KR20110004921A - 속용성 필름형상 제제 - Google Patents

속용성 필름형상 제제 Download PDF

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KR20110004921A
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multilayer film
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가요 야스다
다다토시 오쿠보
요시히로 사와이
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규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

약물 및 가식성 고분자 물질을 함유하고, 그 필름의 파단강도가 200∼3000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도가 200∼3000g/15㎜ 이고, 또한 수붕괴시간 Y[초] 가 300초 이내이고 (Y≤300), 필름의 비표면적의 역수 [㎎/㎟] 를 X 로 한 경우 (X≥0), 수붕괴시간 Y[초]≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 필름형상 제제로서, 가식성 고분자 물질이 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 약물의 배합비율은 제제 전체에 대해 0.01∼40 중량%, 가식성 고분자 물질은 제제 전체에 대해 40∼99.99 중량% 이고, 약물을 함유하는 층 1층으로 이루어지거나, 약물을 함유하는 층의 편면 혹은 양면에 지지층을 갖는 속용성 필름형상 제제.

Description

속용성 필름형상 제제{QUICKLY SOLUBLE FILM PREPARATIONS}
본 발명은, 병의 치료나 진단에 유용한 약물을 함유하고, 물없이 복용할 수 있는 구강내 용해형의 필름형상 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명 제제는 약물 및 가식성(可食性) 고분자 물질을 함유하고, 구강내에 투여되면 구강내의 수분에 의해 신속하게 (대략 60초 이내) 용해되는 구강내 용해형의 필름형상 제제에 관한 것이다.
종래, 구강내에 투여되는 제형으로는, 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐제, 환약, 트로치정, 물약, 구강내 점막첩부형 제제를 포함시켜 구강내 용해형 제제 등이 있고, 이 중 정제가 가장 널리 이용되고 있으나, 캡슐제, 물약 등도 널리 이용되고 있다.
그리고, 구강내 용해형의 제제에 대해서는, 이하와 같은 것이 일반적으로 알려져 있다. (1) 부형제, 가소제 및 결합제를 배합하여 이루어지는 시트형상 가식성 성형물로 이루어지는 것으로, 부형제, 가소제, 결합제의 식품소재 및/또는 약물을 혼합하고, 이 혼합물을 스크류 압출기로부터 압출하여 얻어지는 것으로, 그 압출 두께가 0.1∼5㎜, 바람직하게는 0.5∼3㎜ 인 제제 (예컨대 특허문헌 1 참조). (2) 20∼60 중량% 의 필름 형성제와, 2∼40 중량% 의 겔 형성제와, 0.1∼35 중량% 의 활성물질과, 또한 40 중량% 미만의 불활성 충전제를 갖는 물질을 캐리어 상에 실시하거나, 또는 서포트 없이 경구투여 또는 섭취하는 의약, 과자, 그 외의 식료, 화장료 등의 시트 형상의 개개에 투여되는 투여형성물로 이루어지고, 물질의 양의 두께는 0.003∼4㎜, 바람직하게는 20∼400㎛, 특히 70∼150㎛ 이고, 제법으로는 스프레드 혹은 압출한 것으로, 그리고 10분 이내에 입안에서 완전히 분해되는 것인 제제 (예컨대 특허문헌 2 참조). (3) 작용물질 및/또는 분리제를 녹이거나 내지는 현탁시켜, 포일 형성제 및 경우에 따라 충전제를 혼입하고, 경우에 따라 균질화하여 상기 용액 내지는 현탁액을 포일 형성기 위에 포일 형상으로 도포하고, 도포물의 건조에 의해 얻어지는 포일을 임의의 조각 (단위) 으로 분할함으로써 얻어지는 포일 형상의 약제로서, 건조 포일의 두께는 약 0.1∼2㎜, 유리하게는 0.07∼0.3㎜ 인 제제 (예컨대 특허문헌 3 참조) 등이 알려져 있다.
