CN101384249A - 可崩解口腔膜剂 - Google Patents

可崩解口腔膜剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101384249A
CN101384249A CNA2007800052451A CN200780005245A CN101384249A CN 101384249 A CN101384249 A CN 101384249A CN A2007800052451 A CNA2007800052451 A CN A2007800052451A CN 200780005245 A CN200780005245 A CN 200780005245A CN 101384249 A CN101384249 A CN 101384249A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nicotine
oral films
membrane
activating agent
disintegrable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800052451A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101384249B (zh
Inventor
C·E·范克豪泽
G·斯洛明斯基
S·迈耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101384249A publication Critical patent/CN101384249A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101384249B publication Critical patent/CN101384249B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了可在口腔中崩解从而传递活性剂的水溶性膜剂。可崩解膜剂包括至少一种水溶性聚合物和活性剂。还提供了制备可崩解口腔膜剂的方法和使用可崩解膜剂来将有效剂量的活性剂施用到口腔中以使其通过口腔粘膜吸收的方法。根据某些实施方案，可崩解膜剂包括至少一种水溶性聚合物和烟碱活性剂。

Description

可崩解口腔膜剂
本发明涉及用于将活性剂传递和释放到口腔中的可崩解口腔膜剂。根据某些实施方案，本发明涉及包含用于传递和释放到口腔中的烟碱活性剂的缓慢崩解的口腔膜剂。缓慢崩解的口腔膜剂使烟碱活性剂通过口腔粘膜的吸收最大化，从而减轻对烟碱的嗜欲。
背景技术
吸烟草产品如香烟、雪茄和烟斗烟草给烟草使用者带来了严重的健康风险。此外，使用无烟烟草产品如嚼用烟草(短叶和阔叶烟草)和鼻烟也可给使用者造成严重的健康风险。
虽然已经充分证明和广泛宣传了使用烟草产品伴有严重的健康风险，但是许多惯用者不能停止使用烟草产品。不能停止使用烟草产品可以主要是由于使用者已经对存在于烟草产品中的烟碱形成了依赖性。对烟碱的依赖性以烟碱嗜欲的形式表现出来。因此，烟碱成瘾的烟草使用者必须不断使用烟草产品以重新补充血液中烟碱的量，由此满足其烟碱嗜欲。
为了成功停止使用烟草产品，烟碱成瘾的烟草使用者必须克服其烟碱嗜欲，由此降低对使用烟草产品的渴望。已经建立了某些烟碱替代疗法来帮助烟草惯用者停止使用烟草产品。这些烟碱替代疗法试图暂时地替代血液中当惯用者停止使用烟草产品时消耗的一些烟碱。
已经建立了烟碱替代疗法并且其以多种产品形式被提供。这类烟碱替代产品包括例如含有烟碱的胶质(gums)、含有烟碱的吸入器、含有烟碱的经皮贴剂、含有烟碱的锭剂和含有烟碱的棒棒糖。含有烟碱的胶质、锭剂和贴剂已经取得了巨大的商业成功。
可自商业途径获得的含有烟碱的胶质产品可以以NICORETTE的商标获得。含有烟碱的胶质通常以一片片咀嚼胶的形式被提供。使用者从包装中取出一片单独的含有烟碱的咀嚼胶并将其放到口腔中。在使用者咀嚼胶质时，烟碱从胶质中释放出并被口腔粘膜吸收。但是，含有烟碱的胶质必须以固定的时间间隔使用以在血液中维持稳定的烟碱水平。
可以用含有烟碱的胶质来缓解试图停止吸烟或使用无烟烟草产品的烟草使用者所经历的急性嗜欲。例如，在有急性烟碱嗜欲时，个体可自行给予一片胶质。如此使用烟碱胶质通常使血液中烟碱水平增加以抵抗烟碱嗜欲。烟草使用者必须重复自行使用含有烟碱的胶质以在血液中维持稳定的烟碱水平。
可自商业途径获得的含有烟碱的经皮贴剂包括例如NICODERM、NICOTROL和HABITROL。烟碱经皮贴剂通常以具有胶粘背衬的贴剂形式被提供，所述胶粘背衬覆盖有隔离衬垫(release liner)以保护胶粘背衬。贴剂使用者从贴剂上移除隔离衬垫以暴露出胶粘背衬。然后，将胶粘背衬应用到使用者皮肤的适宜位置，从而将贴剂粘附到使用者上。随着时间的流逝，烟碱从贴剂释放出来并通过皮肤扩散进入到血液中。通过随着贴剂被消耗给使用者基本持续地输送烟碱，含有烟碱的经皮贴剂可用于维持随时间流逝相对稳定的血液水平浓度。
可以以类似于使用含有烟碱的胶质的方式使用含有烟碱的锭剂以缓解急性烟碱嗜欲。可自商业途径获得的含有烟碱的锭剂包括例如以商标COMMITS、STOPPERS、NIQUITIN和NICOTINELLS出售的那些锭剂。与含有烟碱的胶质相似，烟草使用者可以自行施用含有烟碱的锭剂而不是选择使用烟草产品来缓解烟碱嗜欲。
虽然可自商业途径获得的烟碱替代产品为稳固和急性的烟碱嗜欲都提供了一定程度的缓解，但是仍然一直需要提供更有效的嗜欲缓解和帮助烟草使用者停止使用烟草产品。
已经研制了用于通过口腔传递药理学或美容学活性剂的膜剂。该膜剂通常包含在口腔中崩解并释放膜剂中混入的活性剂的水溶性膜剂。烟碱已经被混入到水溶性膜剂中，在膜剂崩解时烟碱被释放到口腔中。为了缓解急性烟碱嗜欲，现有技术已经聚焦于用于在口腔中获得快速崩解或溶出的水溶性薄膜。对于这些迅速崩解的膜剂而言，一些研究评估：烟碱活性剂的系统吸收仅为口腔膜剂剂量单位中最初存在的烟碱活性剂总量的25％。这种烟碱活性剂通过口腔粘膜吸收水平低可直接归因于口腔膜剂的崩解迅速，其使得没有足够的时间进行粘膜渗透。因此，口腔膜剂中存在的绝大部分烟碱活性剂只是被吞咽。
然而，现有技术的含有烟碱的口腔膜剂没有解决与烟碱活性剂通过口腔粘膜吸收最大化有关的困难。因此，本领域仍然需要崩解较为缓慢的口腔膜剂，其以使得烟碱活性剂通过口腔粘膜的吸收最大化的速率崩解，由此给使用者有效地传送足以降低或消除与停止使用烟草有关的烟碱嗜欲的量的烟碱活性剂剂量。
概述
提供了用于将活性剂传递和释放到口腔中的口腔膜剂。口腔膜剂的组成提供了粘膜粘附膜，其具有延迟或减缓的崩解和活性剂从膜剂中的释放。在口腔条件中，膜剂的崩解速率和活性成分从膜剂中的释放速率使得活性剂通过口腔粘膜的吸收最大化。
根据某些实施方案，所述口腔膜剂包含活性剂和基于干燥膜剂的重量计算至少约45重量％的至少一种水溶性成膜聚合物。
根据另一些实施方案，口腔膜剂包含聚氧化烷烯(polyalkylene oxide)与纤维素聚合物的混合物和活性剂，其中所述膜剂中存在的所述聚氧化烷烯与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5。
根据另一些实施方案，口腔膜剂包含至少一种水溶性成膜聚合物和活性剂，其中所述口腔膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟。
提供了由至少一种水溶性成膜聚合物和活性剂制备缓慢崩解的口腔膜剂的方法。
根据某些实施方案，用于制备缓慢崩解的口腔膜剂的方法包括将至少一种水溶性成膜聚合物、活性剂和溶剂混合在一起，以形成混合物；和由该混合物形成膜剂，其中基于干燥膜剂的总重量计算，所述膜剂包含至少45重量％的所述至少一种水溶性成膜聚合物。
根据另一些实施方案，用于制备缓慢崩解的口腔膜剂的方法包括将至少一种聚氧化烷烯聚合物、至少一种纤维素聚合物和活性剂混合在一起，以形成混合物；和由该混合物形成膜剂，其中所述干燥膜剂中存在的所述聚氧化烷烯聚合物与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5。
