BRPI0818163B1

BRPI0818163B1 - Produto de tabaco, seu método de fabricação e composição extrusável não aquosa

Info

Publication number: BRPI0818163B1
Application number: BRPI0818163-2A
Authority: BR
Inventors: Richard C. Fuisz
Original assignee: Philip Morris Products S.A.
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2019-07-02
Also published as: CA2702222A1; KR20150142072A; BRPI0818163A2; IL204921A; MY153890A; AU2008311350A1; EP2217102A4; CA2702211C; EP2205227A1; EA021392B1; US20100242978A1; EA201070453A1; US8613285B2; KR20100067128A; CN101877975A; MY185299A; AU2008311252B2; AU2008311252A1; KR101564472B1; IL204921A0

Abstract

produto de tabaco, seu método de fabricação, composição extrusável não aquosa, processo para liberação de nicotina e produto coem balado. a presente invenção refere-se a uma composição extrusável, não aquosa inclui pelo menos um polímero termoplástico em uma quantidade de mais que 20% em peso da composição total e tabaco. um produto de tabaco sem fumaça na forma de uma folha pode ser fabricado através de extrusão ou conformação de fusão quente de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco, a folha sendo solúvel na boca de um usuário e resultando em liberação sustentada de nicotina para o usuário. a folha pode estar em uma forma que pode ser colocada na cavidade bucal de, sobre o palato de, ou sublingualmente no usuário, e tem um tempo de dissolução médio de 5 a 50 minutos para liberação de nicotina superbiodisponível para o usuário.

Description

A presente invenção refere-se, inter alia, a um produto de tabaco sem fumaça, uma composição de tabaco extrusável, um processo para fabricação de um produto de tabaco sem fumaça e um processo para liberação de nicotina contida em tabaco para um usuário.

O consumo Americano de tabaco sem fumaça está crescendo enquanto fumo de cigarro está diminuindo. Conhecimento dos potenciais riscos de saúde de fumar, os potenciais riscos de fumaça de segunda mão para terceiras pessoas, e a crescente existência de proibições de fumar cigarro são todos fatores que estão ajudando a desviar consumo de tabaco de cigarros para tabaco sem fumaça. As vendas nos U.S. de inalação úmida aumentaram 10% em 2006 após vários anos de crescimento de 6% enquanto o consumo de cigarros declinou. Um outro fator potencial de contribuição para este desvio é a visão crescentemente mantida na comunidade de saúde pública de que tabaco sem fumaça pode ser muito menos prejudicial para a saúde do usuário do que fumar cigarros. Em adição tabaco sem fumaça não infiltra o ar circundando os usuários com fumaça de tabaco.

Fumantes querem alternativas para o ato de fumar cigarros. UST Inc., uma companhia de participação para U.S. Smokeless Tobacco Company, estima que acima da metade de fumantes dos US estão buscando alternativas para o ato de fumar. A despeito deste fato, os fumantes dos US são genericamente relutantes em tentar produtos de tabaco. Produtos de tabaco sem fumaça tradicionais frequentemente parecem ser úmidos e sujos. Além disso, consumidores Americanos genericamente reagem pobremente a tradicionais produtos de tabaco de sem fumaça quando eles tentam tais produtos. Pode ser assumido que reações podem ser mesmo menos favoráveis em países que, como os U.S., não têm uma incidência de moderno uso sem fumaça.

Tabaco sem fumaça estilo Snus é uma tabaco curado com vapor popularizado na Noruega e Suécia que é tanto solto ou contido em uma bol11/03/2019, pág. 12/23 sa e é colocado na bochecha. Tabaco de imersão, também conhecido como inalação úmida Americana ou imersão. Agora tabaco de corte longo foi colocado em bolsas de porção simples no passado. Bolsas de porção simples são consideradas convenientes e estão ganhando vendas crescentes entre usuários de tabaco sem fumaça. Tabaco de inalação triturado fino é conhecido há séculos. Rapé é tabaco triturado - fino pretendido para uso sendo inalado ou tragado no nariz ou colocado na bochecha. Independente de se o tabaco está solto ou em bolsas, ele é genericamente marrom, frequentemente úmido e é considerado feio e não atraente por muitos fumantes que são relutantes no uso de produtos de tabaco sem fumaça. Em adição, um certo opróbrio social é associado com cusparada induzida por tabaco e/ou remoção de tabaco da boca após uso se em uma bolsa ou não.

Como notado em um relatório por Swedish Match North Europe AB em seu website em http://www.qothiatek.com/templates/start.aspx7page id=73 intitulado Nicotine uptake from snus (o conteúdo, incluindo as citações ali, do qual é aqui incorporado em sua totalidade), nicotina contida em snus Sueco, tem efeitos farmacológicos bem documentados sobre o sistema nervoso central. Ambas, a dose e a taxa de tomada são de importância para entendimento de efeitos biológicos de nicotina em humanos. A quantidade de nicotina que é absorvida durante uso de snus (dose de nicotina) pode ser quantificada através de medição de concentração de nicotina ou seus metabólitos em diferentes fluidos do corpo, isto é, saliva, sangue e urina. A taxa de tomada pode ser estimada através de monitoração de aumento da concentração de nicotina no sangue com o tempo. A tomada de nicotina de snus Sueco foi descrita em seis publicações científicas de diferentes objetivos e desenho. Como notado neste relatório, a tomada de nicotina de uma pitada de snus é determinada pela quantidade de nicotina que é liberada a partir da pitada durante uso de snus e através da quantidade de nicotina que passa na mucosa bucal e atinge a circulação sistêmica; quase metade da nicotina presente na pitada foi extraída durante uso de snus (37% de snus embalado - porção e 49% de snus solto). Através de comparação da quantidade total de nicotina excretada com a quantidade total de nicotina na pitada por uni3 dade de tempo, foi concluído que somente 10-20% da nicotina originalmente presente na pitada de snus são absorvidos via mucosa bucal e atinge a circulação sistêmica. Durante uso de snus nicotina é absorvida via mucosa oral.

Devido usuários de tabaco sem fumaça verem tomada de nicotina como componente significante para satisfação de tabaco, é desejável aperfeiçoar a absorção de nicotina a partir de uma dada quantidade de tabaco, permitindo o usuário reduzir a quantidade de tabaco usada para um dado nível de absorção de nicotina. Entretanto, nenhum processo de aperfeiçoamento de absorção de nicotina a partir de uma quantidade de tabaco foi ensinado.

Uma bolsa, devido sua espessura é exposta a um significante grau de fluxo de saliva. Este fluxo carreia uma porcentagem de nicotina que é significante abaixo da garganta e no estômago, com a saliva. Esta nicotina é submetida também a fisiologia de primeiro passo. Em adição, a parede de bolsa também serve como uma obstrução para fluxo para fora de nicotina a partir de tabaco. Plugs e pitadas de tabaco foram de bolsas são sujeitos à mesma dinâmica.

A fabricação de folhas de tabaco reconstituído é uma prática conhecida na indústria de tabaco. Uma rica história de patentes documenta a evolução desta técnica (ver, por exemplo, F.H. Wells et al. US 2 433 877, expedida em 6 de janeiro de 1948) (fabricação de uma folha moldada úmida para recapturar aparas de tabaco usando celulose como um ligante).O objetivo de tal técnica foi usar pequenas partículas de tabaco - produto de despejo porque as partículas são muito pequenas para serem usadas em cigarros, charutos e similares - e fabricar uma folha similar a tabaco que pode ser usada como material de enchimento em um cigarro ou como um envoltório de charuto. A folha de tabaco reconstituído é pretendida comportar-se como próprio tabaco, por exemplo, como uma folha insolúvel para ser fumada ou usada como envoltório de charuto.

Um número de materiais tem sido usado como ligantes para auxiliar ligação de partículas de tabaco. Estes incluem HPC, HPMC, outras ce4 luloses, pululano, pectina, várias gomas, etc. Talvez mais interessantemente, o uso de pectinas de planta ocorrendo naturalmente como um ligante é ensinado (ver, por exemplo, Hind et al., US 3 411 515, expedida em 19 de novembro de 1968).

Este uso de pectinas ocorrendo naturalmente para formar novamente a folha de tabaco em uma folha reconstituída explica as concentrações incrivelmente altas de tabaco usadas em relação a pequenas quantidades de ligante para formação de tais folhas. Por exemplo, Ehling et al. US 5 097 851, expedida em 24 de março de 1992, mostra uma folha de tabaco com justo 1-8% de ligante e 86 a 98% em peso de material de tabaco. Tais razões são desconhecidas na indústria de filme comestível e são indicativas de propensão natural de tabaco para auto reformação e ser usado para propósitos insolúveis tais como sendo fumado ou usado como um envoltório.

Os processos básicos de fabricação incluem moldagem úmida e extrusão baseada em água. Em moldagem úmida, o tabaco é misturado com água e o ligante. Ele é então moldado - tipicamente sobre uma correia de aço - e o teor de água é substancialmente reduzido durante um estágio de secagem. A folha de tabaco reconstituído é então removida da correia. (Ver, por exemplo, Schmidt et al. US 4 144 894, expedida em 20 de março de 1979).

Em extrusão baseada em água, partículas de tabaco são misturadas com um ligante e água é adicionada. A água serve para hidratar o ligante e ativa suas propriedades adesivas. Esta mistura é então corrida através de um extrusor e tipicamente através de um cossinete de fenda (ver, por exemplo, Keritsis et al. US 4 625 737, expedida em 2 de dezembro de 1986).

Água também serve para diminuir a viscosidade. Alta viscosidade é uma limitação de moldagem aquosa. Água é necessária para lidar com as altas viscosidades em filme moldado e em certas composições de folhas extrudadas. Adição de água para diminuir viscosidade foi uma etapa provisória quando novas etapas inventivas foram requeridas como são mostradas neste pedido de patente.

Tabaco é uma indústria eficiente, madura e isto é refletido na evolução de técnica de folha de tabaco reconstituído sobre os passados anos sessenta. A técnica tendeu a mover-se de moldagem úmida na direção de extrusão - por razões de produtividade e custo. Remoção de umidade de um filme moldado úmido requer substanciais quantidades de energia térmica. Na medida em que custos de energia aumentaram, o custo de remoção de excesso de água tem crescentes implicações de custo. A técnica composicional tornou-se mais simples e mais similares a tabaco - mais tabaco, menos ligante. O resultado é que tal técnica provê pequena orientação para o desenvolvimento da presente invenção. Em sua última realização, tabaco reconstituído é um tipo de tabaco idealizado (como natural mas com melhores propriedades mecânicas, etc.). Assim, a técnica de tabaco reconstituído pode ser útil se buscando a fabricação de um produto insolúvel, similar a tabaco de mascar. Mas os requerentes verificaram que ela não é de ajuda em conexão com uma folha de tabaco dissolvendo, de liberação sustentada.

Filmes comestíveis são tipicamente fabricados usando um processo de moldagem úmida. Na discussão de técnica existente, o requerente destacadamente usa o termo filme e não folha. Isto porque as inerentes propriedades do processo de fabricação de moldagem úmida - como correntemente entendido - não permitem a fabricação de folhas mais espessas. Espessura pode frequentemente relacionar-se a tempo de dissolução, especialmente se certas fórmulas são usadas. Filmes comestíveis moldados úmidos são tipicamente produtos de rápida dissolução, e praticantes têm lutado - e não com grande sucesso - para estender o tempo de desintegração de produtos de filme comestível moldados úmidos onde um produto de dissolução mais lenta pode ser mais apropriado para o uso pretendido. Um dos principais problemas é que peso molecular de polímero está frequentemente em uma relação direta a viscosidade e moldagem úmida é incapaz de lidar com altas viscosidades.

O desenvolvimento de filmes de embalagem comestíveis de moldagem úmida para várias aplicações de alimentos e outras iniciou-se pelo menos cinquenta anos atrás (ver http://www.watsoninc.com/about history.php). Outros antecedentes históricos podem ser vistos na fabricação de moldagem úmida de polpas de frutas assim como filmes baseados em arroz na Ásia.

Composições de filme monocamada de moldagem úmida para liberação farmacêutica e de vitamina são mostradas em Fuchs et al., US 4 136 162 expedida em 23 de janeiro de 1979. Schmidt mostra composições de filme bicamada para usos farmacêuticos e alimentícios em US 4 849 246 expedida em 18 de julho de 1989.

O inventor Horst Zerbe expediu a patente 5 948 430 para composições de filmes para agentes terapêuticos e agentes de refrescar o hálito. Como Zerbe nota, a espessura de filmes não deve exceder 68,58 pm (2,7 mil) de modo a prevenir adversa sensação bucal. O cessionário desta patente, Lohmann Therapeutic Systems (LTS), é creditado com a fabricação do primeiro filme comestível a apreciar sucesso comercial - por exemplo, o lanche comercial de 2001 de Tiras de Hálito PocketPaks Listerine baseadas em pululam (um produto descrito mais inteiramente em Leung et al. 6596298 Fast dissolving orally consumable films e Leung et al. 6923981).

O filme Listerine PocketPaks® é um filme de dissolução muito rápida. Ele dissolve em menos que dez segundos e tem uma massa de justo 33 mg. O produto contem um teor de alta umidade e usa água para proporcionar o produto com flexibilidade (uma característica facilmente demonstrada através de secagem de uma tira de Listerine - em cujo ponto ele se torna muito quebradiço e rachará e quebrará quando curvado).

A partir de hálito refrescante, tecnologia de filme de moldagem úmida moveu-se para produtos farmacêuticos isentos de prescrição. A ênfase continuou sobre obtenção de rápida desintegração na boca. Notada companhia de liberação de fármaco de filme fino MonoSol Rx LLC descreve sua tecnologia de filme em seu website assim: MonoSol Rx desenvolveu uma tecnologia de liberação de fármaco de filme fino que é mais estável, durável e de dissolução mais rápida que outras formas de dosagem convencionais. O filme fino, que é similar em tamanho, forma e espessura a um selo de correio, tem a habilidade de transportar doses muito baixas de produtos de prescrição que são altamente uniformes, a doses maiores de até 80 mg. A tecnologia permite liberação torcida e sublingual [itálicos adicionados].

