TW201138656A - New product - Google Patents

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201138656 六、發明說明： 【發明領域】 本發明係關於包含碳醯胺之口用無煙煙草產品及口用 無煙非煙草鼻煙產品。 【背景】 存在於牙齒表面上之某些成群的兼性厭氧微生物 (facultative anaerobic microorganism)被稱為牙斑，其以 生物薄膜形式存在，且能夠將碳水化合物代謝（醱酵）成 有機酸，尤其乳酸。因此，斑塊pH值自6 5_6 7降低至 4_5。在ΡΗ 6·〇-6·2下，牙齒之齒質開始以稱為「脫礦質 (demineralization)」之過程降解，在該過程中鈣及磷酸 根離子溶解。在5.5-5.7之臨界pH值以下，牙釉質（enamel 失去礦質。當口腔中之酸度被中和至正常pH65_67時，唾 液中之鈣及磷酸根離子即沈澱於牙齒表面上。當該等離子 過飽和時，所降解之區域以「再礦化（remineraUzati〇n)」 過程再生。若脫礦質對於欲獲得之成功再礦化而言進展過 快，則將發生齲齒病變。因此，頻繁暴露於碳水化合物， 導致口腔中pH值較低，此會隨時間引起齲齒病變。已熟知 右避免脫礦質或若刺激再礦化，則齲齒風險較低。 口用無煙煙草產品係在口腔中與口腔黏膜直接接觸來 使用，在口腔中允許該等產品傳遞香料及生物活性物質。 该等產品在口中使用較長時間，通常介於1()分鐘與分 鐘之間且有時甚至更久。典型口用無煙煙草產品為例如濕 鼻煙（諸如〇絲0若煙（snus))及口嘴煙草、硬鼻煙（hard snuff) 3 201138656 及口用乾鼻煙。 口用無煙非煙草鼻煙產品為類似於口用無煙煙草產品 之產品且以與口用無煙煙草產品相同之方式使用。 大多數口用無煙煙草產品以及口用無煙非煙草鼻煙產 品含有碳水化合物。煙草天然含有糖類，且煙草之烘烤 (curing )可增加糖含量，此係因為多醣被分解成糖（單醣 及雙酿）之故。口用無煙非煙草鼻煙產品通常係基於一般 含有碳水化合物（諸如糖類及澱粉）之植物材料。口用無 煙煙草產品以及口用無煙非煙草鼻煙產品亦可具有在製造 過程中添加至原料中用以改良產品之味道及/或質地的碳水 化合物。 叙而5，使用具有高碳水化合物含量（天然存在或 充ir添加劑）及/或低p Η值及/或低緩衝能力的口用無煙煙 草產品以及口用非煙草鼻煙產品會增加牙齒脫礦質之風 險。 已知反覆使用口用無煙煙草產品以及口用無煙非煙草 鼻煙產會導致齒酿退縮（gingival retracti〇n )及牙齒齒根 表面暴露，此可能係由於機械應力所致。因為齒根表面不 被牙釉質覆蓋，所以此等表面更易於發生齒質受酸侵姓之 1通因為口用無煙煙草產品以及口用無煙非煙草鼻煙產 «係接近牙齒表面使用，所以防止牙齒在產品使用期間發 生可能因細菌醱酵來源於產品本身之碳水化合物或存在於 口腔中之其他碳水化合物而引起之脫礦質極其重要。 因此，對抵抗牙齒脫礦質及/或齲齒病變出現之能力有 4 201138656 改良的口用無煙煙草產品及口用無煙非煙草鼻煙產品存有 需要。 【發明敘述】 本發明提供一種能克服上述問題之口用無煙煙草產品 或口用無煙非煙草鼻煙產品（下文中亦稱為「產品」）。 該口用無煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品如隨附申 請專利範圍中所定義。該產品具有防齲齒性質。該產品包 含碳醯胺（亦稱為「脲」）及/或碳醯胺鹽。碳醯胺鹽之實 例為碳醯胺硫酸鈣[4(CH4N2〇) . CaS〇4]、碳醯胺硫酸鎂 [6(CH4N2〇) . MgS〇4 · 2士0]及碳醯胺氣化納[(CH4N2〇).