根据另一些实施方案，用于制备缓慢崩解的口腔膜剂的方法包括将至少一种水溶性成膜聚合物和活性剂混合在一起，以形成混合物；和由该混合物形成膜剂，其中所述口腔膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟后。
还提供了用缓慢崩解的口腔膜剂来给口腔施用有效量活性剂的方法。
根据某些实施方案，施用活性剂的方法包括：提供缓慢崩解的口腔膜剂，所述口腔膜剂包含活性剂和基于干燥膜剂的重量计算至少45重量％的至少一种水溶性成膜聚合物；和将所述膜剂引入到口腔中。
根据另一些实施方案，施用活性剂的方法包括：提供缓慢崩解的膜剂，所述膜剂包含聚氧化烷烯与纤维素聚合物的混合物和活性剂，其中所述干燥膜剂中存在的所述聚氧化烷烯与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5；和将所述膜剂引入到口腔中。
根据另一些实施方案，施用活性剂的方法包括：提供缓慢崩解的口腔膜剂，所述口腔膜剂包含至少一种水溶性成膜聚合物和活性剂，其中所述口腔膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟；和将所述膜剂引入到口腔中。
附图简述
图1是显示与烟碱从现有技术膜剂中的释放相比的、烟碱从三种不同口腔膜剂中的体外释放结果的图。
图2是显示体外粘膜渗透试验结果的图。
详细描述
本发明涉及用于向口腔中传递和释放美容学活性剂或药理学活性剂以通过口腔粘膜吸收的缓慢崩解的薄膜。根据某些实施方案，用于传递和释放活性剂的口腔膜剂组合物含有用于传递和释放到个体的口腔中的烟碱活性剂，从而使得烟碱活性剂通过口腔粘膜被吸收和直接进入个体的体循环中。
剂型可以是单层或多层粘膜粘附膜，其包含至少一种水溶性成膜聚合物和有效量的活性剂。当被应用到口腔时，粘膜粘附膜崩解，从而释放出活性剂，然后活性剂通过口腔粘膜吸收并直接到达体循环。
根据某些实施方案，口腔膜剂包含基于干燥膜剂的总重量计算至少约45重量％的一种或多种水溶性成膜聚合物。可崩解的薄膜包括可以与水溶性成膜聚合物相容的药理学活性剂。被混入到口腔膜剂中的活性剂在膜剂崩解时被释放并可以通过口腔粘膜被吸收。可崩解口腔膜剂的组成为使得口腔膜剂在口腔中的崩解时间在30秒以上和长达15分钟或更长时间的组成。“崩解时间”是完整的口腔膜剂在与唾液、水或类似溶剂接触后破裂并被不再被看作是完整单元的时间。完整的剂量单位在与人工人唾液溶液接触后维持部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟。
口腔膜剂包含至少一种水溶性成膜聚合物。适用于本发明的水溶性成膜聚合物包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、聚氧化烷烯类、聚亚烷基二醇类、合成或天然存在的胶质、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺类、角叉菜胶(carrageanan)、普鲁喃(pullunan)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、海藻酸盐、羧乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)及其混合物。
适宜的纤维素衍生物非限制性地包括烷基纤维素，如甲基纤维素和乙基纤维素，被取代的烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，被取代的烷基纤维素的盐类，如羧甲基纤维素钠，及其混合物。
适宜的胶质非限制性地包括黄原胶、西黄蓍胶、瓜儿胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶及其混合物。
缓慢崩解的口腔膜剂可包含聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素的混合物作为水溶性成膜聚合物。基于干燥口腔膜剂的总重量计算，成膜聚合物聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素可以以45重量％以上的量存在于干燥膜剂中。
根据某些实施方案，基于干燥口腔膜剂的总重量计算，成膜聚合物聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素可以以45重量％以上至约90重量％的量存在于干燥膜剂中。根据另一些实施方案，基于干燥口腔膜剂的总重量计算，成膜聚合物聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素可以以45重量％以上至约75重量％的量存在于干燥膜剂中。根据另一些实施方案，基于干燥口腔膜剂的总重量计算，成膜聚合物聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素可以以45重量％以上至约50重量％的量存在于干燥膜剂中。
根据某些实施方案，可崩解口腔膜剂包含聚氧化烷烯、纤维素聚合物和活性剂的掺合物或混合物。在干燥膜剂中的聚氧化烷烯与纤维素聚合物的比例可以为约1:2至约1:5。
根据某些示例性实施方案，可崩解口腔膜剂包含聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素的混合物。适用于口腔膜剂的聚氧化乙烯聚合物非限制性地可以从道化学公司(Dow Chemical Company)以商标POLYOX自商业途径获得。POLYOX聚氧化乙烯聚合物是可以被压延、挤压、注射模塑或浇铸的非离子型水溶性成膜聚合物。POLYOX聚氧化乙烯聚合物的分子量范围为约100,000至约8,000,000。可用于口腔膜剂的特别适宜的POLYOX聚合物非限制性地是POLYOX N-80。POLYOX N-80具有200,000的近似的分子量和约65至约115mPa/s(25℃，5％水溶液)的粘度。
适用于口腔膜剂的羟丙基甲基纤维素聚合物非限制性地可以从道化学公司以商标METHOCEL自商业途径获得。可用于口腔膜剂的特别适宜的METHOCEL聚合物是METHOCEL E50。METHOCEL E50是具有30,000的近似的分子量的羟丙基甲基纤维素聚合物。
本发明的一项特定实施方案的特征在于包含活性剂和基于干燥膜剂的总重量计算至少45重量％的至少一种水溶性成膜聚合物的可崩解口腔膜剂，其中所述可崩解口腔膜剂包含聚氧化烷烯(优选聚氧化乙烯)和纤维素聚合物(优选羟丙基甲基纤维素)的混合物。
口腔膜剂被用来向口腔传递和释放各种各样的活性剂。术语“活性剂”包括可被传递到口腔的美容学或药理学活性剂。适宜活性剂的非限制性实例包括牙齿增白材料、呼吸清新剂、抗龋洞(anti-cavity)化合物、防牙垢化合物、抗心绞痛药、抗焦虑剂、抗氧化剂、抗惊厥剂、抗糖尿病药、止泻药、抗癫痫药、抗炎药、抗精神病药、解热药、镇痉药、镇痛药、抗组胺药、局部麻醉剂、抗细菌化合物、消毒剂、血管收缩药、止血剂、化疗剂、抗生素、牙齿脱敏药、抗真菌药、血管舒张药、抗高血压药、抗偏头痛药、抗心律不齐药、镇喘药、抗抑郁药、强心药(cardiac agents)、钙拮抗剂、中枢神经系统活性剂、感冒药、止咳药、减充血剂、利尿剂、烟碱、疫苗、肽或前药、激素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、维生素和其它饮食和营养添加物。提供活性剂的上述名单仅仅是为了解释说明可以被混入口腔膜剂的活性剂的类型。然而，应当注意，任意其它可配伍的美容学和药理学活性剂或活性剂的组合可以被包括在缓慢崩解的口腔膜剂中。
在用于向人传递美容学和药理学活性剂的口腔膜剂的制备中已经描述了活性剂的上述名单。但是，将兽用美容学或药理学活性剂掺入用于向非人动物传递的缓慢崩解的口腔膜剂也在本发明的范围内。
根据某些实施方案，口腔膜剂包含至少一种水溶性成膜聚合物和作为活性剂的烟碱活性剂。术语“烟碱活性剂”指游离碱烟碱、烟碱衍生物、烟碱盐、烟碱衍生物的盐、烟碱复合物及其组合或混合物。各种烟碱活性剂在现有技术中是众所周知的，并且可自商业途径获得。