Outros desenvolvedores de filme fino farmacêutico, como LTS e Applied Pharma Research descrevem suas tecnologias de filme em maneiras similares. Deve ser notado que estas descrições dos produtos de moldagem úmida não são endereçadas a se o material ativo é solúvel ou insolúvel em água e se ele requer mascaramento de sabor ou não requer mascaramento de sabor. Estes fatores podem ter um maior efeito sobre carga do ingrediente ativo.

A transição de liberação de fármaco de filme fino em produtos farmacêuticos necessitou um novo foco sobre satisfação de critérios farmacêuticos, como obtenção e manutenção de uniformidade de teor de fármaco durante o processo de fabricação de moldagem úmida (ver, por exemplo, Yang et al., US 2003/0107149A1). Técnica de filme composicional de moldagem úmida desenvolveu-se de modo a poder carregar crescentes quantidades de fármaco com ênfase contínua sobre rápida desintegração do filme. (Ver Yang et al., US 2005/0037055 A1).

Uma limitação de tecnologia de moldagem úmida é a dificuldade - realmente, a inabilidade de moldagem úmida de filmes além de uma certa faixa de espessura (ou carga). Isto é devido à relação entre viscosidade e espessura de revestimento, que cria uma limitação prática sobre a habilidade para revestir além de certos níveis de espessura, e a dificuldade de remover umidade de filmes depois de certos níveis de espessura, mesmo se eles são moldados com sucesso.

Limitações sobre espessura são traduzidas em limites sobre a quantidade de ingrediente ativo que um filme pode carrear. A maior quantidade de ativo sólido liberada por um filme comercialmente disponível é de 25 mg de difenidramina em tira Benadryl de Pfizer. Da mesma maneira, limitações sobre espessura também limitam a extensão de tempo de dissolução da matriz de filme. O desafio de extensão de tempos de dissolução em meios moldados úmidos monocamadas é evidente em Fankhauser et al. US 2007/0202057A1, um caso direcionado a filmes moldados contendo o fármaco nicotina. Este caso usa truques de formulação em escala de bancada incluindo um banho de água e gelo (para gelificar o polímero) para induzir um filme moldado úmido monocamada para um tempo de desintegração de quinze minutos reivindicado. Que tal prática pode envolver imensos desafios - possivelmente impossíveis - para aumento para fabricação comercial é facilmente visível. Um número de produtos de filme moldado úmido foi medido e suas espessuras foram verificadas serem como se segue: GSK Breathe Right Snore Relief- 76,2 pm (3 mil); Fleet Labs Pedialax Senna - 101,6 pm (4 mil); e Novartis Triaminic 7.5 dextromethorphan - 152,4 pm (6 mil).

Outros sugeriram a laminação de filmes múltiplos para diminuir a dissolução da forma de dosagem (ver, por exemplo, LTS’s website). Este processo é indubitavelmente mais prático a partir de uma perspectiva de fabricação que a solução proposta de Fankhauser, mas também de prática muito cara - mesmo no espaço farmacêutico. Como um resultado, tais laminados de filme múltiplo não são vistos no mercado como produtos comerciais.

Mesma moldagem úmida monocamada pode ser relativamente cara. Equipamento comercial envolve grandes fornos de secagem e é muito pesado para ser movido, requerendo conjuntos de produção dedicados e especializados. Secagem requer substanciais volumes de ar filtrado, e substanciais quantidades de energia térmica para remoção de umidade. Estes custos podem ser transportados por produtos farmacêuticos mas podem ser desafiantes no campo global de tabaco de custo competitivo.

Dois pontos adicionais têm de ser feitos - por exemplo, a resistência física e estabilidade física de filmes moldados úmidos. Filmes moldados úmidos são tipicamente moldados sobre um substrato ou papel de forro. Entre outras coisas, o substrato transporta resistência física para o filme em processamento até o filme ser delaminado do substrato. Entretanto, adicionais custos e etapas de processo para incluir o uso de um forro de substrato estão envolvidos. Se tais filmes carecem da flexibilidade e resistência à tração necessárias, eles tenderão a ruptura durante embalagem causando substanciais perdas em rendimento de processo. Tais questões de ruptura presumivelmente conduziram ao depósito de uma patente sobre processos de ligação de filme por Novartis (Slominski et al. 200602007721). MonoSol Rx fabrica os filmes de moldagem úmida mais fortes, flexíveis, usando suas composições baseadas em óxido de polietileno (PEO) (Ver Yang et al., US 2005/0037055 A1). A resistência destes filmes conduziu ao subsequente uso de PEO em formulações vendidas comercialmente por Novartis. A realidade é que resistência física e resultante ruptura e questões de rendimento de processo têm sido problemas significantes para muitos dos filmes não PEO.

A questão relacionada de estabilidade física é também uma questão para muitos filmes moldados úmidos - embalagem barreira cara é frequentemente usada como uma questão de necessidade. Ainda, estabilidade física nem sempre é dada. Boots Chemists lançaram uma tira de Vitamina C fabricada por BioProgress em Tampa, Flórida, que teve de ser removida das prateleiras porque estava esmigalhando-se na embalagem - ganhando o nome lascas não tiras. Esta estória não é única - muitos projetos falharam do desenvolvimento para comercialização devido a questões de estabilidade física.

Em adição, a mistura das composições baseadas úmidas para automoldagem eleva certos desafios. Primeiro, o próprio solvente adiciona volume à mistura. Composições úmidas podem tender a aderir a vasos de mistura e qualquer tubulação de trânsito conduzindo a perdas de rendimento. Formação de espuma pode ser uma questão. Misturas úmidas têm de ser desgaseificadas para evitar bolhas de ar que podem reduzir teor de uniformidade. Ver, FuisZ et al., US 20080075825 A1.

Produtos comestíveis extrudados têmuma uma grande história confeitos eram extrudados nos anos 20 (Ver, P.B. Laskey US 1 492 600). Extrusão foi mais recentemente usada em fabricação de dispositivo médico e na fabricação de sistemas de liberação de fármaco transdémico - é claro, estes são não-comestíveis e insolúveis. Ver, genericamente, Pharmaceutical Extrusion Technology, editado por Issac Ghebre - Sellassie and Charles Martin (2007), o conteúdo do qual é aqui incorporado em sua totalidade.

Inspirado no sucesso de sistemas de liberação de fármaco transdérmico, começou o trabalho para extrudar folhas e filmes comestíveis, solúveis para uso em liberação de fármaco.

Schiraldi et al. (US RE33093) mostra filmes extrusados monocamadas bioadesivos, abaixo de 254 pm (10 mil), compostos principalmente por óxido de polietileno junto com uma menor quantidade de HPC, um polímero insolúvel em água, um plastificante e um medicamento. Ver também Mooney and Schiraldi, US 6 072 100 mostrando composições extrusadas de filmes de rápida dissolução compreendendo uma composição de PEO ou HPC, um polímero de água derivado de um ácido carboxílico, 30-80% de plastificante e até 10% de um medicamento.

Michael Repka and James McGinnity mostram folhas extrusadas fundidas quentes com uma espessura de 254-330,2 pm (10-13 mil) usando uma razão 50-50 de PEO e HPC, junto com 3% de Vitamina E TPGS (ver Influência de Vitamina E TPGS sobre as propriedades de filmes hidrofílicos produzidos por extrusão de fusão quente, International Journal of Pharmaceutics 202 (2000) 63-70.

Repka et al. US 6 375 963 expedida em 23 de abril de 2002 mostra uma composição de filme extrusado que inclui HPC, PEO, policarbofil (um polímero acrílico) e a ausência de um plastificante.

Um revisão do Orange Book indica que nenhuma das patentes de extrusão acima é usada em um produto farmacêutico aprovado pela FDA nem tais patentes são referenciadas em qualquer produto por todo país.

Como a técnica demonstra, os praticantes lutaram para obter a requerida flexibilidade em filmes farmacêuticos extrusados de fusão quente, e basearam-se em PEO, policarbofil ou níveis extremos de plastificante para obter tal flexibilidade da folha ou filme. Nem PEO nem policarbofil é aprovado para uso em alimentos fora dos U.S. Adicionalmente, PEO é um polímero muito caro que é mal apropriado para produtos de tabaco a partir de uma perspectiva de custo. Altos níveis de plastificante também não são desejáveis por um número de razões. Plastificante tende a aumentar a pegajosice de uma composição, requerendo potencialmente o uso de um papel substrato para separar o produto quando enrolado, e potencialmente ainda evitando uma configuração de embalagem onde uma folha descanse sobre a parte superior de outra como em um cassete. Adicionalmente, basear em altos níveis de plastificante tende a diminuir a quantidade de ativo que pode ser carregada no produto. Além disso, dependência de plastificante pode criar questões de estabilidade física na medida em que o produto tenderá a aumentar em fragilidade na extensão em que o plastificante volatiliza durante estocagem do produto. Como um resultado, a técnica farmacêutica de filmes e folhas extrusados provê pequena orientação para a composição da presente invenção.

Tradicionais produtos de tabaco são removidos da boca após o uso. Estes incluem tabacos mascáveis, plugs, produtos SNUS e similares. Fumantes são frequentemente relutantes quanto ao uso destes produtos porque eles são acreditados serem socialmente impróprios uma vez que a remoção da boca pode ser embaraçadora ou pode ofender outros.

Vários produtos de tabaco dissolvendo foram ensinados.

Williams, US 6.669.839, expedida em 30 de dezembro de 2003, mostra um comprimido de tabaco de baixo teor de nitrosamina compreendendo pelo menos 50% de tabaco.

Williams US 6.834.654, expedida em 28 de dezembro de 2004, mostra uma composição de tabaco de baixo teor de nitrosamina formada de tabaco pulverizado e consistindo essencialmente em tabaco curado em chaminé Virgínia.

Pêra US 6.845.777, expedida em 25 de janeiro de 2005, mostra um produto compreendido por tabaco, um antioxidante, cafeína e S-adenosil metionina em um comprimido ou cápsula que é deixado desintegrar na boca ou cavidade bucal.

Strickland et al., WO 2005/04363 mostram filmes baseados em HPMC de rápida dissolução, moldados úmidos contendo tabaco (ver exemplo B (filme baseado em HPMC moldado úmido de 63,5 pm (2,5 mil) de espessura que desintegra em menos que um minuto), Exemplo D (filme moldado úmido de HPMC de duas camadas - uma camada com tabaco - que dissolve em menos que um minuto), Exemplo E (filme moldado úmido de HPMC de três camadas que desintegrará em menos que um minuto), Exem12 pio F (um filme de HPMC moldado úmido aerado para dissolução uniforme mais rápida), Exemplo K (um filme moldado úmido de HPMC/amido que desintegra em menos que um minuto), Exemplo L (um filme moldado úmido de HPMC/amido que desintegra em 15-30 segundos) e Exemplo M (um filme moldado úmido de HPMC/amido que desintegrou em 15-30 segundos). No Exemplo R, uma solução baseada em HPC baseada em água contendo tabaco é alimentada através de um extrusor de parafuso duplo em uma taxa de 0,45-1,36 kg por hora (1-3 libras por hora), rendendo um filme de espessura variando de 50,8-76,2 pm (2-3 mil). Este filme foi aparentemente pegajoso - como pode-se esperar desta composição e Mylar foi colocado entre as camadas de filme para evitar adesão. Níveis de umidade do produto acabado não foram mostrados. Diferente de exemplos moldados, é notado que este filme de tabaco foi colocado em um recipiente apropriado para estocagem presumivelmente devido a pegajosice e outras questões de estabilidade causadas por exposição a condições ambientes. Este filme desintegrou ... sobre um período de 2-4 minutos.

Wren, WO 2007/138484 mostra tiras de filme dissolvendo rápido contendo acima de 50% de tabaco que dissolve em menos que um minuto e preferivelmente mais rápido. Wren menciona pululano, éteres de celulose, alginato de sódio, pectina, gomas e suas misturas como ligantes. Wren mostra um processo de fabricação de moldagem úmida.

Mua et al. US 2008/0029117 A1 mostra exemplos de filmes de moldagem úmida contendo tabaco, e misturas aquosas que são extrusadas como filmes ou folhas através de um fabricador de pasta. Os exemplos são primariamente baseados em alginato mas também podem incluir HPMC, HPC e amidos.

As tiras de tabaco de rápida dissolução que são mostradas na técnica acima são composições de filme básicas que desintegram rapidamente na boca. É altamente duvidoso que tais produtos de rápida dissolução possam liberar aceitável satisfação de tabaco, incluindo suficiente absorção de nicotina. Ao invés, a matriz dissolverá inteiramente antes de aceitável nicotina ser absorvida pela mucosa oral a partir do tabaco, e o tabaco da matriz dissolvida será engolido. Indubitavelmente, esta é parte da razão pela qual nenhum destes produtos foi vendido comercialmente.

Embora haja uma menção construtiva de extrusão e alguns filmes baseados em água extrusados, extrusão de fusão quente de folhas e/ou filmes contendo tabaco não é ensinada em processo ou composição nem é a importância de, e habilidade de não envolver água substancial. Como é visto a técnica farmacêutica com relação a extrusão de fusão quente de folhas e/ou filmes contendo ingredientes ativos envolve reais desafios que têm de ser superados, como são pela presente invenção.

Assim, ainda é desejável prover uma maneira mais eficiente para absorção de nicotina a partir de tabaco.

Breve Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição extrusável, não aquosa, compreendendo pelo menos um polímero termoplástico em uma quantidade de mais que 20% em peso da composição total e tabaco.

A presente invenção também refere-se a um produto de tabaco sem fumaça compreendendo uma folha fabricada por extrusão ou conformação de fusão quente de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco, a folha compreendendo uma matriz compreendendo o pelo menos um polímero termoplástico e o tabaco distribuído na matriz, a matriz sendo solúvel na boca de um usuário e resultando em liberação sustentada de nicotina para o usuário.

