BR112013031406B1

BR112013031406B1 - Tira de filme oral comestível e seu método de preparação

Info

Publication number: BR112013031406B1
Application number: BR112013031406-0A
Authority: BR
Inventors: Michael Hsin Chwen Li; Markus Krumme
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2022-02-22
Also published as: JP6067687B2; JP6266075B2; US9597287B2; WO2012167878A1; US10398746B2; ES2737976T3; BR112013031406A2; EP2717852A1; US20140155483A1; JP2017052782A; EP2717852B1; CA2838589A1; JP2014516061A; US10744176B2; US20190336554A1; US20170136078A1; CN103596551A; CA2838589C; CN103596551B

Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL COMESTÍVEL EM TIRA OU DISCO CONTENDO RESINA DE TROCA IÔNICA PARA MASCARAR O SABOR. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem em tira de filme oral comestível contendo um ingrediente farmacêutico ativo ácido de paladar desagradável, particularmente o cetoprofeno, e uma resina de troca de íon como agente de mascaramento de sabor primário, junto com um agente alcalino opcional e contendo opcionalmente um ou mais agentes secundários que mascaram o sabor. A matriz da dosagem de tira de filme oral comestível é formada a partir de pelo menos um polímero solúvel ou miscível em água. Os ingredientes secundários que mascaram o sabor opcional incluem um ou mais dos agentes flavorizantes, edulcorantes, agentes que fornecem uma sensação refrescante e bloqueadores do receptor do sabor. As dosagens inventivas minimizam ou mascaram completamente o amargor, a sensação de queimação e a irritação da garganta associados com vários ingredientes farmacêuticos ativos ácidos. Métodos para preparar as formas de dosagem em tira de filme oral comestível inventiva são descritos, assim como seus métodos de administração.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se às formas de dosagem oral em tira de filme comestível que contêm um ou mais ingredientes que mascaram o sabor para a liberação de ingredientes farmacêuticos cli-nicamente ativos que possuem palatabilidade deficiente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID) são fármacos com efeitos analgésicos e antipiréticos. NSAIDs podem ser classificados com base em sua estrutura química, incluindo derivados de ácido propiônico, derivados de ácido acético e derivados de ácido enólico, entre outros. Os derivados de ácido propiônico incluem o ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno. O cetoprofeno, um dos NSAIDs mais potentes, é bem conhecido no tratamento de sintomas associados com artrite crônica, osteoartrite, tendinite aguda, bursite, cefaleias, enxaquecas, dores neuropáticas crônicas, herpes zoster, sintomas pré-menstruais, lesões esportivas e similares.

[0003] Tradicionalmente, o cetoprofeno tem sido comercializado em várias formas de dosagem de comprimido. Entretanto, os comprimidos podem não ser adequados para adolescentes, certas populações comuns em geral e geriátricas que possuem dificuldade de deglutição. A necessidade de água e líquidos orais adicionais para facilitar a deglutição, dificulta adicionalmente a administração bem sucedida de formas de dosagem em comprimido nas populações de pacientes acima mencionadas.

[0004] As formas de dosagem em fita/disco de filme fino oral co mestível (daqui por diante “filme fino oral”) para a liberação de agentes farmacêuticos ativos são apenas uma via pela que se facilita a auto- administração de medicações e se intensifica a concordância e a ade- são do paciente. Os filmes orais finos em forma de fita geralmente incorporam um ingrediente ativo em um filme fino para liberação subsequente, que é convencionalmente liberado primariamente através da mucosa oral. As formas de dosagem oral comestíveis em tira de filme incorporam mais especificamente ingredientes farmacêuticos clinicamente ativos que podem ser facilmente dispersas e desintegradas na saliva da cavidade oral sem água ou líquidos orais adicionais para permitir a fácil deglutição. Até agora, entretanto, apenas um pequeno número de dosagens comestíveis orais de filme fino estão comercialmente disponíveis que incorporam os ingredientes farmacêuticos tera- peuticamente ativos.

[0005] Infelizmente, o cetoprofeno tem um sabor amargo desagra dável com sensação de queimação, limitando sua incorporação em fitas de filme oral comestível. O cetoprofeno também irrita a membrana mucosa da garganta durante a deglutição. Entretanto, a vista de interesse recentemente renovado por medicações para dor clinicamente comprovadas e seguras devido aos efeitos colaterais inesperados de inibidores de Cox 2, o desenvolvimento bem sucedido de uma forma de dosagem comestível em fita/disco de filme fino contendo Cetopro- feno é de interesse comercial significativo.

[0006] Até agora, aqueles versados na técnica consideravam o desenvolvimento de uma forma de dosagem oral comestível em fita contendo cetoprofeno ser um desafio de formulação excepcionalmente intrincado. Particularmente, até agora era considerado por aqueles versados na técnica que mascarar completamente o sabor amargo e a sensação de queimação de cetoprofeno não seria possível.

[0007] A Publicação de Pedido de Patente Dos Estados Unidos 2002/0169212 descreve uma formulação em solução para o tratamento de animais de cetoprofeno em água. A medicação em solução é preparada pela solubilização do cetoprofeno com uma base fraca em água. Uma base fraca e Cetoprofeno em uma proporção de 10 para 1 foram utilizados para solubilizar o cetoprofeno em água, Agentes flavo- rizantes e adoçantes foram adicionados à solução aquosa de cetopro- feno para aumentar a palatabilidade da solução. Essa publicação, entretanto, não descreve uma forma de dosagem que contém um sabor mascarado de Cetoprofeno ativo.

[0008] O Pedido de Patente Internacional No. WO 2007/109057 A2, cujo equivalente nos Estados Unidos é a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2007/0292515 descreve uma forma de dosagem de filme fino usando Cetoprofeno como o ingrediente ativo que tenha sido neutralizado com agente(s) alcalino(s) comestí- vel/comestíveis para mascarar o sabor desagradável do Cetoprofeno. Entretanto, essa publicação não utiliza estratégias para mascarar o sabor alternativas ou sinérgicas múltiplas para mascarar completamente o sabor desagradável do Cetoprofeno. Com relação a isso, no inicio de 2005, os presentes inventores realizaram testes que determinaram que a neutralização de Cetoprofeno utilizando agentes alcalinos comestíveis comuns de laboratório, tais como usados no WO 2007/109057, poderiam não bloquear a totalidade dos sabores desa-gradáveis de Cetoprofeno com sucesso.

[0009] Portanto, permanece uma grande necessidade na técnica para desenvolver formas de dosagem em tiras de filme oral comestível mais robustas que possam liberar ingredientes farmacêuticos ativos não palatáveis, tais como NSAIDs, na cavidade oral. Particularmente, permanece uma necessidade acentuada na técnica pelo desenvolvimento de formas de dosagem em tira de filme oral comestível que elimine o sabor amargo adverso, a sensação de queimação e a irritação na garganta do Cetoprofeno.

SUMÁRIO DAS MODALIDADES VANTAJOSAS DA INVENÇÃO

[00010] Totalmente inesperadamente, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral comestível em tira/disco que minimiza ou elimina completamente o sabor desagradável e a sensação de queimação geralmente associados com ingredientes farmacêuticos ativos ácidos, particularmente NSAIDs baseados em ácido tais como Ceto- profeno. A presente invenção compreende particularmente filmes finos que dispersam e desintegram na saliva, contendo uma quantidade eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo ácido não palatável, tal como o Cetoprofeno, junto com um agente que mascara o sabor primário e um secundário opcional. O agente que mascara o sabor é uma resina de troca de íon, particularmente resina de troca de ânion. O agente que mascara o sabor secundário é selecionado a partir de um ou mais agentes que bloqueiam o receptor de sabor, agentes que fornecem uma sensação refrescante, edulcorantes e agentes flavorizantes.

[00011] A presente invenção pertence, portanto, a uma forma de tira oral comestível que contém a(s) resina(s) de troca de íon como um agente primário que mascara o sabor e, opcionalmente, incluindo ainda agentes secundários que mascaram o sabor para a liberação de uma quantidade eficaz de um ingrediente farmacêutico não palatável clinicamente ativo, por exemplo, Cetoprofeno, a partir de um filme que forme matrizes poliméricas. A tira oral comestível inventiva libera e entrega os ingredientes clinicamente ativos na cavidade oral com a absorção subsequente através da mucosa oral.

[00012] Em modalidades particularmente vantajosas, as formas de dosagem em tira de filme oral comestível incluem ainda agentes comestíveis que ajustam o pH para facilitar a ligação iônica do ingrediente farmacêutico à resina de troca de íon.

[00013] Aspectos inventivos adicionais incluem métodos pelos quais formar as tiras de filme oral, assim como sua administração subsequente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES VANTAJOSAS DA INVENÇÃO

[00014] As tiras de filme oral comestível da invenção são formadas a partir de filmes ou folhas que dispersam e desintegram na saliva que contêm ainda um ingrediente farmacêutico ativo não palatável, cosmético ou relacionado a um alimento e pelo menos uma resina de troca de ânion como um agente de mascaramento do sabor primário, junto com um agente comestível de ajuste do pH opcional e emulsificantes. A tira de filme oral se desintegra quando aplicada à cavidade oral para liberar o ingrediente ativo que mascara o sabor, que é então deglutido para ser absorvido. Particularmente, a tira de filme oral inventiva dispersa facilmente na saliva da cavidade oral e então libera uma quantidade clinicamente eficaz do agente ativo que mascara o sabor para ser absorvido pelo paciente.

[00015] Os filmes finos que são dispersáveis e desintegráveis na saliva usados para formar as matizes de tira de filme oral inventivas podem ser qualquer material monografado que forme filme conhecido na técnica para uso em formas de administração em forma plana ou de disco para aplicação à região oral ou sobre as membranas mucosas da boca. As tiras de file oral inventivas geralmente compreendem pelo menos um polímero que forma filme solúvel em água e/ou um filme solúvel em água, particularmente pelo menos um polímero que forma filme solúvel em saliva e/ou um filme que dispersa na saliva, que seja capaz de formar um filme adequadamente resistente depois da moldagem em um solvente farmacologicamente aceitável.

[00016] Polímeros solúveis em água ou miscíveis em água exempli- ficadores para uso como o material que forma filme ou que forma matriz dentro das tiras de filme oral inventivo incluem, mas não são limitados a um ou mais de celulose, derivados de celulose, gomas sintéticas ou naturais, tais como goma xantana, goma de tragacanto, goma guar, goma de acácia, goma arábica, goma de alfarroba, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, poliacrilamidas, óxidos de polialquileno, polialquileno glicóis, carragena, pululana, gomas de alfarroba, amidos de feijão, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, ácido algínico, sais de ácido algínico, polímeros de carboxivinila, pectina, derivados de pectina, goma xantana, derivados de goma xantana, amido se ervilha, derivados de amido, carragena, ácido algínico, sais de ácido algínico e misturas dos mesmos. Em modalidades particularmente vantajosas, uma mistura de dois ou mais materiais que formam filme ou que formam matriz é incorporada nas tiras de filme oral inventivo.

[00017] Gomas adequadas para a produção das tiras de filme oral inventivo incluem goma xantana, goma de tragacanto, goma guar, goma de acácia, goma arábica, goma de alfarroba e misturas dos mesmos.

[00018] Derivados de celulose exemplificadores adequados para uso na formação das tiras de filme oral incluem metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetil celulose, carboxi metil celulose, e misturas dos mesmos. Em modalidades particularmente vantajosas, as tiras de filme oral inventivo são formadas a partir de uma mistura de carboximetilmetilcelulose de sódio ou hidroxipropilmetil celulose e/ou hidroxipropilcelulose. A carboximetilce- lulose de sódio, comumente referida como goma de celulose, é comercialmente disponibilizada por qualquer um de vários fornecedores, incluindo a carboximetil metil celulose de sódio AQUALON® CMC-7LF (“CMC“) de Ashland Inc., de Covington, Kentucky. Hidroxipropilmetil celulose (“HPMC”), também referida como hipromelose, é comercialmente disponibilizada por qualquer um de vários fornecedores incluindo como METHOCEL® de Dow Chemical Company, Midland, Michigan, BENECEL® de Ashland, Inc. of Covington, Kentucky e PHARMA- COAT® de Shin-Etsu Chemical Col, Ltd. of Tokyo, Japan e METOLO- SE®, também da Shin Etsu Chemical Co. Ltd of Tokyo. Hidroxipropil- celulose (“HPC”) está comercialmente disponível como KLUCEL® de Hercules Incorporated, Wilmington, Delaware.