烟碱盐包括由烟碱和任意酸的相互作用形成的任意生理学上可接受的盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、氯化锌、水杨酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、油酸盐和山梨酸盐。特别有用的烟碱盐包括但不限于烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌单水合物、烟碱水杨酸盐及其混合物。
适宜的烟碱复合物包括但不限于尼古丁油(nicotine oils)、与环糊精复合的烟碱、与聚合物树脂复合的烟碱及其组合或混合物。
缓慢崩解的口腔膜剂包含足以降低或缓解烟碱嗜欲的量的至少一种烟碱活性剂。短语“至少一种烟碱活性剂”指口腔膜剂包含一种烟碱活性剂或者一种以上烟碱活性剂的混合物。在某些实施方案中，口腔膜剂中所包括的烟碱活性剂的量为每个剂量单位约0.25mg至约10mg。
根据某些实施方案，口腔膜剂中所包括的烟碱活性剂的量为每个剂量单位约0.25至约6mg。根据另一些实施方案，口腔膜剂中所包括的烟碱活性剂的量为每个剂量单位约0.25至约4mg。根据另一些实施方案，口腔膜剂中所包括的烟碱活性剂的量为每个剂量单位约1至约3mg。
可崩解口腔膜剂可包含一种或多种下述的任选组分：味觉改良剂、生物粘附剂、缓冲剂、着色剂、稳定剂、惰性填充剂、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂和防腐剂。
适用于可崩解口腔膜剂的味觉改良剂非限制性地包括矫味剂、甜味剂、掩味剂及其混合物。适宜的味觉改良剂包括但不限于下述物质的精油或水溶性提取物：薄荷醇、冬青、胡椒薄荷(peppermint)、甜薄荷(sweet mint)、绿薄荷(spearmint)、香草醛(vanillin)、樱桃、黄油硬糖(butterscotch)、巧克力、肉桂、丁香(clove)、柠檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料(spice)、紫罗兰(violet)、草本植物(herbal)、水果、草莓、葡萄、菠萝、桃、猕猴桃(kiwi)、番木瓜(papaya)、芒果、椰子、苹果、咖啡、李子、西瓜、坚果、绿茶、葡萄柚、香焦、黄油、甘菊(chamomile)、糖、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)、木糖醇、麦芽糖醇(malitol)、阿司帕坦、糖精、糖精钠、环拉酸钠、乙酰舒泛K和蜂蜜。
适用于可崩解口腔膜剂的着色剂非限制性地包括适于食品和药物应用的色素、染料、天然食品色素如FD&C着色剂及其混合物。
适用于口腔薄膜剂的稳定剂非限制性地包括螯合剂。螯合剂被用于防止可崩解口腔膜剂的氧化。特别有用的螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。在口腔膜剂中可以使用任意可混入到固体药物制剂中的螯合剂。
口腔膜剂组合物可任选地包括一种或多种水溶性惰性填充剂。适用于可崩解口腔膜剂的水溶性惰性填充剂非限制性地包括甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖糊精合剂、葡聚糖、糊精、改性淀粉、右旋糖、山梨醇、葡萄糖结合剂及其混合物。
适用于可崩解口腔膜剂的乳化剂非限制性地包括增溶剂、润湿剂和释放改性剂。适宜的乳化剂包括但不限于蓖麻油衍生物、十六醇、乙醇、氢化植物油、聚乙烯醇、西甲硅油、脱水山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯及其混合物。
口腔膜剂组合物可任选地包括至少一种增塑剂。膜剂组合物中可包括的适宜增塑剂包括但不限于亚烷基二醇类、聚亚烷基二醇类、甘油、三醋汀、去乙酰化单酸甘油酯、diethyl salate(萨拉酸二乙酯)、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇等及其混合物。
口腔膜剂还可任选地包括一种或多种“渗透促进剂”。“渗透促进剂”是促进活性剂通过粘膜表面的吸收的天然或合成化合物。短语“一种或多种”意欲指在口腔膜剂中可以包括单一渗透促进剂或者一种以上渗透促进剂的组合或混合物。
口腔膜剂组合物还可以包括一种或多种防腐剂。适宜的防腐剂包括但不限于丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸、生育酚衍生物、柠檬酸、尼泊金酯类、尼泊金酯衍生物、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸钠、丙酸、丙酸盐、乙酸、乙酸盐及其混合物。
描述了制备可崩解口腔膜剂的方法。根据某些实施方案，制备可崩解口腔膜剂的方法包括将至少一种水溶性成膜聚合物、活性剂、可配伍的溶剂和任选的任意一种或多种上述任选的组分混合在一起，以形成均匀的混合物。由水溶性成膜聚合物(一种或多种)、活性剂和任选的组分的混合物形成膜，从而提供包含基于干燥膜剂的总重量计算至少45重量％的所述水溶性聚合物(一种或多种)的可崩解口腔膜剂。
根据另一些实施方案，制备可崩解口腔膜剂的方法包括将至少一种聚氧化烷烯聚合物、至少一种纤维素聚合物、活性剂、可配伍的溶剂和任选的任意一种或多种上述任选组分混合在一起，以形成均匀的混合物。由这种混合物形成膜剂。将水溶性聚合物合并在一起，以使得在干燥膜剂中的所述聚氧化烷烯聚合物与纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5。
将膜剂组分的均匀混合物脱气，以预定的厚度均匀地涂覆到浇铸基质(casting substrate)上，然后干燥。或者，可以将均匀混合物挤压以在浇铸基质上形成膜。将由浇铸或挤压而制得的干燥膜剂切成各种尺寸，从而制得各剂量单元。干燥膜剂可以通过任意已知的切割方法进行切割，例如模具切割、刀具切割或机器切割。
还提供了使用可崩解膜剂给个体的口腔施用有效剂量的活性剂的方法。根据说明性实施方案，该方法包括使用可崩解膜剂给希望停止使用烟草产品的个体的口腔施用有效剂量的烟碱。
薄膜剂型被应用到口腔，当个体刚闭上嘴时就粘附于粘膜表面如颊、腭或舌头。膜剂崩解并释放出烟碱活性剂用于通过口腔粘膜吸收。例如，活性剂可以通过舌下或颊粘膜被吸收。口腔膜剂具有对口腔粘膜而言的高粘膜粘附性和缓慢的崩解速率。由于其粘膜粘附性高和崩解速率缓慢，烟碱活性剂基本上在口腔内的粘附点被吸收。因为烟碱活性剂通过口腔粘膜吸收，所以被吞咽的烟碱活性剂的量被最小化。发生烟碱从薄膜中的释放而没有嚼如咀嚼或吮吸膜。事实上，个体没有噎住或偶然吞咽整个剂型的风险，而使用含有烟碱的片剂、胶囊或锭剂可能发生这样的情况。
实施例
给出下述实施例以进一步解释说明口腔膜剂及其制备方法。但是，下述实施例不应当被看作是以任意方式限制本发明。
实施例1
通过制备浇铸溶液并由该浇铸溶液浇铸薄膜制得单层可崩解口腔膜剂。该口腔膜剂包含比例为1:4的POLYOX N80和METHOCEL E50的混合物。
浇铸溶液的制备
将451g去离子水置入不锈钢罐中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.03g FD&C蓝着色剂、23.55g POLYOX N80和47.14gMETHOCEL E50，在高混合速度下进行混合。将不锈钢罐从加热板上取下，转移至水浴中并进行冷却。一旦混合物已经冷却，将不锈钢罐从水浴中取出，放到冰浴上并进行混合。将不锈钢罐从冰浴取出，在搅拌下加入薄荷醇溶液(10.56g薄荷醇在乙醇中的溶液)、7.54g甘油、1.95g三氯蔗糖、49.53g胡椒薄荷矫味剂和乙醇。通过将4.01g烟碱酒石酸氢盐加入到20ml去离子水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐溶液加入到薄膜浇铸溶液中。
浇铸薄膜
将浇铸溶液涂覆到聚氯乙烯浇铸衬垫上，于约70℃干燥约4分钟。所得的可崩解薄膜在484mm2中含有1mg烟碱。下表指示了各组分在干燥膜剂中的重量％。
 