A presente invenção também refere-se a um produto de tabaco sem fumaça compreendendo uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco em uma forma que pode ser colocada em uma cavidade bucal, sublingualmente ou sobre um palato de um usuário e tendo um tempo médio de dissolução de 5 a 50 minutos, medido para uma composição na forma de uma folha tendo uma área superficial de 2,54-3,81 cm² e uma espessura de aproximadamente 254-1016 pm (1040 mil), para dissolver inteiramente na cavidade bucal de um usuário.

A presente invenção também refere-se a um produto de tabaco sem fumaça compreendendo um tabaco matriz em uma quantidade de menos que 1000 mg, preferivelmente menos que 150 mg, mais preferivelmente menos que 100 mg, e tendo uma concentração máxima de nicotina em plasma medida maior que 3 ng/mL, preferivelmente maior que 4 ng/mL quando administrada em uma dose simples.

A presente invenção também refere-se a um produto de tabaco sem fumaça compreendendo uma matriz com tabaco em uma quantidade de menos que 100 mg, preferivelmente mais que 50 mg, e tendo uma área sob uma curva de tempo versus concentração de nicotina em plasma de zero a infinito maior que 15 ng/mL quando administrada em uma dose simples.

A presente invenção também refere-se a um processo parra fabricação de um produto de tabaco, compreendendo extrusão de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico em uma quantidade de mais que 20% em peso da composição total e tabaco através de um extrusor para formar uma folha extrudada da composição não aquosa.

A presente invenção também refere-se a um processo para liberação de nicotina super biodisponível a partir de um produto de tabaco para um usuário, compreendendo provimento de uma folha compreendendo uma composição não aquosa extrudada compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco; e colocação de folha na cavidade bucal de, ou sobre o palato de, ou sublingualmente no usuário.

A presente invenção também refere-se a um produto coembalado compreendendo uma primeira embalagem contendo pelo menos um produto de tabaco extrudado compreendendo uma folha fabricada de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco e uma segunda embalagem contendo pelo menos um cigarro, a primeira e segunda embalagens sendo coembaladas juntas em uma embalagem exterior.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de mistura que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 2 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 3 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão em pequena escala que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 4 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão em média escala que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 5 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão em larga escala que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 6 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão com opcionais rolos de compressão que podem ser usados no processo de fabricação para produto de tabaco da presente invenção.

A Figura 7 é um gráfico mostrando curvas de tempo vs. concentração de nicotina em plasma obtidas com o consumo de quatro diferentes marcas de snus e uma goma de mascar de nicotina de 2 mg de acordo com o estudo Lunell citado por Gothiatek.

A Figura 8 é curva de tempo vs. concentração de nicotina em plasma comparando uma folha de tabaco de acordo com a presente invenção contra uma goma de 2 mg, de acordo com o Exemplo O.

Descrição Detalhada da Invenção:

A presente invenção é mostrada para liberar maiores níveis de nicotina no sangue usando menores quantidades de tabaco do que produtos de tabaco sem fumaça existentes. Isto permite que menores quantidades de tabaco sejam usadas enquanto ainda liberando desejados níveis de nicotina, e contraintuitivamente significa que menos tabaco é engolido pelo usuário da presente invenção comparado com convencionais produtos de tabaco que são removidos da boca após uso - à despeito do produto da presente invenção ser inteiramente dissolvível.

Em um aspecto da presente invenção, a invenção refere-se a uma composição extrudável, não aquosa, compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco.

Através do termo não aquoso, os requerentes significam que a composição inclui um número de materiais mas que nenhuma água ou outro solvente aquoso tenha sido adicionado em adição a qualquer água, umidade ou solvente aquoso que possa estar presente nos outros materiais na composição. Por exemplo, a composição pode conter tabaco e pode ter uma pequena quantidade de teor de umidade residual e/ou um aromatizante que pode ser ele próprio aquoso, mas a composição não contem qualquer água em adição ao teor de umidade residual no tabaco e/ou qualquer água no aromatizante; por isso, uma tal composição ainda pode ser considerada não aquosa como este termo é aqui definido. Preferivelmente, a composição não aquosa da presente invenção contem menos que 20% em peso, mais preferivelmente menos que 12,5% em peso, e mais preferivelmente menos que 10% em peso de água antes de extrusão, preferivelmente menos que 6% em peso, e mais preferivelmente menos que 4% em peso de água após extrusão ou fusão quente. Deve ser destacado que os níveis de umidade elevam-se primariamente a partir de umidade presente no tabaco e em alguns sistemas de aroma. Embora seja preferível ter-se um baixo teor de umidade residual no tabaco, maior teor de umidade de tabaco pode ser trabalhada através do uso de carbonato de cálcio, um derivado silicato ou outro agente que possa amarrar umidade na combinação seca e promover escoabilidade da composição.

Como o polímero termoplástico, polímero e formadores de matriz que são termo - processáveis são preferidos. O polímero termoplástico pode compreender pelo menos um polímero selecionado do grupo consistindo em éteres de celulose, óxido de polietileno, polimetacrilatos, poloxâmeros, carboidratos extrudáveis, polietileno glicóis, PVP, álcool polivinílico, acrilatos, etil celulose, butirato de acetato de celulose, poli(etileno-coacetato de vinila), poliacetato de vinila, copolímero de poli(metilvinil éter/anidrido maléico), pululano e hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Preferivelmente, o polímero termoplástico é solúvel em água.

Em uma realização da invenção, um éter de celulose tal como hidroxipropil celulose (HPC) é preferido. Exemplos de HPC comercialmente disponíveis que podem ser usados incluem KLUCEL EF, ELF e LF hidroxipropil celulose (HPC) vendido por Hercules Incorporated, Aqualon Division, of Wilmington, DE (daqui por diante referidos, respectivamente, como HPCEF, HPCELF e HPCLF).

Se PEO é usado, é preferido que o peso molecular do PEO seja 100.000 ou maior e menos que 1.000.000. O PEO também pode ser usado em combinação com outros polímeros. Se PEO é usado, é preferido que Vitamina E e derivados de Vitamina E sejam usados como um eliminador de rachadura de tensão. Nós verificamos que 1 a 15% de Vitamina E ou derivado de Vitamina E funciona para eliminar tal rachadura de tensão com 5 a 10% preferido e 5% mais preferido.

Certos polímeros insolúveis podem ser usados em conjunção com polímeros solúveis para estender o tempo de dissolução.

O tabaco pode ter uma espessura de 0,1 mícron ou mais, até reais tiras de tabaco. É preferível usar tabaco de baixo teor de nitrosamina. Combinações de tabacos podem ser usadas. Algumas vezes é preferível que todo ou parte de partícula ou tira de tabaco seja pequena o suficiente para não tornar a folha de produto extrudado muito acidentada. Ou seja as partículas são pequenas o suficiente para não interromperem a superfície. Assim, o tabaco é preferivelmente tabaco de cheirar preferivelmente tendo uma distribuição de tamanho entre 0,1 e 600 micra (inclusive). Snuff Packard’s Club e Brutons são exemplos do tipo de tabaco e tamanho de partícula que podem ser usados. O tabaco pode compreender um extrato de tabaco no todo ou em parte.

A composição extrudável, não aquosa, compreende pelo menos um tal polímero termoplástico em uma quantidade de mais que 20% em peso da composição inteira. Preferivelmente, a composição compreende pelo menos um tal polímero termoplástico em uma quantidade de pelo menos 30% em peso, mais preferivelmente pelo menos 40% em peso, da composição total, por exemplo, pelo menos 50% em peso da composição total.

A composição extrudável, não aquosa também pode incluir um aperfeiçoador de absorção em mucosa, isto é, uma substância que aperfeiçoa absorção através de mucosa de gengiva e bucal e epitélio (de outro modo conhecido (ver pedido de patente U.S. 2006/0257463) como um aperfeiçoador de penetração ou aperfeiçoador de permeabilidade). O aperfeiçoador de absorção em mucosa pode incluir, mas não é limitado a, polietileno glicol (PEG), dietileno glicol monoetil éter (Transcutol), 23-lauril éter, aprotinina, azona, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de cetilmetilamônio, sulfato de dextrano, ácido láurico, ácido láurico/propileno glicol, lisofosfatidil colina, mentol, metóxi salicilato, ácido oléico, fosfatidil colina, polioxietileno, polissorbato 80, sódio EDTA, sódio glicolado, glicodesoxicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, salicilato de sódio, taurocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, sulfóxidos, e vários alquil glicosídeos ou, como descrito na publicação de pedido de patente U.S. 2006/0257463, sais de bile, como desoxicolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, e glicocolato de sódio, tensoativos como lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, laureth-9, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetil piridínio, e polioxietileno monoalquil éteres como as séries BRIJ e MYRJ, ácidos benzóicos, tais como salicilato e metóxi salicilato de sódio, ácidos graxos, como ácido láurico, ácido oléico, ácido undecanóico e oleato de metila, álcoois graxos como octanol e nonanol, laurocapram, os polióis, propileno glicol e glicerina, ciclo dextrinas, os sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e sulfóxido de dodecil metila, os terpenos, como mentol, timol e limoneno, uréia, quitosano e outros polímeros naturais e sintéticos. Preferivelmente, o aperfeiçoador de absorção em mucosa é um poliol, por exemplo, polietileno glicol (PEG), glicerina, maltitol, sorbitol, etc. ou dietileno glicol monoetil éter (Transcutol).

Em adição, pode-se adicionar 0,1 a 10%, preferivelmente 0,1 a 5%, mais preferivelmente 0,1 a 3%, de PEG a esta mistura para auxiliar penetração em camada de mucosa.

Para aperfeiçoar a absorção de nicotina pelo usuário, é preferido que a composição extrudável, não aquosa, tenha um pH de 6 a 9,5, preferivelmente 7 a 8. Agentes tamponantes podem ser usados para controlar pH, incluindo sem limitação, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, fosfato de dipotássio, citrato de potássio, fosfato de sódio e qualquer outro tal sistema tampão. O sistema tampão pode ser desenhado para controlar dinamicamente o pH do produto levando em consideração o efeito de saliva durante uso, isto é, um sistema tampão dinâmico. Exemplos de sistemas tampões para obtenção de pH preferido incluem fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico. Ambos são materiais tampões aceitos por FDA usados e listados na lista de ingredientes inativos. Por exemplo, para um pH de 7, a razão de monobásico/dibásico pode ser 4,678/8,659; para um pH de 7,5 a razão de mono básico/dibásico pode ser 1,92/11,92; e para um pH de 8,0 a razão de monobásico/dibásico pode ser 0,630/13,44. Estes são números de tampões calculados matematicamente e precisarão ser ajustados de acordo com os outros ingredientes adicionados à fórmula. É preferido que a composição extrudável, não aquosa, tenha um teor de nitrosamina específica de tabaco (TSNA) de menos que 50 ppm, preferivelmente menos que 5 ppm, e mais preferivelmente menos que 1 ppm. Isto pode ser obtido na maneira mostrada a seguir. A quantidade total de TSNAs é o produto de concentração e massa. Uma vez que o produto da presente invenção pode usar uma quantidade reduzida de tabaco devido a super biodisponibilidade de nicotina em relação a tradicionais produtos de tabaco sem fumaça, pode ser visto que o produto da presente invenção pode ter um teor de TSNA total grandemente reduzido em relação a tradicionais produtos de tabaco sem fumaça.

A composição extrudável, não aquosa, também pode, opcionalmente, incluir um adoçante tal como sucralose, e/ou um aromatizante, por exemplo, hortelã, cereja, bourbon, rum, rosa, marrom doce e especiaria, gaultéria, menta refrescante, bergamota, citramint, e alcaçuz. Apropriados aditivos aromatizantes são comercialmente disponíveis de Tobacco Technology, Inc. of Eldersburg, MD. Maioria de aromatizantes preferivelmente utilizam álcool etílico como solvente, ou são isentos de solvente.

A composição extrudável, não aquosa também pode incluir um plastificante. O plastificante pode estar presente em uma quantidade de até

30% baseado no peso do polímero termoplástico. O plastificante pode ser, sem limitação, pelo menos um de óxido de polietileno, polipropileno glicol, polietileno glicol, glicerina, polióis comestíveis, glicerol, polióis, maltitol, isomalte, e açúcares reduzidos.

Um agente corante pode ser opcionalmente adicionado. O uso de dióxido de titânio até 5 porcento em peso resulta em um produto branco ou levemente colorido. Um agente corante como dióxido de titânio pode ser usado em combinação com um tabaco levemente colorido, tal como snuff F e T ou Bruton na medida em que é de cor mais leve resultando em um produto de cor mais leve. Outros pigmentos comestíveis podem ser usados, como Colorcon Red N° 40.

Em adição, até 10%, preferivelmente 3-5% de um silicato aceitável podem ser usados especialmente se o tabaco foi curado à vapor e tem um significante teor de umidade para promover capacidade de escoamento de composição e processamento uniforme.

A composição não aquosa descrita acima pode ser formada em um produto de tabaco sem fumaça compreendendo uma folha através de extrusão ou conformação de fusão quente, como aqui a seguir descrito mais inteiramente, a folha compreendendo uma matriz compreendendo o pelo menos um polímero termoplástico e o tabaco distribuído na matriz, a matriz sendo solúvel na boca de um usuário e resultando em liberação sustentada de nicotina para o usuário.

O produto de tabaco sem fumaça pode estar na forma de uma folha que tem um formato condutor, tanto em um estado dobrado ou desdobrado, para colocação na cavidade bucal de um usuário, sobre palato de usuário ou sublingualmente, por exemplo, uma forma de tira fina retangular. A forma retangular pode ter um comprimento de 0,19 centímetro a 10,16 centímetros de comprimento, uma largura de 0,19 centímetro a 10,16 centímetros e uma espessura de 127 a 1270 pm (5 a 50 mil). A folha de produto de tabaco sem fumaça alternativamente pode ter uma forma oblonga de aproximadamente 0,63 centímetro de largura e 3,17 centímetros de comprimento Ela alternativamente pode ser ovóide ou de qualquer forma que conduza a uso.

O produto de tabaco sem fumaça preferivelmente inclui, após fabricação, menos que 10% em peso, preferivelmente menos que 6% em peso, e mais preferivelmente menos que 4% em peso de água.

