，从植物材料分离的和纯化或化学合成的)、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，以及大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)的共同施用可以例如缓解IBD的至少一种症状，比如腹泻、胃痛、出血溃疡和体重减轻。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素治疗的疾病或病症是肠易激综合征(IBS)。

肠易激综合征(IBS)是一种影响大肠(结肠)的常见疾病，估计全世界的流行率在人群的10％至15％的范围内。肠易激综合征通常会导致绞痛、腹痛、腹胀、胀气，持续性腹泻或便秘和粪便粘液交替出现。IBS是一种慢性疾病，但是与溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(其为炎症性肠炎的形式)不同，IBS不会引起肠组织变化或增加患结直肠癌的风险。千日菊素(例如，从植物材料纯化或化学合成的)、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，以及大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)的共同施用显示在IBS的治疗中强的协同效应，例如，缓解IBS的至少一种症状，比如腹泻、腹痛、腹胀或胀气。

例如，可以将包括千日菊素和至少一种大麻素比如CBD的组合物配制为用于治疗IBS的营养食品、食品补充剂或保健产品。这种产品在全球监管机构中通常视为安全的(GRAS)产品，并且作为Rx产品不需要药物监管流程，以便立即进入市场。

在具体实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或油)治疗的疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。

非酒精性脂肪肝疾病描述了由肝细胞内脂肪堆积引起的一系列病症。它很常见，并且在许多情况下与肥胖或超重有关。在一些人中，肝脏中脂肪的堆积可导致严重的肝脏疾病。所有患有非酒精性脂肪肝的人患心血管问题(比如心脏病发作和中风)的风险均增加。千日菊素(例如，从植物材料纯化或化学合成的)、含有千日菊素的提取物和/或含有千日菊素的精油，以及大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)的共同施用可以缓解或减少肝脏中脂肪的累积。

在一些实施方式中，通过共同施用千日菊素和至少一种大麻素和/或大麻(例如，大麻提取物或大麻油)治疗的疾病或病症是癌症，例如，脑瘤比如神经胶质瘤，最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤。

本文所描述的含有千日菊素以及大麻素和/或大麻(例如大麻提取物或大麻油)的组合物可具有直接抗癌作用，即，千日菊素和大麻/大麻素的组合可诱导癌细胞的选择性细胞凋亡和坏死，并且因此用作直接抗癌药物。

另外，本文所描述的含有千日菊素和大麻素和/或大麻(例如大麻提取物或大麻油)的组合物可对现有的或开发中的癌症药物的补充疗法具有增强作用，该癌症药物包括化疗药物、靶向抗癌药物和免疫肿瘤学药物，比如程序性死亡1(PD-1)抑制剂等。在每种情况中，如本文所描述的组合物与特异性抗癌药物一起的组合疗法可增加治疗的总体效力，并且此外，增加患者对疗法的应答率。例如，当将通常患者的应答率低的免疫-肿瘤学疗法与组合的大麻素-千日菊素组合物一起施用时，对于更高百分比的患者可能是有效的。

包括免疫-肿瘤学(IO)药物(例如，Merck的Keytruda)和如本文所描述的包括千日菊素和至少一种大麻素的组合物的双重疗法或组合疗法(该疗法被认为是当今肿瘤学临床中领先的抗癌疗法之一)允许以更低剂量的IO药物实现更高的效力，和对患者降低的毒性作用。这种组合疗法甚至可以完全根除某些患者的肿瘤。

根据具体的实施方式，用该组合物治疗的受试者是人，尽管本文也预期了兽医学适应症。

受试者可能患有该疾病或处于患该疾病的风险中。受试者可以是任何性别或年龄。

每当在此指出数值范围时，它的意思是包括在所指示的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“范围在(ranging/ranges)”第一指示数字和第二指示数字“之间”与“范围(ranging/ranges)从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用，并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。

本文所公开的尺寸和值不应理解为严格限于所列举的确切数值。相反，除非另有说明，否则每个这样的尺寸旨在表示所列举的值和围绕该值的功能上等效的范围。例如，公开为“10μm”的尺寸旨在表示“约10μm”。