成分 在干燥膜剂中的％
PolyoxTMN-80(道化学公司) 16.32
MethocelTME50(道化学公司) 32.67
薄荷醇 7.32
烟碱酒石酸氢盐 2.78
甘油 5.22
胡椒薄荷矫味剂 34.32
三氯蔗糖 1.35
FD&C蓝 0.02
实施例2
通过制备浇铸溶液并由该浇铸溶液浇铸薄膜制得单层可崩解口腔膜剂。该口腔膜剂包含比例为1:3的POLYOX N80和METHOCEL E50的混合物。
浇铸溶液的制备
将300g去离子水置入不锈钢罐中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.02g FD&C蓝着色剂、11.77g POLYOX N80和35.30gMETHOCEL E50，在高混合速度下进行混合。将不锈钢罐从加热板上取下，转移至水浴中并进行冷却。一旦混合物已经冷却，将不锈钢罐从水浴中取出，放到冰浴上并进行混合。将不锈钢罐从冰浴取出，在搅拌下加入薄荷醇溶液(7g薄荷醇在乙醇中的溶液)、5g甘油、1.3g三氯蔗糖、33g胡椒薄荷矫味剂和乙醇。通过将6.63g烟碱酒石酸氢盐加入到30ml去离子水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐溶液加入到薄膜浇铸溶液中。
浇铸薄膜
将浇铸溶液以0.62mm的湿涂层厚度涂覆到经硅化处理的浇铸衬垫上，于约70℃干燥约4分钟。所得的可崩解薄膜在484mm2中含有1mg烟碱。下表指示了各组分在干燥膜剂中的重量％。
 
