SE534627C2 - Orala rökfria tobaksprodukter och orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter innehållande karbamid - Google Patents

Description

25 30 534 627 De flesta orala rökfria tobaksprodukter, liksom orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter, innehåller kolhydrater. Tobak innehåller naturligt sockerarter och torkning av tobak ökar sockerinnehàllet dä polysackarider bryts ned till socker (mono- och disackarider). Orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter är vanligen baserade på växtmaterial som normalt innehåller kolhydrater såsom socker och stärkelse. Till orala rökfria tobaksprodukter, liksom orala rökfria icke tobaks- innehållande snusprodukter, kan även kolhydrater vara tillsatta till rämaterialet vid framställningsförfarandet för att förbättra produktens smak och/eller textur.

Användning av orala rökfria tobaksprodukter liksom orala icke tobaksinnehållande snusprodukter med ett högt kolhydratinnehåll, antingen naturligt eller genom tillsatser, och/eller ett lågt pH och/eller en låg buffertkapacitet, kommeri allmänhet att öka risken för demineralisering av tänderna.

Det är känt att upprepad användning av orala rökfria tobaksprodukter liksom orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter kan orsaka gingivaretraktion och exponering av tändernas rotytor, sannolikt som ett resultat av mekanisk bearbetning. Eftersom tändernas rotytor inte är täckta av emalj, är de mer utsatta för syraattacker på dentinet. Eftersom orala rökfria tobaksprodukter, liksom orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter, används nära tandytorna är det viktigt att motverka demineralisering som skulle kunna uppstå som ett resultat av bakteriell fermentering av kolhydrater med ursprung i själva produkterna, eller andra kolhydrater som finns tillgängliga i munhålan under produkternas användning.

Det föreligger följaktligen ett behov av orala rökfria tobaksprodukter och orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter med en förbättrad förmåga att motverka demineralisering av tänderna och/eller uppkomst av karieslesioner.

Beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning tillhandahåller en oral rökfri tobaksprodukt eller en oral rökfri icke tobaksinnehållande snusprodukt (här nedan även kallad "produkt") genom vilken de ovannämnda problemen kan lösas. Den orala rökfria tobaksprodukten eller den orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukten definieras i de efterföljande 10 15 20 25 30 534 627 kraven. Produkten har kariesmotverkande egenskaper. Produkten innefattar karbamid, även känt som "urea", och/eller karbamidsalt (-er). Exempel på karbamidsalter är karbamidkalciumsulfat [4(CH4N2O)'CaSO.,], karbamidmagnesium- sulfat [6(CH.,N2O)*MgSO42H-¿O] och karbamidnatriumklorid [CH4N2O]'NaCl'H2O].

När ren karbamid inte används för framställning av produkten, utan karbamidsalter, skall mängden av det respektive karbamidsaltet fördelaktigt väljas så att en motsvarande mängd karbamid frisätts som skulle frisättas från produkten om enbart rent karbamid användes. För en kombination av karbamid och/eller ett eller flera salter därav tillsätts en mängd av varje förening till produkten så att den totala koncentration av karbamid som man önskar skall vara tillgänglig för frisättning från produkten uppnås. Nämnda grupp av karbamid och salter därav benämns nedan sammantaget "karbamid", såvida inte specifikt annorledes definierat.

Karbamid förekommer naturligt i små mängder i saliv och det bakteriella konstitutiva enzymet ureas hydrolyserar det till ammoniumkarbonat och vidare till ammoniak och koldioxid: [(NH2)2CO + 2H2O -> (NH4)2CO3 -æ 2NH3 + H20 + CO2]. Ammoniaken reagerar omedelbart med vilken närvarande syra som helst, varvid pH i tändernas plack ökar.

Ureolytiska bakterier (d v s bakterier som har förmåga att hydrolysera karbamid) återfinns vanligen i munnen och ureolytisk aktivitet har påvisats i saliv liksom i dentala plack. Det har emellertid visats att normala koncentrationer av syra i dentala plack från anaerob nerbrytning av kolhydrater inte fullständigt inhiberas av urea vid de koncentrationer som vanligen naturligt förekommer i munhålan.

I enlighet med uppfinningen tillhandahålls en oral rökfria tobaksprodukt eller en oral rökfri icke tobaksinnehållande snusprodukt som frisätter karbamid i munhålan.

Karbamid kan införas i produktens matris, t ex i produktens tobaksinnehållande eller icke tobaksinnehållande växtmaterialblandning. Oral användning av produkten, i allmänhet mellan tandköttet och läppen, medför att matrisen långsamt kommer att blötas upp av saliven. Karbamid, som är mycket lösligt, kommer därefter att frisättas i munhålan. Karbamid kommer således gradvis att lämna produkten för att transporteras till dentala plack av saliv som passerar genom produktens matris.