如本文所使用的，在术语“约”之前的数值范围不应被认为限于所列举的范围。相反，在术语“约”之前的数值范围应理解为包括本领域技术人员对于根据本发明的微胶囊或制剂中的任何给定要素所接受的范围。

如本文所使用，术语“约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值在可接受的误差范围内，这将部分取决于该值是如何测量或确定的，即，测量系统的局限性。例如，“约”可以表示给定值的至多10％，更优选地至多5％，和仍更优选地至多1％的范围。除非另有说明，否则在本申请和权利要求书中描述了特定值的情况下，术语“约”的含义在该特定值的可接受的误差范围内。

术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(having)”及其缀合词意指“包括但不限于”。

术语“由……组成(consisting of)”是指“包括并限于”。

术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”是指该组合物、方法或微胶囊可以包括另外的成分、步骤和/或部件，但前提是另外的成分、步骤和/或部件不会实质性地改变所要求保护组合物、方法或结构的基本和新颖特征。

如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数引用。例如，术语“化合物(a compound)”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。

如本文所使用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和过程，包括但不限于化学、药理、生物学、生化和医学领域的从业人员已知的方式、手段、技术和过程或化学、药理、生物学、生化和医学领域的从业人员易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和过程。

应当理解，为清楚起见，在单独的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的子组合或者在本发明的任何其他所述的实施方式中合适地提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方式的必要特征，除非该实施方式在没有那些要素的情况下是不可操作的。

如上文所述且如权利要求书中所要求保护的本发明的各种实施方式和方面在以下实施例中得到实验支持。

实施例

现在参考下述实施例，其与上面的描述一起以非限制性方式阐释本发明的一些实施方式。

通常，本文所用的命名法和本发明中所用的实验室程序包括化学、分子和生化技术。在文献中充分解释了这些技术。遍及该文档提供了一般参考。认为其中的程序是本领域熟知的，并且为方便读者而提供。其中含有的所有信息通过引用并入本文。

材料和方法

(i)千日菊素-含有植物提取物

根提取物。为了制备H.longipes根提取物，将风干的H.longipes根磨碎成细粉，并且将磨碎的植物材料(10g)经受用二氯甲烷或纯乙醇以1:10的比例(w/v)浸渍一周。将该过程用新鲜的溶剂重复三次。其后，将植物材料过滤并且通过旋转蒸发在减压下去除溶剂。

花提取物。为了制备花提取物，将风干的印度金纽扣的头状花序磨碎并且经受如例如在美国专利申请公开号2008/0050500美国2011/0104361和美国2012/0156351中描述的浸渍。

(ii)纯化的千日菊素

从H.longipes根获得的千日菊素的二氯甲烷提取

根提取物的纯化。如上述用二氯甲烷提取获得自H.longipes根的干燥的和磨碎的植物材料(7kg)。通过柱层析在正常相上使用硅胶作为吸收剂，将一百克的二氯甲烷提取物分馏。在示例性实施方式中，开放式硅胶柱与比例为100:0至40:60(例如,100:0，(80:20，70:30，60:40，40:60，50:50，40:60v/v)的己烷和乙酸乙酯一起用作洗脱液。收集约400馏分(250ml)，通过薄层层析(TLC)监测，并且根据它们的层析相似性研磨至约20个槽中。将揭示主暗灰斑存在的槽的TLC分析(玻璃板上20×20cm硅胶，溶剂系统己烷:乙酸乙酯)(Rf＝0.3，己烷：乙酸乙酯3:2v/v)用在254nm下的紫外灯可视化。用茴香醛/硫酸的喷雾溶液喷雾TLC板显影了明亮的紫斑，如对其他烯族异丁基-酰胺所报道。

根据上述示例性实施方式，将槽组合(45g)并且通过开放柱层析使用己烷和乙酸乙酯100:0至90:10的阶梯梯度进一步分析。基于通过TLC确定的它们的层析相似性，将己烷:乙酸乙酯97:3洗脱的馏分组合并且在真空下蒸发至干燥，留下表观纯的化合物的残渣。通过HPLC-PDA，使用与光电二极管阵列检测器联接的HPLC层析确认分离的化合物的纯度。流动相(乙腈/水44:56v/v)的流速是0.5ml/min，柱温度为30℃并且探测波长为229nm。