成分 在干燥膜剂中的％
PolyoxTMN-80 11.77
MethocelTME50 35.3
薄荷醇 7
烟碱酒石酸氢盐 6.63
甘油 5
胡椒薄荷矫味剂 33
三氯蔗糖 1.3
FD&C蓝 0.02
实施例3
通过制备浇铸溶液并由该浇铸溶液浇铸薄膜制得单层可崩解口腔膜剂。该口腔膜剂包含比例为1:4的POLYOX N80和METHOCEL E50的混合物。
浇铸溶液的制备
将300g去离子水置入不锈钢罐中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.02g FD&C蓝着色剂、9.41g POLYOX N80和37.65gMETHOCEL E50，在高混合速度下进行混合。将不锈钢罐从加热板上取下，转移至水浴中并进行冷却。一旦混合物已经冷却，将不锈钢罐从水浴中取出，放到冰浴上并进行混合。将不锈钢罐从冰浴取出，在搅拌下加入薄荷醇溶液(7g薄荷醇在乙醇中的溶液)、5g甘油、1.3g三氯蔗糖、33g胡椒薄荷矫味剂和乙醇。通过将6.63g烟碱酒石酸氢盐加入到30ml去离子水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐溶液加入到薄膜浇铸溶液中。
浇铸薄膜
将浇铸溶液以0.62mm的湿涂层厚度涂覆到经硅化处理的浇铸衬垫上，于约70℃干燥约4分钟。所得的可崩解薄膜在484mm2中含有1mg烟碱。下表指示了各组分在干燥膜剂中的重量％。
 
成分 在干燥膜剂中的％
PolyoxTMN-80 9.41
MethocelTME50 37.65
薄荷醇 7
烟碱酒石酸氢盐 6.63
甘油 5
胡椒薄荷矫味剂 33
三氯蔗糖 1.3
FD&C蓝 0.02
实施例4
通过制备浇铸溶液并由该浇铸溶液浇铸薄膜制得单层可崩解口腔膜剂。该口腔膜剂包含比例为1:5的POLYOX N80和METHOCEL E50的混合物。
浇铸溶液的制备
将300g去离子水置入不锈钢罐中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.02g FD&C蓝着色剂、7.84g POLYOX N80和39.22gMETHOCEL E50，在高混合速度下进行混合。将不锈钢罐从加热板上取下，转移至水浴中并进行冷却。一旦混合物已经冷却，将不锈钢罐从水浴中取出，放到冰浴上并进行混合。将不锈钢罐从冰浴取出，在搅拌下加入薄荷醇溶液(7g薄荷醇在乙醇中的溶液)、5g甘油、1.3g三氯蔗糖、33g胡椒薄荷矫味剂和乙醇。通过将6.63g烟碱酒石酸氢盐加入到30ml去离子水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐溶液加入到薄膜浇铸溶液中。
浇铸薄膜
将浇铸溶液以0.585mm的湿涂层厚度涂覆到经硅化处理的浇铸衬垫上，于约70℃干燥约4分钟。膜剂的干燥涂层的重量为0.956g。所得的可崩解薄膜在484mm2中含有1mg烟碱。下表指示了各组分在干燥膜剂中的重量％。
 
成分 在干燥膜剂中的％
PolyoxTMN-80 7.84
MethocelTME50 39.22
薄荷醇 7
烟碱酒石酸氢盐 6.63
甘油 5
胡椒薄荷矫味剂 33
三氯蔗糖 1.3
FD&C蓝 0.02
实施例5
通过制备浇铸溶液并由该浇铸溶液浇铸薄膜制得单层可崩解口腔膜剂。该口腔膜剂包含比例为1:2的POLYOX N80和METHOCEL E50的混合物。
浇铸溶液的制备
将458g去离子水置入不锈钢罐中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.03g FD&C蓝着色剂、23.58g POLYOX N80和47.12gMETHOCEL E50，在高混合速度下进行混合。将不锈钢罐从加热板上取下，转移至水浴中并进行冷却。一旦混合物已经冷却，将不锈钢罐从水浴中取出，放到冰浴上并进行混合。将不锈钢罐从冰浴取出，在搅拌下加入薄荷醇溶液(10.57g薄荷醇在乙醇中的溶液)、7.52g甘油、1.95g三氯蔗糖、49.51g胡椒薄荷矫味剂和乙醇。通过将9.94g烟碱酒石酸氢盐加入到30ml去离子水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐溶液加入到薄膜浇铸溶液中。
浇铸薄膜
将浇铸溶液以0.70mm的湿涂层厚度涂覆到经硅化处理的浇铸衬垫上，于约70℃干燥约4分钟。膜剂的干燥涂层重量为1.034g。所得的可崩解薄膜在600mm2中含有1mg烟碱。下表指示了各组分在干燥膜剂中的重量％。
 