Koncentrationen av karbamid kommer att vara högst i områden nära den plats där produkten placeras, men det naturliga flödet av saliv i munhálan kommer att förse 10 15 20 25 30 534 B27 även avlägsna dentala områden med karbamid. När karbamiden kommer in i yttre lager i plack bryts den omedelbart ned till koldioxid och ammoniak av det bakteriella enzymet ureas. Ammoniaken reagerar med vilken närvarande syra som helst, varvid plack-pH neutraliseras och till och med ökar under den tidsperiod som produkten används. En karbamidfrisättande produkt med egenskapen att neutralisera pH i plack tillhandahålls således.

Det långtidsverkande tandskydd som erhålles i enlighet med föreliggande uppfinning tillgodoser en pH-neutraliserande effekt i plack under hela den tidsperiod som produktema används i munnen, eller en betydande del därav. Den beskrivna effekten skyddar inte enbart tänderna från den demineralisering som möjligen orsakas av den orala rökfria tobaksprodukten eller den orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukten som sådan. Den långsamma frisättningen av karbamid och distributionen av karbamid till avlägsna områden i munhålan genom det naturliga flödet av saliv ligger också till grund för produkternas långtidsverkande kariesmotverkande egenskaper. Orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter med karbamid som en aktiv beståndsdel skulle följaktligen kunna användas med syftet att skydda tänderna från demineralisering och karieslesioner efter till exempel intag av en måltid.

För produkter enligt uppfinningen har den långtidsverkande pH-neutraliserande effekten i plack och långtidsverkande höjningen av pH i plack bekräftats i våra in vivo-studier av karbamid. Resultaten visar inte enbart karbamidens snabba pH- stegrande effekt i plack, utan även att leveranssystemet i form av en oral rökfri tobaksprodukt eller en oral rökfri icke tobaksinnehållande snusprodukt tillhandahåller fördelaktig långsam frisättning av karbamid. Den långsamma frisättningen av karbamid tillförsäkrar administrering av karbamid till plackytorna under hela den tidsperiod som produkten används i munnen, och tillhandahåller långtidsverkande neutralisering av plack-pH. ln vivdstudier har också visat att orala rökfria tobaksprodukter och orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter som innehåller karbamid ger en kariesmotverkande effekt som inte enbart är riktad mot dentala lokalisationer i närheten av den plats där produkten är placerad utan även i viss utsträckning i hela munhålan. Användning av l g av en oral rökfri icke tobaksinnehållande produkt som innefattar 1% karbamid under 60 minuter har 10 15 20 25 30 534 527 typiskt visat en ökning av plack-pH från 6,7 till 7,2 nära den orala lokalisation där produkten är placerad och från 6,7 till 7,0 på en oral lokalisation mitt emot den lokalisation där produkten är placerad. Den snabba, långtidsverkande och omfattande pH-neutraliserande effekten i plack under användning av orala rökfria tobaksprodukter eller orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter med karbamid bevisar den betydande fördelen av att införa karbamid i vilka orala rökfria tobaksprodukter eller orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter som helst med kolhydrater och/eller ett neutralt eller nära neutralt pH och/eller utan eller med låg pH-buffrande kapacitet. Produkterna som innefattar karbamid kommer att skydda tänderna från karieslesioner som skulle kunna orsakas av produkterna själva. Vidare tillhandahålls viktigt skydd mot demineralisering av dentinet på exponerade rotytor och emalj.

Flertalet orala rökfria tobaksprodukter kan ha en högre buffertkapacitet på grund av nikotininnehàllet i tobaken och kan också ha ett alkaliskt pH. Det senare kan vara typiskt fört ex snusprodukter. Buffertkapaciteten och alkaliskt pH hos t ex snus kan i stor utsträckning kompensera för sänkningen av pH i munhålan under användning, vilket naturligtvis bidrar till att motverka tändernas demineralisering. Tillsats av karbamid enligt uppfinningen till dessa produkter kan emellertid ytterligare öka deras förmåga att förbättra tandhälsan, d v s skydda mot demineralisering och karieslesioner, i synnerhet i samband med intag av t ex en måltid med mycket kölhydrater.

Egenskaperna att neutralisera pH iplack som tillhandahålls av den långsamma frisättningen av karbamid under oral användning av produkterna enligt uppfinningen, visar att det föreligger en ökning av pH nära den orala plats där produkten är placerad. För orala rökfria tobaksprodukter med karbamid kommer det förhöjda pH- värdet runt produkten ytterligare att tvinga laddade nikotinjoner som frisätts från tobaken till deras icke-joniserade tillstànd. Det tillhandahålls således i enlighet med uppfinningen en ökning av mängden nikotin som är tillgänglig för absorption genom munslemhinnan.

Karbamidinnehållande orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter kan också användas med det direkta syftet att med dessa förhindra demineralisering och 10 15 20 25 30 534 62? karieslesioner på tänderna. Produkten har då två syften: först att motverka demineralisering som möjligen orsakas av produkten om produkten innehåller mycket kolhydrater och/eller har ett neutralt eller nära neutralt pH och/eller inte har någon eller har låg pH-buffrande kapacitet, och därutöver att understödja neutraliseringen av syror som bildats som ett resultat av fermentering av kolhydrater hänförliga till intag av exempelvis livsmedel eller drycker.