花提取物的纯化。将如上述制备的头状花序的正己烷提取物(200g)在硅胶柱上层析，以分离36个馏分。将组合的相关馏分用CH₂Cl₂中10％的EtOAc洗脱并且在硅胶柱上再层析。将柱用增加与丙酮极性的己烷洗脱，以产生60个馏分。将用10％的丙酮-己烷洗脱的馏分在具有异丙基醇(IPA)的Sephadex LH-20柱上和具有正己烷-CH₂CI₂-EtOAc作为洗脱液的硅胶柱上相继层析，以产生作为油的千日菊素(千日菊素)。

(iii)纯化的千日菊酰胺的化学结构的测定

通过其质子核磁共振(¹H-NMR)和碳-13(¹³C-NMR)谱(表1)的分析，阐明纯化的千日菊素的化学结构。通过比较其光谱学常量与文献(见，例如，Yasuda等，Chem.Pharm.Bull.，28：2251-2253，1980；Nakatani等，Biosci.Biotechnol.Biochem.，56：759-762，1992))中报道那些光谱学常量，鉴定千日菊酰胺。

(iv)大麻油和纯化大麻素

根据本发明使用的大麻油、大麻提取物和大麻素是购买的或使用本领域技术人员良好教导的和已知的化学、分子和生物化学技术制备的。在示例性实施方式中，使用美国专利公开号2016/0346339中教导的程序获得大麻提取物和大麻素，其通过参考以其整体并入本文。

实施例1

急性和慢性胰腺炎–体外、体内和临床研究方案

急性和慢性胰腺炎是常见的胃肠不适，其可造成明显的发病率并且降低预期寿命。尽管多年的研究，但是急性胰腺炎(AP)和慢性胰腺炎(CP)的根本发病机理，以及这些炎症性疾病的生物机制还未充分阐明。另外，对于该病症没有已知有效的医学治疗。在大部分情况下，其是自限性过程，但是20％的患者将发展严重形式的坏死，以及多器官并发症和高的死亡率的风险。

内源性大麻素系统最近已经鉴定鉴定为生理学和病理学过程，比如疼痛、炎症、细胞生长、细胞死亡的主要调节剂，以及各种胃肠功能的调节剂。另一方面，已知千日菊素具有作为脂肪酶抑制剂的活性，该脂肪酶抑制剂为在胰腺炎症性过程的发展中起到关键作用的酶。

基于此，本发明人推测大麻素可在急性和慢性胰腺炎的病理学过程中起到重要的作用，并且作为胰腺抗炎剂。本发明人设想激活这两个不同的作用机制，经用千日菊素和大麻的共同治疗可在急性和慢性胰腺炎病因学的预防和治疗中产生协同效应、累加效应或相互增强效应。

陈述下述目标：(i)评估或检查选择的大麻素和千日菊素的组合疗法是否可预防、减轻或治疗急性和慢性胰腺炎；(ii)拓展我们对控制AP和相关的并发症的病理生理过程的理解；和(iii)发展用于人使用的预防性/治疗性干涉。

材料和方法

体外模型：选择的体外腺泡细胞制品，比如腺泡细胞系AR42Jk，以及来自哺乳动物来源(离体模型)的胰腺类器官和切片用于进行大规模的高通量筛选活动，用于大麻素和千日菊素的各种组合在急性胰腺炎中的潜在疗效。测试试验包括Ca²⁺信号传导、腺泡蛋白酶内激活、NF-κB转位、线粒体损伤指数、细胞损伤参数等。进一步测试具有最大希望作用的大麻素-千日菊素组合的安全性和作用模式的基本评估。