[00019] Vantajosamente, as tiras de filme oral inventivo incorporam uma mistura que forma filme que contém ambos os derivados e celulose de menor e maior densidade, por exemplo. Uma faixa exemplifi- cadora de derivados de celulose de baixa viscosidade está entre cerca de 1,5 a 25 mPas, tal como cerca de 2 a 20 mPAs, particularmente cerca de 3 mPas. Uma faixa exemplificadora de derivados de celulose de alta viscosidade é de cerca de mais do que 25 a 100 mPas, tal como entre cerca de 40 a 80 mPas, particularmente 50 mPas. HPMC que possua uma viscosidade de 3 mPas está comercialmente disponível como PHARMACOAT® 603 e HPMC que possui uma viscosidade de 50 está comercialmente disponível como METOLOSE® 60 SH50. O derivado de celulose de menor viscosidade está geralmente presente na mistura que forma filme em uma quantidade maior do que o derivado de celulose de maior viscosidade. O derivado de celulose de menor viscosidade pode estar presente dentro da mistura que forma filme em qualquer proporção em peso eficaz em comparação com o derivado de celulose de maior viscosidade tal como uma proporção em peso de 1.5: 1 a 6: 1, particularmente cerca de 2,0:1 para 4:1, tal como cerca de 3 :1 (derivado de celulose de menor viscosidade: derivado de celulose de maior viscosidade).

[00020] Em modalidades particularmente vantajosas, uma mistura de carboximetilcelulose de sódio e hidroxipropilmetil celulose é usada como material ou matriz que forma filme, já que essa mistura foi determinada com possuindo excelentes capacidades de formação de filme, características de manuseio de tira de filme oral, efeito benéfico sobre o paladar, assim como um tempo de dissolução rápido. A pro- porção particular de carboximetilcelulose para hidroxipropilmetil celulose é escolhida para fornecer os tempos de dissolução desejados e sabor para um filme razoavelmente fino e para transmitir características de manuseio do produto aceitáveis. Embora não desejando estar ligado pela teoria, as Requerentes consideram que a carboximetil celulose transmite facilidade de dissolução na boca e um paladar robusto, enquanto que a hidroxipropilmetil celulose transmite resistência mecânica, particularmente resistência ao desgaste aperfeiçoada.

[00021] A matriz ou material que forma filme está geralmente presente dentro das tiras de filme oral inventivo em quantidades que variam entre cerca de 5 porcento em peso (%peso) a 75% em peso, particularmente entre cerca de 15% em peso a 50% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral. Quantidades exemplificadoras de car- boximetilcelulose de sódio variam entre cerca de 7 a 40% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral. Quantidades exemplifica- doras de hidroxipropilcelulose variam entre cerca de 10 a 40% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral. Quantidades exempli- ficadoras de pectina variam entre cerca de 4 a 25% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral.

[00022] Ingredientes ativos adequados para incorporação dentro das tiras de filme oral inventivo incluem qualquer ingrediente farmacêutico ativo ácido não palatável, particularmente qualquer NSAID não palatável. NSAIDS exemplificadores incluem os salicilatos, tal como aspirina, derivados de ácido propiônico, derivados de ácido acético, derivados de ácido enólico e derivados de ácido fenâmico. NSAIDS de ácido propiônico exemplificadores incluem cetoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenprofen, flurbiprofen, oxaprozin e loxoprofen.

[00023] Em modalidades particularmente vantajosos, o ingrediente ativo é cetoprofeno, também conhecido como ácido (RS)-2-(3- benzoilfenil)propanoico, que possui a fórmula química C16H14O3. O ce- toprofeno é um pó branco, cristalino, que é levemente solúvel em água, solúvel em éter, álcool, acetona, clorofórmio, DMF e acetato de etila. O ingrediente ativo pode estar presente em qualquer quantidade eficaz para transmitir efeitos analgésicos e antipiréticos suficientes, particularmente qualquer quantidade eficaz para reduzir ou aliviar a dor. Quantidades clinicamente eficazes de ingrediente ativo, tal como cetoprofeno, que podem ser incluídas nas tiras de filme oral inventivo geralmente variam entre cerca de 3 mg a cerca de 75 mg por unidade de tira de filme oral (isto é, por dose), particularmente entre cerca de 3 mg a cerca de 75 mg por unidade de tira de filme oral, particularmente entre cerca de 4 a 50 mg por unidade de tira de filme oral, especificamente entre cerca de 6 a 25 mg por unidade de tira de filme oral com base no peso da unidade de tira de filme oral. As requerentes respeitosamente sugerem que os comprimidos convencionais contêm quan-tidades significativamente maiores do ingrediente ativo do que seriam necessárias dentro das tiras de filme inventivas.

[00024] Percentuais em peso de ingrediente ativo, particularmente de cetoprofeno, que podem estar incluídos dentro das tiras de filme inventivas variam entre cerca de 10 a 50% em peso, tal como entre cerca de 20 a 36% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral.

[00025] Totalmente inesperadamente, as Requerentes descobriram que a adição de pelo menos um agente primário que mascare o sabor na forma de uma ou mais resinas de troca de íon aniônica dentro das tiras de filme oral inventivo reduz acentuadamente ou elimina totalmente os sabores desagradáveis e a sensação de queimação associados com os ingredientes ácidos ativos, especialmente com cetopro- feno. Em modalidades particularmente vantajosas, uma mistura sinér- gica de agentes que mascaram o sabor é incorporada nas tiras de filme oral inventivo, especificamente uma mistura que inclui uma ou mais resinas de troca de íon aniônicas como o agente que mascara o sabor selecionado entre edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes que dão sensação refrescante e bloqueadores do receptor de sabor.

[00026] Como usada aqui, a expressão “agente que mascara” significa reduzir substancialmente ou eliminar o sabor amargo, a sensação de queimação e/ou de irritação na garganta até agora normalmente associados com vários ingredientes ativos ácidos, particularmente o cetoprofeno.

[00027] Resinas de troca de íon aniônicas exemplificadoras (“resinas de troca de ânion”) para incorporação como agentes primários que mascaram o sabor nas tiras de filme oral inventivo incluem qualquer resina de troca de ânion farmacologicamente aceitável ou aprovada em compêndio, particularmente qualquer resina de troca de ânion conhecida, insolúvel acentuadamente básica Em modalidades particularmente vantajosas, a resina de colestiramina USP, uma resina de troca de ânion conhecida, é incorporada nas tiras de filme oral inventivo como o agente primário que mascara o sabor. A resina de colesti- ramina está comercialmente disponível como resina DUOLITE® da Dow Chemical Corporation of Midland, MI.

[00028] Surpreendentemente, as Requerentes descobriram que o sabor e a estabilidade química das tiras de filme oral inventivo são melhorados dramaticamente depois da ligação do ingrediente ativo a uma resina de troca de íon aniônica. A resina de troca de ânion é incorporada em quantidades que permitem a ligação máxima do ingrediente ativo na concentração terapêutica do fármaco, enquanto retém uma resistência aceitável do filme para a tira de fita oral, fornecendo dessa maneira uma capacidade máxima de mascaramento sem prejuízo para as propriedades físicas da fita de filme oral resultantes.

[00029] A resina de troca de íon aniônica é mais particularmente incluída em uma quantidade suficiente para se ligar ao ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, cetoprofeno, diminuindo dessa maneira seu sabor amargo, a sensação de queimação e a irritação da garganta sem impactar significativamente as propriedades físicas da tira de filme oral resultante. Quantidades eficazes exemplificadores de resina de troca de ânion incluem as tiras de filme oral variam entre cerca de 12 a 50% em peso, tal como entre cerca de 20 a 40% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral.

[00030] O ingrediente ativo e resina de troca de ânion estão geralmente presentes em uma proporção em peso quase igual, tal como um proporção em peso que varia ente cerca de 0.9 : 1 (ingrediente ativo: resina de troca de ânion) a 1,5 a 1 (ingrediente ativo: resina de troca de ânion). Em modalidades particularmente vantajosas, o ingrediente ativo está presente em discreto excesso em comparação com a resina de troca de ânion, tal como uma proporção de 1,02 : 1 a 1,1 : 1 (ingrediente ativo: resina de troca de ânion).

[00031] As requerentes determinaram que a ligação do ingrediente ativo ácido a resina de troca de ânion pode ser aperfeiçoada pelo aumento do pH da solução de ingrediente ativo usando um agente básico ou alcalino. Várias soluções de ingredientes ativos em água, acetona ou um solvente hidroalcoólico, tal como uma solução de cetoprofeno baseada nos solventes precedentes, geralmente têm um pH de cerca de 4,0. As requerentes descobriram que a faixa de pH do ingrediente ácido ativo deve ser ajustada para uma faixa de pH ótima entre cerca de 5,0 a 10,0, tal como entre cerca de 6,0 a 8,0, para assegurar a ligação máxima do ingrediente farmacêutico ativo à resina de troca de íon.

[00032] Qualquer agente básico ou alcalino que aumente o pH far- macologicamente aceitável ou comestível pode ser utilizado para aumentar o pH do ingrediente ativo ácido para a faixa ótima. Agentes que aumentam o pH exemplificadores incluem hidróxidos, bicarbonatos comestíveis, carbonatos comestíveis, aminoácidos básicos, tampões e misturas dos mesmos. Hidróxidos adequados para aumentar o pH do ingrediente ativo ácido incluem hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos. Carbonatos comestíveis adequados incluem carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de cálcio, tais como carbonatos de cálcio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Bicarbonatos comestíveis exemplificadores incluem bicarbonatos de metal alcalino, tal como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Aminoácidos básicos exemplificadores incluem lisina e arginina. Tampões exemplificadores incluem tampões de fosfato de sódio, tampões de fosfato de potássio; tampões de citrato de sódio e tampões de citrato de potássio.

[00033] Quantidades exemplificadoras de agentes alcalinos ou básicos requeridas para aumentar suficientemente o pH das tiras de filme oral inventivo variam entre cerca de 1,5 a cerca de 10% em peso, tal como entre cerca de 3,5 a 6,5% em peso, com base no peso seco na tira de filme oral.

[00034] Embora o mascaramento do sabor do ingrediente ativo seja obtido primariamente pela ligação do ingrediente ativo com uma quantidade eficaz de resina de troca aniônica, as tiras de filme oral inventivo pode adicionalmente beneficamente incluir um ou mais agentes secundários que mascarem o sabor, para bloquear qualquer sabor residual desagradável associado com o ingrediente farmacêutico ativo. Em modalidades especialmente vantajosas, os agentes secundários que mascaram o sabor bloqueiam completamente qualquer sabor residual desagradável associado com o ingrediente farmacêutico ativo, isto é, as tiras de filme oral inventivo não possuem sabor ácido, sensação de queimação e/ou irritação da garganta durante a ingestão.

[00035] Ingredientes secundários que mascaram o sabor exemplifi- cadores, incluem um ou mais de adoçantes, agentes flavorizantes, agentes que dão sensação refrescante e bloqueadores do receptor de sabor. Em modalidades especialmente vantajosas, componentes múltiplos são contidos dentro da composição ou mistura secundária que mascara o sabor.

[00036] Edulcorantes exemplificadores incluem dextrose, lactose, frutose, manitol, sacarose, trealose, sucralose, xilitol, manitol, aspartame, sacarina, sorbitol, sacarina sódica, ciclamato de sódio, acessul- fame, mel, isomalte, maltodextrina, dextrina, dextratos e misturas dos mesmos. Edulcorantes particularmente vantajosos para a incorporação dentro das tiras de filme oral inventivo incluem mais do que um edulco- rante, tal como uma composição edulcorante que contenha dois edul- corantes. Em aspectos especialmente vantajosos de tais modalidades, o isomalte é usado como um edulcorante adjunto em adição a um edulcorante primário, particularmente um edulcorante primário selecionado entre um ou mais de sucralose, aspartame, sacarina e acessul- fame. O isomalte é comercialmente disponibilizado como ISOMALTI- DEX® from Cargill Incorporated, Minnetonka, Minnesota. Em modalidades especialmente vantajosas, o isomalte é usado como um edulco- rante adjunto em adição a um adoçante primário selecionado entre um ou mais de sucralose, aspartame, sacarina e acessulfame. Em tais modalidades, o isomalte está geralmente presente como o edulcorante adjunto em quantidades que variam entre cerca de 1,5 a 7% em peso, tal como entre 3,5 a 4,5% em peso com base no peso seco de filme oral.