A folha produto de tabaco sem fumaça preferivelmente tem um tempo de dissolução médio (média de um número de usuários) de 5 a 50 minutos, medido para uma folha tendo uma área superficial de aproximadamente 2,54-3,81 cm² e uma espessura de aproximadamente 254-1016 pm (10-40 mil), para dissolver inteiramente em cavidade bucal de um usuário.

A folha produto de tabaco sem fumaça tem uma resistência à tração de pelo menos 0,90 kg (2 Ibs), preferivelmente 1,81 kg (4 Ibs) (medida de acordo com o teste de tensão/laceração descrito no Exemplo M) para eficiente operação de embalagem.

A folha produto de tabaco sem fumaça preferivelmente tem uma uniformidade na faixa de +/-10%, mais preferivelmente +/-5%. Ou seja, a espessura da folha e teor de tabaco preferivelmente variam sobre sua inteira área superficial, como comparada a uma espessura média da folha, através de no máximo +/-10%, mais preferivelmente +/-5%. A folha pode ser embalada em um número de diferentes maneiras, algumas das quais serão visíveis para aqueles versados na técnica.

Uma maneira para embalar as folhas individuais pode ser em uma pilha em um recipiente de tamanho correspondentemente fino, similarmente à embalagem de cassete de Listerine PocketPkas Breath Strips. Uma tal embalagem pode ser coembalada com uma segunda embalagem contendo pelo menos um cigarro, por exemplo, uma típica embalagem de cigarro, as duas embalagens sendo coembaladas em uma embalagem externa, a embalagem externa preferivelmente sendo transparente. Por exemplo, este tipo cassete pode ser confortavelmente inserido entre a embalagem externa e o envoltório plástico de uma embalagem de cigarros, por exemplo, cigarros Marlboro. Tal coembalagem pode ser efetuada pelo consumidor combinando os dois produtos, ou pelo embalador dos cigarros. Tal coembalagem não é limitada a cassetes. E um outro exemplo, folhas de tabaco podem ser colocadas em pequena bolsa de folha e similarmente inseridas entre a embala22 gem de cigarro e envoltório plástico.

Alternativamente, a folha pode ser formada em uma folha enrolada contínua, e provida em uma embalagem similar a uma embalagem conhecida para dispensar selos de um rolo de selos, isto é, a embalagem tendo uma abertura para remoção de um desejado comprimento da folha enrolada e uma borda de corte para cortar o desejado comprimento da folha enrolada a partir da porção restante da folha enrolada provida na embalagem. Folhas de largura variável podem ser vendidas, análogo a cigarro normal e extra grande. Por exemplo, uma embalagem contendo um rolo de largura mais fina pode ser vendida como um produto leve.

Em uma outra realização alternativa, a folha, por exemplo, uma folha conformada de fusão quente ou extrudada grande, ao invés de ser cortada para formar as folhas conformadas e de tamanho mencionadas anteriormente, podem ser retalhadas para formação de um produto de tabaco cortado em tiras e o produto de tabaco cortado em tiras provido em uma embalagem.

Ainda em uma outra realização, o produto pode ser embalado em um típico recipiente de tabaco sem fumaça - redondo ou retangular - e facilita embalagem usando tecnologia de empacotar e empilhar com filme fino existente tais como cortadores rotatórios e cortadores de estilo guilhotina.

Uma realização de embalagem para o produto é empilhar folhas com tamanho de porção em um recipiente cassete ou similar. Como um processo de prevenir pegajosice de folhas, partículas de material comestível podem ser espargidas ou polvilhadas sobre as folhas. Tal polvilhamento pode ser feito durante fabricação do estoque rolo ou durante o corte e embalagem final. Em uma realização preferida, pulverizado fino de tabaco é usado. Este desempenha a desejada função antipegajosice e também provê um aroma de tabaco quando o recipiente é aberto que pode ser agradável para o usuário. Qualquer material pulverizado não higroscópico comestível pode ser usado. Uma superfície inchada, isto é, uma tendo inchaços, sobre pelo menos uma superfície da folha também pode ser usada.

Um outro processo separado de reduzir pegajosice de folhas é fabricar a folha sem uma área de superfície uniforme. Quanto mais uniforme a área de superfície, maior a área de superfície de contato entre duas folhas. Ao contrário, uma área de superfície mais áspera tenderá a reduzir a área de superfície de contato entre duas folhas. Como uma questão genérica, tal redução em área de superfície de contato reduzirá a tendência para pegajosice. Área de superfície mais áspera pode ser obtida em várias maneiras. Por exemplo, partículas insolúveis podem ser usadas de tamanho suficiente para deixar uma textura arenosa no produto final. Tais partículas insolúveis podem ser ingredientes inativos ou ativos incluindo partículas de tabaco. A superfície da folha também pode ser fisicamente interrompida usando rolos texturizados - essencialmente entalhando aspereza na superfície da folha.

Impressão com jato de tinta com tintas comestíveis pode ser usada para imprimir rótulos, nomes comerciais ou outras imagens sobre o produto.

O produto de tabaco pode ser fabricado por conformação de fusão quente ou, em particular, através de extrusão de fusão quente de composição não aquosa descrita acima. Agora o meio mais eficiente conhecido pelo requerente para fabricar este produto é usar tecnologia de extrusão de fusão quente de modo que o produto seja economicamente exequível e tenha finas propriedades reológicas. O produto pode ser extrudado em extrusores de parafuso simples ou múltiplos do estado da técnica, preferivelmente com apropriadas camisas de refrigeração, tubos e bombas e ventilações. Pode ser desejável com certas composições exercer um vácuo. Por exemplo, exercer vácuo sobre as ventilações de extrusor pode ser útil quando usando misturas de tabacos que podem ter excesso de umidade nas mesmas. Neste caso, temperatura de operação deve ser ajustada para compensar abaixamento e elevação de ponto de ebulição causados por vários aromas embalados.

Alternativamente, o produto pode ser fundido entre, por exemplo, folha, camadas sobre uma placa quente inferior, e prensado para conformar e desejada espessura com uma superfície quente superior. A folha pode ser resfriada com um líquido de resfriamento para resfriar o produto, e o produto descascado das camadas de folha. Outros sistemas de fusão quente como pistolas aquecidas também podem ser usados para fundir a composição.

Entretanto, um processo preferido para fabricação de produto de tabaco é extrusar a composição não aquosa descrita acima através de um extrusor para formar uma folha extrusada da composição não aquosa. Preferivelmente, extrusão da composição é realizada sem injeção de gás na composição. A folha extrusada preferivelmente tem uma espessura de 127 a 1270 pm (5 a 50 mil). Preferivelmente a composição é extrusada em uma temperatura suficientemente baixa e por um tempo suficientemente curto para não aumentar substancialmente um seu teor de nitrosamina específica de tabaco. Por exemplo, a composição pode ser extrusada em uma temperatura de 204,4°C ou menor e um tempo de 3 minutos ou menos, mais preferivelmente 176,6°C, ou menor, e por um tempo de 2 minutos ou menos, mais preferivelmente em uma temperatura de menos que 148,8°C, preferivelmente menos que 93,3°C. Certas composições são extrusadas em tão baixo como 82,2°C. Se um aromatizante está contido na composição e o aromatizante está em forma líquida, preferivelmente o extrusor é ventilado.

A folha extrusada é então cortada para formar uma pluralidade de folhas menores, as folhas menores tendo o tamanho e forma apropriados, por exemplo, os tamanhos e formas descritos acima. Tal corte em peças pode ser feito usando uma variedade de processos de corte existentes, incluindo máquinas de empilhar e embalar de lâmina rotatória F&G, cortadores estilo guilhotina, máquinas de corte em cossinete, etc.

Quaisquer porções da folha extrusada descartadas após corte podem ser recicladas para uma entrada do extrusor. Por exemplo, o produto pode ser submetido a certa perda de produto na embalagem. Por exemplo, as bordas do estoque de rolo podem ser aparadas ou cortadas para assegurar que todos os produtos tenham aparência uniforme. Adicionaimente, despejo pode ser criado na etapa de embalagem. Para reutilização de tal produto perdido, o produto perdido pode ser feito em pedaços e adicionado à composição colocada no extrusor.

Este processo para reutilização permite o uso de formas não retangulares. Tais formas podem ser cortadas em cossinete a partir de folha mas são tipicamente desfavorecidas na indústria de filme fino moldado úmido devido à resultante perda (teoricamente igual à área do retângulo menos a área da dose de corte de cossinete e em prática maior).

É importante destacar que neste sistema as aparas despejadas normais podem ser reutilizadas uma vez que têm a mesma composição como a mistura em que elas são colocadas para nova extrusão e portanto não perturbam a uniformidade de conteúdo do produto acabado.

Ao invés de cortar imediatamente a folha extrusada, folha extrusada pode ser enrolada ao redor de um rolo para formar um rolo da folha extrusada. O produto extrusado não é pegajoso e pode ser enrolado sem um forro e sem as camadas do rolo grudarem umas às outras. O rolo pode ser pode ser cortado usando um cortador convencional perpendicularmente a um eixo do rolo em um número de lugares para formar uma pluralidade de rolos ou bobinas tendo uma largura de, por exemplo, 2,54 centímetros. Estas bobinas fendidas então podem ser cortadas em peças. Corte também pode ocorrer através de passagem de folha extrusada sobre uma rede de lâminas de corte de modo que ela é enrolada sobre a bobina já cortada - assim cortanto o produto após extrusão e antes de enrolar.

Identificadores, incluindo sem limitação, nomes comerciais e desenhos podem ser impressos sobre cada peça usando tecnologia convencional de tinta comestível como correntemente usado na indústria de liberação de fármaco em filme fino.

Para folhas mais espessas pode ser desejável adicionar chiclete de goma de mascar ao exterior da folha. Isto aperfeiçoa uma sabor agradável inicial e torna mais fácil a colocação na boca.

Folhas mais espessas, por exemplo, folhas maiores que 254 pm (10 mil), preferivelmente maiores que 635 pm (25 mil), podem ser mascadas pelo usuário sem a adição de chiclete. Elas também podem ser mascadas e então estacionadas nos lábios ou dobradas nas bochechas.

Imediatamente após extrusão, a folha pode ser passada ao re26 dor de uma porção de pelo menos um rolo. O pelo menos um rolo pode ser liso ou pode ser texturizado para provimento de uma superfície texturizada sobre um lado ou ambos os lados da folha extrudada. A superfície texturizada sobre um ou ambos os lados pode auxiliar ou retardar adesão à mucosa. Por exemplo, o pelo menos um rolo pode ser gravado para prover um desenho sobre uma superfície de pelo menos um lado da folha extrudada.

Ainda em uma outra alternativa, a folha pode ser passada, após extrusão, através de rolos duais aquecidos para assegurar uma absoluta espessura uniforme. Melhor transferência de calor é obtida se ambos os rolos são aquecidos mas isto não é absolutamente necessário. Se o calor torna a folha pegajosa, um substrato de forro que é siliconizado ou feito não-pegajoso pode ser provido, o qual pode seguir através de um ou ambos os lados da folha de modo a prevenir pegajosice para o rolo(s) e então enrolando em uma bobina de tomada, ou os rolos podem ser fabricados tendo uma superfície não-pegajosa (por exemplo, Teflon). O substrato de forro evita que polímeros pegajosos grudem nos rolos. Também para aperfeiçoar velocidade de processo pode-se incluir rolos refrigerantes que diminuirão as temperaturas da folha após estágio de aquecimento/alisamento. Certos polímeros termoplásticos requerem mais plastificantes der modo que, por exemplo, pululano pode requerer 20-30% de uma glicerina para plastificar e ainda não ser pegajoso enquanto outros polímeros como HPC LF não podem tomar tanto quanto 3 ou 4% de glicerina sem serem superplastificados. É uma questão da Tg do polímero nativo. HPC LF tem uma Tg muito menor que pululano e, por isso, não precisa de tanta interrupção na ligação intermolecular, que plastificantes tendem a fazer. O polímero LF é pegajoso porque a Tg do polímero plastificante é menor que temperatura ambiente. Se a Tg foi, por exemplo, 45°C então ele não pode ser pegajoso ao toque em temperatura ambiente. Entretanto, se a temperatura é elevada para 45°C, o mesmo polímero pode ser pegajoso. É por isso que para ter-se polímeros de baixa temperatura de extrusão devese procurar polímeros de baixa Tg (como HPC) ou polímeros que são cristalinos e fundem em baixa temperatura (como PEO).

Em alguns casos, pode ser desejável a folha ser mais espessa em uma extremidade (através de sua largura) que na outra, isto é, basicamente uma folha com forma de cunha. Em extrusão, isto é facilmente realizado através de cossinete sendo mais largo em um lado que no outro.

O extrusor pode ser um extrusor de parafuso simples. Em uma realização da invenção, a composição não aquosa é extrudada através de extrusor de parafuso simples. Alternativamente, o extrusor pode ser um extrusor de parafuso duplo com uma bomba para bombear a composição não aquosa através de um seu cossinete em pressão constante. O extrusor pode compreender uma bomba de engrenagem e cossinete do tipo revestido com braçadeira para controlar a pressão no extrusor e a espessura da folha através de uma largura da folha. Ele também pode incluir um alimentador muito preciso de modo que a pressão de operação seja mantida em parâmetros herméticos.

O cossinete de extrusor pode ser provido com uma pequena projeção cilíndrica ou projeções cilíndricas que causam uma marca ou linha através de indentação. A marca ou linha pode servir para indicar uma marca de dobra sobre a folha para usuário por razões que serão visíveis a seguir.

Preferivelmente, a folha tem uma resistência à tração de pelo menos 0,9 kg, preferivelmente 1,8 kg (medido de acordo com o teste de tensão/dilaceração descrito no Exemplo N) para eficiente operação de embalagem. Eficiência em embalagem significa velocidade/produção de embalagem e rendimentos. Uma boa resistência à tração significa que o estoque de folhas não romperá sob as tensões colocadas sobre tal estoque durante o processo de embalagem. Ruptura a partir de tais tensões reduz produção linha abaixo e também reduz rendimento na medida em que a máquina de embalagem tem de ser novamente enfiada.