体内模型：确立的动物模型用于测试选择的大麻素和千日菊素组合。在浅蓝菌素诱导的胰腺炎的小鼠模型(蛙皮素或浅蓝菌素是刺激胃、胆汁和胰腺分泌并且用于在实验动物模型中诱导胰腺炎的十氨基酸寡肽)中体内测试这种特定组合的预防性和治疗性潜力。

将WT C57小鼠腹膜内注入蛙皮素(50mg/kg，5次，以1-小时间隔)，以诱导胰腺炎病因学。将小鼠分成如下5个研究组：组1(对照)-仅仅用盐水治疗；组2–用CBD治疗；组3–用千日菊素治疗；组4–用大麻二酚(CBD)+千日菊素组合治疗；和组5–用THC+CBD+千日菊素组合治疗。

经口服吞咽(填喂法)，根据每组的治疗方案，施用盐水、千日菊素、CBD和测试组合。对于每个治疗组，在胰腺炎诱导24小时后，确定胰腺重量、组织学改变(包括水肿和炎症)以及血液淀粉酶、脂肪酶和细胞因子(IL-6、IL-10、TNF)水平。也从肺和肝收集样品。对于每个治疗组，确定活性胰腺炎病因学的水平。

临床评估：选择的大麻素和千日菊素的组合将进行到人临床研究，目标是预防和治疗各种形式的胰腺炎。临床研究将招募200-300名患有急性胰腺炎、慢性胰腺炎的患者，或处在发展胰腺炎的高风险下的患者。

将患者随机化至2个组–安慰剂组和治疗组。治疗组将接收用于口服吞咽的CBD+千日菊素制剂。取决于医学病症，治疗时间段将为1-4周。

治疗时间段之后和期间，将为每个组评估活性疾病的水平。

实施例2

炎症性肠炎(结肠炎)-临床前研究结果

评估CBD、千日菊素以及CBD和千日菊素的组合在炎症性肠炎(IBD)的治疗中的的效力。选择的临床前模型是葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎。

研究方案

通过将它们用饮用水中1.5％(w/vol)的DSS饲养8天，在10周龄雌性C57BL/6小鼠(Harlan laboratories，Israel)中诱发的结肠炎(Peer等Science，319：627-630，2008；Dearling等IBD 2010；Dearling等IBD 2016)，Kedmi等Nature Nanotechnology，2018。

将小鼠分成4个研究组(每组10只小鼠)：1、媒介治疗组；2、CBD 50mg/kg治疗组；3、千日菊素10mg/kg治疗组；和4、CBD 50mg/kg+千日菊素10mg/kg组合治疗组(本文“测试组合组”)。每天经填喂法给予治疗，持续8天。10只健康小鼠的另外的组用作阳性对照臂。每隔一天监测体重。在第9天结束时，将动物处死，并且检测结肠TNFα水平以及从盲肠至肛门的结肠的长度的总长度。

研究读数

在研究中测量下述读数作为用于评估不同的治疗的改善和治疗效力的指标：1、体重的改变，2、如通过ELIS试剂盒(R&D Systems，USA)测量的结肠的TNFα水平，3、从盲肠至肛门的结肠的总长度，如通过不知情的兽医测量的。

研究结果

1.体重减轻：媒介治疗组的小鼠减轻平均14.6％的基线体重，如在研究的第9天测量的。千日菊素治疗组显示类似的结果，平均减轻14.6％的体重，而CBD治疗组的小鼠平均减轻8.2％。但是，组合治疗组平均减轻仅仅2.9％的体重，如在研究的第9天测量(图1)。尽管单独千日菊素治疗与媒介组(结果中0％的改善)相比不显示改善体重减轻的任何效力标志，并且单独CBD治疗能够预防DSS诱发的结肠炎病症本身造成的44％的体重减轻效果，但是组合疗法表明了80％预防体重减轻(图2)。使用具有Dunnett多重比较事后检验的单因素ANOVA计算统计显著性，以比较组合治疗组与所有其他研究组，结果为p<0.001。该结果表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的清晰的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种成分的效果的总和(80％>0％+44％)。