Karbamidinnehàllet, eller karbamiddelen av karbamidsaltet eller karbamidsalterna, vilket kan vara fallet, av den slutliga produkten, vilka är tillgängliga för frisättning i munhàlan, kan vara i en mängd av från 0,01 vikt-% (0,1 mg/g) till 20,0 vikt-% (200 mg/g), vilket är beräknat som karbamid per total vikt av den slutliga produkten.

Med slutlig produkt avses häri den färdigställda produkten i skick att packas och marknadsföras, vilken har ett fuktinnehåll som är karakteristiskt för den respektive produkten. Den slutliga produktens totala vikt är summan av alla torra och fuktiga substanser i den slutliga produkten. Mängden karbamid kan i en alternativ utföringsform vara i intervallet av från 0,05 vikt-% (0,5 mg/g) till 6 vikt-% (60 mg/g), tex från 0,25 vikt-% (2,5 mg/g) till 2 vikt-% (20 mg/g), såsom beräknat på den totala vikten av den slutliga produkten.

Vilken känd typ av oral rökfri tobaksprodukt eller oral icke tobaksinnehàllande snusprodukt som helst kan användas i enlighet med uppfinningen. Produkterna kan formas till vilken lämplig form som helst och paketeras i vilken önskvärd typ av förpackning som helst.

Den orala rökfria tobaksprodukten kan t ex vara "moist snuff' såsom snus, eller tuggtobak, "hard snuff' eller "oral dry snuff". Den orala rökfria icke tobaksinnehàllande snusprodukten kan vara i en form som liknar t ex "moist snuff” såsom snus, eller tuggtobak, "hard snuff' eller "oral dry snuff".

"Moist snuff" såsom snus, eller "oral dry snuff", eller alternativt den orala rökfria icke tobaksinnehàllande produkten i en form som liknar "moist snufl" såsom snus, eller "oral dry snuff", kan vara i lös partikelform eller portionsförpackad. 10 15 20 25 30 534 627 Tuggtobaken, eller alternativt den orala rökfria icke tobaksinnehållande produkten i en form som liknar tuggtobak, kan vara iform av skuren lamina, iform av en plugg, rulle eller spunnen sträng, eller i form av klippta bitar av en sträng.

"Hard snuff" eller altemativt den orala rökfria icke tobaksinnehållande produkten i en form som liknar ”hard snufl", kan vara i form av en film, remsa, pellet, kapsel, kaka, sticka, tablett eller pastill.

Den orala rökfria tobaksprodukten eller orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukten kan vara paketerad i en dosa, burk, bleckplàtburk, pappbox, påse, stick-pack-hölje, plasthölje, pappershölje, foliehölje, blisterförpackning eller pà en bricka.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas även användning av karbamid eller karbamidsalt(-er) vid framställning av en oral rökfri tobaksprodukt eller en oral rökfri icke tobaksinnehàllande snusprodukt med kariesmotverkande egenskaper.

Framställningsförfaranden för orala rökfria tobaksprodukter, t ex "moist snuff" såsom snus, och tuggtobak, är välkända för fackmannen, och vilket känt förfarande som helst kan användas. "Moist snuff' är känt som snus av svensk typ eller "moist snuff' av amerikansk typ.

En allmän beskrivning av snusframställning presenteras i t ex ESTOC, European Smokeless Tobacco Council, och kvalitetsstandarden GothiaTek för snus.

Förfaranden för framställning av "moist snuff' av amerikansk typ och tuggtobak beskrivs i t ex Wahlberg, l., Ringberger, T. (1999) Smokeless Tobacco. l: Tobacco.' Production, Chemistry and Technology (utg. D.L. Davis & M.T. Nielsen) sid, 452- 460. World Agriculture Series, Blackwell Science Ltd'. Tobak är ràmaterialet i samtliga orala rökfria tobaksprodukter. För att kontrollera nikotininnehållet i produkterna kan ràmaterialet emellertid likväl utgöras av en blandning av tobak och andra växtmaterial.

Principen bakom snusframställning är att blanda mald eller skuren tobak med vatten och natriumklorid och upphetta blandningen under en tillräckligt lång tid (vanligtvis 10 15 20 25 30 534 627 flera timmar), vid en temperatur som är tillräckligt hög för att uppnå pastörisering.

Värmebehandlingen ger även blandningen struktur och färg och ökar de naturliga tobakssmakerna. Efter värmebehandlingen kyls blandningen ner. Tillsatser sàsom pH-reglerande ämnen och smakämnen tillsätts därefter och blandningens fuktinnehåll kan justeras. Den färdiga blandningen paketeras, vanligen i dosor, som löst snus eller som portioner (påsar eller portionspåsar). Snus används vanligen mellan överläpp och tandkött och är välkänt som oral rökfri tobak av svensk typ.

"Moist snuff" av amerikansk typ framställs vanligen genom ett förfarande med fermentering av fuktig mald eller skuren tobak. Smakämnen och ingredienser tillförs blandningen och vatten tillsätts för justering av fuktinnehället. “Moist snuff" av amerikansk typ är tillgängligt i lös form eller i förpaketerade portionspásar och används vanligen mellan underläpp och tandkött men skulle även kunna användas som snus mellan överläpp och tandkött.