Preferivelmente, a composição é exposta a calor em processamento por menos que 90 segundos para reduzir formação de nitrosaminas específicas de tabaco.

Durante extrusão, é possível prover injeção de líquido supercrítico, por exemplo, CO2 líquido, para o extrusor para fabricar uma espuma extrudada de rápida dissolução.

A presente invenção pode ser usada para fabricar produtos multicamadas consistindo em folhas extrudadas, múltiplas. Tais compósitos multicamadas são laminados que podem conter uma ou mais camadas de tabaco. Adicionais camadas podem ser usadas para emprego de taxas de dissolução variando, incluindo camadas insolúveis. Uma outra realização inclui o uso de adicionais camadas com sistemas tampões de pH para controlar dinamicamente o pH para otimizar liberação de nicotina. Camadas também podem ser usadas para aumentar o teor de tabaco da composição total. Adicionais camadas podem ser diretamente extrudadas sobre a parte superior de camadas previamente extrudadas no processo de fabricação ou coextrudadas.

Materiais mediados enzimaticamente podem ser usados na composição tal como enzima CMC para auxiliar na ruptura da folha de tabaco no ambiente úmido da boca. Um outro exemplo é a adição de amilase à com posição (que também está ocorrendo naturalmente na saliva) para auxiliar na dissolução de teor de amido.

Usuários de tabaco sem fumaça frequentemente descrevem um formigamento na gengiva associado com absorção de nicotina através de mucosa oral. Pode ser desejável em certas realizações do produto aperfeiçoar a percepção formigamento através do uso de certos agentes topicamente efetivos. Por exemplo, mentol pode prover uma sensação tópica parecida com aquela associada com absorção de nicotina. Existem outros agentes que fazem fazer isto, por exemplo, hortelã pimenta, hortelã, gaultéria e muitos outros agentes muito numerosos para menção porém conhecidos por aqueles versados nesta técnica.

Escoabilidade da combinação seca no extrusor é importante. Combinações que têm aglomerações ou tendem a aglomerar podem resultar em composições extrudadas desiguais, não uniformes. Em certos exemplos, por isso, é desejável usar um agente de fluxo, como um derivado de sílica (por exemplo, silicato de cálcio), para promover escoabilidade e resultante uniformidade e igualdade do produto acabado.

Escoabilidade também pode ser proporcionada através de próprias técnicas de mistura. Por exemplo, o uso de um misturador de alto cisa29 lhamento pode ser necessário para prevenir a formação de olhos de peixe ou aglomerações a partir de umidade de aroma ou residual em ingredientes. Mistura de alto cisalhamento é essencial quando qualquer produto com umidade (usualmente residual para anterior processo de ingrediente) é adicionado à mistura de tabaco. Uma vez olhos de peixe ou aglomerações sejam formados são extremamente difíceis de eliminar; portanto mistura de alto cisalhamento tem de ser empregada a partir do início. Um exemplo é o uso de tabaco que tem umidade residual. Quando adicionado sem alto cisalhamento são formadas aglomerações que resultam em folhas desiguais, pobres. Se o mesmo material é adicionado com uma mistura de alto cisalhamento tal como uma mistura do tipo lâmina Cuisinart de alta velocidade, isto não ocorre e a folha de tabaco é excelente.

É possível usar outros ingredientes ativos tipo alimento em adição ao produto de tabaco. Por exemplo, cafeína pode ser incluída para reforço de energia. Qualquer número de outros ingredientes ativos pode ser usado junto com o tabaco.

De acordo com um aspecto da presente invenção, o produto de tabaco pode ser fabricado através de processo do exemplo não limitante mostrado esquematicamente em Figuras 1 e 2.

Como mostrado na Figura 1, todos os materiais sólidos são pesados com escala 2, e pré-misturados em um misturador e reciclagem cortada. Os aromas e plastificantes também são pesados e podem ser misturados em misturador de combinação 4. A combinação em misturador de combinação 4 pode ser adicionada a um misturador com cortadores 6, ao qual reciclagem cortada também pode ser adicionada, onde mistura é terminada. A mistura então pode ser estocada em recipiente de mistura acabada 8.

Como distinguidas das composições aquosas, as composições não aquosas da presente invenção são mais fáceis de misturar. As composições não aquosas implicam menores volumes de mistura e a ausência de questões de desgaseificação. Misturadores convencionais podem ser usados. Alimentação da mistura no extrusor tem de ser realizada em uma taxa controlada (por exemplo, usando um misturador ktronic) para assegurar pressão constante no extrusor e na fenda de cossinete.

A Figura 2 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão/extrusor 10 que podem ser usados no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção. Um extrusor de parafuso simples típico com zonas de aquecimento 11, zonas de resfriamento 13, cossinete 15 e acionamento 19 é modificado de acordo com esta realização para melhor processar a composição da presente invenção. Resfriamento da seção frontal de eixo de parafuso extrusor 12 pode ser realizado por um furo de refrigeração com água 14. O resfriamento do cilindro 16 e a área ao redor de seção de alimentação 18, alimentada por tremonha de alimentação 20, através de adicionais zonas de resfriamento de seção de alimentação e cilindro 17, evita que o produto seja fundido e cause entupimento de tremonha 20. O desenho de parafuso é bem balanceado parra manter o parafuso 12 inteiro sem cavitação para manter pressão constante. Orifícios de ventilação 22 são providos para remoção de vapores/gases para manter a folha livre de bolhas e uniforme.

A Figura 3 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão em pequena escala que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção. Na figura 3, a mistura completa 24, incluindo sólidos e líquidos, é alimentada a partir de uma perda em alimentador de peso 26 para a tremonha 20 do extrusor 10. A folha extrudada 27 vindo do cossinete 15 é passada ao redor de um rolo de resfriamento 28 e sobre porções de rolos 30. Ela é então enrolada por um bobinador de torque sobre um rolo 29.

A Figura 4 é diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão de escala média que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção. A Figura 4 mostra um processo similar àquele de Figura 3 mas permite separada alimentação de uma combinação de sólidos 24’ e uma combinação de aromas/plastificantes 25 em forma líquida através de bomba de proporção 34. Esta realização tem as vantagens de que ela reduz contaminação cruzada e reduz tempo de limpeza.

A Figura 5 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão de larga escala que pode ser usado no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção. A Figura 5 mostra um processo similar àquele de Figura 4 mas permite alimentação separada de polímero 24a, combinação de pequena porcentagem de sólidos 24b e tabaco 24c usando perda em alimentadores de peso 26a, 26b e 26c, respectivamente. Esta realização tem as vantagens de que ela reduz contaminação cruzada, reduz tempo de limpeza, reduz o número de bateladas e reduz tamanho de misturador.

A Figura 6 é um diagrama esquemático mostrando um exemplo de um processo de extrusão com opcionais rolos de compressão 36 e rolos aquecidos 38 que podem ser usados no processo de fabricação para o produto de tabaco da presente invenção para uniformizar espessura através de substrato de trama.

Um outro aspecto da invenção é um processo para liberação de nicotina de um produto de tabaco para um usuário através de provimento de uma folha compreendendo uma composição não aquosa extrudada compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco, e colocação de folha na cavidade bucal de, sobre o palato de ou sub lingualmente no usuário. A presente invenção permite que nicotina seja liberada para o usuário em uma forma super biodisponível. A folha pode ser dobrada em aproximadamente um ponto médio de seu comprimento para formar uma folha dobrada com forma de V antes de colocação de folha na, por exemplo, cavidade bucal.

No uso de folha de tabaco da presente invenção, adesão de folha de tabaco à cavidade bucal e aumento de tempo de desintegração ou dissolução podem ser obtidos pelo usuário dobrando a folha para formar o que é aqui referido como a arquitetura V. A folha de tabaco pode ser vendida ou cortada para dimensões de x por y polegadas. Esta folha de tabaco cortada então pode ser dobrada pelo consumidor ou fabricante aproximadamente no ponto médio da folha, tornando a folha de 0,5 x por y. O termo arquitetura V refere-se à resultante forma. A folha de tabaco é agora mais espessa e mostra característica similar a mola para empurrar para fora. O filme é então colocado na cavidade bucal e a características similar a mola faz a folha de tabaco aderir mais facilmente na cavidade bucal não importando como colocada.

É acreditado que os propulsores chaves para um produto de tabaco sem fumaça bem sucedido são: (a) sabor, (b) fármaco - cinéticas, (c) aparência, (d) embalagem, (e) discrição de uso, (f) custo de artigos, (g) adesão às mucosas, (h) estabilidade da composição, (i) redução de quantidade de tabaco engolido, (j) redução der TSNAs.

Sabor. Sabor de produto é crítico para qualquer produto de consumidor. A habilidade para incorporar aromas vibrantes, concentrados é crítica onde o consumidor-alvo, isto é, fumantes, tendem a carecer de experiência com produtos de tabaco sem fumaça. As organolépticas de nosso produto são excelentes.

Fármaco - cinéticas. Um importante componente de apreciação de tabaco é a apreciação efetiva de nicotina encontrada naturalmente em tabaco. O produto deve prover um rápido início, e liberação sustentada de, nicotina encontrada naturalmente em tabaco. Através de provimento de um produto que possa ser usado contatando diretamente a mucosa é permitido que o produto transfira eficientemente sua nicotina para a mucosa oral. No tabaco matriz da presente invenção, o material não tem bolsa e é mais fino que 1270 pm (50 mil) e pode ser enfiado entre a bochecha e células epiteliais de gengiva em uma maneira que ela tenha uma grande área superficial em contato com a mucosa bucal (ou colocado sublingualmente) e seja minimamente disponível para fluxo de saliva e maximize absorção epitelial. Isto resulta em evitação de primeiro passe e uma porcentagem bem melhor de absorção de nicotina de tabaco. Isto é evidenciado pelo nível pk sendo uma maior porcentagem comparado ao peso de tabaco total na matriz como comparado a produtos de bolsa. Em adição, através de colocação de aperfeiçoadores de absorção em mucosa na matriz isto pode ser ainda aperfeiçoado. Através de uso de tabaco puro ou snuff, a quantidade relativa de próprio tabaco no produto é muito maior que em outras formas sem fumaça uma vez que tabaco em outras formas sem fumaça não é puro mas contém umidade, aromatizantes, material inerte, etc. Em adição, e muito importantemente, a área de superfície do snuff em partículas finas é enorme comparada à área de superfície do produto de tabaco integral usado em produtos de tabaco sem fumaça competidores. O resultado líquido é uma razão bem maior de absorção de nicotina através de mucosa.

Maximização de área de superfície de tabaco com a mucosa oral é um aspecto crítico desta invenção. Ela é realizada através de dois aspectos complementares da invenção. Primeiro, a forma da própria matriz de folha maximiza área de contato. Segundo, o uso de partículas de tabaco finamente trituradas também serve para maximizar área de superfície. Esta maximização conduz a maior absorção de nicotina do que é vista em tradicionais produtos de tabaco, como é demonstrado pelos resultados clínicos in vivo aqui descritos.

Aparência. Não é intuitivo para fumantes colocar tabaco na boca. O produto deve ter uma aparência pura e limpa que seja uniforme e pode ser colorido em cores agradáveis.

Embalagem. Embalagem deve ser conveniente e portátil.

Discrição. Fumar é um ato social com um importante componente de imagem. Em contraste, consumo de tabaco sem fumaça deve ser um ato discreto. Idealmente, um produto sem fumaça não tem cuspidas e dissolve inteiramente (isto é, não requer última remoção da boca), como o produto de folha de tabaco da presente invenção. Por anos fumar cigarros causou um aborrecimento ambiental através de lixo de tocos. Bolsas de tabaco elevam o espectro de bolsas usadas tomando lugar. O presente produto inteiramente dissolvível, sem bolsas, por isso carece destes problemas e pode ser um vizinho ambientalmente limpo. Assim, o produto da presente invenção pode reduzir poluição ambiental, e provê o usuário com um produto que pode ser usado sem embaraço ou medo de ofender outros em um conjunto social.

Custo de artigos. A indústria de tabaco é uma indústria de alta margem. Produtos que são caros para fabricar ou distribuir são inevitável34 mente produtos escondidos no mercado global. Para ser bem sucedido, um produto tem de ser fabricado em uma base competitiva com produtos de tabaco existentes e não requerer refrigeração durante distribuição (como, por exemplo, Camel SNUS®). Com o rápido aumento em custos de energia, a necessidade de refrigeração não é fiscalmente ou ambientalmente desejável.

Adesividade à mucosa. O nível de adesão à mucosa da composição deve cair dentro de uma faixa para facilidade de uso. Quando uma composição é muito adesiva à mucosa, ela pode aderir ao tecido bucal muito inicialmente, isto é, antes de usuário ter tido a oportunidade de colocar o produto na desejada localização. Além disso, se o produto é muito adesivo à mucosa, o usuário pode experimentar desconforto quando fazendo movimentos normais de boca e lábios - essencialmente, um produto demasiadamente adesivo à mucosa atuará como uma fita adesiva de dois lados unindo desconfortavelmente a gengiva e lábios.

O corolário é que um nível de adesão à mucosa que é muito baixo resultará em um produto que se move - parece flutuar - na cavidade bucal. Tal flutuação é desconfortável e desagradável para o usuário. Além disso, a flutuação do produto na cavidade bucal tenderá a reduzir absorção de nicotina através de crescente redução de tempo de efetiva exposição e contato bucal, e aumentando a quantidade relativa de fluxo de saliva (que pode dissolver o produto muito rapidamente e conduzir ao engolimento de tabaco antes de desejada absorção de nicotina).

Estabilidade da Composição. Estabilidade física do produto é crítica para uso do produto. O produto tem de permanecer em uma peça e deve ser razoavelmente flexível para uso pelo consumidor (ver por exemplo Arquitetura V abaixo). Além disso, o produto deve ser fisicamente estável sem o uso de cara embalagem de barreira como folhas, ou aclar®. As folhas da presente invenção podem ser estocadas em temperatura ambiente sem embalagem por um período de tempo, por exemplo, 100 dias, sem demonstrar aumento em pegajosice. As folhas da presente invenção podem ser facilmente desenroladas sem perda de flexibilidade (isto é, a habilidade para curvar).