[00037] A composição edulcorante global ou a porção edulcorante primária podem ser incluídas em qualquer quantidade eficaz, tal como entre cerca de 0,25 a 3% em peso, tal como entre cerca de 0,5 a 1,6% em peso, com base no peso seco de filme oral.

[00038] Agentes flavorizantes exemplificadores incluem vários óleos essenciais ou extratos de mentol, gualtéria, menta, hortelã doce, hortelã, baunilha, cereja, caramelo, chocolate, canela, cravo, limão, laranja, framboesa, rosa, picante, violeta, herbal, fruta, morango, uva, abacaxi, pêssego, kiwi, papaia, manga, coco, tutti-frutti, maçã, café, ameixa, melancia, nozes, chá verde, toranja, banana, manteiga, camomila, agentes que mascaram o sabor e misturas dos mesmos. Em modalidades especialmente benéficas, as tiras de filme oral inventivo incorporam um ou mais agentes flavorizantes selecionados entre limão, tutti-frutti, cereja, mentol, gualtéria, menta e laranja. Agentes flavorizantes de grau farmacêutico adequados podem ser adquiridos a partir de qualquer um de vários fornecedores. Em adição ao seu uso como fla- vorizantes, vários dos agentes flavorizantes precedentes podem servir também como agentes refrescantes.

[00039] Os agentes flavorizantes podem ser incluídos em qualquer quantidade eficaz, tal como entre cerca de 0,3 a cerca de 4,5% em peso, tal como entre cerca de 0,6 a cerca de 3,5% em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[00040] O agente que mascara o sabor também pode ser incorporado dentro das tiras de filme oral inventivo particularmente em combinação com agentes flavorizantes adicionais. Os agentes que mascaram o sabor são comercialmente disponibilizados a partir de vários fornecedores, incluindo Firmenich de Genebra, Suíça. O agente que mascara o sabor pode ser incluído em qualquer quantidade eficaz, tal como entre cerca de 0,34 a cerca de 2,5% em peso, tal como entre cerca de 0,65 a 1,70 % em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[00041] Um ou mais agentes que fornecem sensação refrescante também podem ser incluídos como um agente que mascara o sabor secundário dentro das tiras de filme para diminuir ou eliminar completamente qualquer sensação de queimação, particularmente qualquer sensação de queimação residual, associada com o ingrediente ativo ácido subsequente a adição do agente de mascaramento primário. Agentes que fornecem sensação refrescante incluem óleos essenciais ou extratos de mentol, gualtéria, menta, hortelã doce, hortelã e misturas dos mesmos.

[00042] O agente que fornece sensação refrescante pode ser incluído em qualquer quantidade eficaz, tal como entre cerca de 0,7 a cerca de 3,0% em peso, tal como entre cerca de 1,3 a 2,5 % em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[00043] Um ou mais bloqueadores de receptor de sabor também podem ser vantajosamente incluídos como um agente de mascara- mento de sabor secundário dentro das tiras de filme oral inventivo. Bloqueadores de receptor de sabor exemplificadores incluem qualquer bloqueador de receptor de sabor da literatura. Em modalidades vantajosas, as tiras de filme oral inventivo incluem óleo de rícino hidrogena- do PEG -40 como bloqueador de receptor de sabor. Óleo de Ricino Hidrogenado PEG-40 está comercialmente disponível como CRE- MOPHOR® da BASF SE de Ludwihshafen, Alemanha.

[00044] Os bloqueadores do receptor de sabor podem ser incluídos em qualquer quantidade eficaz, tal como entre cerca de 0,17 a cerca de 6,5% em peso, tal como entre cerca de 0,30 a 4,50% em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[00045] As tiras de filme oral inventivo podem, adicionalmente beneficamente incluir pelo menos um emulsificante para estabilizar os flavorizantes dentro da fase aquosa durante o processamento das tiras de filme oral inventivo. Qualquer emulsificante solúvel em água bem conhecido na literatura é adequando para uso nas tiras de filme oral inventivo. Os exemplos de agentes emulsificantes adequados incluem, mas não estão limitados aos derivados de óleo de rícino, álcool cetílico ou palmitílico, etanol, óleos vegetais hidrogenados, álcool polivinílico, simeticona, éster de sorbitana, monoestearato de glicerila, éteres de polixialquileno de alquila, poloxâmero, ésteres de ácido graxo de polie- tileno sorbitana e misturas dos mesmos. Emulsificantes exemplificado- res incluem polissorbato 80, também conhecido como monoleato de polioxietileno sorbitana 20, comercialmente disponibilizado por uma grande variedade de fornecedores.

[00046] O emulsificante pode ser incluído dentro das tiras de filme oral inventivo em qualquer quantidade eficaz para estabilizar os agentes flavorizantes dentro da fase aquosa durante o processamento da tira de filme oral. O emulsificante pode geralmente estar presente dentro das tiras de filme oral inventivo em quantidades que variam entre cerca de 0,25 a cerca de 2,25% em peso, tal como entre cerca de 0,50 a 1,50% em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[00047] Adicionalmente, componentes auxiliares adequados para incorporação dentro das tiras de filme oral inventivo incluem, mas não são limitados a um ou mais dos seguintes excipientes farmaceutica- mente aceitáveis: bioadesivos para ligação na mucosa (também referidos como mucoadesivos) agentes de tamponamento para controle adicional do pH, agentes corantes, agentes estabilizadores, antioxi- dantes, cargas, intensificadores da penetração, plastificantes e conservantes microbianos. Tais componentes auxiliares estão dentro das tiras de filme oral inventivo em quantidades consideradas convencionais por aquele versado na técnica para dado componente.

[00048] Mucoadesivos aderem às membranas da mucosa oral, tais como as superfícies das bochechas, palato ou língua para absorção local e ação prolongada, como conhecido na técnica. Mucoadesivos exemplificadores incluem silicone comestível e ácidos poliacrílicos, particularmente polímeros de ácido acrílico reticulado com ésteres de polialquenila ou divinil glicol tal como a família de polímeros CARBOPOL®, comercialmente disponibilizados a partir de Lubrizol Corporation de Wickliffe, OH.

[00049] Os exemplos de corantes adequados incluem pigmentos comestíveis aprovados, corantes, corantes alimentícios naturais e corantes sintéticos tais como agentes corantes FD&C e misturas dos mesmos.

[00050] Os exemplos de estabilizadores adequados e/ou antioxi- dantes incluem agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminote- tracético (“EDTA”), ácido etileno glicol tetracético (“EGTA”), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, palmitato de ascor- bila e misturas dos mesmos.

[00051] Cargas exemplificadoras incluem qualquer carga inerte solúvel em água. Cargas inertes solúveis em água adequadas para a incorporação nas tiras de filme oral inventivo incluem manitol, xilitol, glicose, frutose, sacarose, sucralose, lactose, trealose, maltodextrina, dextran, dextrina, amidos modificados, dextrose, sorbitol, dextratos e misturas dos mesmos.

[00052] O filme fino oral comestível também pode conter intensifi- cadores da permeação naturais e sintéticos adequados para ingredientes farmacêuticos ativos através da superfície da mucosa oral e/ou trato GI. Como bem compreendido na técnica, um “intensificador da per- meação” é um composto natural ou sintético que facilita a absorção de um agente ativo através da superfície da mucosa. Intensificadores da permeação exemplificadores incluem tensoativos aniônicos, tais como lauril sulfato de sódio e laurato de sódio; tensoativos catiônicos, tais como cloreto de cetilpiridínio; tensoativos não iônicos, tais como po- loxamero, Brij, Span, Myrj, e Tween; sais biliares; glicodesoxicolato de sódio; glicocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, Azone®; ácidos graxos, tais como ácido oleico e caprílico; ciclo- dextrinas, tais como a-, β-, Y- ciclodextrina, β-cilcodextrinas metiladas; quelantes, tais como EDTA, citrato de sódio e poliacrilatos; polímeros, tais como quitosana, trimetil quitosana e aminoácidos catiônicos, tais como poli-L-arginina e L-lisina. Brij é o nome comercial de uma família de polioxietileno não iônico comercialmente disponível a partir de vários fornecedores. Span é o nome comercial de uma família de tensoa- tivos de sorbitana, tais como trioleato de sorbitana (Span 85) e trieste- arato de sorbitana (Span 65) e similares, comercialmente disponível a partir de vários fornecedores. Myrj é o nome comercial de uma família de ácido graxo polietoxilado comercialmente disponível a partir de vários fornecedores, tais como monostearato polioxietileno (Myrj 49) e similares. Tween é o nome comercial de uma família de tensoativos de polioxietileno sorbitana ou polissorbato, tais como trioleato de polioxie- tileno sorbitana (Tween 85) e polissorbato 80 (Tween 80) comercialmente disponível a partir de vários fornecedores. Azone é o nome comercial de 1-Dodecil-hexa-hidro-2h-azepin-2-ona.

[00053] Plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a alquileno glicóis, polialquileno glicóis, glicerol, triacetina, monoglice- rídeo deacetilado, polietileno glicóis, salato de dietila, acetato de trietila e misturas dos mesmos.

[00054] A forma de tira de filme oral comestível contém também conservantes microbianos, tais como hidroxianisol butilado, hidroxito- lueno butilado, parabenos, derivados de parabenos, ácidos sórbicos e derivados, ácido benzoico e derivados, ácido propiônico e derivados, ácido acético e derivados e misturas dos mesmos.

[00055] As tiras de filme oral inventivo podem estar na forma de um filme de uma ou múltiplas camadas. Para modalidades com múltiplas camadas, cada uma das camadas individuais pode conter excipientes iguais ou diferentes na mesma quantidade ou em quantidades diferentes. Várias camadas de filme podem ser formuladas para exibir tempos de dissolução diferentes ou para conter vários carregamentos de ingredientes ativos, por exemplo. As tiras de filme oral inventivo são preparadas em espessuras convencionais com discos ou tiras finas com base nas tiras de filme oral, tal como em espessuras que variam entre 50 a 120 mícrons, particularmente cerca de 60 a 115 mícrons.

[00056] Solventes adequados para uso na formação das tiras de filme oral inventivo incluem um ou mais de água purificada, acetona, etanol ou outro álcool farmacologicamente aceitável que tenha 4 carbonos ou menos de extensão. Os solventes farmacologicamente aceitáveis podem ser usados em qualquer combinação e qualquer proporção de solvente. Em modalidades particularmente vantajosas, as tiras de filme oral inventivo são formadas usando uma composição de solvente que inclui acetona, etanol ou outro álcool como cossolvente, junto com água como o solvente primário. O cossolvente pode estar presente dentro da composição de solvente em quantidades que variam geralmente entre cerca de 25 a cerca de 50%, com base no peso total da composição de solventes.

[00057] Os solventes são usados em quantidades eficazes para dissolver e/ou suspender a totalidade dos ingredientes em uma massa líquida antes da formação da tira de filme oral, particularmente da moldagem, revestimento ou extrusão da tira de filme oral. A massa líquida resultante tem viscosidade moderada mente elevada, como é convencional para misturas que formam filme usadas para formar as tiras de filme oral comestível. O solvente pode estar presente em quantidades de até 95% dentro da massa líquida, tal como uma quantidade que varia entre cerca de 60 a 90% com base no peso da composição de moldagem/revestimento/extrusão. O solvente é então removido depois da moldagem, revestimento ou extrusão do filme úmido em uma etapa de secagem durante a produção da tira de filme oral.

[00058] A presente invenção fornece ainda um método para a preparação de uma forma de tira de filme oral comestível. O método inventivo geralmente inclui combinar um tira de filme oral eficaz clinicamente do ingrediente farmacêutico ativo ácido, por exemplo, cetopro- feno, que opcionalmente tem seu pH ajustado para fornecer caracte- rísticas de ligação ótimas com uma resina de troca de ânion. Métodos inventivos mais particularmente exemplificadores incluem misturar o ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, cetoprofeno, em um solvente selecionado a partir de água, acetona e/ou álcool, opcionalmente ajustando o pH da solução de ingrediente ativo resultante e, subsequentemente, introduzir uma quantidade eficaz de trocadores de íon aniônicos na solução de ingrediente ativo. A solução de ingrediente ativo opcionalmente com o pH ajustado contendo a resina de troca de ânion, pode então ser misturada com um ou mais polímeros solúveis em água ou miscíveis em água para fornecer uma solução que forma filme que possui estabilidade física adequada. Excipientes opcionais, incluindo agentes refrescantes, emulsificantes, agentes flavorizantes, edulcorantes, bloqueadores de receptor de sabor e excipientes auxiliares, podem então ser adicionados para completar a composição que forma filme. Antes da formação do filme, a mistura homogênea viscosa pode ser sonicado, aspirado e/ou tratada a vácuo para remover o ar capturado dentro da composição que forma filme. A composição que forma filme opcionalmente purgada é subsequentemente formada em um filme fino que possui uma espessura úmida usando processos bem conhecidos na técnica, tais como moldagem, revestimento ou extru- são. Mais particularmente, a composição inventiva que forma filme pode ser fundida, revestida ou extrusada sobre um substrato de moldagem adequado, formando um filme úmido que possui uma espessura úmida definida. Esse filme úmido pode então ser seco, tal como com um forno de aquecimento de fluxo laminar uniforme ou outros secadores adequados, usando um equipamento convencional para o processo e condições bem conhecidas daqueles versados na técnica. O filme seco pode então ser removido do substrato de revestimento e subse-quentemente ser cortado em várias formas geométricas e tamanhos usando um método de corte adequado tal como matriz de corte, perfu- ração, faca ou máquina de corte rotatória.