Tuggtobak är vanligen framställd av tobaksblad, vilka fâr mogna vid något förhöjd temperatur. Tobaksbladen tröskas därefter till bitar och bladets stam avlägsnas.

Tobaksfragmenten som erhålls behandlas vanligen med en lösning av smakämnen och tillsatser, torkas till ett lägre fuktinnehåll och paketeras i en konsument- förpackning. Den erhållna produkten är känd som tuggtobak av skuren lamina (loose-leaf chewing tobacco"). De behandlade tobaksfragmenten skulle även kunna sammanpressas till block av tobak (produkt känd som "plugg") eller spinnas till tjocka strängar av tobak (produkt känd som "twlst"). För den skandinaviska typen av tuggtobak är strängarna tunnare och klippta till portionsbitar. Tuggtobak används vanligen genom att placera en nypa av tuggtobaken i form av skuren lamina eller en tugga av pluggen eller twist i munnens nedre del mellan det nedre tandköttet och läppen. Skandinavisk tuggtobak, d v s portionsbitar av en sträng, används normalt pà samma sätt som snus. Genom att tugga pà tobaken dä och då, frisätts smaken mer effektivt. Den tuggtobak som vi refererar till här är den vanliga typen av tuggtobak som används i Nordamerika, vilken är känd som "chew" eller "chaw", eller skandinavisk tuggtobak.

"Hard snuff"' är en grupp av orala produkter baserade på tobak som syftar till oral användning som ett leveranssystem av nikotin från tobak. Utöver den tillsats som 10 15 20 25 30 534 627 har den aktiva substansen, vilken är tobak innehållande nikotin, består "hard snuff"- produkter i allmänhet av fullständigt eller i huvudsak inerta material såsom fibrer och polymerer. De kan även i huvudsak bestå av tobak i pulverform. Exempel på "hard snuffïprodukter är produkter i form av en film, sträng, pastill eller tablett.

"Oral dry snuff" liknar snus och ”moist snuff" av amerikansk typ men kännetecknas av att det är framställt av ett fint malt tobakspulver och har ett lågt fuktinnehåll (vanligtvis lägre än 10 vikt-%). Produkten kan vara värmebehandlad men är vanligtvis framställd av fermenterad tobak som har fått mogna över eld och malts till ett pulver, till vilket andra ingredienser såsom smakämnen tillsätts.

Framställning av orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter följer vanligtvis förfarandet för framställning av orala rökfria tobaksprodukter, med den uppenbara skillnaden att tobaken byts ut mot icke tobaksinnehållande råmaterial, vilka vanligen utgörs av icke tobaksinnehållande våxtmaterial. Lämpliga växtmaterial är icke tobaksinnehållande fibrer, företrädesvis kännetecknade av att de har högt kostfiberinnehåll. Exempel på sådana material är havrefibrer (kostfiberinnehåll > 85%), äppelfibrer (kostfiberinnehåll omkring 50-60°/o), sockerbetsfibrer (kostfiberinnehåll omkring 65-75%), potatisfibrer (kostfiberinnehåll omkring 70%), majsfibrer (kostfiberinnehåll omkring 70-80%), bovetefibrer (kostfiberinnehåll omkring 90%), kakaofibrer (kostfiberinnehåll omkring 50%), cellulosafibrer (kostfiberinnehåll omkring 95-99%). Orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter används på samma sätt som motsvarande orala rökfria tobaksprodukter. De erbjuder ett hälsosammare alternativ till orala rökfria tobaksprodukter, eftersom de inte innehåller tobak och vanligtvis inte innehåller något nikotin. l enlighet med uppfinningen kan orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter även användas som system för att leverera läkemedel, med syftet att användas för oral användning och kontrollerad frisättning av biologiskt aktiva substanser.

För att framställa den orala rökfria tobaksprodukten eller orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukten enligt uppfinningen kan karbamid tillsättas till produktblandningen i vilket av framställningsförfarandets processteg som helst.

Karbamid kan tillsättas i dess normala tillstånd som ett vitt kristallint fast ämne eller 10 15 20 25 30 534 627 10 som en vattenhaltig lösning. Karbamid tillsätts företrädesvis efter värme- behandlingen eller fermenteringen för att ge en möjlighet att beräkna den exakta mängden av karbamid som skall tillsättas för att nä det önskade innehållet av karbamid i den slutliga produkten. Försiktighet vidtas för att försäkra att karbamiden inte bryts ned pà grund av alltför hög värme. Fackmannen inser vid vilka processteg det är mest lämpligt att tillsätta karbamid till blandningen. Efter tillsatsen av karbamid till den tobaksinnehållande eller tobaksfria blandningen mäste denna blandas tillräckligt för att karbamiden skall distribueras homogent i blandningen.

Karbamiden kan även tillsättas till produkten på vilket annat lämpligt sätt som helst som är känt inom teknikomràdet för tillförande av tillsatser till rökfria produkter.