Redução de quantidade de tabaco engolido. O uso do produto de folha de tabaco por um consumidor obtém o vantajoso resultado de reduzir a quantidade de tabaco engolida pelo consumidor comparada com tradicionais produtos de tabaco sem fumaça não dissolvendo. Este é um resultado contraintuitivo - a super biodisponibilidade de nicotina na presente invenção permite o uso de quantidades relativamente pequenas de tabaco em uma matriz produto de inteira dissolução comparada à quantidade de tabaco em produtos tradicionais, resultando em engolir realmente menos tabaco com a presente invenção que a partir de alguns tradicionais produtos de tabaco sem fumaça (que são considerados serem de não dissolução).

Redução de TSNAs. Nitrosaminas específicas de tabaco (TSNAs) são consideradas por muitos serem uma causa de câncer em usuários de tabaco. Da mesma maneira, nesta visão, o controle e minimização de níveis de TSNas no produto final é desejável. Isto é obtido com um tabaco que é baixo em TSNAs. Um baixo teor de umidade no produto final também pode mitigar o desenvolvimento de TSNAs. Alguns acreditam que SNUS é refrigerado em parte para retardar tal desenvolvimento.

TSNAs são pensadas serem criadas, entre outras maneiras, através de exposição a calor. Assim, para assegurar que mínimas TSNAs sejam criadas, o tempo de residência de tabaco no extrusor pode ser minimizado (ver abaixo). Em adição, uma composição é usada com uma temperatura de fusão relativamente baixa pode ser usada para permitir temperaturas de processamento relativamente menores.

O tempo de residência de tabaco no extrusor pode ser reduzido através de uso de dispositivo de alimentação apropriadamente preciso da combinação seca, junto com um adequado desenho de parafuso de modo que o uso de uma bomba seja evitado.

Adicionalmente, o tabaco pode ser injetado no extrusor após a base de fusão retida já ter sido formada.

Os seguintes são exemplos não Iimitativos da presente invenção.

Exemplo A

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimento estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 10 kg.

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	58,75	Aqualon (Hercules)
Propileno glicol FCC, NF	3	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

A combinação seca foi alimentada para um extrusor de parafuso simples (razão C/D 36) com rpm fixadas em 180 e uma temperatura de cilindro fixada em 110°C(230°F) para a zona inicial e 148,8°C(300°F) para zonas subsequentes e o cossinete de fenda. O extrusor foi alimentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. A base líquida do aroma foi ventilada do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 762 pm (30 mil). A folha foi extrusada com os rolos de tomada e mostrou uma espessura de 330,2 pm (13 mil) e foi enrolada sobre um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. O tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos. Espessura foi medida e determinada ser uniforme através de trama e através de rolo.

A folha foi flexível e robusta. Peças foram cortadas nas dimensões de 2,54 cm (1 in) por 2,54 cm (1 in). As peças podem ser dobradas 180 graus sem ruptura. Estas peças foram dobradas e colocadas na gengiva superior e mostraram um tempo de dissolução de 12-25 minutos. Quando colocadas na gengiva inferior, onde mais saliva está presente, suas amostras dobradas mos20 traram um tempo de dissolução de 8-15 minutos. O longo período de dissolução resultou em um distinto hálito de hortelã por um longo período. Este excedeu muito o efeito duradouro de filme fino moldado tradicional.

Exemplo B

O estoque de rolo de Exemplo A foi fendido usando um cortador convencional para obter uma bobina de 2,54 centímetros (1 in) de largura. A bobina foi então cortada com sucesso usando uma máquina de embalagem

F&G que é tipicamente usada na indústria de filme fino para cortar tiras e jogar as mesmas nos cassetes. O material corta facilmente e foi colocado contagem - dez em cassetes padrões usados para produtos de filme como refrescantes de respiração e tiras de garganta Chloraseptic sore.

Exemplo C

A bobina de Exemplo B foi facilmente cortada em peças usando um cortador estilo guilhotina.

Exemplo D

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimento estilo

Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart em uma quantidade total de 10 kg.

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	55,75	Aqualon (Hercules)
Propileno glicol FCC, NF	6	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

A combinação seca foi alimentada em um extrusor de parafuso simples (razão C/D 36) com fixação em 180 rpm e uma temperatura de cilindro fixada em 110°C(230°F) para a zona inicial e 148,8°C(300°F) para zonas subsequentes e o cossinete de fenda. O extrusor foi alimentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. A base líquida do aroma foi ventilada do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 762 pm (30 mil). O cossinete de fenda teve uma largura de 25,4 centímetros (10 polegadas). A folha foi extrusada e com os rolos de tomada mostrou uma espessura de 330,2 pm (13 mil) e foi enrolada sobre um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. Tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos.

Espessura foi medida e determinada ser uniforme através de 5 trama e através de rolo.

O estoque de rolo foi verificado ser uniforme, flexível e forte como Exemplo A. A folha foi cortada em peças e usada na boca. Nenhum aumento significante na adesividade à mucosa foi observado, à despeito de aumentada quantidade de plastificante na forma de propileno glicol.

Não obstante o acima, esta mistura mostrou alguma tendência a entupir na tremonha devido a fusão prematura. Isto pode ser melhorado porque a tremonha no parafuso usado retirou alguma transferência de calor da caixa de engrenagem. Assim, o uso de um sistema de resfriamento como uma camisa de água pode manter uma temperatura mais constante na tre15 monha. Entretanto, em vista de excelente flexibilidade de exemplo 1,não parece que o plastificante adicional deste exemplo (dada a falha de tal plastificante em aumento de adesão à mucosa) pode ser dito aperfeiçoar o produto. Exemplo E

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combina20 ção seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimento estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 5 kg para cada batelada.

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	60	Aqualon (Hercules)
Propileno glicol FCC, NF	2	Spectrum
Xilitol NF	5	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	60	Aqualon (Hercules)
Propileno glicol FCC, NF	1,25	Spectrum
Xilitol NF	5	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Cereja	2	Tobacco Technology
TiO₂	2	DNP Internacional
Pigmento vermelho 40	0,75	Colorcon
Total	100

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	60	Aqualon (Hercules)
Propileno glicol FCC, NF	2	Spectrum
Xilitol NF	5	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Bourbon	2	Tobacco Technology
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

Em cada caso, a combinação seca foi alimentada em um extrusor de parafuso simples (razão de C/D de 36) com rpm fixada em 180 e uma temperatura de cilindro fixada de 65,5°C(150°F) para a zona inicial e 82,2°C(180°F) para subsequentes zonas e o cossinete de fenda. O extrusor foi alimentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. A base líquida do aroma foi ventilada do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 30 mil. O cossinete de fenda teve uma largura de 25,4 centímetros (10 polegadas). A folha foi extrusada com os rolos de tomada e mostrou uma espessura de 330,2 pm (13 mil) e foi enrolada sobre um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. Tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos. Espessura foi medida e determinada ser uniforme através do rolo embora tenha sido notado que taxa de alimentação constante foi particularmente importante para obtenção de tal uniformidade devido à baixa temperatura de processo e mudança de densidade da mistura fazendo com que a pressão se eleve para a faixa

5171,07 Pa (750 psi) (comparada com aproximadamente 1930,53 Pa (280 psi) no caso de Exemplo A). Isto aponta para a importância do uso de um alimentador de perda e peso e um desenho de parafuso balanceado para ajustar a densidade de volume. Adicionalmente, a qualidade de cossinete também é importante na medida em que pressões de cossinete aumentam para assegurar um produto uniforme. A folha foi forte e pareceu ser muito estável. Ela foi exposta a condições de temperatura ambiente por vinte dias sem qualquer perda aparente de flexibilidade ou resistência. A folha de cada um dos aromas foi cortada em peças de uma polegada quadrada, que foram usadas na cavidade bucal. As peças foram verificadas serem um pouco mais adesivas à mucosa que a folha de Exemplo A. Isto foi atribuído às características de HPC ELF.

Exemplo F

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimentos estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 5 kg.

Ingrediente	%	Fornecedor
PEO1105	5,5	Dow (Colorcon)
PEO N80	30,94	Dow (Colorcon)
PEO N10	13,75	Dow (Colorcon)
HPC LF	4,81	Aqualon
Maltitol	12,75	Roquette
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
TPGS vitamina E	2	Eastman Chemical
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
Ácido cítrico NF CL-131	1	Spectrum
TiO₂	0,25	DNP Internacional
Total	100

A combinação seca foi alimentada em um extrusor de parafuso simples (razão c/D de 36) com rpm fixada em 180 e uma temperatura de cilindro fixada em 110°C (230°F) para a zona inicial e 148,8°C (300°F) para as zonas subsequentes e o cossinete de fenda. O extrusor foi alimentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. A base líquida do aroma foi ventilada do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 762 pm (30 mil). O cossinete de fenda teve uma largura de 25,4 centímetros (10 polegadas). A folha foi extrusada com os rolos de tomada e mostrou uma espessura de 304,8 pm (12 mil) e foi enrolada sobre um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. Tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos.

Espessura foi medida e determinada ser uniforme através da trama e através de rolo.

A folha foi flexível e robusta. Peças foram cortadas em dimensões de 2,54 cm (1 in) por 2,54 cm (1 in). As peças podem ser dobradas 180 graus sem ruptura. Esta fórmula demonstrou aperfeiçoada adesão à mucosa comparada com a composição de Exemplo A.

Exemplo G

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando bateladas múltiplas em um processador de alimentos estilo Ha20 milton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 10 kg.

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	53,75	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	3	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	30	Bruton
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

A combinação seca foi alimentada em um extrusor de parafuso simples (razão c/D de 36) com rpm fixada em 180 e uma temperatura de cilin42 dro fixada em 110°C (230°F) para a zona inicial e 148,8°C (300°F) para as zonas subsequentes e o cossinete de fenda. O extrusor foi alimentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. A base líquida do aroma foi ventilada do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 762 pm (30 mil). O cossinete de fenda teve uma largura de 25,4 centímetros (10 polegadas). A folha foi extrusada com os rolos de tomada e mostrou uma espessura de 330,2 pm (13 mil) e foi enrolada sobre um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. Tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos.

A folha foi flexível e robusta. Peças foram cortadas em dimensões de 2,54 cm (1 in) por 2,54 cm (1 in). As peças podem ser dobradas 180 graus sem ruptura. Estas peças foram dobradas e colocadas na gengiva superior e mostraram um tempo de dissolução de 12-25 minutos. Quando colocadas na gengiva inferior, onde mais saliva está presente, as amostras dobradas mostraram um tempo de dissolução de 8-15 minutos. Como comparada com a folha de Exemplo A, usuários de peças de uma polegada quadrada deste material notaram um leve aumento em sabor de tabaco.

Exemplo H

Um teste foi realizado para determinar quanto tabaco é engolido por um usuário de um tradicional produto de tabaco sem fumaça. Tabaqueiras Copenhagen foram usadas. Algumas variações de peso de produto foram observadas de modo que dois exemplos com pesos próximos foram selecionados - uma tabaqueira de 1,147 gramas e uma tabaqueira de 1,101 gramas. Devido ao teor de umidade no tabaco, o desenho de estudo foi secar a primeira tabaqueira como um controle em um forno por uma hora a 176,6°C (350°F). O peso da tabaqueira após tal secagem foi medido e verificado ser 667 mg.

Uma segunda tabaqueira - inicialmente pesada com 1,101 gramas, foi usada por meia hora na bochecha em uma maneira convencional. A tabaqueira foi então submetida a uma hora de secagem a 176,6°C (350°F). O peso da tabaqueira após secagem foi de 345 mg.

A implicação da disparidade de peso após secagem é que o usuário engole (aproximadamente 667-345 mg) 322 mg de tabaco e aromas quando usando o produto em seu uso pretendido.

Exemplo I

Bateladas foram feitas usando o mesmo misturador Hamilton nas quantidades e composições mostradas abaixo.

Hortelã pimenta (7,7 kg (17 Ibs))

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	57,75	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	2	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Hortelã pimenta	2	Ungerer
Glicerina	1	Lognis
TiO₂	2	DNP Internacional
Bicarbonato de sódio	1	Arm and Hammer
Total	100

Hortelã pimenta (7,7 kg (17 Ibs))

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	58,75	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	2	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	1,5	Ungerer
Sucralose	1,5	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Hortelã pimenta	1,5	Ungerer
Glicerina	1,5	Lognis
Bicarbonato de sódio	1,5	Arm and Hammer
TiO₂	1,5	DNP
Total	100

Cereja (2,72 kg (6 Ibs))

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	53,75	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	4,25	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Cereja	4	Tobacco Technology
Vermelho N° 40	0,75	Colorcon
Bicarbonato de sódio	1	Arm and Hammer
TiO₂	2	DNP
Total	100

Cereja (2,72 kg (6 Ibs))

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	53	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	3	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Cereja	4	Tobacco Technology
Vermelho N° 40	0,75	Colorcon
Bicarbonato de sódio	1	Arm and Hammer
TiO₂	2	DNP
Ácido cítrico	1
Glicerina	1
Total	100

Todas as quatro destas composições foram corridas nas condições de processo descritas para Exemplo A. Foi notado que glicerina serviu para aumentar a adesão do produto à mucosa e também aumentou a pegajosice do produto. Foi determinado que pegajosice atingiu um nível indesejavelmente alto quando usada acima de 1% da composição.

Exemplo J

Quatro voluntários saudáveis usaram peças do produto de

Exemplo 1 dosadas identicamente e no dia seguinte usaram peças do aroma cereja do exemplo imediatamente precedente. Três dos quatro reportaram, anedoticamente, uma maior atualização de nicotina a partir de Cereja do exemplo precedente. Isto foi atribuído ao uso de Bicarbonato de Sódio e o efeito de pH sobre absorção de nicotina.

Exemplo K

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimentos estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 15 4,98 kg (11 Ibs).___

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	59,25	Aqualon (Hercules
Propileno glicol FCC, NF	2	Spectrum
Xilitol NF	5,25	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Hortelã pimenta	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP
Glicerina	5	Lognis
Total	100

Esta composição foi extrudada de acordo com o processo mostrado no exemplo 1, e resultou em uma trama de produto similarmente uniforme. Como esperado, a redução em glicerina reduziu a pegajosice da resultante folha.