成分 在干燥膜剂中的％
PolyoxTMN-80 15.7
MethocelTME50 31.37
薄荷醇 7.04
烟碱酒石酸氢盐 6.62
甘油 5.01
胡椒薄荷矫味剂 32.96
三氯蔗糖 1.3
FD&C蓝 0.02
实施例6-8
体外药物释放
将大小为1.54cm2的口腔膜剂样品放入以聚四氟乙烯滤器作为支撑物的Franz池中。由在水中的0.19g/L K2PO4、2.38g/L Na2HPO4和8g/L NaCl制得人工人唾液溶液。将用HEPES 25mM缓冲至pH 7.4并被维持在37℃的约8ml人工唾液溶液加入到测试Franz池中。
通过使人工唾液与口腔膜剂接触而开始实验。每30秒取1ml人工唾液溶液样品，共计15分钟。在每次取样后，用新鲜人工唾液溶液补充取出的人工唾液体积(1ml)。通过对所采集的样品进行HPLC分析，测定口腔膜剂释放的烟碱量。每种制剂测定总共三次。体外药物释放实验的结果示于图1。
实施例8
体外颊粘膜渗透
采用猪颊粘膜组织在Franz池中于35℃进行体外颊粘膜渗透研究。获得新鲜的猪颊粘膜组织并将其于-80℃冷冻。临用前，将猪颊粘膜组织分解成0.8mm的厚度。
将用25mM HEPES缓冲至pH 7.4的约8ml人工唾液溶液加入到Franz池中。将口腔膜剂的试验样品放置在Franz池中。将猪粘膜组织放置到Franz池中并使其与口腔膜剂接触。当人工唾液溶液与口腔膜剂接触时实验开始。在3分钟后，除去人工唾液溶液并用蒸馏水洗涤Franz池。向Franz池中加入0.75ml新鲜人工唾液溶液和约8ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)。以各种时间间隔、即0、0.5、1、2、3和4小时从Franz池取溶液样品。在每次取样后，用等量的新鲜溶液补充被取出的溶液体积(1ml)。通过对所采集的样品进行HPLC，测定3分钟后所释放的和渗透粘膜的烟碱量。体外颊渗透实验的结果示于图2。
实施例9
由包含固定量的MethocelTME50和E5级HPMC的制剂(A)、(B)和(C)制得另外的薄膜原型；评价胶质如黄原胶对体外崩解时间的影响。
Figure A200780005245D00201
体外崩解时间。当与人唾液接触时，所有三种制剂均在数秒内转化为生物粘附性凝胶。(A)在数秒内崩解；(B)在4分钟内崩解；(C)在8分钟内崩解。因此，发现加入黄原胶延长了崩解时间。对于向口腔传递烟碱活性剂而言，(B)是优选的制剂。
实施例10
本发明的薄膜原型还可以被制备成包含作为成膜聚合物的羟丙基甲基纤维素和阿拉伯胶。例如，阿拉伯胶可以替代上述制剂(A)、(B)和(C)中的黄原胶以提供类似的崩解性质。
可崩解口腔膜剂可用作烟碱替代疗法。口腔膜剂可用作减少或停止使用烟草如停止吸香烟、雪茄、烟斗烟草、停止使用无烟嚼烟的手段。口腔膜剂可以以任意计划的烟草减少程序中与烟草并行地使用。因此，本发明还涉及减少烟草使用的方法，该方法包括给需要该减少的人口服施用一种或多种本发明的口腔溶解膜剂。一般而言，在任何推荐的或允许的限度内，可崩解口腔膜剂可以在需要时施用于个体以防止或降低烟碱嗜欲。口腔溶解膜剂通常被使用以便烟碱活性剂主要在口腔内经颊传递。
虽然在上文已经结合某些说明性实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，可以采用其它类似实施方案，或者可以对所述实施方案进行变通和添加以用于实施本发明的相同功能而不偏离本发明。此外，因为可以将本发明的各种实施方案进行组合以提供所需特性，所以所有所公开的实施方案不一定是二选一的。本领域普通技术人员可以在不脱离本发明宗旨和范围的情况下进行变化。因此，本发明不应当限于任何单个说明性实施方案，而是在宽度和范围上都应根据所附权利要求书的叙述来进行解释。

Claims (31)