Den karbamidinnehàllande blandningen kan förpackas i lös partikelform, i form av skuren lamina, iform av en förpaketerad portion såsom en påse eller portionspàse, i form av en pellet, en kapsel, kaka, film, sträng, tablett, pastill eller sticka, som bitar av en sträng eller i form av en plugg eller twist. Den färdigframställda produkten kan paketeras i en konsumentförpackning såsom en dosa, burk, bleckplåtburk, pappbox, påse, stick-pack-hölje, plasthölje, pappershölje, foliehölje, blisterförpackning eller på en bricka.

Föreliggande uppfinning skall nu beskrivas med hänvisning till de bifogade figurerna och exemplen. Utföringsformerna skall endast ses som àskàdliggörande föreliggande uppfinnings andemening och omfång och på inget sätt som en begränsning.

Kortfattad beskrivning av figurerna Fig. 1: Grafisk framställning över permanenta tänder med numrering enligt tvåsiffersystemet enligt FDl. 12/13 är markerat där plack-pH har mätts i Exempel 1- 4. Lokalisationen 15/16 och lokalisationen 44/45 är markerade som två ytterligare lokalisationer för mätning av plack-pH i Exempel 4. Den schematiska portionspàse som ses nära lokalisationen 12/13 markerar den position i överkäken där orala rökfria tobaksprodukter och orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter vanligtvis är placerade under läppen. 10 15 20 25 30 534 627 11 Fig. 2: Graf över plack-pH på de anteriora tänderna i överkäken (lokalisation 12/13) under användning av portionsförpackade snusprodukter som placerats under läppen. De testade produkterna var en referensprodukt (låg nik.#1) och två produkter med karbamid som en aktiv ingrediens; 0,5% (làg nik.#2) och 1,5% (låg nik.#3). pH vid varje tidpunkt (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter) representerar medelvärdet från tre personer.

Fig. 3: Graf över plack-pH på framtänderna i överkäken (12./13) under användning av pelletformade tuggtobaksprodukter av skuren lamina som placerats under läppen. De testade produkterna var en referensprodukt (Chaw#1) och en produkt med karbamid som en aktiv ingrediens; O,5% (Chavv#2). pH vid varje tidpunkt (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter) representerar medelvärdet från tre personer.

Fig. 4: Graf över plack-pH på framtänderna i överkäken (lokalisation 12/13) under användning av porlionsförpackade orala rökfria icke tobaksinnehållande produkter som placerats underläppen. De testade produkterna var en referensprodukt (Non- tob.#1) och två produkter med karbamid som en aktiv ingrediens; 0,25% (Non- tob.#2) och 1% (Non-tob.#3). pH vid varje tidpunkt (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter) representerar medelvärdet från tio personer.

Fig. 5: Graf över plack-pH på lokalisationen 12/13, lokalisationen 15/16 och lokalisationen 44/45 under användning av portionsförpackade orala rökfria icke tobaksinnehållande produkter som placerats under läppen. De testade produkterna var en referensprodukt (Non-tob. Spread. #1) och en produkt med 1% karbamid som en aktiv ingrediens (Non-tob. Spread. #2). pH vid varje tidpunkt (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter) representerar medelvärdet från tio personer.

Försöksförfarande För att bevisa den làngtidsverkande effekten av neutralisering av syror och ökning av plack-pH vid oral användning av orala rökfria tobaksprodukter och orala icke tobaksinnehållande snusprodukter har en serie kliniska tester utförts vid avdelningen för kariologi, vid Göteborgs universitet. Dessa tester inbegriper 10 15 20 25 30 534 627 12 användning av en produkt enligt uppfinningen i munhàlan, och samtidig mätning av plack-pH in vivo med mikrotouchmetoden (Lingström et al. 1993). Vuxna personer, med normal salivsekretion och buffertkapacitet, rekryterades. Dessa ombads att avstå från tandborstning under de 3 dagar som föregick testet, för att tillförsäkra tillräckligt med plack pà tandytorna. Personerna fick inte äta eller dricka, eller använda orala rökfria tobaksprodukter eller orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter, inom 1 timme före testet.

Plack-pH registrerades genom införande av en iridiummikroelektrod (Beetrode® MEPH-1; W.P. Instruments, New Haven, Conn., USA) på olika approximala dentala Iokalisationer. Den approximala regionen, vilken är den yta på en tand som är vänd mot den närliggande tanden, är av särskilt intresse ur ett kariologiskt perspektiv eftersom det är en region där många personer utvecklar karies. För varje person användes samma lokalisation under hela studien, d v s lokalisation 12/13 i den frontala regionen i överkäken nära den plats där produkten placerades, i alla tester (Exempel 1-4). I Exempel 4 användes även lokalisationerna 15/16 och 44/45.

Elektroden var kopplad till en Orion SA 720 pH/ISE Meter (Orion Research, Boston, Mass., USA), försedd med en referenselektrod av poröst glas (MERE 1; W.P.