NaCl · HzO]。當不使用純碳醯胺而使用碳醯胺鹽來製造產品 時，宜選擇各別碳醯胺鹽之量以至於所釋放之碳醯胺的量 與若僅使用純碳醯胺則將自產品釋放之量等同。對於碳醯 胺及/或其一或多種鹽之組合，添加一定量之各化合物至產 中以至於達到所要的可自產品釋放之碳醯胺的總含量。 除非另外明確規定，否則該組碳醯胺及其鹽在下文中統稱 為「碳酿胺」。 碳醯胺以少量天然存在於唾液中且細菌組成酶脲酶將 其水解成碳酸銨且進一步轉化成氨及二氧化碳：[(ΝΗ2)Κ〇 + 2Η204 (NH4)2c〇3 — 2NH3 + H2〇 + c〇2]。氨即刻與任 何存在之酸反應，藉此牙齒斑塊pH值增大。解脲細菌 (ure0lytic bacteria )(亦即能夠水解碳醯胺之細菌）通常 見於口中且解脲活性已於唾液以及牙斑中得到證明。然 而，已顯示牙斑中由厭氧分解碳水化合物所產生之正常含 201138656 量的酸不被可能天然存在於口腔中之濃度的脲完全抑制。 根據本發明’提供—種在口腔中釋放碳醯胺之口用無 煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品。碳醯胺可併入產 品基質（例如產品之煙草或非煙草植物材料混合物）中。 產品通常介於齒齦與唇之間的經口使用意味著基質將緩慢 地被唾液浸泡。隨後，高度可溶之碳醯胺將釋放入口腔中。 因此，碳醯胺將逐漸離開產品而由透過產品基質之唾液輸 送至牙斑。碳醯胺之濃度在接近置放產品處之區域内將為 最咼，但唾液在口腔中自然流動將亦向遠端牙齒位置提供 碳醯胺。進入斑塊之外層，碳醯胺將即刻被細菌酶脲酶分 解成二氧化碳及氨。氨將與任何存在之酸反應，藉此在產 品使用時間内斑塊pH值被中和且甚至增加。因此，提供具 有斑塊pH值中和性質之碳醯胺釋放產品。 根據本發明獲得之持久的牙齒保護作用確保在口中使 用產品之整個時期或其很大一部分時間内具有斑塊pH值中 和效，。所述效應不僅僅保護牙齒免於可能由口用無煙煙 草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品自身引起之脫礦質。碳 醯胺之緩慢釋放及碳酿胺藉由錢之自然流動向口腔中之 遠端位置分佈亦成為產品之持久防鶴齒性f的基礎。因 此，舉例而言，含有碳醯胺作為活性成分之口用無煙非煙 草鼻煙產品可用於保護牙齒在例如攝取膳食之後免於脫鑛 質及鑛齒病變之目的。 對於本發明之產品，長期的斑塊pH值中和效應及長期 的斑塊pH值升南已於關於碳醯胺之活體内研究中得到證 6 201138656 實。結果不僅顯示碳醯胺之快速的斑塊pH值升高效應，而 且顯示呈口用無煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品之 形狀的傳遞糸統提供碳酿胺之有利的緩慢釋放。碳醯胺之 緩慢釋放確保在口中使用產品之整個時期内向斑塊表面傳 遞碳醯胺’且提供持久的斑塊pH值中和作用。活體内研究 亦已顯示含有碳醯胺之口用無煙煙草產品及口用無煙非煙 草鼻煙產品不僅針對接近置放產品處之牙齒位置而且在一 定程度上針對整個口腔提供防麵齒效應。典型地，使用1 g 包含1%碳醯胺之口用無煙非煙草產品達60分鐘已顯示斑 塊pH值在接近於置放產品之口腔位置處自6.7增加至7 2 且在與置放產品之位置相對之口腔位置處自6.7增加至 7.0。因此，在使用含有碳醯胺之口用無煙煙草產品或口用 無煙非煙草鼻煙產品期間之快速、長期及廣泛的斑塊？11值 中和效應證明了向具有碳水化合物及/或中性或接近中性之 pH值及/或無或具有低pH值緩衝能力之任何口用無煙煙草 產品或口用^煙非煙草鼻煙產。口口中併入碳醒胺的可觀優 點。對於包含碳醯胺之產品，牙齒將受保護免於可能由產 品自身引起之齲齒病變。此外，將提供針對暴露之齒根表 面中之齒質及牙釉質之脫礦質的重要防護作用。 :多口用無煙煙草產品可由於煙草中之錢含量而具 有較^緩衝能力以可具有驗性#值。後者對於例如t若 煙產扣可此為典型的。