[00059] Em modalidades particularmente vantajosas, os métodos inventivos envolvem dispersar uma quantidade eficaz de cetoprofeno em água, acetona ou um cosolvente hidroalcoólico, geralmente resultando em uma solução de cetoprofeno com pH de cerca de 4,0. O pH da solução de cetoprofeno é subsequentemente ajustado para pH entre 5,0 a 10,0 para fornecer a ligação ótima com uma resina de troca aniônica acentuadamente básica; e uma resina de troca aniônica acentuadamente básica, tal como a colestiramina, é então misturada na solução de cetoprofeno com pH ajustado. A mistura de resina de troca aniônica/cetoprofeno é então uniformemente misturada com polímeros solúveis ou miscíveis em água que formarão as matrizes de filme e intensificam a estabilidade química e física do filme resultante. Excipientes, tais como mentol, sabores, isomalte e outros ingredientes edulcorantes podem então ser utilizados para dar uma sensação refrescante e doce ótima sobre a língua. Óleo de rícino hidrogenado PEG-40, um excipiente adicional, também pode ser adicionado como um bloqueador do receptor de sabor, para controlar qualquer sensação de amargor ou de queimação residual associada com o ingrediente ativo e outros excipientes. A composição que forma filme contendo cetoprofeno é então submetida à mistura suficiente para produzir uma mistura lisa, viscosa. Essa mistura viscosa pode ser purgada subsequentemente à mistura e depois fundida sobre um substrato de moldagem usando um equipamento de cobertura convencional. O filme moldado é então seco, removido do substrato de molde e cortado em tiras e discos de várias formas geométricas. Formas exemplificadoras para as fitas de filme oral incluem qualquer forma geométrica, tal como redonda, oval, quadrada e retangular e quaisquer outras formas geométricas irregulares.

[00060] Métodos de administração das tiras de filme oral inventivo também são fornecidos nesse. Os métodos inventivos de administração geralmente compreendem aplicar ou dispor uma dose clinicamente eficaz do ingrediente ativo com o gosto mascarado da invenção na cavidade oral de um paciente ou indivíduo e deixá-la se dissolver ou desintegrar, vantajosamente com a adição de água ou líquidos orais diferentes da saliva, para ser subsequentemente absorvido no trato GI de um paciente ou indivíduo. Vantajosamente, as tiras de filme oral possuem um tempo de dissolução menor do que 15 minutos, tal como um tempo de dissolução menor do que 5 minutos e o mais preferivelmente um tempo de dissolução menor do que 1 minuto, com base em uma tira de filme oral com 10 cm2 submerso em fluidos fisiológicos ou uma simulação artificial de tais fluidos.

[00061] Em modalidades vantajosas, os métodos inventivos de administração, referem-se ao uso da tira de filme oral inventivo para administrar uma dose clinicamente eficaz de cetoprofeno com gosto mascarado ou outro NSAID para a cavidade oral de um indivíduo para sua subsequente absorção no trato GI para aliviar sintomas associados com estados ou condições de doença clínica. As requerentes respeitosamente submetem que a ligação vantajosa do ingrediente ativo para a resina de troca aniônica, particularmente através do ajuste do pH, permite a liberação do ingrediente ativo, por exemplo, cetoprofeno, dentro do estômago onde ele é absorvido rapidamente. Essa formulação única permite o alivio da dor muito rápido. Por exemplo, tiras de filme oral que incorporam o cetoprofeno podem aliviar potencialmente os sintomas da dor de cabeça dentro de 5 a 10 minutos.

[00062] As tiras inventivas de filme oral com gosto mascarado podem ser usadas para tratar os sintomas associados com qualquer um de vários estados ou condições de doença, incluindo artrite crônica, osteoartrite, tendinite aguda, bursite, cefaleias, enxaquecas, dores neuropáticas crônicas, herpes zoster, sintomas pré-menstruais, lesões esportivas e outras dores crônicas e condições similares. As tiras de filme oral inventivo são designadas para desintegrar rapidamente e dispersar ou dissolver na cavidade oral para fácil deglutição e liberação subsequente do ingrediente farmacêutico ativo para a absorção no trato GI. As tiras de filme oral inventivo podem ser autoadministradas como necessário para aliviar os sintomas associados com um ou mais dos estados ou condições de doença precedentes. Alternativamente, as tiras de filme oral inventivo podem ser aplicadas, particularmente por um profissional médico, à cavidade oral por meio de mucoadesi- vos, para aderir às membranas mucosas, tais como superfícies da bochecha, palato ou língua para absorção local e ação de alívio prolongado da dor.

[00063] As tiras de filme oral inventivo que incorporam quantidades eficazes de cetoprofeno geralmente tem efeito que começa depois de cerca de 5 minutos, com o efeito durando até 3 horas. Consequentemente, as tiras de filme oral inventivo são muito resistentes, com início rápido, quantidade de dose baixa em comparação com comprimidos convencionais e facilmente transportadas com vida útil longa.

[00064] Embora o ingrediente ativo ácido com sabor mascarado tenha sido descrito aqui com relação a discos ou filmes finos orais que se desintegram, o ingrediente ácido ativo com sabor mascarado pode ser incorporado em uma grande variedade de formas de dosagem sólida ácida com sabor mascarado. Por exemplo, o ingrediente ácido ativo com sabor mascarado pode ser incorporado em um comprimido que se desintegra oralmente que rapidamente se desintegra rapidamente na cavidade oral e libera o ingrediente ativo a ser deglutido.

[00065] Com relação a isso, a tecnologia da resina de troca de íon descrita nessa invenção pode ser aplicada a qualquer forma de dosagem conhecida, incluindo filmes, comprimidos, líquidos orais, cremes, etc. Particularmente, qualquer forma de dosagem pode ser formada pela formação de uma mistura de ingredientes ativos, polímeros solúveis em água, resinas de troca iônica, um agente opcional para ajuste do pH, agentes que mascaram o gosto secundários e excipientes auxiliares nas mesmas proporções descritas nessa invenção. As misturas resultantes podem estar na forma líquida ou sólida, desde que a forma líquida possa ser liofilizada para remover os solventes, se a forma de dosagem é pretendida ser prensada em comprimidos.

[00066] Como observado acima, as Requerentes realizaram testes e determinaram que as formas de dosagem da tira de filme oral comestível conhecidas até agora que contêm cetoprofeno tinham sabor amargo e causavam adicionalmente considerável irritação na garganta. Totalmente inesperadamente, as Requerentes descobriram que a ligação do Cetoprofeno à resina de troca de íon, especialmente através do ajuste de pH, permitiu um mascaramento do sabor de Cetopro- feno mais bem sucedido.

[00067] As Requerentes observaram adicionalmente que os filmes orais comestíveis inventivos que mascaram o sabor são úteis para liberar vários ingredientes farmacêuticos ativos com sabor adverso. A forma de tira oral pode ser administrada sem água e líquidos para facilitar a adesão e a complacência fáceis do paciente, especialmente para os jovens, certos pacientes gerais e geriátricos que possuem dificuldade de deglutir.

[00068] As Requerentes adicionalmente observaram que, embora a invenção seja primariamente direcionada para ingredientes ativos atraídos para resinas de troca de íon aniônicas, isto é, ingredientes farmacêuticos ativos que possuem uma carga negativa, a presente invenção não está limitada a tal ingrediente ativo. Particularmente, está dentro do escopo da invenção que ingredientes farmacêuticos clinicamente ativos com cargas positivas possam ser ligados a resinas de troca de íon catiônicas. Particularmente, está dentro do escopo da invenção que ingredientes farmacêuticos clinicamente ativos com cargas positivas podem ser ligados a resinas de troca iônica catiônicas. Particularmente, tiras de filme oral podem ser formadas pela formação de uma mistura de ingredientes ativos com uma carga positiva (isto é, um ingrediente ativo básico), polímeros que formam filme, resinas de troca de íon catiônicas, agentes que mascaram o sabor secundários nas mesmas proporções descritas nessa invenção, com a exceção de que um agente ácido comestível deve ser usado em vez do agente alcalino ou básico opcional e o pH pode então ser ajustado para se tornar mais ácido.

EXEMPLOS

[00069] Os exemplos não limitantes a seguir são fornecidos apenas para ilustrar modalidades particularmente vantajosas da invenção e métodos associados vantajosos para formá-los.

[00070] As tiras de filme oral inventivo abaixo foram formadas em temperaturas ambientes, isto é, uma temperatura de aproximadamente 23°C e pressão atmosférica, a menos que indicado ao contrário ou óbvio de outra maneira a partir do contexto.

Exemplo 1:

[00071] Filmes orais desintegráveis que contêm cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00072] Uma mistura de solvente contendo cerca de 43,48 g de água e 30,25 g de etanol foi inicialmente carregada em um vaso. Cerca de 6,54 g de cetoprofeno foram adicionadas à mistura de solvente e misturadas, sonicadas por 5 minutos e misturadas a 500 rpm. O pH da solução de cetoprofeno/solvente foi então ajustado usando NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5,5, resultando em uma adição total de 1,54 g de NaOH. Cerca de 6,42 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram então lentamente adicionadas à solução de cetoprofeno com pH ajustado sob mistura. Cerca de 2,34 g de cloridrato de lisina foram então adicionadas para controlar adicionalmente o pH para a ligação máxima do fármaco Cetoprofeno à resina de troca de íon. Cerca de 0,20 g de agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,4 g de mentol, cerca de 0,16 g óleo de rícino hidro- genado PEG-40 CREMOPHOR® ELP 40 e 0,16 g de sucralose foram então adicionadas e misturadas a 500 rpm. Cerca de 6,79 g hidroxi- propil metil celulose de baixa viscosidade (“LV HPMC”) PARMACOAT® 603 e cerca de 2,29 g de hidroxipropil metil celulose de alta viscosidade (“HV HPMC”) METOLOSE® 60SH50, ambas de Shin Etsu Chemical Co. Ltd of Tokyo, Japão, foram adicionadas à solução da composição de cetoprofeno/solvente/agente de mascaramento de sabor e a solução de revestimento resultante foi sonicada por cerca de 5 minutos. A solução de revestimento sonicada foi então formada em discos de mo- nocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 77,66 mg (sd = 4,25 mg) e a espessura era de 115 μm (sd = 8,2 μm). Os discos formados de acordo com o Exemplo 1 não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 2

[00073] Filmes orais desintegráveis que contêm cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00074] Um vaso foi carregado com uma mistura de solvente contendo cerca de 46,33 g de água e 30,17 g de etanol e cerca de 6,47 g cetoprofeno foram subsequentemente adicionados. O cetoprofeno foi misturado na mistura de solvente até a dissolução, sonicado por 5 minutos e depois misturado a 500 rpm. O pH da mistura de cetoprofe- no/solvente foi ajustado usando NaOH 1N para um pH acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,03 g, misturado por 15 a 20 minutos. Cerca de 6,80 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLI- TE® 1083 foram então lentamente adicionadas à solução de cetopro- feno/mistura de solvente com pH ajustado sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos para a ligação máxima. Cerca de 0,20 g agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,10 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® ELP 40 , cerca de 0,41 g de mentol, e cerca de 0,16 g de Sucralose foram en- tão adicionados a composição de cetoprofeno/mistura de solven- te/resina de troca de ânion com pH ajustado e misturado a 500 rpm por 15 minutos. Cerca de 6,80 g de PHARMACOAT ® 603 HPMC e cerca de 2,19 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição misturada a 1.900 rpm por 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por 10 minutos. A solução de revestimento sonicada foi então formada em discos de monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 66,30 mg (sd = 7,03 mg) e a espessura era de 112 μm (sd = 6,2 μm). O disco não tinha sabor amargo e/ou não causavam irritação da garganta.