Instruments). En saltbrygga skapades med hjälp av 3 M KCI-lösning mellan referenselektroden och ett av personens fingrar. Efter mätning av vilo-pH (0 minuter), placerades produkten under läppen i överkäken nära lokalisation 12/13, vilket är ett vanligt sätt att använda orala rökfria tobaksprodukter och orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukter. plack-pH mättes därefter vid åtta olika tidpunkter (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter). Produkten låg på plats under hela den 60 minuter långa testperioden. Personen satt i en tandläkarstol och fick inte tala under testet.

Exempel Exempel 1: En portionsförpackad snusprodukt med låg nikotinhalt med karbamid som biologiskt aktiv ingrediens Ett snusmaterial med làg nikotinhalt framställdes i enlighet med GothiaTek- standarden. Materialet var en blandning av mald tobak, sockerbetsfibrer, 10 15 20 25 534 B27 13 natriumklorid och vatten, vilket hade värmebehandlats vid en temperatur av 80°C under 16 timmar. Efter värmebehandlingen tillsattes natriumkarbonat förjustering av blandningens pH till ett alkaliskt pH och blandningen kyldes därefter till 17°C.

Ytterligare komponenter tillsattes till den kylda blandningen; kalciumkarbonat och natriumkarbonat för pH-justering, smakämnen för en tilltalande arom och smak, vatten för fuktjustering och karbamid som en aktiv substans. Karbamid (CH4N2O, CAS# 57-13-6, Sigma-Aldrich puriss grade 99,0-100,5%) i fast form användes. Efter att samtliga ingredienser hade tillsatts blandades blandningen till en homogen blandning. Två blandningar framställdes med olika karbamidinneháll; en referens utan karbamid användes. Det totala fuktinnehållet i blandningarna var omkring 30%.

Snusblandningarna paketerades som portioner med hjälp av en sedvanlig stick- pack-maskin. Ett sedvanligt icke-vävt (non-woven) material för snus användes som portionspapper. De fyllda och förslutna portionerna sprejades med en vattenhaltig lösning av propylenglykol för att erhålla en slutprodukt med portioner om 1 g med en total fukthalt av 50%. Genom de olika tillsatserna av karbamid till blandningarna hade de tre slutliga proverna karbamidinneháll enligt Tabell 1.

Totalt Karbamid Portionsvikt fuktinnehàll Karbamid (vikt/vikt av slutlig _ (g) (vikt/vikt) (mg/portion) produkt) Lag n|kot|n#1 1 500/0 _ _ (referens) Làg nikotin#2 1 50% 5 0,5% Låg nikotin#3 1 50% 15 1,5% Tabell 1: Karbamidinneháll i portionsförpackat snus, med lågt nikotininnehåll, vilka användes i det intraorala plack-pH-testet enligt Exempel 1.

De tre proverna testades enligt plack-pH-metoden beskriven i avsnittet “Försöksförfarande". Tre vuxna personer rekryterades. Prover placerades under läppen i överkäken (lokalisation 12/13) och plack-pH mättes in situ vid àtta olika tidpunkter (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter). Proverna låg på plats under hela den 60 minuter långa testperioden. Graferna (Fig. 2) visar det genomsnittliga pH- värdet för de tre personerna vid varje tidpunkt. 10 15 20 25 30 534 527 14 Resultat Graferna i Fig. 2 visar skillnaden i plack-pH mellan referensprovet utan karbamid (Låg nik.#1) och två prover innehållande karbamid som en aktiv substans; 0,5% (Låg nik.#2) och 1,5%(Låg nik.#3). Karbamid ökar hastigheten på den initiala ökningen av pH och håller vidare pH pá en högre nivå under hela den 60 minuter långa tidsperioden, Den högre hastigheten på initialt pH och det högre pH-värdet under hela testperioden för Låg nik.#3 jämfört med Låg nik.#2 visar att det föreligger ett klart dos-respons-samband mellan pH och mängden av tillsatt karbamid.

Den undre kurvan visar pH hos referensprovet utan karbamid (Låg nik.#1).

Referensprovet ger en initial ökning av plack-pH och detta pH hålls pà en hög nivå (pH ~ 7). Även om en oral rökfri tobaksprodukt, när den är sammansatt som referensen, inte skulle orsaka ett lågt pH i munhàlan, och således inte utgör en kariesrisk för personer med normal munhygien, bevisar det högre pH-värdet från proverna innehållande karbamid att karbamid som tillsatts till portionsförpackade orala rökfria tobaksprodukter med lågt nikotininneháll ger en långtidsverkande skyddande effekt mot dental karies, vilket är särskilt fördelaktigt för användare med dålig munhygien.