1.具有对口腔粘膜而言的高粘膜粘附性和缓慢的崩解速率的可崩解口腔膜剂，包含:
基于干燥膜剂的总重量计算至少45重量％的至少一种水溶性成膜聚合物；和
活性剂，
其中所述口腔膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟。
2.权利要求1的可崩解口腔膜剂，其中所述可崩解口腔膜剂包含基于干燥膜剂的总重量计算约45至约90重量％的所述至少一种水溶性聚合物。
3.权利要求1的可崩解口腔膜剂，其中所述可崩解口腔膜剂包含两种不同水溶性成膜聚合物的混合物。
4.权利要求3的可崩解口腔膜剂，其中所述可崩解口腔膜剂包含聚氧化烷烯与纤维素聚合物的混合物。
5.权利要求4的可崩解口腔膜剂，其中所述聚氧化烷烯是聚氧化乙烯和所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求5的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:2至约1:5。
7.权利要求6的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:2。
8.权利要求6的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:3。
9.权利要求6的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:4。
10.权利要求6的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:5。
11.权利要求1的可崩解口腔膜剂，还包含胶质。
12.权利要求2的可崩解口腔膜剂，包含羟丙基甲基纤维素和黄原胶。
13.权利要求2的可崩解口腔膜剂，包含羟丙基甲基纤维素和阿拉伯胶。
14.权利要求5的可崩解口腔膜剂，其中所述活性剂是烟碱活性剂。
15.权利要求11的可崩解口腔膜剂，其中所述烟碱活性剂包含游离碱烟碱、烟碱衍生物、烟碱复合物、烟碱盐或其混合物。
16.权利要求12的可崩解口腔膜剂，其中所述烟碱活性剂是烟碱酒石酸氢盐。
17.用于传递烟碱的可崩解口腔膜剂，包含:
聚氧化烷烯与纤维素聚合物的混合物，其中所述膜剂中存在的所述聚氧化烷烯与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5；和
烟碱活性剂。
18.权利要求17的可崩解口腔膜剂，其中所述聚氧化烷烯是聚氧化乙烯，所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求18的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:2。
20.权利要求18的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:3。
21.权利要求18的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:4。
22.权利要求18的可崩解口腔膜剂，其中膜剂中聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的比例为约1:5。
23.权利要求17的可崩解口腔膜剂，其中所述烟碱活性剂包含游离碱烟碱、烟碱衍生物、烟碱复合物、烟碱盐或其混合物。
24.权利要求23的可崩解口腔膜剂，其中所述烟碱活性剂是烟碱酒石酸氢盐。
25.权利要求17的可崩解口腔膜剂，其中所述膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟。
26.用于传递烟碱的可崩解口腔膜剂，包含:
聚氧化烷烯与纤维素聚合物的混合物，其中所述膜剂中存在的所述聚氧化烷烯与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5；和
烟碱酒石酸氢盐，
其中所述膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟。
27.制备可崩解口腔膜剂的方法，该方法包括:
将至少一种水溶性成膜聚合物和活性剂混合在一起，以形成混合物；和由该混合物形成膜剂，其中所述膜剂包含基于干燥膜剂的总重量计算至少45重量％的所述水溶性聚合物。
28.制备可崩解口腔膜剂的方法，该方法包括:
将至少一种聚氧化烷烯聚合物、至少一种纤维素聚合物和活性剂混合在一起，以形成混合物，其中在所述膜剂中存在的所述聚氧化烷烯聚合物与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5；和
由该混合物形成膜剂。
29.施用活性剂的方法，该方法包括:
提供包含活性剂和基于干燥膜剂的总重量计算至少45重量％的至少一种水溶性成膜聚合物的可崩解口腔膜剂；和
将所述膜剂引入到口腔中。
30.施用活性剂的方法，该方法包括:
提供包含聚氧化烷烯与纤维素聚合物的混合物和活性剂的可崩解膜剂，其中所述膜剂中存在的所述聚氧化烷烯与所述纤维素聚合物的比例为约1:2至约1:5；和
将所述膜剂引入到口腔中。
31.施用活性剂的方法，该方法包括:
提供包含至少一种水溶性成膜聚合物的可崩解口腔膜剂，其中所述口腔膜剂在体外与人工人唾液溶液接触后维持至少部分完整性和活性剂释放能力达至少15分钟；和
将所述膜剂引入到口腔中。
CN2007800052451A 2006-02-17 2007-02-15 可崩解口腔膜剂 Expired - Fee Related CN101384249B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77459206P 2006-02-17 2006-02-17
US60/774,592 2006-02-17
PCT/US2007/062176 WO2007095600A2 (en) 2006-02-17 2007-02-15 Disintegrable oral films

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101384249A true CN101384249A (zh) 2009-03-11
CN101384249B CN101384249B (zh) 2011-11-30

Family

ID=38372253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800052451A Expired - Fee Related CN101384249B (zh) 2006-02-17 2007-02-15 可崩解口腔膜剂

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20070202057A1 (zh)
EP (1) EP1993509A2 (zh)
JP (2) JP5469868B2 (zh)
CN (1) CN101384249B (zh)
AU (1) AU2007214474B2 (zh)
BR (1) BRPI0708068A2 (zh)
CA (1) CA2640243C (zh)
MX (1) MX2008010548A (zh)
RU (1) RU2436565C2 (zh)
WO (1) WO2007095600A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105055378A (zh) * 2015-08-19 2015-11-18 山东省药学科学院 一种盐酸美克洛嗪的口腔速释膜剂及其制备方法
CN105687167A (zh) * 2007-10-11 2016-06-22 菲利普莫里斯生产公司 用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法
CN107441068A (zh) * 2017-08-24 2017-12-08 青岛正大海尔制药有限公司 一种盐酸可乐定口腔膜剂及其制备方法
CN111989002A (zh) * 2018-03-09 2020-11-24 株式会社Cl制药 无烟香烟用组合物及包含其的口腔溶解膜型无烟香烟
WO2024037043A1 (zh) * 2023-04-28 2024-02-22 深圳华宝协同创新技术研究院有限公司 用于口腔粘膜的包含尼古丁的薄膜组合物