Exemplo L

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando bateladas múltiplas em um processador de alimentos estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 5 2,71 kg (6 Ibs).___

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC ELF	61	Aqualon (Hercules
Xilitol NF	6	Roquette
Mascarador de amargo	2	Ungerer
Sucralose	2	Tate & Lyle
Snuff	25	Bruton
Aroma de pimenta hortelã	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP Internacional
Total	100

Esta composição foi extrudada de acordo com o processo mostrado no exemplo 1, e resultou em uma trama de produto similarmente uniforme. A remoção do plastificante contido em outras fórmulas, isto é, propileno glicol, não afeta adversamente a flexibilidade e resistência da folha.

Amostras foram cortadas do rolo, e mantiveram sua flexibilidade e resistência sobre um período observado de sessenta dias. A ausência de plastificante é desejável para estabilidade (e falta de pegajosice) em condições climáticas extremas.

Exemplo M

Os seguintes ingredientes foram misturados em uma combinação seca, usando múltiplas bateladas em um processador de alimento estilo Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart para uma quantidade total de 2,72 kg (6 Ibs).

Ingrediente	%	Fornecedor
HPC LF	57	Aqualon (Hercules
Xilitol NF	5	Roquette
Sucralose	2	Tate & Lyle
Amido	6,25	Argo Corn Starch
Snuff	25	Bruton
Cereja	2	Ungerer
TiO₂	2	DNP
Vermelho N° 40	0,75	Lognis
Total	100

A combinação seca foi alimentada em um extrusor de parafuso simples (razão C?D 36) com rpm fixada em 180 e uma temperatura de cilindro fixada em 126,6°C (260°F) para a zona inicial e 126,6°C (260°F) para as zonas subsequentes e o cossinete de fenda. O extrusor foi ali5 mentado em uma taxa de 7 kg de material por hora. Alguns dos voláteis de base líquido do aroma foram ventilados do extrusor. O cossinete de fenda foi fixado em 762 pm (30 mil). O cossinete de fenda teve uma largura de 25,4 centímetros (10 polegadas). A folha foi extrusada com os rolos de tomada e mostrou uma espessura de 330,2 pm (13 mil) e foi enrolada em um rolo sem o uso de quaisquer materiais de forro. O tempo de residência do material no extrusor foi de aproximadamente noventa segundos. Espessura foi medida e determinada ser uniforme através da trama e através de rolo.

A folha foi flexível e robusta à despeito de ausência de qualquer plastificante tradicional na composição. O rolo foi examinado e foi percebido que a adição de amido à composição serviu para ainda reduzir pegajosice. Foi observado que silicato também pode desempenhar este papel. A adição de amido e silicato foi observada ser desejável para evitar pegajosice em condições climáticas extremas.

Exemplo N

Folha do exemplo L foi cortada e empilhada em um recipiente estilo disco de hóquei plástico. Snuff Bruton foi polvilhado no recipiente. O tabaco solto adicionado foi verificado tornar o recipiente deliciosamente aromático quando aberto. Adicionalmente, o recipiente foi exposto a extrema temperatura e umidade sem nenhuma pegajosice observada nas peças de folha. Isto foi atribuído ao papel do tabaco solto em manutenção de separação entre as peças.

Exemplo Q

Um teste foi realizado para determinar a estabilidade de pH do produto. Uma folha de exemplo A foi dissolvida - 10 g de folha em uma garrafa de 20 gramas de água. Usando um medidor de pH Oakton, o pH foi determinado ser 6,8. O mesmo material foi testado da mesma maneira dois meses depois e o resultado foi 6,71.

Exemplo P

Um teste foi realizado para determinar o efeito sobre pH de composições incluindo bicarbonato de sódio. A folha da segunda cereja de Exemplo H foi realizada como o exemplo precedente, e pH foi determinado ser 7,34.

Exemplo Q

Testes de Tensão/rasgamento

Amostras de Exemplo 1 foram grampeadas uma extremidade superior em um grampo ligante de trabalho pesado ligado a um gancho de fundo de um escala de mola 0-11,34 kg (0-25 Ib) Baker e grampeadas em uma extremidade inferior em um outro grampo ligante de trabalho pesado. O grampo de ligação de trabalho pesado ao qual a parte inferior da amostra teste foi grampeada foi puxado lentamente com medidor fixado para 4,54 kg (10 Ib) até falha (rasgamento) do produto amostra. Listerine PocketPaks Breath Strips (Cool Mint) (justo adquiridas) falhou em 0,22 kg (0,5 libra), uma tira Cough, Cold and Allergy produzida por Monosol Rx, LLC falhou em 0,11 kg (0,25 Ibs), enquanto uma tira de folha de tabaco de acordo com a presente invenção falhou em 3,4 kg (7,5 Ibs).

Uma das principais razões destes resultados de tensão serem tão importantes, é que a falta de resistência à tração, como mostrada em duas amostras de produtos comparativos, é muito problemática em formação de tira e embalagem. Se o rolo rebenta, a linha de fabricação tem de ser interrompida. Um produto próprio, tal como aquele da presente invenção, deve ter suficiente resistência a rasgamento para manter-se sob formação de tiras e embalagem.

Exemplo R

Biodisponibilidade de nicotina em folha bucal de tabaco da presente invenção vs. biodisponibilidade de nicotina em Nulife Chewettes:

Este exemplo utilizou folhas de Exemplo A contendo 75 mg tabaco.

Absorção de nicotina a partir de tabaco sem fumaça é amplamente considerada ser um componente crítico de satisfação de tabaco. Tomada de nicotina de tabaco sem fumaça tem sido amplamente estudada. Maioria de versados da saúde pública acredita que tabaco sem fumaça estilo SNUS Sueco provê a melhor absorção de nicotina dos produtos de tabaco sem fumaça atualmente comercializados. A liberação de nicotina relativamente alta de snus Sueco é similar a um cigarro, e muito maior quem maior parte de existentes terapias de reposição de nicotina incluindo goma de nicotina, losango, inalador e spray nasal. (Ver Is Low-nicotine Marlboro snus really snus, Jonathan Foulds and Helena Furberg, Harm Reduction Journal 2008 5:9).

Fabricante de SNUS líder Sweedish Match incorporou um estudo de absorção de nicotina realizado por Erik Lunell e Marienne Lunell como parte de seu padrão Gothiatek. O estudo Lunell é intitulado Níveis em estado estável de nicotina em plasma seguindo uso de quatro diferentes tipos de Snus Sueco comparados com uma goma de mascar Nicorette de 2 mg: estudo cruzado (Nicotine & Tobacco Research Volume 7, Number 3 (June 2005) 397-403.

No estudo de Lunell citado por Gothiatek, pacientes tomam uma vez cada hora por doze horas - uma de quatro diferentes resistências de SNUS sueco, e em um diferente intervalo, uma goma de nicotina de 2 mg. A resultante curva de concentração de nicotina em plasma é mostrada na Figura 7.

O estudo Lunell demonstra que absorção de nicotina a partir da goma de 2 mg virtualmente espelha a absorção de nicotina a partir de um Catch Dry Mini. Catch Dry Mini é tabaqueira SNUS contendo 300 mg de tabaco (Ver Lunell). Níveis de nicotina em plasma foram aproximadamente dobrados sobre a goma de 2 mg pelo Catch Licorice que contem 800 mg de tabaco.

Para testar a presente invenção, um estudo de dose simples (como distinguido do estudo Lunell que dosou pacientes a cada hora com uma dose adicional) foi realizado sobre seis pacientes para comparar a absorção de nicotina a partir de uma folha de tabaco contendo 75 mg de tabaco com uma goma de 2 mg. A curva de tempo de concentração de nicotina em plasma é mostrada na Figura 8.

Mais particularmente, um estudo cruzado comparativo de biodisponibilidade, de dose simples, duas sequências, dois períodos, dois tratamentos, randomizado, de rótulo aberto foi conduzido de nicotina de uma foi há de produto de tabaco da presente invenção comparada com aquela de Nulife Chewettes (contendo Nicotine Polacrilex USP equivalente a 2 mg de nicotina) de Ceejay Healthcare Private Ltd., índia (em colaboração técnica com Positive Healthcare LLC, New York, USA) com pelo menos sete dias de período de lavagem entre cada administração em seis sujeitos machos humanos, adultos, saudáveis sob condições alimentadas.

Produto(s) de Investigação:

Teste: Dose oral simples de folha bucal de tabaco da presente invenção (daqui por diante designada FT-TBF) 75 mg.

Referência: dose oral simples de Nulife Chewettes (contendo Nicotine Polacrilex USP equivalente a 2 mg de nicotina) fabricado por Ceejay Healthcare Private Ltd., índia (Em colaboração técnica com Positive Healthcare LLC, New York, USA).

Este estudo foi conduzido em aquiecência com ICH - Guidelines for Good Clinicai Practices, Indian Good clinicai Practices Guidelines (2005), ICMR - Ethical Guidelines for Biomedical Research on Human Participants (2006) e os princípios enunciados na Declaração de Helsinki (WMA General Assembly, Tokyo, 2004).

Os objetivos do estudo foram (1) investigar a biodisponibilidade comparativa de nicotina nos dois produtos em sujeitos machos humanos, adultos, saudáveis sob condições alimentadas, e (2) para monitorar status clínico, eventos adversos, avaliar segurança relativa e tolerância de FT-TBF e Nulife Chewettes. Voluntários machos, adultos, saudáveis foram selecionados do painel de voluntários e foram selecionados para inclusão no estudo incluindo demografia, história médica, pessoal e familiar, e exame geral. Além disso, investigações de laboratório como raios X de tórax, ECG, análises hematológicas, bioquímicas, sorológicas e urinárias foram realizadas como parte de procedimentos de seleção. Análise de hálito de álcool e testes de abuso de fármacos foram conduzidos em todos os sujeitos selecionados. Todos os sujeitos foram saudáveis como determinado por história médica/medicação, exame físico, investigações de laboratório, ECG e raios X e que satisfizeram os critérios de inclusão e exclusão para o estudo.

Um alimento padrão foi provido para todos os sujeitos duas horas antes de tempo de dosagem. Sujeitos foram proibidos de fumar/álcool/drinques carbonatados/toranja ou produtos contendo toranja/ produtos contendo xantina por toda duração do estudo. Sujeitos não foram permitidos comer ou beber por 15 minutos antes e após dosagem. Uma dose simples de 75 mg de FT-TBF ou 2 mg de Nulife Chewettes foi administrada aos sujeitos em 9.30 AM em 05/04/08 em período I e 12/04/08 em período II. Os sujeitos que receberam o produto teste em um estudo receberam o produto referência no outro período como para o esquema de randomização. Houve um período de lavagem de sete dias entre os dois períodos. Em cada período, um total de 14 amostras de sangue (1x5 mL cada) foram coletadas em 00,00 hora (pré-dose), 00,08, 00,016,00,25,00,50, 00,75, 01,00, 01,25, 01,50, 02,00, 03,00, 04,00, 06,00 e 08,00 horas após dose. O volume total de sangue retirado por sujeito neste estudo foi de cerca de 166 mL. Após coleta, amostras de sangue foram centrifugadas em 3000 rpm por 10 minutos a 4°C para separar o plasma. Todas as amostras de plasma foram feitas alíquotas em duplicatas (2 conjuntos) e estocadas a 20°C. O primeiro 1 mL das amostras de plasma foi coletado na primeira alíquota e a quantidade restante da amostra de plasma foi coletada na segunda alíquota. Todos os sujeitos foram monitorados para qualquer evento adverso.

Os analitos nicotina, cotinina e padrão internoi Metoprolol foram extraídos de alíquota de plasma EDTA humano através do processo de extração de fase sólida usando Phenomenex Strata-X 33Jm, 30 mg/1 mL cartuchos SPE. As amostras foram injetadas em uma cromatografia líquida acoplada com espectroscopia de massa (LC-MS/MS) usando Phenomenex Luna Hilic 200^a, coluna de 100x2 mm, 5J. A fase móvel consistiu em mistura de tampão de formato de amônio 10 mM (pH 3,5) : acetonitrila (10:90). Quantificação foi através de processo de razão de área de pico. Uma regressão linear pesada (1/x2) foi realizada para determinar a concentração de analitos.

Uma dose oral simples de folha bucal de tabaco da presente invenção (FT-TBF) ou Nulife chewettes foi administrada em cada período. As fases de tratamento foram separadas por um período de lavagem de sete dias entre cada administração de fármaco.

Todos os sujeitos foram alocados com dos dois tratamentos. Seguindo administração de FT-TBF, todos os sujeitos retiveram a folha até sua completa dissolução. As folhas demoraram 19-34 minutos para completa dissolução. Com término da fase clínica do estudo, medições de sinais vitais e testes de laboratório após estudo confirmaram a ausência significantes mudanças no estado de saúde dos sujeitos. Ambas formulações foram bem toleradas e não existiram diferenças relevantes em perfis de segurança observados entre as preparações.

A análise de amostra foi realizada usando espectroscopia de massa (LC-MS/MS). Por todo o estudo os sujeitos tiveram sinais vitais normais e nenhuma reação alérgica foi reportada.

Com análise de dados, foi observado que o produto teste (FTTBF) mostra melhor perfil de biodisponibilidade que o produto referência (R) Nulife Chewettes (contendo Nicotine Polacrilex USP equivalente a 2 mg de nicotina) de Ceejay Healthcare Private Ltd., índia. Os parâmetros PK de nitoina para teste e referência para Cmax. AUC_t e AUC_inf são 5,66, 19,54, 27,30 e 3,89, 15,30, 22,87, respectivamente. Os parâmetros PK de cotinina para teste e referência para C_max, AUC_t e AUCj_nf são 19,34, 112,41, 886,01 e 15,37, 87,01, 233,17, respectivamente. O V_z (volume de distribuição) de teste e referência para nicotina e cotinina são 14260188,25, 488454,45 e 4319888,30, 127879,28 respectivamente e mesmo a depuração (Cl) também mostra um melhor perfil de Teste e Referência para nicotina e cotinina tal como 3378838,03, 110488,18 e 153492,40, 9106,64 respectivamente.