例如料煙之緩衝能力及驗性pH值 可在較大程度上補償使用期間口腔中之PH值的降低，此當 然有助於抵抗牙齒之脫礦質。然巾，向此等產品中添加本 201138656 發明之碳醯胺可進一步改良其改良口腔健康之能力，亦即 防止尤其與例如富含碳水化合物之膳食之攝取相關的脫礦 質及麵齒病變之發生。 在經口使用本發明產品期間由碳醯胺之緩慢釋放產生 的斑塊pH值中和性質顯示在接近置放產品之口腔位置處 pH值有增加。對於含有碳醯胺之口用無煙煙草產品，產品 周圍升高之pH值將進一步促使自煙草釋放之帶電菸鹼離子 轉化成其非離子化狀態。因此，根據本發明，可經由黏臈 吸收之於驗之量有增加。 含有碳醯胺之口用無煙非煙草鼻煙產品亦可為了其防 止牙齒發生脫礦質及齲齒病變的直接目的而加以使用。'因 而’產品具有雙重用途··首《，防止若產品富含碳水化入 物及/或具有中性或接近中性《PH值及/或無或具有低pH 值緩衝能力則可能由使用產品引起之脫礦質，其次，幫助 中和由於來源於攝取例如食物或飲料之碳水化合物的酸酵 所形成之酸。 最終產品中可於口腔中媒也„ &山 甲釋放的奴醯胺或碳醯胺鹽之碳 醯胺部分的含量視情況而定可兔 0/ , Λ 1 J 心 J 马 0.01 wt〇/。（ 0·1 mg/g)至 20.0 (扇mg/g )，根據碳醯胺相對於最終產品之μ 量來計算。本文中所用之最終產品意謂呈欲包裝及銷售之 狀態且具有為各別產品所转古* t λ 听特有之水分含量的成品。最終產 品之總重量為最終產品中所右 有乾物質及濕物質之總和。在 一個替代性具體實例中，碳 反離胺之3：可在0.05 wt〇/0 ( 〇 5 mg/g)至 6 wt% ( 60 mg/g)广加，Λ a 衫 W C 例如 0.25 wt〇/〇 ( 2.5 mg/g)至 201138656 2 wt% (20 mg/g))之範圍内， 計算。 如基於最終產品之總重量所 可根據本發明使用任何已知類型 用非栖替自 巾…、埋煙卓或口 卓鼻煙產品。該等產品可成形為任何適合的形弋且 以任何所需之包裝類型加以包裝。 的^式且 口用無煙煙草產品可為例如濕鼻煙（諸如噝喏煙 口°爵煙草、口用乾鼻煙或硬鼻煙。口用無煙非煙草鼻煙： 品可成形為類似於例如濕鼻煙（諸如㈣煙）或口嚼煙草、 口用乾鼻煙或硬鼻煙的形式。 濕鼻煙（諸如t若煙）或口用乾鼻煙或者成形為類似 於濕鼻煙（諸如鳴。若煙）或口用乾鼻煙之形式的口用無煙 非煙草產品可呈散裝微粒形式或經預包褒。 口嚼煙草或者成形為類似於口嚼煙草之形式的口用無 煙非煙草產品可呈散葉（lQQse_leaf)形式，呈板煙條 (plug)、煙草卷（roll)或扭花條（twist)之形式，或呈 股束切片形。 硬鼻煙或者成形為類似於硬鼻煙之形式的口用無煙非 煙草產品可呈薄膜（fllm)、條帶（strip)、丸粒（peit)、 莢形（pod)、餅形（cake)、棒形（stick)、錠劑（⑽丨⑷ 或口含錠（lozenge )形式。 口用無煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品可包裝 於盒（box)、罐（can)、筒（canister)、紙板盒（cardb〇ard box )、袋（bag )、棒狀包裝包裹材料（stick_pack wrapping )、 塑膠包裹材料（plastic wrapping )、紙包裹材料（paper 9 201138656 wrapping )、洎包裹材料（『〇丨1 wrapping )、發泡包裝 (blisterpack)中或托盤（tray)上。 根據本發明’亦提供碳酿胺或碳醯胺鹽用於製造具有 防鑛齒性質之口用無煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產 品的用途。 口用無煙煙草產品（例如濕鼻煙（諸如噝喏煙）及口 嚼煙草）之製造方法為熟習此項技術者所熟知，且可使用 其任何已知方法。濕鼻煙被稱為瑞典型噝喏煙或美國型濕 鼻煙。 有關°絲°若煙製造之概述由例如EST0C (歐洲無煙型煙 草委員會（European Smokeless Tobacco Council ))及