Exempel 2: Tuggtobak av skuren lamina med karbamid som biologiskt aktiv ingrediens Från ett förfarande för framställning av tuggtobak insamlades en tuggtobaksprodukt av skuren lamina ("loose leaf chewing tobacco") före paketering. Materialet delades upp i två delar, varav en del behölls som en referens (ingen karbamid tillsatt). En 10%-ig (wlv) lösning av karbamid (Sigma-Aldrich, ACS Grade, 99,0-100,5% renhet, CAS# 57-13-6, CH4N2O) och vatten bereddes. 100 ml av lösningen sattes till 2 000 g av tuggtobaken (i form av skuren lamina) för framställning av ett tuggtobaksprov med 0,5% (vikt/vikt) karbamid. Efter tillsats av karbamidlösningen blandades provet och placerades i en påse över natt för att erhålla jämvikt. Före paketering blandades provet igen. Efter paketering analyserades fuktinnehållet i referensprovet och karbamidprovet (Tabell 2). 10 15 20 25 5 3 4 6 2 7 1 5 Testmängd Totalt fukt- Karbamid Ka rbamid (g) innehàll (mg/testmängd) (vikt/vikt av slutlig (vikt/vikt) produkt) Chaw#1 1 26% _ _ (referens) Chavv#2 1 26% 5 0,5% Tabell 2: Karbamidinnehàll i tuggtobaksprodukter i form av skuren lamina, vilka användes i det intraorala plack-pH-testet enligt Exempel 2.

De två proverna testades enligt plack-pH-metoden beskriven i avsnittet “Försöksförfaranddï Tre vuxna personer rekryterades. För varje prov formades 1 g av tuggtobaksmaterialet för hand till formen av en porös, sfärisk kula. Kulan placerades under läppen i överkäken (lokalisation 12/13) och plack-pH mättes vid åtta olika tidpunkter (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter). Proverna låg på plats under hela den 60 minuter långa testperioden. Fig. 3 visar det genomsnittliga plack- pH-värdet för de tre personerna för varje tidpunkt.

Resultat Graferna i Fig. 3 visar en minskning av plack-pH för tuggtobak utan karbamid (referens, Chaw#1), vilken orsakas av syra som bildats av fermenterbara kolhydrater. pH-minskningen var så låg som pH 5,4 vilket ökar risken för dental karies både i emaljen och dentinet. Grafen för Chaw#2 visar den pH-stabiliserande effekten hos karbamid. plack-pH hölls över 6,2 under hela den tidsperiod som produkten användes. Dessa data visar att tuggtobak med tillsatt Karbamid till en mängd av 0,5% har kariesmotverkande effekt.

Exempel 3: En portionsförpackad oral rökfri icke tobaksinnehållande produkt med karbamid som biologiskt aktiv ingrediens Ett icke tobaksinnehàllande material framställdes i enlighet med GothiaTek- standarden. Blandningen utgjordes av fibrer från havre och kakaobönor, glycerol (fuktighetsbevarande medel), natriumklorid och vatten, vilken hade värme- behandlats vid 80°C under 10 timmar och kylts till 17°C. Värmebehandlingen 10 15 20 25 534 E27 16 utfördes för att minska mängden naturliga bakterier i fiberràvaran och för att ge blandningen konsistens, färg, arom och smak. Torra tillsatser sattes till blandningen; natriumklorid, magnesiumhydroxikarbonat, ammoniumklorid och karbamid.

Natriumklorid och ammoniumklorid tillsattes som smakförstärkare och för att minska blandningens vattenaktivitet. Natriumkarbonat, vilket tillsatts som en lösning med vatten, och magnesiumhydroxikarbonat, tillsattes för att justera blandningens pH till ett alkaliskt pH. Karbamid (CH4N2O, CAS# 57-13-6, Sigma-Aldrich puriss grade 99,0-100,5%) tillsattes i sitt fasta tillstånd. Smakämnen tillsattes därefter och fukthalten justerades till 46% genom tillsats av vatten. Fuktinnehàllet verifierades genom analys. Blandningen blandades slutligen till en homogen blandning. En referensblandning framställdes utan karbamid (Non-tob.#1) och två blandningar framställdes med olika karbamidinnehàll (Non-tob.#2) och Non-tob.#3), De blandade materialen paketerades som 1 g-portioner med icke-vävt (non-woven) material som portionspapper med hjälp av utrustning för paketering av fintfördelat fuktat material till enskilda portionsförpackningar (US patent nr. 6 135 120, "Device for packing of finely divided, moistened tobacco material", Löfman et aI.). Genom de olika tillsatserna av karbamid till blandningarna hade de tre slutliga proverna karbamidinnehàll enligt Tabell 3.

Totalt fukt- Karbamid Portionsvikt innehåll Karbamid (vikt/vikt av (g) (vikt/vikt) (mg/portion) slutlig produkt) Non-tob.#1 1 44% _ _ (referens) Non-tob.#2 1 44% 2,5 0,25% Non-tob.#3 1 44% 10 1 % Tabell 3: Karbamidinnehåll i portionsförpackade orala rökfria icke tobaksinne- hållande produkter vilka användes i det intraorala plack-pH-testet enligt Exempel 3 De tre proverna användes av tio vuxna personer i plack-pH-testet (lokalisation 12/ 13). plack-pH mättes vid åtta olika tidpunkter (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter).