Exemplo 3

[00075] Filmes orais desintegráveis que contêm cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00076] Um vaso foi carregado com uma mistura de solvente contendo cerca de 44,12 g de água e 30,07 g de etanol e cerca de 6,50 g de cetoprofeno foi subsequentemente adicionado à mistura de solven- te. O cetoprofeno/ mistura de solvente foi misturado até a dissolução, sonicado por 5 minutos e depois misturado a 500 rpm. O pH da mistura de cetoprofeno/solvente foi então ajustado para um pH acima de 5,5 usando NaOH 1N, uma quantidade de cerca de 1,36 g e misturado por cerca de 10 minutos. Cerca de 6,50 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram então lentamente adicionadas à solução de cetoprofeno/mistura de solvente com pH ajustado sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 1,56 g de cloridrato de lisina foram adicionadas à composição de cetoprofeno/solvente/resina de troca para estabilizar o pH. Cerca de 0,20 g de Agente de Masca- ramento de Sabor, 0,20 g de Sabor de Cereja, cerca de 0,20 g de Po- lissorbato 80, cerca de 0,40 g de Mentol e cerca de 0,25 g de Sucralose foram adicionados à composição com pH estabilizado e ela foi misturada a 500 rpm. Cerca de 6,80 g de PHARMACOAT ® 603 HPMC e cerca de 2,20 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 1.900 rpm por 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos de monoca- madas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 55,15 mg (sd = 1,75 mg) e a espessura era de 89 μm (sd = 3,2 μm). Os discos resultantes não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 4

[00077] Filmes orais desintegráveis que contêm cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00078] Um vaso foi carregado com uma mistura de solvente contendo cerca de 43,83 g de água e cerca de 30,03 g de etanol e cerca de 6,38 g de Cetoprofeno foram subsequentemente adicionadas. O ceto- profeno/ mistura de solvente foi misturado até a dissolução, sonicado por 5 minutos e misturado a 500 rpm. O pH da mistura de cetoprofe- no/solvente foi então ajustado para um pH acima de 5,5 usando NaOH 1 N, uma quantidade de cerca de 1,02 g, e misturado por cerca de 15 minutos. Cerca de 6,39 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram então lentamente adicionadas à solução de ce- toprofeno/mistura de solvente com pH ajustado sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,10 g de Hidrato de Lisina foram adicionadas à composição de cetoprofeno/solvente/resina de troca para estabilizar o pH. Cerca de 0,21 g de Agente de Mascaramento de Sabor, cerca de 0,16 g de Sabor de Limão, cerca de 0,10 g de óleo de rícino hi- drogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,15 g de Polis- sorbato 80, cerca de 0,40 g de Mentol, cerca de 0,15 g de Sucralose foram adicionadas a composição de pH estabilizado misturados a 500 rpm. Cerca de 6,79 g PHARMACOAT ® 603 HPMC e cerca de 2,21 g METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 1.900 rpm por 30 minutos para formar uma solução revestimento. A solução de revestimento foi então sonicado por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução desaerada foi então formada em discos de monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 55,15 mg (sd = 1,75 mg) e a espessura era de 89 μm (sd = 3,2 μm). Os discos não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 5

[00079] Filmes orais desintegráveis que contêm cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00080] Um vaso foi carregado com uma mistura de solvente con- tendo cerca de 47,73 g de água e cerca de 30,10 g de etanol. Cerca de 7,55 g cetoprofeno foram adicionadas a mistura de solvente e misturadas até dissolver, sonicados por 5 minutos e misturados a 500 rpm. O pH da mistura de cetoprofeno/solvente foi então ajustado para um pH acima de 5,5 usando NaOH 1 N, uma quantidade de cerca de 1,19 g, e misturado por cerca de 15 minutos. Cerca de 7,42 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram então lentamente adicionadas à solução de cetoprofeno/mistura de solvente com pH ajustado sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,45 g de Hidrato de Lisina foram adicionadas à composição de ceto- profeno/solvente/resina de troca para estabilizar o pH. Cerca de 0,20 g de Agente de Mascaramento de Sabor, cerca de 0,46 g de Sabor de Cereja, cerca de 0,10 g de óleo de rícino hidrogenado CREMOPHOR ® RH 40 PEG-40, cerca de 0,22 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g de Mentol e cerca de 0,15 g de Sucralose foram adicionadas à composição com pH estabilizado e ela foi misturada a t 500 rpm. Cerca de 6.86 g PHARMACOAT ® 603 HPMC e cerca de 2.20 g METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 1,900 rpm for 30 minutos para formar uma solução revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 10 minutos e de- saerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos de monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 50,11 mg (sd = 2,16 mg) e a espessura era de 68 μm (sd = 3,9 μm). Os discos não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 6

[00081] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes:

[00082] Um vaso foi carregado com uma mistura de solvente contendo cerca de 45,90 g de água e 30,14 g de etanol. Cerca de 6,47 g de cetoprofeno foram adicionadas a mistura de solventes e misturado até dissolver, sonicado por 5 minutos e misturado a 500 rpm. O pH da mistura de cetoprofeno/solvente foi então ajustado para um pH acima de 5,5 usando NaOH 1N, uma quantidade de cerca de 1,02 g e misturada for cerca de 15 minutos. Cerca de 6,39 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas à mistura de cetoprofeno/solvente com pH ajustado lentamente sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,20 g de agente de mascara- mento de sabor, cerca de 0,15 g de Sabor de Limão, cerca de 0,10 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,17 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g Mentol e cerca de 0,15 g de Sucralose foram adicionadas a composição com pH ajustado e misturados a 500 rpm. Cerca de 6,81 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,20 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 1.900 rpm por 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 53,71 mg (sd = 3,31 mg) e a espessura era de 81 μm (sd = 3,9 μm). Os discos resultantes não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 7

[00083] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00084] Um vaso foi carregado com cerca de 73,27 g de água. Cerca de 4,2 g de Hidrato de Lisina foram adicionados e misturado a 500 rpm até dissolver. O pH da mistura de Hidrato de Lisina/de água foi então ajustado para um pH acima de 5,5 usando Cetoprofeno, uma quantidade de cerca de 6,51 g e misturada por cerca de 15 minutos. Cerca de 6,40 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLI- TE® 1093 foram adicionadas à mistura com pH ajustado lentamente sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,20 g de Agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,16 g de Sabor de Limão, cerca de 0,10 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,15 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g de Mentol e cerca de 0,16 g de Sucralose foram adicionadas à composição e misturadas a 500 rpm. Cerca de 6,50 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,01 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 1.900 rpm por 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 59,71 mg (sd = 1,67 mg) e a espessura era de 88 μm (sd = 4,8 μm). Os discos resultantes não tinham amargor e/ou não causavam irritação na garganta.

Exemplo 8

[00085] Filmes orais desintegráveis contendo cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00086] Um vaso foi carregado com cerca de 72,82 g de água e cerca de 1,5 g de NaOH e misturado a 500 rpm. Cerca de 6,51 g de cetoprofeno foram adicionadas lentamente até que o pH estivesse acima de 5,5, misturada por 15 minutos, sonicada por 5 minutos e 0,04 g de NaOH 1N adicionadas para trazer a solução para um pH de 6,5 a 6,8. Cerca de resina de troca de ânion de Colestiramina 6,39 g DUO- LITE® 1093 foram adicionadas à mistura com pH ajustado lentamente sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,34 g de Cloridrato de Lisina foram adicionadas em uma quantidade equimolar a de NaOH 1N, uma quantidade de cerca de 2,34 g, foram adicionadas a solution. Cerca de 0,40 g de Agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,30 g de Sabor de Limão, cerca de 0,30 g de Óleo de Rícino Hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,30 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g de Mentol, e cerca de 0,30 g de Sucralose foram adicionadas à composição e misturadas a 1.000 rpm. Cerca de 6,50 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,02 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 2.000 rpm por um mínimo de 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 64,38 mg (sd = 2,44 mg) e a espessura era de 86 μm (sd = 4,6 μm). Essa formulação produziu um bom filme com boas propriedades mecânicas, particularmente resistência à ruptura aperfeiçoada. O sabor dos discos resultantes era bom, sem amargor e/ou irritação na garganta e/ou sensação de queimação.

Exemplo 9

[00087] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes:

[00088] Um vaso foi carregado com cerca de 73,40 g de água e cerca de 25,60 de g NaOH 1N e bem misturadas. Cerca de 6,51 g de cetoprofeno foram adicionadas com agitação. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 15 a 20 minutos até que o cetoprofe- no estivesse dissolvido. Cerca de 0,4 g de NaOH foram adicionados e a solução misturada a 500 rpm até que a solução tivesse um pH de 6,5 a 6,8. Cerca de 6,40 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas à mistura com pH ajustado lentamente sob mistura por 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,11 g de Hidrato de Lisina foram adicionadas. Cerca de 0,41 g de Agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,30 g de Sabor de Limão, cerca de 0,80 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,30 g de Polissorbato 80, cerca de 0,41 g de Mentol, e cerca de 0,30 g de Sucralose foram adicionados à composição e misturados a 500 rpm. Cerca de 6,51 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,00 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionados e a composição resultante misturada a 2.000 rpm por um mínimo de 30 minutos para formar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi sonicada por cerca de 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 53,63 mg (sd = 3.14 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 3,1 μm). O sabor dos discos resul-tantes era bom, sem amargor e/ou irritação na garganta e/ou sensação de queimação.

Exemplo 10

[00089] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00090] Um vaso foi carregado com cerca de 75 g de água e cerca de 1 g de Hidróxido de Sódio e misturado a 400 rpm até que todo o NaOH estivesse dissolvido. Cerca de 6,54 g cetoprofeno foram adicionadas e a mistura foi agitada a 400 rpm. Cerca de 6,40 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas lentamente sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 20 minutos a 600 rpm, e depois a 50 rpm por 50 minutos. Cerca de 0,30 g de sucralose e 0,40 de Sabor artificial de Limão foram adicionados e a mistura resultante agitada a 400 rpm. Agente de mascara- mento de sabor, 0,31 de g Sabor natural de Limão, 0,30 de g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,29 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,41g da pré-mistura de mentol foram então adicionadas e misturadas a 600 rpm por vários minutos e depois a velocidade de mistura foi aumentada para 1.000 rpm e a composição foi misturada até que estivesse uniforme. Uma pré-mistura contendo cerca de 6,50 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,02 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 350 rpm, e depois que o polímero estava totalmente carregado, a velocidade foi reduzida para 200 rpm até que HPMC estivesse dissolvido, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos era de 47,24 mg (sd = 2,88 mg) e a espessura era de 80 μm (sd = 2,7 μm). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 11

[00091] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00092] Um vaso foi carregado com cerca de 74,74 g de água e cerca de 1,08 g de Hidróxido de sódio e misturado a 400 rpm até que o NaOH fosse dissolvido. Cerca de 6,51 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas e a mistura foi agitada a 400 rpm, até que o pH estivesse acima de 5,5. Cerca de 6,42 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 600 rpm. Cerca de 0,90 g de hidrato de lisina, 0,30 g de sucralose e 0,41 de sabor artificial de limão No. 53 e a mistura resultante agitada a 400 rpm for cerca de 10 minutos. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,31 g de sabor natural de limão, 0,45 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,37 g de Polissorbato 80 e cerca de 0,42 g de Mentol foram então adicionados, misturados a 600 rpm por 30 minutos, depois do que a velocidade de mistura foi aumentada para 1.000 rpm e a composição foi misturada até uniformizar. Uma pré-mistura contendo cerca de 6,54 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,49 g de METO- LOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionados e a composição resultante misturada a 250 a 400 rpm, e depois de carregar completamente o polímero, a velocidade foi reduzida para 200 rpm até que HPMC estivesse dissolvido, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada. A solução de revestimento foi formada em discos com monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 50,78 mg (sd = 1,77 mg) e a espessura era de 67 μm (sd = 2,5 μm). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação.