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045076A1 (es) * 2003-07-24 2005-10-12 Smithkline Beecham Plc Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se
CA2640243C (en) * 2006-02-17 2015-08-18 Novartis Ag Disintegrable oral films
AU2014202362B2 (en) * 2007-10-11 2016-07-14 Philip Morris Products, S.A. Method for delivering nicotine
US20090098192A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Fuisz Richard C Extrudable and Extruded Compositions for Delivery of Bioactive Agents, Method of Making Same and Method of Using Same
US9125434B2 (en) 2007-10-11 2015-09-08 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet
JP2011506384A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 ノバルティス アーゲー マルチゾーンフィルム
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
JP5284070B2 (ja) * 2008-12-12 2013-09-11 救急薬品工業株式会社 口腔内粘膜貼付製剤
US20100256197A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Silver Eagle Labs Nv, Llc Nicotine Dissolving Film With Or Without Menthol
US20100286587A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Yossi Gross Sublingual electrical drug delivery
US9549842B2 (en) 2011-02-04 2017-01-24 Joseph E. Kovarik Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea
US8701671B2 (en) 2011-02-04 2014-04-22 Joseph E. Kovarik Non-surgical method and system for reducing snoring
PT2519225E (pt) * 2009-12-30 2015-07-27 Novartis Ag Tiras finas de nicotina extrudidas por fusão
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US10085938B2 (en) 2011-02-04 2018-10-02 Joseph E. Kovarik Method and system for preventing sore throat in humans
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US11357722B2 (en) 2011-02-04 2022-06-14 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US20130125907A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Michael Francis Dube Method for Producing Triethyl Citrate from Tobacco
CN102754908B (zh) 2012-01-20 2015-06-10 奥驰亚客户服务公司 口腔用烟草产品
CN103039688B (zh) 2012-01-20 2016-01-06 奥驰亚客户服务公司 口腔用产品
CN102754907B (zh) * 2012-01-20 2015-06-24 奥驰亚客户服务公司 口腔用产品
BR112015014092A2 (pt) * 2012-12-21 2017-07-11 Teva Pharma administração oral transmucosal de acetato de glatirâmer
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US9265284B2 (en) 2014-01-17 2016-02-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Process for producing flavorants and related materials
US9044390B1 (en) 2014-04-17 2015-06-02 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
US9186386B2 (en) 2014-04-17 2015-11-17 Gary J. Speier Pharmaceutical composition and method of manufacturing
WO2016020438A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Hexal Ag Method and device for determining the disintegration time of film-shaped pharmaceutical dosage forms
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
US10532046B2 (en) 2015-12-03 2020-01-14 Niconovum Usa, Inc. Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
CN110035669B (zh) 2016-12-30 2022-02-18 菲利普莫里斯生产公司 含尼古丁和纤维素的片材
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
CA3160750A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Anthony Richard Gerardi Oral product comprising a cannabinoid
US11889856B2 (en) 2019-12-09 2024-02-06 Nicoventures Trading Limited Oral foam composition
US11883527B2 (en) 2019-12-09 2024-01-30 Nicoventures Trading Limited Oral composition and method of manufacture
US11672862B2 (en) 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2879695B2 (ja) * 1990-02-22 1999-04-05 日本曹達株式会社 口腔内粘膜付着性フィルム製剤
AU2703795A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Procter & Gamble Company, The Treatment of nicotine craving and/or smoking withdrawal symptoms with a transdermal or transmucosal composition containing nicotine and caffeine or xanthine
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US6596298B2 (en) * 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
DE10018834A1 (de) * 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
NZ530439A (en) 2001-04-20 2004-11-26 Lavipharm Lab Inc Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
JP5089840B2 (ja) * 2001-09-25 2012-12-05 救急薬品工業株式会社 ニコチン含有フィルム製剤
US8765167B2 (en) * 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20040037879A1 (en) * 2001-11-02 2004-02-26 Adusumilli Prasad S. Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings
DE10256775A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung
WO2005004989A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
AR045076A1 (es) * 2003-07-24 2005-10-12 Smithkline Beecham Plc Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se
DE10354894A1 (de) * 2003-11-24 2005-07-07 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen
JP4413665B2 (ja) * 2004-03-19 2010-02-10 救急薬品工業株式会社 口腔内粘膜フィルム剤
CA2640243C (en) * 2006-02-17 2015-08-18 Novartis Ag Disintegrable oral films
KR20150105419A (ko) * 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
WO2008002567A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Alza Corporation Methods of treating conditions by sustained release administration of benzimidazole derivatives

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105687167A (zh) * 2007-10-11 2016-06-22 菲利普莫里斯生产公司 用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法
CN105055378A (zh) * 2015-08-19 2015-11-18 山东省药学科学院 一种盐酸美克洛嗪的口腔速释膜剂及其制备方法
CN105055378B (zh) * 2015-08-19 2017-09-12 山东省药学科学院 一种盐酸美克洛嗪的口腔速释膜剂及其制备方法
CN107441068A (zh) * 2017-08-24 2017-12-08 青岛正大海尔制药有限公司 一种盐酸可乐定口腔膜剂及其制备方法
CN107441068B (zh) * 2017-08-24 2021-02-26 正大制药（青岛）有限公司 一种盐酸可乐定口腔膜剂及其制备方法
CN111989002A (zh) * 2018-03-09 2020-11-24 株式会社Cl制药 无烟香烟用组合物及包含其的口腔溶解膜型无烟香烟
WO2024037043A1 (zh) * 2023-04-28 2024-02-22 深圳华宝协同创新技术研究院有限公司 用于口腔粘膜的包含尼古丁的薄膜组合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2436565C2 (ru) 2011-12-20
EP1993509A2 (en) 2008-11-26
BRPI0708068A2 (pt) 2011-05-17
CN101384249B (zh) 2011-11-30
US20150111928A1 (en) 2015-04-23
CA2640243A1 (en) 2007-08-23
AU2007214474B2 (en) 2011-01-20
JP2014037415A (ja) 2014-02-27
JP5469868B2 (ja) 2014-04-16
US8871243B2 (en) 2014-10-28
JP2009527488A (ja) 2009-07-30
WO2007095600A2 (en) 2007-08-23
AU2007214474A1 (en) 2007-08-23
CA2640243C (en) 2015-08-18
RU2008137032A (ru) 2010-03-27
US20120125351A1 (en) 2012-05-24
MX2008010548A (es) 2008-10-20
US20070202057A1 (en) 2007-08-30
WO2007095600A3 (en) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101384249B (zh) 可崩解口腔膜剂
EP1648421B1 (en) Orally dissolving films
US20030068376A1 (en) Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
CN101404990B (zh) 含有味道被掩蔽的活性剂的固体剂型
WO2007096906A2 (en) Novel buccoadhesive compositions and process of preparation thereof
AU2002252685B2 (en) Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
AU2002252685A1 (en) Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111130

Termination date: 20190215