No citado anteriormente:

Cmax = concentração máxima em plasma medida sobre o espaço de tempo especificado.

AUC_t = a área sobre a curva de tempo versus concentração em plasma, a partir de tempo 0 até a última concentração mensurável, como calculada através do processo trapezoidal linear.

AUCjnf = a área sob o curva de tempo versus concentração em plasma a partir de tempo 0 a infinito. AUC0'°° é calculada como a soma de AUCO-t mais a razão da última concentração em plasma mensurável para a constante de. taxa de eliminação.

AUCextrap = a área extrapolada sob a curva de tempo versus concentração em plasma...

VZ = volume de distribuição baseado na fase terminal

Cl = depuração total do corpo e é calculada como CL = Dose/AUC MRTIast = tempo de residência médio quando o perfil de concentração de fármaco não é extrapolado para infinito, mas antes é baseado em valores de, e incluindo a última concentração medida: MRTIast = AUMCIast/AUCIast MRTINF = tempo de residência médio quando o perfil de concentração de fármaco é extrapolado para infinito

AUMCIast = área sob a curva de momento computada para a última observação.

TBF = filme (folha) bucal de tabaco

CRF = forma de relatório de caso

AE = evento adverso

ANOVA = análise de variância

A média da concentração de nicotina no sangue de todos os sujeitos é plotada vs. tempo na Figura 8 para a amostra da presente invenção (curva 40) e a amostra referência (curva 41).

A folha de tabaco de 75 mg da presente invenção teve uma Cmax média (concentração máxima em plasma) de 5,66 comparada com uma Cmax média de 3,89 para a goma de 2 mg - excedendo a goma referência por 30%. A folha de tabaco de 75 mg teve uma AUCj_nf média (área sob a curva de tempo versus concentração em plasma de zero para infinito) de 27,30 comparada com uma AUCinf média para a goma de 2 mg de 22,87 - excedendo a goma referência por 16%.

A implicação deste estudo é o dramático aperfeiçoamento da biodisponibilidade de nicotina de tabaco contido na folha presentemente inventada. Uma folha de 75 mg liberou substancialmente mais nicotina que uma goma de nicotina de 2 mg, enquanto o estudo de Lunell indica que uma tabaqueira SNUS de 300 mg meramente imita uma goma de nicotina de 2 mg para liberação de nicotina.

Exemplo S

Dez peças de Nicorette, 1,2 g cada, foram encharcadas em água para encharcar o revestimento de chiclete; após encharcamento do revestimento de chiclete, cada peça foi agora de 1 gm cada, assim todas as dez totalizaram 10 gm. Estes 10 gm foram adicionados a 30 gm da composição de partida de Exemplo A, inteiramente misturados e aquecidos para formação de uma entre duas peças de folha fria. Como um exemplo controle, 10 gm da composição de partida de exemplo A foram feitos em uma folha. Peças de 500 mg foram então cortadas de ambas. O exemplo controle A foi sugado por 5 minutos e peso diminuiu para 155 mg. Em 7 minutos, um traço controle estava presente. Então foi feito um teste de sugação sobre Nicorette 500 mg (25% ou 125 mg é base goma) e em 5 minutos ela pesou 277 mg, em 7 minutos 261 mg, e em 10 minutos 237 mg. Por isso foi concluído que o polímero insolúvel usado em Nicorette, polacrilex, aumentará o tempo de dissolução porque ele não é solúvel em água.

O teste foi repetido com 500 mg do exemplo controle para obter os seguintes resultados:

Teste de sugar de 2 minutos: 462 mg minutos: 301 mg minutos: 119 mg minutos: traço

O teste foi repetido com 500 mg deste Exemplo P com polímero insolúvel (polacriiex) e (125 mg base goma):

2 minutos:	470 mg
4 minutos:	370 mg
5 minutos:	310 mg
7 minutos:	275 mg
10 minutos:	230 mg

É concluído que o polímero insolúvel aumentará o tempo para dissolução. Ele também transporta sabor indesejado em partículas. (Polacrilex é um copolímero poliacríiico reticulado altamente purificado fornecido em forma hidrogênio. Este polímero tem as seguintes características técnicas: Tipo de resina: resina de troca de cátions de ácido fraco

Estrutura de matriz: copolímero poliacríiico reticulado

Grupo funcional: carboxílico

Forma física: pulverizado fino.de escoamento livre, branco a quase branco

Forma iônica: hidrogênio

Tamanho de partícula (US malha): +100 - 0% +200 - 15% max.

-200 - 85% min.

Capacidade de troca total: 10,0 meq./grama seco (min.)

Solubilidade: insolúvel em todos os solventes comuns

Exemplo T

2,26 kg (5 libras) da composição de partida de Exemplo A foram misturados no mesmo processo como exemplo A. As mesmas condições de processo foram usadas para extrudar uma folha, exceto que o cossinete foi totalmente aberto e os rolos de tomada foram abaixados. Isto teve o efeito de aumentar a espessura da folha para 635 pm (25 mil). Foi observado que a composição ainda pode ser feita mais espessa através de um aumento na rpm do parafuso a partir de 180 rpm. Peças de uma polegada quadrada foram cortadas e levaram aproximadamente 45 minutos para dissolverem. O rolo foi verificado ser flexível quando fabricado e após 60 dias de exposição a condições ambientes.

Exemplo U

0,453 kg (1 libra) da composição de partida de Exemplo A foi misturado através do mesmo processo como Exemplo A. A mistura foi prensada entre duas peças de folha de alumínio. O material feito sanduíche entre folhas foi feito sanduíche entre uma placa entre a 162,7°C (325°F) e um ferro quente, que foi prensado sobre o sanduíche. O calor e pressão fundiram a composição em uma folha. A resultante folha foi de espessura desigual, com uma espessura média de 762 pm (30 mil) e foi flexível.

Exemplo V

Cinco amostras da composição extrusada de Exemplo A de um peso de peça de 210 mg foram enviadas para serem validadas, terceira parte de lab para testes de TSNA. Os resultados indicaram um teor de TSNA médio total de 3,56 ppm. Isto foi comparado com os dados publicamente disponíveis sobre níveis de TSNA em snuff Bruton de Brad Rodu’s Smokeless Tobacco and Oral Care: A review of the Risks and determinantes, Crt Ver Oral Med 15(5) 252-263 (2004) e foi concluído que o processo de fabricação não resulta em qualquer aumento de níveis de TSNA para tabaco contido no produto.

Embora esta descrição descreva algumas realizações da invenção, a invenção não está limitada às mesmas. Aqueles versados na técnica entenderão que numerosas variações e modificações são possíveis sem se fugir do espírito e escopo da invenção definida pelas reivindicações que se seguem.

Exemplo W

Amostras da composição extrusada de Exemplo A foram enviadas para um lab de terceira parte, validado de modo a testar sua concentra57 ção de nicotina. Os resultados foram como se segue:

Constituinte	Código de matriz	WT	WT 082516	WT 082516	WT 082516
tabaco	ID de amostra	082516	Desvio-	Limite L	Limite U
	Unidade	Média	padrão	(95%)	(95%)
Nicotina	(pg/g)	3846	154	3655	4038
Nornicotina	(pg/g)	NQ	NQ	N/A	N/A
Anabasina	(pg/g)	NQ	NQ	N/A	N/A
Miosmina	(pg/g)	BDL	BDL	N/A	N/A
Anatabina	(pg/g)	58,5	1,6	56,5	60,6

Na tabela acima, de cima para baixo, da esquerda para direita:

Uma revisão destes resultados demonstra a excelente uniformidade de teor das peças, como manifestada no desvio-padrão de concentra5 ção de nicotina. O desvio-padrão relativo (RSD) é assim 100.154/3846=4.

É preferido que o RSD seja menos que 5.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição extrusável não aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um polímero termoplástico em uma quantidade superior a 20% em peso da composição total e tabaco, sendo que o tabaco apresenta uma distribuição de tamanho entre 0,1 e 600 mícrons, sendo que a composição apresenta um pH de 6 a 9,5 quando a composição está presente na boca de um usuário, e sendo que o tabaco está presente em uma quantidade inferior a 100 mg em uma dosagem única do produto de tabaco sem fumaça de tal modo que a concentração máxima de nicotina no plasma do usuário medida é superior a 4 ng/mL.
2. Composição extrusável não aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um polímero termoplástico compreende hidroxipropil celulose (HPC).
3. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição não inclui um plastificante.
4. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tabaco está na forma de inalação.
5. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um aperfeiçoador de absorção em mucosa.
6. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente tamponante para o controle do pH da composição.
7. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende menos do que 10% em peso de água.
8. Composição extrusável não aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tabaco compreende um extrato de tabaco.
9. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação

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1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um aromatizante.
10. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um plastificante.
11. Composição extrusável não aquosa de acordo a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um polímero termoplástico compreende um polímero solúvel em água.
12. Composição extrusável não aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um material silicato.
13. Método para fabricar um produto de tabaco, caracterizado pelo fato de que compreende extrusão de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico em uma quantidade superior a 20% em peso da composição total e tabaco através de um extrusor para formar uma folha extrusada da composição não aquosa, sendo que o tabaco apresenta uma distribuição de tamanho entre 0,1 e 600 mícrons, sendo que a composição apresenta um pH de 6 a 9,5 quando a composição está presente na boca de um usuário, e sendo que o tabaco está presente em uma quantidade inferior a 100 mg em uma dosagem única do produto de tabaco sem fumaça de tal modo que a concentração máxima de nicotina no plasma do usuário medida é superior a 4 ng/mL.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a extrusão da composição é realizada sem injeção de gás na composição.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende hidroxipropil celulose (HPC).
16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a folha extrusada tem uma espessura de 127 a 1270 pm (5 a 50 mil).
17. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo

11/03/2019, pág. 14/23 fato de que a composição é extrusada em uma temperatura inferior a 93,3°C (200°F).
18. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição é extrusada em uma temperatura de 176,6°C (350°F) ou inferior por um tempo de 2 minutos ou menos.
19. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição é extrusada em uma temperatura de 204,4°C (400°F) ou inferior e por um tempo de 2 minutos ou menos.
20. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o extrusor é ventilado.
21. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o corte da folha extrusada para formar uma pluralidade de folhas menores.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a folha tem uma forma de tira fina retangular tendo um comprimento de 0,16 cm (1/16 in) a 10,16 cm (4 in), uma largura de 0,16 cm (1/16 in) a 10,16 cm (4 in) e uma espessura de 127 a 1270 pm (5 a 50 mil).
23. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a reciclagem de quaisquer porções descartadas da folha extrusada para uma entrada do extrusor.
24. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o enrolamento da folha extrusada ao redor de um rolo para formar um rolo da folha extrusada.
25. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a passagem da folha extrusada ao redor de uma porção de pelo menos um rolo.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que pelo menos um rolo é uniforme.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o rolo é texturizado para prover uma superfície texturizada sobre pelo menos um lado da folha extrusada.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo

11/03/2019, pág. 15/23 fato de que o rolo é marcado em alto relevo para prover um desenho sobre uma superfície de pelo menos um lado da folha extrusada.
29. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o extrusor é um extrusor de parafuso simples.
30. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o extrusor é um extrusor de parafuso duplo com uma bomba para bombear a composição não aquosa através de um cossinete da mesma a pressão constante.
31. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o extrusor compreende um cossinete e uma bomba para controlar pressão sobre o cossinete.
32. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que ainda compreende o corte em tiras da folha para formar um produto de tabaco em tira e prover o produto de tabaco em tira em uma embalagem.
33. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição é exposta ao calor no processamento por menos do que 90 segundos para reduzir a formação de nitrosaminas específicas de tabaco.
34. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que materiais constituindo a composição não aquosa são em primeiro lugar misturados com um misturador de alto cisalhamento.
35. Produto de tabaco sem fumaça, caracterizado pelo fato de que compreende uma folha fabricada através de extrusão ou conformação por fusão quente de uma composição não aquosa compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e tabaco, a folha compreendendo uma matriz compreendendo pelo menos um polímero termoplástico e o tabaco distribuído na matriz, a matriz sendo solúvel na boca de um usuário e resultando em uma liberação prolongada de nicotina para o usuário, sendo que o tabaco apresenta uma distribuição de tamanho entre 0,1 e 600 mícrons, sendo que o produto apresenta um pH de 6 a 9,5 quando a

11/03/2019, pág. 16/23 composição está presente na boca de um usuário, e sendo que o tabaco está presente em uma quantidade inferior a

100 mg em uma dosagem única do produto de tabaco sem fumaça de tal modo que a concentração máxima de nicotina no plasma do usuário medida é superior a 4 ng/mL.
36. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação

35, caracterizado pelo de que o polímero compreende hidroxipropil celulose (HPC).
37. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação

36, caracterizado pelo fato de que a composição não aquosa não inclui um plastificante.
38. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o tabaco está na forma de inalação.
39. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um aperfeiçoador de absorção em mucosa.
40. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente tamponante para o controle do pH da composição.
41. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a composição compreende menos do que 6% em peso de água.
42. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um aromatizante.
43. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um plastificante.
44. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a folha tem um tempo de dissolução médio de 5 a 50 minutos, medido para uma folha tendo uma área superficial de 6,45 a 9,68 cm² (1 a 1,5 in²) e uma espessura de 254 a 1270 pm (10 a 50 mil), para dissolver inteiramente em cavidade bucal de um usuário.
45. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação

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35, caracterizado pelo fato de que a folha tem uma resistência à tração de pelos 1,81 kg (4 lbs).
46. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a folha tem uma uniformidade na faixa de

5 ± 10%.
47. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o polímero termoplástico está contido em uma quantidade de pelo menos 20% em peso da composição total.
48. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação

10 35, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termoplástico compreende um polímero solúvel em água.
49. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um polímero insolúvel em água em uma quantidade para prolongar o tempo de dissolução do

15 produto.
50. Produto de tabaco sem fumaça de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a ausência de aderência é suficiente para uma tira não aderir a outra quando embaladas em conjunto.