2、结肠的TNFα水平：健康的小鼠组(未被DSS调节)中平均结肠的TNFα水平测量为486pg/ml。媒介治疗组中平均结肠TNFα水平测量为1,116pg/ml，代表与自然基线水平–130％增加比较，由于被DSS调节，TNFα水平的630pg/ml增加，其表示由于DSS损害，结肠炎症性因子浓度的增加。在单个活性剂臂中，如在千日菊素治疗组中测量的平均结肠TNFα水平为980pg/ml(代表从基线101％增加)并且在CBD组中测量为928pg/ml(91％的增加)。但是，组合组中结肠TNFα的平均水平测量为649pg/ml–超过基线水平仅仅33.5％的增加(图3)。换句话说，尽管单独千日菊素治疗与媒介(21.5％减少的作用)相比，能够使TNFα水平减少136pg/ml，并且单独CBD治疗能够减少188pg/ml(30％减少)，组合疗法表明了与媒介相比，使结肠TNFα水平降低467pg/ml的能力，其表示TNFα增加作用74％的减少(图4)。使用具有Dunnett多重比较事后检验的单因素ANOVA计算统计显著性，以比较组合治疗组与所有其他研究组，结果为p<0.001。该结果进一步表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种成分的作用的总和(74％>21.5％+30％)。

3、从盲肠至肛门的结肠的总长度：如在健康的小鼠组(未受DSS调节的)中测量的平均结肠长度是7.66cm。媒介治疗组中的平均结肠长度测量为4.9cm，代表与自然基线长度–36％减少相比，由于被DSS调节，结肠长度的2.76cm减少。如在千日菊素治疗组中测量的平均结肠长度是4.9cm(代表从基线36％的减少–与媒介相同)并且在CBD组中测量了5.31cm的平均结肠长度(30.7％减少)。但是，如在组合治疗组中测量的平均结肠长度是6.07cm–代表从平均基线长度仅仅20.7％的减少(图5)。换句话说，尽管单独千日菊素治疗在减少结肠缩短效果中根本未显示任何效力(结果中0％的改善)并且单独CBD治疗能够降低作用0.41cm(结果中14.9％的改善)，组合疗法表明了减少结肠缩短效果1.59cm的能力，其表示结果中57.6％的改善(图6)。使用具有Dunnett多重比较事后检验的单因素ANOVA计算统计显著性，以比较组合治疗组与所有其他研究组，结果为p<0.001。该结果再次进一步表明了当作为组合疗法一起施用时，千日菊素和CBD的协同疗效，因为组合治疗的减轻疗效强于当单独施用时两种成分的作用的总和(57.6％>0％+14.9％)。

结论

对于用于小鼠中DSS诱发的结肠炎病症造成的有害作用的改善，检查测量单独的千日菊素、单独的CBD和它们的组合的潜在的疗效的三个不同的读数。所有三个检查的参数显示了两个活性剂之间清晰的协同效应，组合疗法实现了比通过当分别施用时它们中的任何一个实现的改善结果的总和更好的结果，具有强的统计显著性。该结果表明了分别与它们中的一个比较，可通过使用这两种活性剂千日菊素和CBD作为组合疗法实现的潜在的卓越和协同的治疗效力。

实施例3

肠易激综合征(IBS)–临床研究方案

肠易激综合征(IBS)是最常见的功能性胃肠(GI)不适，估计世界患病率在10％-15％人口的范围。IBS通常是慢性终生病症，最常见的症状是腹痛或绞痛、肿胀感和胀气，持续性腹泻或便秘以及粪便粘液交替出现。

IBS是胃肠病学家诊断的一种最常见的不适并且占初级护理机构的总访问量的高达12％。

临床研究陈述下述目标：(i)确定CBD和千日菊素作为组合疗法用于治疗IBS的效力；和(ii)确定可对CBD+千日菊素疗法更有利应答的患者的亚组。

研究群体和招募目标。一百(100)至一百五十(150)名诊断患有慢性IBS的患者被招募至双盲、安慰剂-对照研究设计的研究中。将患者随机化，从而一半接收CBD+千日菊素疗法，持续8-12周的时间段，并且另一半接收安慰剂治疗，持续相同的时间段。