GothiaTek關於噝喏煙之品質標準所提供。製造美國型濕鼻 煙及口嚼煙草之·方法描述於例如以下文獻中：Wahlberg，J.， Ringberger，T. (1999) Smokeless Tobacco, Tobacco：

Production, Chemistry and Technology, 0丄.Oavis 反 Μ.Ύ

Nielsen 編）第 452-460 頁，w〇rld Agriculture Series， Blackwell Science有限公司。煙草為任何口用無煙煙草產品 中之原料。然而，出於控制產品之菸鹼含量之原因，原料 很可能由煙草與其他植物材料之混合物構成。 。絲。若煙製造之原理在於混合經研磨或切割之煙草與水 及氣化納且熱處理混合物一段足夠長之時間（典型地為數 小時）且溫度足夠高以滿足巴氏滅菌（pasteurizati〇n)之要 求。熱處理亦賦予混合物質地及顏色且增強天然煙草 味。在熱處理之後，冷卻混合物。接著添加諸如pH值調節 10 201138656 劑及調味劑之、禾+ ，、、加劑且可調整混合物之水分含量。 摻合物典型地以今壯4 表成之 小囊（sachet) 煙形式或按份（小袋（pouch)或 之間使用且”包裝於盒中。噝喏煙典型地在上齒齦與唇 曰 1 %典型口用無煙煙草著名。 、國蚩“鼻煙通常經由已濕潤之經研磨或切$ < @ # 的醱酵過程來製成。 刀。!之煙草 1成。將香料及各成分混合成摻合物， 加水以調整水公人θ 艰 包裝之小袋形式二：型濕鼻煙可以散裝形式或以預 工獲件且最通常在下齒齦與唇之間使用但 可與煙-樣在上齒齦與唇之間使用。 ,、 煙草η最”由在略微升高之溫度下經烘烤之散葉 者將於葉捶擊成薄片且移除中肋部（mid-rid) 纟此獲传之煙草碎片通f用香料及添加劑之溶液 ;!，力:以脫水以降低水分含量且包裝於零售包裝中。所 :付：產品被稱為「散葉口嚼煙草」。經處理 =壓縮成煙草塊（稱為「板煙條」之產品）或扭轉j旱 煙草版束（稱為「扭花條^ α., 條」之產)。對於斯堪地納維亞 (―型口嚼煙草，股束較稀疏且 草通常係藉由將-撮散葉口嘴煙草或-口板煙條或 扭化條置放於口中介於下齒齦與唇之間的下部甲來使用。 斯堪地納維亞口嚼煙草（亦即股束碎片）it常以㈣煙 :同之方式使用。稭由偶爾吸D爵煙草’可更有效地釋放香 處提及之4煙草為在北美使用之典型種類的口 =煙卓’通常稱為「儀煙草（ehew/ehaw)」或斯堪地 亞口嚼煙草。 201138656 更鼻煙為—組意欲作為來自煙草之錢之傳遞系統經 :用的基於煙草之口用產品。除攜帶活性物質之添加物 ，、為攜帶菸鹼之煙草）之外’硬鼻煙產品-般由完全或 貫質上惰性的材料（諸如纖維及聚合物）冑成。其亦可主 要由粉末狀煙草構成。硬鼻煙產品之實例為呈薄膜'條帶、 口含錠或錠劑之形狀的產品。 口用乾鼻煙類似於#錢及美國型濕鼻煙，但特徵在 於由、:粉狀煙草粉末製成及具有低水分含4 (典型地為低 於。產品可經熱處理，但通常自經火烘烤（f卜卜 之醱酵煙草製造，該煙草經研磨成粉末丨中添加有諸如 香料之其他成分。 用無煙非煙草鼻煙產品之製造典型土也遵循製造口用 無煙煙草產品之程序，#明顯差異在於煙草經典型地由非 煙草植物材料構成之非煙草原料置換。適合的植物材料為 較佳特徵在於具有高腾食纖維（dietary fibre)含量之非煙 草纖維。此等材料之實例為燕麥纖維（膳食纖維含量> 85义）、蘋果纖維（膳食纖維含量約50_60%)、甜菜纖維 (腾食纖維含量約65_75%)、馬龄薯纖維（膽食纖維含量 約70/〇)、玉米纖維（膳食纖維含量約7〇_8〇%)、蕎麥纖 維（腾食纖維含量，約9〇%)、可可纖維（膳食纖維含量約 5〇%)、纖維素纖維（膳食纖維約95 99%) 。口用無煙非 煙草鼻煙產品以與相應口用無煙煙草產品相同之方式加以 使用其向口用無煙煙草產品提供一種更健康的替代物， 因為其不含有煙草且最通常不含有任何菸鹼。