Graferna (Fig. 4) visar det genomsnittliga pH-värdet hos de tio personerna. 10 15 20 25 Resultat 534 627 17 Den nedre grafen i Fig. 4 visar att pH är omkring 6,6 för referensprovet under hela den 60 minuter långa testperioden. Kurvorna för prov Non-tob.#2 och Non-tob.#3 visar att närvaron av karbamid ger en tydlig ökning av pH. En dos-respons-effekt kunde påvisas; en högre halt av karbamid resulterade i ett högre pH. Det stabila pH- värdet vid höga koncentrationer för Non-tob.#2 och Non-tob.#3 visar att karbamid frisätts från de portionsförpackade orala rökfria icke tobaksinnehàllande produkterna under hela den 60 minuter lànga tidsperioden och att långtidsverkande pH- neutraliserande effekt på plack tillhandahålls. Även om referensprovet utan karbamid, som ger ett pH som uppgår till 6,6, inte skulle ge kariesrisk för användare med normal munhygien, visar resultaten att tillsats av karbamid till orala rökfria icke tobaksinnehàllande produkter ökar den lángtidsverkande kariesskyddande effekten. Tillsatsen av karbamid är av särskilt intresse för personer med dålig munhyglen som löper större risk för karies.

Exempel 4: Spridningseffekt av karbamid i munhålan Portionsförpackade orala rökfria icke tobaksinnehållande produkter framställdes i enlighet med framställningsförfarandet i Exempel 3. Ett prov framställdes som referens (Non-tob. Spread. #1) och ett prov framställdes med karbamid (Non-tob.

Spread. #2). Provberedningarna visas i Tabell 4.

Portions- Totalt fukt- _ Karbamid . . ., Karbamid . . . vikt lnnehall (m / Onion) (vikt/vikt av slutlig (g) (vikt/vikt) 9 p produkt) Non-tob. Spread.#1 1 440%) _ _ (referens) Non-tob. Spread.#2 1 44% 10 1% Tabell 4: Karbamldinnehàll i portionsförpackade orala rökfria icke tobaksinne- hàllande produkter, vilka användes i det intraorala testet med pH-mätning på tre olika lokalisationer enligt Exempel 4. 10 15 534 B27 18 Proverna testades enligt plack-pH-testet, med tio vuxna personer. pH mättes på den övre anteriora lokalisationen nära den plats där produkten var placerad (12/13), den övre posteriora lokalisationen 15/16 och på den nedre posteriora lokalisationen 44/45 (Fig. 1). Proverna låg på samma plats i munnen under hela den 60 minuter långa testperioden och pH mättes vid åtta olika tidpunkter (1, 3, 5, 10, 15, 20, 45 och 60 minuter). Graferna (Fig. 5) visar genomsnittligt pH hos de tio personerna.

Resultat: Det högre pH-värdet i plack som erhölls från provet med karbamid visar tydligt de kariesmotverkande egenskaperna hos karbamid på en lokalisation nära den plats i munnen där produkten är placerad (Fig. 5). pH-graferna över lokalisationen 15/16 och lokalisationen 44/45 bevisar att karbamid sprids i munhàlan och orsakar en höjning av pH även på de posteriora lokalisationerna. Detta visar att orala rökfria tobaksprodukter eller icke tobaksinnehàllande produkter med karbamid som en aktiv substans har kariesmotverkande egenskaper inte enbart nära den plats i munnen där produkten är placerad utan även på andra lokalisationer i munhàlan.

Claims (8)

10 15 20 25 30 534 E27 19 Patentkrav

1. Oral rökfri tobaksprodukt eller oral rökfri icke tobaksinnehållande snusprodukt, innefattande karbamid eller ett karbamidsalt.

2. Produkt enligt krav 1, vari karbamidsaltet har valts från gruppen innefattande karbamidkalclumsulfat [4(CH.-,N2O)^(CaSO4], karbamidmagnesiumsulfat [6(CH4N2O)'MgSO42H2O] och karbamidnatriumklorid [CH4N2O]NaClH2O].

3. Produkt enligt något av kraven 1 eller 2, vari karbamiden eller karbamiddelen av karbamidsaltet föreligger i en mängd av från 0,1 mg/g till 200 mg/g av den slutliga produkten.

4. Produkt enligt något av kraven 1 eller 2, vari karbamiden eller karbamiddelen av karbamidsaltet föreligger i en mängd av fràn 0,5 till 60 mg/g av den slutliga produkten.

5. Produkt enligt något av kraven 1 eller 2, vari karbamiden eller karbamiddelen av karbamidsaltet föreligger i en mängd av från 2,5 till 20 mg/g av den slutliga produkten.

6. Produkt enligt något av kraven 1-5, vari den orala rökfria tobaksprodukten är "moist snuff" såsom snus, eller tuggtobak, "oral dry snuff' eller “hard snuff”.

7. Produkt enligt något av kraven 1-5, vari den orala rökfria icke tobaksinnehållande snusprodukten är i en form som liknar "moist snuff” såsom snus, eller tuggtobak, "oral dry snuff' eller "hard snuft”.

8. Användning av karbamid eller ett karbamidsalt vid framställning av en oral rökfri tobaksprodukt eller en oral rökfri icke tobaksinnehållande snusprodukt.