Exemplo 12

[00093] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00094] Um vaso foi carregado com cerca de 75,57 g de água e cerca de 1,08 g de Hidróxido de sódio e misturado a 400 rpm até que o NaOH fosse dissolvido. Cerca de 6,51 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas e a mistura foi agitada a 400 rpm até que o pH estivesse acima de 5,5. Cerca de 6,48 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 600 rpm. Cerca de 0,32 g de sucralose, cerca de 0,41 g de Agente de mascaramento de sabor, cerca de 0,30 g de sabor de limão, 0,34 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,30 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,42 de Mentol foram então adicionados, misturados a 600 rpm por 30 minutos, depois do que a velocidade de mistura foi aumentada para 1.000 rpm e a composição foi misturada até a uniformidade. Uma pré-mistura contendo cerca de 6,59 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,01 g de METO- LOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturado de 250 a 400 rpm, e depois de carregar completamente o polímero, a velocidade foi reduzida para 200 rpm até que HPMC fosse dissolvido, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi cuidadosamente agitada antes da formação do disco, e a solução de revestimento agitada foi formada em discos de monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 51,11 mg (sd = 1,05 mg) e a espessura era de 75 μm (sd = 3,5 μm). O sabor dos discos resultantes era bom, sem amargor e/ou irritação.

Exemplo 13

[00095] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00096] Um vaso foi carregado com cerca de 72,96 g de água e cerca de 1,54 g de Hidróxido de sódio e misturado a 500 rpm. Cerca de 6,52 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas e a mistura foi agitada por 15 minutos até que o pH estivesse acima de 5,5 e sonica- da por 5 minutos. Cerca de 6,39 g de resina de troca de ânion de Co- lestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 600 rpm. Cerca de 2,34 g de Cloridrato de Lisina foram pesadas e adicionadas em uma quantidade equimolar a NaOH 1N foi pesada, misturada até dissolver na solução e a solução resultante adicionada à mistura. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,30 g de sucralose, cerca de 0,40 g de Agente de Mascaramento de Sabor, cerca de 0,63 g de sabor artificial de tutti-frutti, 0,30 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,33 g de Polissorbato 80 e cerca de 0,42 Mentol foram então adicionados misturados a 1.000 rpm. Uma pré-mistura contendo cerca de 6,53 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,02 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 2000 rpm por um mínimo de 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi formada em disco de monocamadas, usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 60,66 mg (sd = 1,82 mg) e a espessura era de 83 μm (sd = 3,2 μm). Os discos resultantes não tinham sabor amargo e/ou causavam irritação na garganta.

Exemplo 14

[00097] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[00098] Um vaso foi carregado com cerca de 109,74 g de água e cerca de solução de NaOH 10% e misturado a 500 rpm para garantir a homogeneidade. Cerca de 10,59 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas, e a mistura foi agitada a 500 rpm por cerca de 30 minutos até que o pH estivesse acima de 5,5 e sonicada por 10 minutos até que a solução estivesse clara. Cerca de 10,32 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm, Cerca de 0,36 g de sucralose, cerca de 1,52 g de isomalte ISOMALTIDEX® foram adicionados e agitados na mistura. Uma pré-mistura contendo cerca de 1,21 g de sabor de hortelã, 0,57 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40 , cerca de 0,27 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,84 g de Mentol foi feita em um béquer separado e essa pré-mistura de sabor foi adicionada e misturada à mistura da formulação principal e agitada a 800 rpm por 1 hora. Uma pré-mistura contendo cerca de 9,72 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 3,2 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 800 rpm por 1 hora, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada usando vácuo. A solução de revestimento desaerada foi formada em disco de monocamadas, usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 52,34 mg (SD=1,44 mg). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 15

[00099] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000100] Um vaso foi carregado com cerca de 109,74 g de água e cerca de solução de NaOH 10% e misturado a 500 rpm para garantir a homogeneidade. Cerca de 10,59 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas e a mistura foi agitada a 500 rpm por cerca de 30 minutos até que o pH estivesse acima de 5,5 e sonicada por 10 minutos até que a solução estivesse clara. Cerca de 10,32 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura, e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,36 g de sucralose, cerca de 1,52 g de isomalte ISOMALTIDEX® foram adicionados e agitados na mistura. Uma pré-mistura contendo cerca de 1,21 g de sabor de menta, 0,57 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,27 g de Polissorbato 80 e cerca de 0,84 g Mentol foi feita em um béquer separado e essa pré-mistura de sabor foi adicionada e misturada à mistura da formulação principal e agitada a 800 rpm por 30 minutos. Uma pré-mistura contendo cerca de 9,72 g PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 3,20 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 800 rpm por 1 hora, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada usando vácuo. A solução de revestimento desaerada foi formada em disco de monocama- das, usando uma técnica de revestimento convencional. O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 16

[000101] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000102] Um vaso foi carregado com cerca de 109,74 g de água e cerca de 10% de solução de NaOH e misturado a 500 rpm para assegurar a homogeneidade. Cerca de 10,33 g de cetoprofeno foram lentamente adicionadas e a mistura foi agitada a 500 rpm por cerca de 30 minutos até que o pH estivesse acima de 5,5 e sonicada por 10 minutos até que a solução ficasse clara. Cerca de 10,07 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram lentamente adicionadas sob mistura, e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,35 g de sucralose e cerca de 1,49 g de isomalte ISOMALTIDEX® foram adicionados e agitadas na mistura. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,93 g sabor de hortelã, 0,56 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,26 g de Polissorbato 80, cerca de 1,24 g de metilsalicilato e cerca de 0,82 g Mentol foi feita em um béquer separado e essa pré- mistura de sabor foi adicionada e misturada à mistura da formulação principal e agitada a 800 rpm por 30 minutos. Uma pré-mistura contendo cerca de 9,48 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 3,13 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturado a 800 rpm por 1 hora, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada usando vácuo. A solução de revestimento desaera- da foi formada em disco de monocamadas, usando uma técnica de revestimento convencional. O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação na garganta. Formulações com HPC/HPMC

Exemplo 17

[000103] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000104] Um vaso foi carregado com cerca de 74,52 g água e cerca de 7,02 g de cetoprofeno e sonicado por cerca de 10 minutos. NaOH 1 N foi adicionado até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,10 g e misturado por 15 a 20 minutos. Cerca de 10,07 g de Resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,27 g de hidrato de lisina foram adicionados para controlar o pH. Cerca de 0,15 g de sucralose, cerca de 0.31 g de sabor de limão, cerca de 0,10 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,19 g de Po- lissorbato 80, cerca de 0.40 g de mentol foram misturados na mistura da formulação principal e agitados a 500 rpm por 15 minutos. Cerca de 6,04 de hidroxipropilcelulose (“HPC”) KLUCEL® LF, comercialmente disponibilizada por Hercules of Inc. of Wilmington, DE, e cerca de 2,01 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 1900 rpm por 30 minutos, em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi formada em discos em mono- camadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos era de 54,68 mg de (sd = 2,07 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 2,5 μm). Os discos resultantes não tinham amargor e/ou não irritavam a garganta.

Exemplo 18

[000105] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000106] Um vaso foi carregado com cerca de 74,65 g de água e cerca de 7,05 g de cetoprofeno e sonicado por cerca de 10 minutos. NaOH 1N foi adicionado até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,11 g, e misturado por 15 a 20 minutos. Cerca de 6,93 g de Resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,16 g de sucralose, cerca de 0,31 g de sabor de limão, cerca de 0,13 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH 40, cerca de 0,21 g de Polissorbato 80, cerca de 0,41 g de mentol foram misturados na mistura da formulação principal e agitados a 500 rpm por 15 minutos. Cerca de 6,02 g de KLUCEL® LF HPC e cerca de 2,03 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 1900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente soni- cada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era 53,72 mg de (sd = 0,85 mg) e a espessura era de 75 μm (sd = 2,9 μm). Os discos resultantes tinham um sabor que era bom sem amargor e/ou irritação da garganta.

Exemplo 19

[000107] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000108] Um vaso foi carregado com cerca de 73,84 g de água e hidrato de lisina e misturado a 500 rpm. Cerca de 6,54 g de cetoprofeno foram adicionados lentamente até que o pH estivesse acima de 5,5 e misturado por 15 minutos. Cerca de 6,43 g de Resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionados lentamente sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,31 g de sabor de limão, 0,10 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CRE- MOPHOR® RH 40, cerca de 0,22 g de Polissorbato 80 e cerca de 0,40 g de mentol foi feita em um béquer separado e essa pré-mistura de sabor foi misturada na mistura da formulação principal. Cerca de 0,16 g de sucralose foram adicionadas e a mistura agitada a 500 rpm por 15 minutos. Cerca de 2,01 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC e cerca de 6,00 g de KLUCEL ® LF HPC foram então adicionadas e a composição resultante misturada a 1,900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada usando um aspirador e sonicada por 10 minutos. A solução de revestimento foi formada em discos em monocama- das usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era 57.68 mg (sd = 1,22 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 3,1 μm). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação da garganta. Formulações com CMC/HPMC de Sódio

Exemplo 20

[000109] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000110] Um vaso foi carregado com cerca de 84,02 g de água, cerca de 50,01 g de etanol, cerca de 7,14 g de cetoprofeno e 3,50 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 e a composição resultante foi sonicada por cerca de 30 minutos. Cerca de 0,24 g de sabor de limão e cerca de 0,10 g de Polissorbato 80 foram adicionados e a mistura sonicada por 10 minutos. Cerca de 9,14 g de car- boximetil celulose de sódio (“CMC”) AQUALON® CMC-7LF, uma goma de celulose comercialmente disponibilizada por Ashland Chemical Company of Kentucky foram então adicionadas e a composição resultante agitada a 400 rpm por 15 minutos, depois dos quais a velocidade da agitação foi aumentada para 1900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente desaerada usando um aspirador e sonicada por 15 minutos. A solução de revestimento foi formada em discos em mono- camadas usando uma técnica de revestimento convencional.

Exemplo 21

[000111] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000112] Um vaso foi carregado com cerca de 75,21 g de água e cerca de 6,50 g de cetoprofeno. A composição resultante foi misturada a 500 rpm para formar uma suspensão uniforme. O pH foi ajustado pela adição de NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1.52 g e misturando por cerca de 15 a 20 minutos. Cerca de 6,39 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 0,23 g de sabor de limão, cerca de 0,19 g de Polissorbato 80, cerca de 0,42 g de mentol, cerca de 1,07 g de isomalte e cerca de 0,12 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® ELP foram adicionados. Cerca de 6,83 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,23 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante agitada a 1900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente sonicada por 10 minutos. A solução de revestimento so- nicada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco resultante era de 47,93 mg de (sd = 0,54 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 2,4 μm). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou sem irritação na garganta.

Exemplo 22

[000113] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000114] Um vaso foi carregado com cerca de 96,93 g de água, cerca de 10,05 g de etanol e cerca de 6,51 g de cetoprofeno. A composição resultante foi misturada a 500 rpm para formar uma suspensão uniforme. O pH foi ajustado pela adição de NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,54 g, e misturando por cerca de 15 a 20 minutos. Cerca de 6,40 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Em um béquer separado, cerca de 2,34 g de Cloridrato de Lisina em uma quantidade equimolar a NaOH 1Nforam adicionadas até que uma solução clara foi formada. Essa solução de Cloridrato de Lisina foi adicionada à mistura. Cerca de 0,41 g de Sabor de cereja, cerca de 0,21 g de Polissorbato 80, cerca de 0,41 g de mentol, cerca de 1,09 g de isomalte e cerca de 0,12 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® ELP foram adicionadas e a mistura resultante agitada a 1.900 rpm por 30 minutos. Cerca de 6,81 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,22 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante agitada a 1.900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente sonicada por 10 minutos. A solução de revestimento sonicada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era 70,71 mg de (sd = 1,50 mg) e a espessura era de 94 μm (sd = 4,0 μm). O filme resultante tinha boas propriedades mecânicas, particularmente resistência à ruptura aperfeiçoada, com sabor refrescante agradável e sem amargor e/ou irritação da garganta.

Exemplo 23

[000115] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000116] Um vaso foi carregado com cerca de 97,54 g de água, cerca de 10,03 g de etanol e cerca de 6,54 g de cetoprofeno e a composição resultante foi misturada a 500 rpm para formar uma suspensão uniforme. O pH foi ajustado pela adição de NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,03 g, e misturando por cerca de 15 a 20 minutos. Cerca de 6,43 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1083 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,11 g de Cloridrato de Lisina foram adicionados à mistura para estabilizar o pH. Cerca de 0,41 g de Sabor de ce- reja, cerca de 0,22 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g de mentol, cerca de 1,07 g de isomalte e cerca de 0,12 g de Óleo de rícino hidro- genado PEG-40 CREMOPHOR® ELP foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 500 rpm por 15 minutos. Cerca de 6,84 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,24 g de METOLO- SE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante agitada a 1.900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente sonica- da por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento desaerada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 48,87 mg (sd = 0,93 mg) e a espessura era de 75 μm (sd = 3,1 μm). Essa formulação produziu um filme claro com boas propriedades mecânicas, particularmente boa resistência à ruptura, sem amargor e/ou irritação da garganta.