根據本發 12 201138656 明，口用無煙非煙草鼻煙產品亦可作為意欲經口使用及控 制釋放生物活性物質之傳遞系統用於投藥。 為了產生本發明之口用無煙煙草產品或口用無煙非煙 草鼻煙產品，可在製造方法之任何加工步驟中添加碳醯胺 至產品混合物中。碳醯胺可以其呈白色結晶固體或水溶液 形式之正常狀態添加。較佳地’在熱處理或醱酵之後添加 碳醯胺以便有可能計算為達到碳醯胺在最終產品中之所要 含e所欲添加的碳醯胺之精確量。應注意確保碳醯胺不由 於過熱而分解。熟習此項技術者將認識到在哪些加工步驟 時最適合向混合物中添加碳醯胺。在添加碳醯胺之後，煙 草或非煙草摻合物必須充分混合以使碳醯胺均質分佈於摻 合物中。 ，，一 · J 7广习亍添 加劑併入無煙產品中的方式添加至產品中。 含有碳醯胺之摻合物可以散裝微粒形式、散葉形式、 以預包裝之小份（諸如小袋或小囊）形式、以丸粒、莢形、 餅形、薄m、條帶、鍵劑、口含鍵或棒形形式、以股束片 ，以板煙條或扭花條形式包裝。製成之產品可包裝於 二㈣（諸如有盒、罐、筒、紙板盒1、 裹材料、塑膠包裹材料、紙包裹 包裝）中或托盤上。 〜裹材枓、發泡 現將參考附圖及實施 為對本發明之精神及範嘴 制本發明。 例描述本發明。具體實例應僅視 的說明且無論如何決不應視為限 13 201138656 圖式簡單敘述 圖1 :根據FDI兩數位系統編號之恆齒（ teeth )之圖。圖上標出之位置i 2/1 3為在實施例卜4中量測 斑塊pH值之位置。圖上標出之位置ι5/ΐ6及44/45為在實 MM 阳|之兩個額外位£。圖上可見接近於 位置12/13之不意性袋子結構標識口用無煙煙草產品及口 用無煙非煙草鼻煙產品通常置放在唇下之上頜位置。 圖2 .在置放在唇下之按份包裝之噝喏煙產品使用期間 上。員之前齒處（位置12/13 )之斑塊pH值的圖^所測試之 產口為1個參考產品（低於驗# i )及2個含有碳酿胺作為 活性成分之產品：〇‘5%(低菸鹼#2)及1.5% (低菸鹼#3)。 各時間點（1、3、5、1〇、15〇/^>^*« > 10、15、20、45 及 60 分鐘）之 pH 值 表示3個個體之平均值。 圖3 .在置放在唇下之丸粒形散葉口嚼煙草產品使用期 間上，之前齒處（位置12/13)之斑塊pH值㈣。所測試 之產品為1個參考產品（嚼煙#1)及1個含有碳醯胺作為 活性成刀之產品.0 5% (嚼煙#2 )。各時間點。、3、5、 10 I5、20 ' 45及60分鐘）之PH值表示3個個體之平均 圖4.在置放在唇下之按份包裝之口用無煙非煙草產品 使用期間上頜之前齒處（位置12/13)之斑塊邱值的圖。 所測試之產品A i個參考產品（非煙草#1)及2個含有碳 醯胺作為活性成分之產品：〇.25% (非煙草#2)及i❶“非 煙草叫。各時間點（卜3、5、1()、15、2()、45及6()分 14 201138656 鐘）之pH值表示ι〇個個體之平均值。 圖5:在置放在唇下之按份包裝之口用無煙非煙草產品 使用期間位置12/13、位置15/16及位置侧處之斑塊^ 值的圖。所測試之產品》i個參考產品（非煙草散佈#1) 及1個含有碳醯胺作》活性成分之產。0〇 (非煙草散佈 #2)。各時間點（1、3、5、1G、15、2G、45 及 6〇 分鐘） 之PH值表示1 〇個個體之平均值。 方法 為了證明在經口使用口用無煙煙草產品及口用非煙草 鼻煙產品期間長期有酸中和效應及斑塊PH值增加，已在哥 特堡大學_學系（Depa_⑽。f〜1()1。队㈣則々〇f

Gothenburg)進行了一系列臨床測試。此等測試涉及在口腔 中使用本發明之產品及帛Mien)Tc)uch方法⑴叩⑽m等 ^ 1993 ) „活體内量測斑塊阳值。招募具有正常唾液 分泌速率及緩衝能力之成人個體。要求其在測試之前3天 内=要刷牙以保證在牙齒表面上有足夠斑塊。在測試之前^ ^内不允#個體食用或飲用或使用口用無煙煙草產品或 口用無煙非煙草鼻煙產品。 藉由在各個鄰接齒位置處插入銥微電極（ Η 1’ W.P. lnstruments，New 心乂⑶，耻，uSA)來記 錄斑塊PH值。作為面向相鄰牙齒之牙齒表面的鄰接區域就 齲病學觀點看來具有特殊重要性，因為其為許多個體產生 齲齒之區域。對於各個冑，在整個研究中使用相同位置， 15 201138656 亦即在所有測試（實施例1 _4 )中接近置放產品處之前方上 部區域的位置12/13，以及位置15/16及44/45 (實施例4 中之額外位置）。該電極與配備有多孔玻璃參考電極（MEre 1 ; W.P. lnstruments)之 〇ri〇n SA 72〇 pH/ISE 計（〇ri〇n