将患者根据下述标准分成亚组：

·疾病病因学：腹泻为主、便秘为主、腹泻和便秘交替出现。

·精神伴随病变：焦虑、灾难性疾病、过去的创伤、躯体化。

·血液中地方性内源性大麻素水平(内源性大麻素缺陷)

从患者收集的数据包括：

临床数据：人口统计数据、伴随病变、IBS症状问卷、生活质量问卷；

心理的数据-焦虑问卷等；和

实验室测试-血液计数和样品、基线内源性大麻素水平、粪便测试和培养、微生物组样品和概况、胆盐水平。

研究初步终点-相对于安慰剂组，在治疗组中在研究时间段内IBS症状评分和/或生命质量评分的明显的改善。

研究第二终点-相对于其他患者的亚组，对于CBD+千日菊素疗法更有利地应答的患者的亚组的鉴定。纳入标准：Rome III IBS标准阳性、18-80岁、招募之前14天没有抗生素治疗。

排除标准：之前严重的胃外科手术、诊断存在内脏病态，比如IBD、诊断精神病学病症、其他严重的伴随病变。

实施例4

通过共同施用大麻和含有千日菊素的植物材料缓解了肠易激综合征(IBS)的症状

通过蒸发用大麻治疗罹患IBS并且遭受强的症状，包括绞痛、腹痛、发胀、胀气和腹泻的受试者，以有助于控制症状。然后，经咀嚼奇异果属植物的干燥根，将千日菊素给予受试者。一旦消耗了含有千日菊素的植物材料，与单独使用大麻比较，症状显著改善。

实施例5

通过共同施用大麻和含有千日菊素的植物材料缓解了慢性背部疼痛

与通过单独吸入大麻的治疗比较，一旦患者将奇异果属干燥根的咀嚼与吸入大麻组合，罹患慢性背部疼痛的患者实现了对于疼痛相当更好的控制。

实施例6

通过共同施用大麻和含有千日菊素的植物材料缓解了慢性喉咙感染

与各自单独使用CBD和含有千日菊素的植物材料治疗比较，罹患慢性喉咙感染的患者将千日菊素消耗(通过咀嚼干燥奇异果属根)与大量口服CBD消耗组合并且实现了对于慢性和重复感染相当更好的控制。

尽管已经结合其特定的实施方式描述了本发明，显然，许多可选方案、修饰和变型将对本领域技术人员是显而易见的。因此，旨在包括落入所附的权利要求的精神和宽范围内的所有这种可选方案、修饰和变型。

本说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请以它们的整体通过引用在本文并入本说明书，至如同每个单个出版物、专利或专利申请特定和单独指出通过引用并入本文的相同程度。另外，本申请中任何参考文献的引用或鉴定不应解释为承认该参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，不应将其解释为限制性的。

Claims (28)

1.一种固定剂量复合剂(FDC)组合物，其包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素，以及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种大麻素和所述千日菊素，无论是分离的还是合成的，都是基本上纯的，具有至少95％、优选地至少98％的含量测定。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是大麻精油或提取物的组分，并且千日菊素是含有千日菊素的精油或提取物的组分。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种大麻素，无论是分离的还是合成的，都是基本上纯的，具有至少95％、优选地至少98％的含量测定，并且千日菊素是含有千日菊素的精油或提取物的组分。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是大麻精油或提取物的组分，并且千日菊素是基本上纯的千日菊素分离物或基本上纯的合成千日菊素。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，进一步包括至少一种另外的成分，所述另外的成分选自植物化学物质、精油、载体油、抗细菌剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗微生物剂、化疗剂、免疫肿瘤学(IO)药剂、免疫细胞凋亡诱导剂、止泻药、抗组胺剂、益生菌、维生素、着色剂、缓冲剂、乳化剂、防晒霜、保湿霜、止痛剂、抗抑郁剂、皮肤营养素、草药提取物、香料、花香精、蛋白质、润滑剂、缓冲剂、膨松剂(例如甘露醇)、生理学上合适的载体和惰性赋形剂。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述大麻精油或提取物由选自下列的植物获得：普通大麻、印度大麻、野生大麻和其混合物。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述含有千日菊素的提取物或所述含有千日菊素的精油由赛菊芋属、金纽扣属或蟛蜞菊属中的至少一个种获得，其中所述种选自A.ciliata、A.oppositifolia、A.radicans、A.brachyglossa、A.oleracea、A.paniculata、A.uliginosa、Heliopsis longipes(奇异果属)、H.scabra Dunal、H.parvifolia A.Gray和H.gracilis Nutt.、H.aff.novogaliciana B.L.Turner、H.procumbens Hemls、H.annua Hemls和W.parviceps Blake。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中千日菊素是具有分子式C₁₄H₂₃NO的烯属异丁酰胺或其异构体、衍生物、盐及其代谢产物。