Exemplo 24

[000117] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000118] Um vaso foi carregado com cerca de 46,53 g de água, cerca de 30,04 g de etanol e cerca de 7,01 g de cetoprofeno. A composição resultante foi misturada a 500 rpm para formar uma suspensão uniforme. O pH foi ajustado pela adição de NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5.5, uma quantidade de cerca de 1.10 g e misturando por cerca de 15 minutos. Cerca de 6,89 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionados sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,27 g de Cloridrato de Lisina foram adicionados à mistura para estabilizar o pH. Cerca de 0,42 g de Sabor de cereja, cerca de 0,19 g de Polissorbato 80, cerca de 0,40 g de mentol, cerca de 1,02 g de isomalte e cerca de 0,10 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada a 1.900 rpm for 30 minutos. Cerca de 6,50 g de goma de CMC celulose de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,02 g de METO- LOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante agitada a 1.900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi subsequentemente soni- cada por 10 minutos. A solução de revestimento sonicada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 54,68 mg de (sd = 2,07 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 2,5 μm). O sabor dos discos resultantes era bom, sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 25

[000119] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000120] Um vaso foi carregado com cerca de 46,67 g de água, cerca de 30,01 g de etanol e cerca de 7,05 g de cetoprofeno. A composição resultante foi misturada a 500 rpm por 15 a 20 minutos para formar uma suspensão uniforme. O pH foi ajustado pela adição de NaOH 1N até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 1,11 e a solução misturada por cerca de 15 a 20 minutos a 500 rpm. Cerca de 6,90 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLI- TE® 1093 foram adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,30 g de sabor de limão, cerca de 0,19 g de Polissor- bato 80, e cerca de 0,11 g de óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 foram adicionadas e a mistura resultante agitada a 500 rpm. Uma pré-mistura contendo cerca de 0,40 g de mentol, cerca de 0,17 g de sucralose e cerca de 1,01 de g isomalte foram adicionadas e a mistura resultante agitada a 500 rpm por 30 minutos. Uma pré-mistura contendo cerca de 6,51 g de goma de CMC celulose de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,05 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante agitada a 1.900 rpm por 30 minutos, resultando em uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi desaerada usando a sonicação e baixo vácuo. A solução de revestimento desaerada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento con-vencional. O peso médio dos discos resultantes era de 60,05 mg (sd = 1,35 mg) e a espessura era de 83 μm (sd = 2,2 μm). O filme tinha boas propriedades mecânicas. Os discos resultantes tinham bom paladar sem amargor, queimação e/ou irritação na garganta.

Exemplo 26

[000121] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000122] Um vaso foi carregado com cerca de 65,84 g água, cerca de 0,85 g de NaOH. Subsequentemente, cetoprofeno foi adicionado até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 5,53 g. Cerca de 5,41 g de DUOLITE® 1093 resina de troca de ânion de Colestiramina foram adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 40 minutos a 400 rpm. Uma pré- mistura de sabor contendo cerca de 0,26 g de sabor de limão, cerca de 0,13 g de Polissorbato 80 e cerca de 0,08 g de Óleo de rícino hi- drogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 e 0,32 g de mentol foi formada em um béquer separado e misturada até o mentol dissolver, foi adicionada e a mistura resultante agitada a 500 rpm. A pré-mistura de sabor foi então adicionada à mistura de cetoprofeno e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos a 300 rpm. Cerca de 0,16 g de sucralose e cerca de 0,84 g de isomalte foram adicionados e a mistura resultante agitada a 300 rpm por 15 minutos. Uma pré-mistura contendo cerca de 5,10 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 1,63 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas. Depois da adição da pré-mistura de polímero que forma filme, a agitação foi paralisada e a mistura deixada desgaseificar por 30 minutos. A solução de revestimento desgaseificada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 39,98 mg (sd = 0,68 mg) e a espessura era de 68 μm (sd = 2,5 μm). O filme tinha boas propriedades mecânicas. Os discos re-sultantes dissolveram rapidamente na boca e o disco tinha um bom paladar sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 27

[000123] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000124] Um vaso foi carregado com cerca de 73,56 g de água e depois cerca de 4,21 g de hidrato de lisina. Essa composição foi misturada até dissolver e depois misturada a 500 rpm. Cetoprofeno foi adicionado lentamente até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 6,52 g, e misturado por 15 minutos. Cerca de 6,41 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Uma pré-mistura de sabor contendo cerca de 0,31 g de sabor de limão, cerca de 0,21 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,14 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CRE- MOPHOR® RH40 e 0,40 g de mentol foi formada em um béquer separado misturada até que o mentol dissolveu. A pré-mistura de sabor foi adicionada à mistura de cetoprofeno e a mistura resultante misturada. Cerca de 0,16 g de sucralose e cerca de 1,04 g de isomalte foram adicionadas e a mistura resultante agitada a 500 rpm por 15 min. Cerca de 5,55 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 1,75 g METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante foi misturada a 1.900 rpm por 30 minutos. A composição foi então sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento aspirada foi formada em discos em monoca- madas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio do disco era de 61,70 mg (sd = 0,64 mg) e a espessura era de 82 μm (sd = 3,1 μm). O filme tinha boas propriedades mecânicas, especialmente resistência a ruptura aperfeiçoada. O sabor dos discos resultantes era bom, sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 28

[000125] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000126] Um vaso foi carregado com cerca de 73,56 g de água e depois cerca de 4,22 g de hidrato de lisina. Essa composição foi misturada até dissolver e depois misturada a 500 rpm. Cetoprofeno foi adicionado lentamente, em uma quantidade de cerca de 6,53 g, e mistu- rado por 15 minutos. Cerca de 6,42 g resina de troca de ânion de Co- lestiramina de DUOLITE® 1093 foram adicionadas lentamente sob mistura e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Uma pré-mistura de sabor contendo cerca de 0,44 g de sabor de limão, cerca de 0,22 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,80 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 e 0,41 g de mentol e 0,23 g de sucralose foi formada em um béquer separado e adicionada à mistura de cetoprofeno. Cerca de 1,00 g de isomalte foi adicionada e a mistura resultante agitada a 500 rpm por 15 min. Cerca de 5,57 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 1,76 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante foi misturada a 1.900 rpm por 30 minutos. A composição foi sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento aspirada foi formada em discos em monocama- das usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 63,20 mg (sd = 1,33 mg) e a espessura era de 91 μm (sd = 3,0 μm). A formulação produziu um filme com boas propriedades mecânicas, particularmente boa resistência à ruptura. O sabor do disco resultante era bom sem amargor e/ou irritação na garganta. Formulações com HPMC/Pectina, CMC de sódio/Pectina e CMC de sódio/HPMC/Pectina

Exemplo 29

[000127] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000128] Um vaso foi carregado com cerca de 73,59 g água e depois cerca de 1,02 g NaOH. Essa composição foi misturada a 500 rpm. Cetoprofeno foi adicionado lentamente, em uma quantidade de cerca de 6,51 g e misturado por 15 minutos e sonicado por 5 minutos. Enquanto misturava a 500 rpm, cerca de 6,44 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas lentamente e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,11 g de hidrato de lisina foram adicionadas para estabilizar o pH. Uma pré-mistura de sabor contendo cerca de 0,30 g de agente de mascaramento de sabor, 0,31 g de sabor de limão, cerca de 0,31 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,40 g de Óleo de rícino hidro- genado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 e 0,40 g de mentol e 0,30 g de sucralose foram adicionadas à mistura de cetoprofeno e misturadas a 500 rpm. Cerca de 2,00 g de pectina, cerca de 4,50 g de PHARMACOAT® 603 HPMC e cerca de 2,01 g de METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante foi misturada a 2.000 rpm por um mínimo de 30 minutos. A composição foi sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimen- to aspirada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 56,64 mg (sd = 0,68 mg) e a espessura era de 118 μm (sd = 5,8 μm). O sabor do disco resultante era bom sem amargor e/ou irritação na garganta e/ou sensação de queimação.

Exemplo 30

[000129] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000130] Um vaso foi carregado com cerca de 89,50 g água e depois cerca de 1,03 g de NaOH 1N. Essa composição foi misturada a 500 rpm. Cetoprofeno foi adicionado lentamente até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 6,53 g. A mistura contendo cetoprofeno foi agitada por 15 minutos e sonicada por 5 minutos. Enquanto misturava a 500 rpm, cerca de 6,42 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas lentamente e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 2,11 g de hidrato de lisina foram adicionadas para estabilizar adicionalmente o pH. Uma pré-mistura de sabor contendo cerca de 0,31 g de agente de mascaramento de sabor, 0,33 g de sabor de limão, cerca de 0,30 g de Polissorbato 80,e cerca de 0,42 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 e 0,43 g de mentol e 0,30 g de sucralose foram adicionadas à mistura de cetoprofeno e misturadas a 500 rpm. Cerca de 2,06 g de pectina, cerca de 3,58 g de goma d celulose CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF e cerca de 2,01 g METOLOSE® 60SH50 HV HPMC foram adicionadas e a composição resultante foi misturada a 2.000 rpm por 30 minutos. A composição foi sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento aspirada foi formada em discos em monocama- das usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 53,08 mg (sd = 0,97 mg) e a espessura era de 79 μm (sd = 3,4 μm). O filme tinha boas propriedades mecânicas. O sabor do disco resultante era bom sem amargor e/ou irritação na garganta e/ou sensação de queimação.

Exemplo 31

[000131] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000132] Cerca de 20 gramas de água foram adicionadas a cerca de 80 gramas do material remanescente do Exemplo 27 para reduzir a viscosidade. A solução de revestimento resultante foi então formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio dos discos resultantes era de 40,86 mg (sd = 0,37 mg) e a espessura era de 65 μm (sd = 2,2 μm). Os discos resultantes tinham bom paladar sem amargor e/ou irritação na garganta.

Exemplo 32

[000133] Filmes orais desintegráveis contendo um cetoprofeno com sabor mascarado foram produzidos a partir dos seguintes ingredientes:

[000134] Um vaso foi carregado com cerca de 80,76 g de água e depois cerca de 0,31 g de NaOH 1N. Essa composição foi misturada a 500 rpm. Cetoprofeno foram adicionadas lentamente até que o pH estivesse acima de 5,5, uma quantidade de cerca de 4,52 g. A mistura contendo cetoprofeno foi sonicada por 5 minutos e 0,4 g de NaOH 1N foram adicionadas, e a composição resultante misturada a 500 rpm até que o pH fosse de 6,5 a 6,8. Com mistura a 500 rpm, cerca de 4,44 g de resina de troca de ânion de Colestiramina DUOLITE® 1093 foram adicionadas lentamente e a composição resultante foi misturada por cerca de 30 minutos a 500 rpm. Cerca de 1,48 g de hidrato de lisina foram adicionadas para estabilizar o pH. Uma pré-mistura de sabor contendo cerca de 0,20 g de agente de mascaramento de sabor, 0.33 g de sabor de limão, cerca de 0,20 g de Polissorbato 80, e cerca de 0,81 g de Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 CREMOPHOR® RH40 e 0,40 g de mentol e 0,30 g de sucralose foram adicionadas à mistura de cetoprofeno e misturada a 500 rpm. Cerca de 3,03 g de pectina e cerca de 3,04 g de CMC de sódio AQUALON® CMC-7LF ou METOLOSE® 60SH50 HPMC foram adicionadas e a composição resultante foi misturada a 2.000 rpm por 30 minutos. A composição foi então sonicada por 10 minutos e desaerada usando um aspirador. A solução de revestimento aspirada foi formada em discos em monocamadas usando uma técnica de revestimento convencional. O peso médio de alguns discos era de 43,87 mg (sd = 2,03 mg) e a espessura era de 64 μm (sd = 3,4 μm). O sabor dos discos resultantes era bom sem amargor e/ou irritação na garganta.

[000135] É compreendido que várias modificações ficarão aparentes e podem ser rapidamente feitas por aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo e do espírito dessa invenção. Consequentemente, não é pretendido que o escopo das reivindicações em anexo seja limitado à descrição como feita aqui, mas ao invés disso, as reivindicações devem ser interpretadas como abrangendo todas as características da novidade patenteável que residem na presente invenção, incluindo todas as características que podem ser tratadas como equivalentes dessas por aqueles versados na técnica à qual essa invenção pertence. Portanto, a presente invenção não deve ser limitada a qualquer modalidade ilustrativa única aqui descrita.