Research，Boston，Mass，USA)連接。在 3 M KC1 溶液中在 參考電極與個體之1個手指之間產生鹽橋。在量測靜止態 pH值（〇分鐘）之後，在接近位置ι2/13之上頜之唇下置 放產品’此為使用〇用無煙煙草產品及口用無煙非煙草鼻 煙產品之常見方式。接著在8個不同時間點（丨、3、5、丨〇、 15、20、45及60分鐘）量測斑塊pH值，而產品在整個6〇 分鐘的測試時期内保持在原處。個體就坐在牙科治療椅中 且在測試期間不允許交談。 實施例 實施例1:按份包裝之含有碳醯胺作為生物活性成分之 低菸驗噝喏煙產品 根據GothiaTek標準製造低菸鹼噝喏煙材料。其為經研 磨之煙草、甜菜纖維、氣化鈉及水之混合物，其在8〇t之 度下經熱處理丨6小時。在熱處理之後，添加碳酸鈉以將 混〇物調整至鹼性pH值且接著冷卻混合物至丨71。添加其 他組分至經冷卻之摻合物中：碳酸鈣及碳酸鈉用於調整pH 值，凋味劑用於獲得令人愉快的香味及味道，水用於調整 水刀且奴醯胺用作活性物質。碳醢胺（cH4N2〇 , CAS# 57-13-6，Sigma-Aldrich 特純級 99.0-100.5¼)以其固態形 式使用°纟6添加所有成分時，將換合物混合成均質混合 16 201138656 物。製備碳醯胺含量不同之2種摻合物；使用丨個無碳醯 胺之參考物。摻合物之總水分含量為約3〇%。 使用標準棒狀包裝機將噝喏煙摻合物包裝成數份。標 準的基於纖維素之非織物用作噝喏煙之覆蓋物。對經填充 及密封之各份喷灑丙二醇水溶液以產生每份丨g之總水分 含ϊ為50%的最終產品。由於摻合物中之碳醯胺之添加量 不同，3個最終樣品具有如表i中所示之碳醯胺含量。 每份重量 (公克） 總水分含量 (重量/重量） 趸醯胺_ (毫克/份）

表1 :根據實施例1在口腔内斑塊1)11值測試中使用的 按份包裝之低终驗鳴喏煙中的碳醯胺含量。 根據在方法章節中所描述之斑塊pH值方法測試3個樣 品。招募3個成人個體。在上頜之唇下（位置i2/i3)置放 樣品且在8個不同時間點（丨、3、5、1〇、15、2〇、45及 6〇分鐘）原位量測斑塊阳值。樣品在整個6〇分鐘的測試 時期内保持在原處。曲線圖（圖2)表示在各時間點3個個 體之平均pH值。 結果 圖2中之曲線圖顯示無輕胺之參考樣品（低终驗⑴ 與含有碳醯胺作為活性成分之2個樣品（〇·5%(低菸鹼#2) 及1.5% (低菸鹼#3))之間的斑塊ρΗ值之差異。碳醯胺 17 201138656 可柘加pH值初始上升之速度且此外在整個6〇分鐘時期内 保持較高pH值。相較於低菸鹼#2，低菸鹼妇之較高初始

pH值上升速度及在整個測試時期内之較高值指示在pH 值與石厌醯胺t添加量之間存纟明確的劑量反應。靠下方之 曲線顯示無碳醯胺之參考樣品（低菸鹼#1)的pH值。其弓丨 起初始pH值增加且保持較高pH值（pH〜7 )。儘管口用 無煙煙草產在如同參考物一般經構成時將不會導致口腔 中pH值較低且因此不會對具有正常口腔衛生習慣之個人構 成齲齒風險，但來自含有碳醯胺之樣品的較高值證明添 加至按伤包裝之低菸鹼口用無煙煙草產品中的碳醯胺賦予 針對齲齒之長期保護效應，此尤其對具有不良口腔衛生習 慣之使用者有益。 實施例2:含有碳醢胺作為生物活性成分之散葉口嚼煙 草 在口嚼煙草製造方法中，在包裝之前聚集散葉口嚼煙 草產品。其被分成兩份，其中之一作為參考物（不添加碳 酿私）。製備 *厌醯胺（Sigma-Aldrich，ACS 級，99.0-100,5% 純，CAS# 57-13-6，CH4N2〇)之 l〇% ( w/v)水溶液。