10.根据权利要求1-9所述的组合物，其中千日菊素是由式(1)表示的异构体：

11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素选自：四氢大麻酚(THC)、异四氢大麻酚(异-THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚-CZ(CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲基醚(CBGAM)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、大麻色烯(CBC)、大麻色满酮(CBCN)、大麻环萜酚酸(CBCA)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻色烯酸(CBCVA)、四氢次大麻酸(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚单甲基醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二醇酸(CBDVA)和cannabidiorcol(CBD-C1)、大麻环酚(CBL)、大麻二环酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、次大麻酚(CBV)、次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、大麻呋喃(CBF)、二氢大麻呋喃(DCBF)和cannabiripsol(CBR)、其组合、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、代谢产物、代谢前体、异构体或衍生物。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是CBD。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是THC。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中以药物组合物、营养食品、药性化妆品、营养化妆品、化妆品组合物、身体护理产品、个人卫生用品或食品的形式配制。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中配制为包括治疗上有效量的千日菊素和至少一种大麻素的单一单位剂型。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中配制为两种或更多种单位剂型，其至少一种包括基本上纯的千日菊素、含有千日菊素的提取物或含有千日菊素的精油，并且至少一种剂型包括大麻植物提取物、大麻植物精油或至少一种基本上纯的大麻素。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中它是选择用作下述的药物组合物：抗过敏药、抗炎剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗痤疮药、抗真菌剂、抗病毒剂、镇痛剂、止痛剂、麻醉剂、抗癌药、细胞凋亡诱导剂、抗坏血病剂、退热剂、抗疟疾剂、成瘾镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、利尿剂、止泻药、血管扩张剂或催欲剂。

18.一种治疗、预防或改善顺从通过向需要其的患者施用权利要求1-17中任一项的组合物的治疗、预防或改善的病症的方法，所述组合物包括治疗上有效量的至少一种大麻素和千日菊素。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症为胃肠疾病。

20.根据权利要求18所述的治疗的方法，其中所述至少一种大麻素是CBD并且所述病症是胃肠疾病，包括向向需要其的患者施用包括约5mg至约500mg CBD和约1mg至约100mg千日菊素的组合物。

21.根据权利要求19、20所述的方法，其中所述胃肠疾病选自：肠易激病(IBD)、克罗恩氏病、结肠炎、肠易激综合征和急性或慢性胰腺炎。

22.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是结肠炎或炎症性肠炎。

23.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是脓毒症。

24.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中包括千日菊素和至少一种大麻素的组合物的共同施用产生选自协同效应、累加效应、增强效应和其任意组合的疗效。

25.根据权利要求23所述的方法，其中包括至少一种大麻素和千日菊素的组合物的所述共同施用展示分别比单独以类似的量施用所述至少一种大麻素或千日菊素疗效高至少100％、至少300％或至少500％的协同疗效。

26.根据权利要求18-24中任一项所述的治疗的方法，其中所述至少一种大麻素是CBD。

27.根据权利要求18-24中任一项所述的治疗的方法，其中所述至少一种大麻素是THC。

28.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物的施用至需要其的患者的方案，包括向需要其的患者施用包括千日菊素和至少一种大麻素的所述组合物每天一次、两次或三次，持续1-10天、1-20天或1-30天的时间段，或直到医学病症消退。

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