[000136] Resumidamente, a presente invenção geralmente diz respeito a:

[000137] (1). Uma tira de filme oral que compreenda pelo menos um polímero que forma filme dispersível em água ou que se desintegre na água, um ingrediente farmacêutico ativo ácido e pelo menos uma resina de troca de ânion como um agente de mascaramento de sabor primário.

[000138] (2). Uma tira de filme oral comestível como descrita em (1), em que a dita tira compreende adicionalmente um agente alcalino comestível.

[000139] (3). Uma tira de filme oral comestível como descrita em (1) ou (2) acima, em que a tira compreende um agente alcalino selecionado entre hidróxidos, bicarbonatos comestíveis, carbonatos comestíveis, aminoácidos básicos, tampões e misturas dos mesmos.

[000140] (4). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (3) acima, em que a dita tira compreende adicional- mente um ou mais agentes de mascaramento de sabor secundários.

[000141] (5). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (4) acima, em que os agentes de mascaramento de sabor secundários são selecionados entre edulcorante(s), agentes fla- vorizantes, agentes que dão uma sensação refrescante e bloqueado- res do receptor do sabor.

[000142] (6). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (5) acima, em que o agente de mascaramento de sabor secundário compreende pelo menos um edulcorante selecionado entre dextrose, lactose, frutose, manitol, sacarose, trealose, sucralose, xilitol, manitol, aspartame, sacarina, sorbitol, sacarina sódica, ciclama- to de sódio, acessulfame, mel, isomalte, maltodextrina, dextrina, dex- tratos.

[000143] (7). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (6) acima, em que o agente de mascaramento de sabor secundário inclui uma composição edulcorante que compreende isomalte e um edulcorante selecionado entre um ou mais de sucralose, aspartame, sacarina e acessulfame.

[000144] (8). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (7) acima, em que o agente de mascaramento de sabor secundário inclui pelo menos um flavorizante selecionado entre óleos essenciais ou extratos de mentol, gualtéria, menta, hortelã doce, hortelã, baunilha, cereja, caramelo, chocolate, canela, cravo, limão, laranja, framboesa, rosa, picante, violeta, herbal, fruta, morango, uva, abacaxi, pêssego, kiwi, papaia, manga, coco, tutti-frutti, maçã, café, ameixa, melancia, nozes, chá verde, toranja, banana, manteiga, camomila.

[000145] (9). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (8) acima em que o agente de mascaramento de sabor secundário compreende um agente que fornece sensação refres- cante selecionado entre um ou mais de óleos essenciais ou extratos de mentol, gualtéria, menta, hortelã doce, hortelã.

[000146] (10). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (9) acima em que o agente de mascaramento de sabor secundário compreende Óleo de Rícino Hidrogenado PEG-40 como um bloqueador do receptor de sabor.

[000147] (11). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (10) acima, em que o ingrediente farmacêutico ativo ácido é selecionado entre salicilatos, derivados de ácido propiô- nico, derivados de ácido acético, derivados de ácido enólico e derivados de ácido fenâmico.

[000148] (12). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (11) acima, em que o ingrediente farmacêutico ativo ácido é o cetoprofeno.

[000149] (13). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (12) acima, em que o ingrediente ativo está presente nas tiras de filme oral em uma quantidade que varia entre cerca de 3 mg a cerca de75 mg por unidade.

[000150] (14). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (13) acima, em que a resina de troca de ânion é uma resina de troca de ânion acentuadamente básica.

[000151] (15). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (14) acima, em que a resina de troca de ânion é a colestiramina.

[000152] (16). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (15) acima, em que o polímero que forma filme é um ou mais celulose, derivados de celulose, gomas sintéticas ou naturais, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, poliacrilami- das, óxidos de polialquileno, polialquileno glicois, carragena, pulunana, gomas de alfarroba, amidos de feijão, polivinil pirrolidona, álcool polivi- nílico, ácido algínico, sais de ácido algínico, polímeros de carboxivinila, pectina, derivados de pectina, goma xantana, derivados de goma xan- tana, amido se ervilha, derivados de amido e misturas dos mesmos.

[000153] (17). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (16) acima, em que o polímero que forma filme é um derivado de celulose selecionado entre metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, e misturas dos mesmos.

[000154] (18). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (17) acima, em que o polímero que forma filme é uma mistura de carboximetilcelulose de sódio ou metilcelulose e hidro- xipropilmetilcelulose.

[000155] (19). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (18) acima, em que a tira de filme oral compreende pelo menos um emulsificante selecionado entre álcool cetílico ou palmitílico, etanol, óleos vegetais hidrogenados, álcool polivinílico, si- meticona, éster de sorbitana, monoestearato de glicerila, éteres de po- lixialquileno de alquila, poloxâmero, ésteres de ácido graxo de polieti- leno sorbitana e misturas dos mesmos.

[000156] (20). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (19) acima, em que a tira de filme oral compreende pelo menos um componente auxiliar selecionado entre bioadesivos para ligação na mucosa, agentes de tamponamento para controle adicional do pH, agentes corantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, cargas, intensificadores da permeação, plastificantes e conservantes microbianos.

[000157] (21). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (20) acima, em que a dita tira de filme oral compreende cetoprofeno como ingrediente farmacêutico ativo, colestirami- na como a resina de troca de ânion, um agente alcalino e agentes de mascaramento de sabor secundários que compreendem um agente de bloqueio de receptor de sabor, um agente que fornece uma sensação refrescante, pelo menos dois edulcorantes e um ou mais agentes fla- vorizantes.

[000158] (22). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (21) acima, em que a dita tira de filme oral compreende cetoprofeno como ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade que varia entre cerca de 10 a 50% em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[000159] (23). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (22) acima, em que a dita tira de filme oral compreende pelo menos uma resina de troca de ânion em uma quantidade que varia entre cerca de 12 a 50% em peso com base no peso seco da tira de filme oral.

[000160] (24). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (23) acima, em que a dita tira de filme oral compreende um agente que bloqueia o receptor em uma quantidade que varia entre cerca de 0,17 a 6,5% com base no peso seco da tira de filme oral.

[000161] (25). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (24) acima, em que a dita tira de filme oral compreende um agente que fornece sensação refrescante em uma quantidade que varia entre cerca de 0,7 a 3,0% com base no peso seco da tira de filme oral.

[000162] (26). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (25) acima, em que a dita tira de filme oral compreende uma composição edulcorante que compreende pelo menos dois edulcorantes em uma quantidade que varia entre cerca de 0,25 a 3,0% com base no peso seco da tira de filme oral.

[000163] (27). Uma tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (26) acima, em que a dita tira de filme oral compreende um ou mais agentes flavorizantes em uma quantidade que varia entre cerca de 0,3 a 4,5% com base no peso seco da tira de filme oral.

[000164] (28). Um método de preparação de uma tira de filme oral comestível como em um ou mais de (1) a (27) acima, compreendendo dissolver ou suspender uma quantidade clinicamente eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo ácido em um solvente farmaco- logicamente aprovado para formar uma solução de ingrediente ativo; opcionalmente ajustar o pH da solução de ingrediente ativo para um pH entre 5,0 a 10,0; introduzir pelo menos uma resina de troca de ânion na solução de ingrediente ativo com o pH opcionalmente ajustado; misturar a solução de ingrediente ativo/resina de troca de ânion com um ou mais polímeros solúveis em água ou miscíveis em água para produzir uma composição que forma filme; opcionalmente incorporar um ou mais excipientes selecionados entre agentes refrescantes, emulsificantes, agentes flavorizan- tes, edulcorantes, bloqueadores do receptor de sabor e excipientes auxiliares, opcionalmente sonicar e/ou submeter ao vácuo a composição que forma filme para remover o ar capturado; revestir, extrusar ou fundir a composição que forma filme opcionalmente desaerada sobre o substrato fundido para formar um filme úmido; e secar o filme úmido fundido, extrudado ou revestido; remover o filme seco a partir do substrato fundido; e cortar o filme seco em tiras de filme oral individuais.

[000165] (29). Um método de administração de uma tira de filme oral compreendendo aplicar uma dosagem de tira de filme oral comestível como descrita em um ou mais de (1) a (28) acima à cavidade oral de um paciente, opcionalmente através de um mucoadesivo e permitir que a dosagem dissolva para subsequente absorção no trato GI do paciente.

[000166] (30). Um filme oral comestível compreendendo pelo menos um polímero que forma filme dispersível em água ou que se desintegre na água, um ingrediente farmacêutico ativo básico e pelo menos uma resina de troca de cátion como um agente de mascaramento de sabor primário, um agente ácido comestível opcional, e um ou mais agentes que mascaram o sabor opcionais se-cundários.

[000167] Como usado aqui e nas reivindicações em anexo, a expressão "um/uma" como um artigo pode denotar o singular ou o plural.

Claims

1. Tira de filme oral comestível, caracterizada pelo fato de que compreende cetoprofeno na concentração de 10 a 50% em peso; um polímero formador de filme dispersível em água ou que se desintegre em água selecionado dentre 10 a 40% hidroxipropilme- tilcelulose e 7 a 40% de carboximetilcelulose ou suas misturas, colestiramina em uma concentração de 12 a 50%; óleo de rícino hidrogenado na concentração de 0,17 a 6,5%, em que a referida tira compreende ainda um agente alcalino comestível em uma quantidade de 1,5 a 10% em peso, com base no peso seco da tira de filme oral, em que o referido agente alcalino comestível é selecionado dentre hidróxidos, bicarbonatos comestíveis, carbonatos comestíveis, aminoácidos básicos, tampões e misturas dos mesmos para que o pH fique entre 5,0 e 10,0.

2. Tira de filme oral comestível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita tira compreende ainda um ou mais agentes de mascaramento de sabor secundários.

3. Tira de filme oral comestível de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os agentes de mascaramento de sabor secundários são selecionados entre um ou mais dentre edulco- rante(s), agente(s) flavorizante(s), agente(s) que dão uma sensação refrescante e bloqueadore(s) do receptor do sabor.

4. Tira de filme oral comestível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita tira de filme oral compreende agentes de mascaramento de sabor secundários que compreendem um agente de bloqueio de receptor de sabor, um agente que fornece uma sensação refrescante, pelo menos dois edulcorantes e um ou mais agentes flavorizantes.

5. Tira de filme oral comestível de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que a dita tira de filme oral compreende um agente que fornece sensação refrescante em uma quantidade que varia entre 0,7 e 3,0% com base no peso seco da tira de filme oral.

6. Tira de filme oral comestível de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de que a dita tira de filme oral compreende uma composição edulcorante que compreende pelo menos dois edulcorantes em uma quantidade que varia entre 0,25 e 3,0% com base no peso seco da tira de filme oral.

7. Tira de filme oral comestível de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de que a dita tira de filme oral compreende um ou mais agentes flavorizantes em uma quantidade que varia entre 0,3 e 4,5% com base no peso seco da tira de filme oral.

8. Método de preparação de uma tira de filme oral comestível, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende dissolver ou suspender uma quantidade clinicamente eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo ácido em um solvente farmaco- logicamente aprovado para formar uma solução de ingrediente ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo ácido é o cetoprofeno; ajustar o pH da solução de ingrediente ativo para um pH entre 5,0 a 10,0 pelo uso de um agente alcalino comestível que é selecionado dentre hidróxidos, bicarbonatos comestíveis, carbonatos comestíveis, aminoácidos básicos, tampões e misturas dos mesmos; introduzir colestiramina na solução de ingrediente ativo com o pH ajustado; misturar a solução de ingrediente ativo/colestiramina com um ou mais polímeros solúveis em água ou miscíveis em água selecionado dentre 10 a 40% hidroxipropilmetilcelulose e 7 a 40% de carbo- ximetilcelulose ou suas misturas para produzir uma composição que forma filme; incorporar óleo de rícino hidrogenado na concentração de 0,17 a 6,5%, opcionalmente incorporar um ou mais excipientes selecionados dentre agentes refrescantes, emulsificantes, agentes flavorizan- tes, edulcorantes, e excipientes auxiliares, opcionalmente sonicar e/ou submeter ao vácuo a composição que forma filme para remover o ar capturado; revestir, extrusar ou moldar a composição que forma filme opcionalmente desaerada sobre o substrato fundido para formar um filme úmido; secar o filme úmido revestido, extrusado ou moldado; remover o filme seco do substrato do molde; e cortar o filme seco em tiras de filme oral individuais.