添 加100 ml該溶液至2000 g散葉口嚼煙草中以製備含有〇 5〇/〇 (w/w )碳醯胺之口嚼煙草樣品。在添加碳醯胺溶液之後， 混合樣品且於袋中置放隔夜直至達到平衡。在包裝之前， 再次混合樣品。在包裝之後，分析參考物及碳醯胺樣品之 水分含量（表2)。 18 201138656 @試定量 (公克） 分含Ϊ^ (重量/重量） 碳醯胺 (毫克/測試定量） 碳醯胺 ' (重量/最終產品之重量） °爵煙#1 (參考物） 1 26% 〜. 嚼煙#2 26% 5- 51%-^ 表2 :根據實施例2在口腔内斑塊pH值測試中使用之 散葉口嚼煙草產品中的碳醯胺含量。 根據在方法章節中所描述之斑塊pH值方法測試2個樣 品。招募3個成人個體。對於各樣品，手工使丨g 口嚼煙草 材料成形為球狀多孔丸粒之形狀。在上頜之唇下（位置 12/1 3 )置放丸粒且在8個不同時間點（丨、3、5、1 〇、1 $、 2〇、45及60分鐘）量測斑塊阳值。樣品在整個6〇分鐘時 期内保持在原處。圖3表示在各時間點3個個體之平均 值。 結果 圖3中之曲線圖顯示無碳醯胺之口嚼煙草（參考物， 嚼煙#1 )的斑塊pH值減小，其係因由可醱酵碳水化合物形 成之酸引起。pH值降低低至5·4，其增大牙釉質與齒質兩 者之齲齒風險。嚼煙#2之曲線圖顯示碳醯胺之ρΗ值穩定效 應。斑塊pH值在產品使用之整個時期内保持在6 2以上。 此等資料表明含有添加至0.5%含量之碳醯胺的口嚼煙草具 有防鶴齒效應。 實施例3:按份包裝之含有碳酿胺作為生物活性成分之 口用無煙非煙草產品 19 201138656 根據GothiaTek標準制冰坡士人冰杜 +褢^非基於煙草之材料。摻合物為 來自燕麥及可可豆之纖维、廿、.占r位、θ十丨、 取，甘油（保濕劑）、氣化鈉及水 之混合物，其在8(TC下經熱處理1〇小時且冷卻纟抓。 進行熱處理以減少纖維原材料中之天然細g域予推合物 質地、顏色、香味及味道。將以下乾添加劑混入該播合物 中：氣化納、驗式碳酸鎮（magnesium hydrGxy⑽⑽价）、 氣化敍及碳醯胺。所添加之氣化鈉及氯化錄作為味道增強 劑且用以降低摻合物之水活性。添加碳酸納（以水溶液形 式添加）及鹼式碳酸鎂用以調整摻合物至鹼性ρΗ值。碳醯 胺（CH4N20 ’ CAS# 57-13-6 ’ Sigma-Aldrich 特純級 99.0-100.5%)以其固態形式添加。接著添加調味劑且藉由 添加水調整水分含量至46%。水分含量藉由分析來驗證。 最終，將摻合物混合成均質混合物。製備丨個無碳醯胺之 參考摻合物（非煙草#1)且製備2個碳醯胺含量不同之摻合 物（非煙草#2及非煙草#3 )。混合材料係使用用於將精細 粉碎之濕潤材料包裝成個別份式包裝之設備（美國專利說 明書第 6.135.120 號’「Device for packing of finely devided， moistened tobacco material」，Ldfman 等人）以每份 1 g之 經非織物覆蓋之形式進行包裝。由於檫合物中之碳醯胺之 添加量不同’ 3個最終樣品具有如表3所示之碳醯胺含量。 每份重量 (公克） 總水分含量 (重量/重量） 碳醯胺 (毫克/份） 碳醯胺 ~~ (重量/最終產品之重量） 非煙草#1 (參考物） 1 44% - _ 非煙草#2 1 44% 2.5 0.25% 非煙草#3 1 44% 10 1% 20 201138656 表3 :根據實施例3在口腔内斑塊pH值測試中使用的 按份包裝之口用無煙非煙草產品中的碳醯胺含量。 3個樣品在斑塊pH值測試中由1 〇個成人個體使用（位 置12/1 3 )。於是’在8個不同時間點（1、3、5 ' 10、1 5、 20、45及60分鐘）量測斑塊pH值。曲線圖（圖4)表示 10個個體之平均pH值。 結果 圖4中罪下方之圖顯示對於參考樣品而言，pH值在整 個60分鐘測試時期内為約6.6。樣品非煙草#2及非煙草#3 之曲線顯示當碳醯胺存在時pH值有明顯增加。發現劑量_ 反應效應，亦即較多碳醯胺產生較高pH值。非煙草#2及非 煙草#3之穩定的高PH值證明碳醯胺在整個6〇分鐘時期内 自按份包裝之口用無煙非煙草產品釋放且提供長期的斑塊 pH值中和效應。 儘管產生6.6之斑塊pH值的無碳醯胺之參考樣品對具 有正常口腔衛生習慣之使用者將不會具有齲齒風險，但結 果也明向口用無煙非y煙草產品中添加碳醯胺可增強長期防 齲齒效應。添加碳醯胺對於具有不良口腔衛生習慣之齲齒 風險個人具有特殊重要性。 實施例4:碳醯胺在口腔中之散佈效應 根據實施例3中描述之製造方法製得按份包裝之口用 無煙非煙草產品。製備丨個作為參考之樣品（非煙草散佈 #1)且製備1個含有碳酿胺之樣品（非煙草散佈#2)。樣 21 201138656 品配方展示於表4中。 每份重量 (公克） 總水分含量 (重量/重量） 碳醯胺 (毫克/份） 碳醯胺 (重量/最終產品之重量） 非煙草散佈#1 (參者物Ί 1 44% - 非煙草散佈#2 1 44% 10 1% 表4 :根據實施例4在3個不同位置量測pH值之口腔 内測試中使用的按份包裝之口用無煙非煙草產品中的碳醯 胺含量。 根據所述方法，在斑塊pH值測試中於1〇名成人個體 中測試樣品。在接近置放產品處之前上方位置（位置 12/13 )、後上方位置15/16及後下方位置44/45 (圖1 )量 測pH值。樣品在整個6〇分鐘測試時期内保持在相同位置 且在8個不同時間點（1、3、5、10、15、20、45及60分 鐘）量測pH值。曲線圖（圖5 )表示10個個體之平均pH 值。 結果： 由含有碳酿胺之樣品獲得的較高斑塊pH值顯然顯示碳 酿胺在接近置放產品處之位置處有防齲齒性質（圖5)。位 置15/16及位置44/45之pH值曲線圖證明碳醯胺散佈於口 腔中且引起pH值在後方位置亦有增加》此表明含有碳醯胺 作為活性物質之口用無煙煙草或非煙草產品不僅在接近置 放產品之位置處而且在口腔中之其他位置具有防齲齒性 質。 【圖式簡單說明】 22 201138656 【主要元件符號說明】 23

Claims (1)

1. 201138656 七、申請專利範圍： 1. 一種口用無煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產 品，其包含碳醯胺或碳醯胺鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之產品，其中該碳醯胺鹽係選 自包含碳醢胺硫酸鈣[4(CH4N20) · CaS04]、碳醯胺硫酸鎂 [6(CH4N2〇).MgS04-2H20]及碳醯胺氯化鈉[(CH4N20)NaCl.H20] 之群。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之產品，其 中該碳醢胺或該碳醯胺鹽之碳醯胺部分係以每公克最終產 品0.1毫克至200毫克之量存在。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之產品，其 中該碳醯胺或該碳醯胺鹽之碳醯胺部分係以每公克最終產 品0.5毫克至60毫克之量存在。 5·如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之產品，其 中該碳醯胺或該碳醯胺鹽之碳醯胺部分係以每公克最終產 品2.5毫克至20毫克之量存在。 6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之產品，其 中該口用無煙煙草產品為諸如噝喏煙（snus )之濕鼻煙或口 嚼煙草、口用乾鼻煙或硬鼻煙。 7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之產品，其 中該口用無煙非煙草鼻煙產品經成形為類似於諸如嘴^若煙 之濕鼻煙或口嚼煙草、口用乾鼻煙或硬鼻煙的形式。 8. —種碳醯胺或碳醯胺鹽之用途，其係用於製造口用無 煙煙草產品或口用無煙非煙草鼻煙產品。 24