*종래기술
[특허문헌 1]
일본 공개특허공보 평10-179045호 (제2페이지 좌란 및 제3페이지 우란 [0016] 항),
[특허문헌 2]
일본 공개특허공보 평7-100186호 (제2페이지 및 제4페이지 우란 [0035] 항),
[특허문헌 3]
일본 공개특허공보 소51-29218 호 (제1페이지 및 제3페이지)
상기 구강내 용해형 제제인 특허문헌 1 (일본 공개특허공보 평10-179045호) 의 것은 압출 성형된 것이므로, 그 실시예에 있는 바와 같이 단축 스크류 압축기에 의해 제조되고, 필름 두께는 1㎜ 혹은 2㎜ 로서 두꺼워지고, 용해에는 시간이 걸려 구강내에서 60초 이내에 용해되는 것은 무리인 것으로 생각된다. 그리고 이 두께에서는 제제로서 이물감이 느껴진다.
이 제제는 스크류 압출기로 제조하는 것이지만, 스크류 압출기로 제조한 제제는, 반드시 블로킹 방지제 (이 인용예에서는 전분) 를 필요로 한다 (블로킹 방지제를 사용하지 않으면 제품끼리 부착됨). 이것은 소량의 물로 용이하게 제제를 용해시키기 위해 사용되는 고분자의 특성에 기인하는 것으로 생각되는데, 공정수를 늘려 비용이 상승될 우려가 있다. 또 특히 의약품이나 그 외 진단약을 함유한 제제의 경우 그 시각적 가치는 중요하지만, 블로킹제에 의해 이것을 저하시킬 가능성이 있다.
또, 여기에서 스크류 압출기로 제조한 제제는, 비교적 저온 (20℃) 에서 12시간 에이징을 실행한다. 이 제조법의 경우, 건조 공정을 필요로 하지 않기 때문에 열안정성이 낮은 소재를 사용할 수 있다는 이점은 있으나, 12시간으로 매우 긴 시간이 걸리므로 제조효율도 나쁘다.
상기 특허문헌 2 (일본 공개특허공보 평7-100186호) 의 것은 각종 방법에 의해 제조되고, 그 두께는 0.003∼4㎜ 이다. 그리고 실시예에서 의약품은 플랜저형 압출기에 의해 제조되고 있으나, 압출법의 경우는 아무래도 그 두께가 커지는 경향이 있고, 용해에 10분 걸리는 것처럼 그 용해시간이 긴 결점이 있다. 이 용해시간이 너무 길면 이물감이 지속되어 바람직하지 않다.
이 특허문헌 2 에 필름 형성제로서 열거되어 있는 것은 통상 부형제, 가소제, 붕괴제, 용해보조제 등으로 사용되는 것으로서, 필름 형성능을 갖고 있다고 말하기는 어려운 것이다. 어느 쪽인가 하면, 특허문헌 2 에서 겔 형성제로서 사용되는 것 중에 필름 형성능을 갖고 있는 고분자가 있다. 그러나 그 겔 형성제의 배합량이 적기 때문에 (특히 실시예 2 참조), 이 겔 형성제가 필름 형성능을 발휘하는 것은 아니라고 생각된다.
예컨대 이 특허문헌 2 의 실시예 2 에서 필름 형성제로서 사용되고 있는 폴리에틸렌글리콜은 실온에서 고체형상이고, 이 실온에서의 응고성에 의해 1㎜ 두께의 시트형상 형성물을 형성하고 있다. 이 시트형상 형성물은 구강내 온도 정도의 용해성을 기대할 수 있지만, 실온에서의 응고성을 이용한 것이기 때문에, 그 강도는 그다지 기대할 수 없다. 사실 이 특허문헌 2 에 기재된 바에 의하면, 제조상의 정도의 강도를 필요로 한다고 되어 있어 (단락번호 [0017]), 제제의 두께는 더욱더 두꺼워진다. 이 두께때문에 그 용해시간이 더욱 길어지는 것으로 생각된다. 게다가 실시예 2 와 같이 약물함유량이 3.75 중량%로 낮기 때문에 함유할 수 있는 약물의 종류에 제한이 있어 이용성이 부족하다.
또한 특허문헌 3 (일본 공개특허공보 소51-29218호) 의 것은, 포일을 형성하는 것으로 되어 있는 포일 형성제가 용액 또는 현탁액 중에 6∼20% 이고, 그 비율이 적다. 그리고 이 특허문헌 3 에는 필름 강도에 대한 기재는 없고, 이와 같이 적은 비율의 포일 형성제로는 형성된 필름의 파단강도나 인장강도는 작아, 제품이 약하여 취급하기 어려운 것으로 된다. 그리고 게다가 「속용성」이 있는 것도 아니다.
이상과 같이 종래의 구강내 용해형 제제는, 너무 두껍거나, 이물감이 있거나, 강도가 작고 약하거나, 약물함유량이 낮은 등의 문제점이 있었다. 이와 같은 점에서, 얇은 필름형상의 것으로 입안에서 간단하게 용해되는 이용성이 높은 제제의 출현이 요망되었다. 즉, 구강내의 수분으로 용이하게 용해되고, 약물이 신속하게 소화관 흡수나 구강점막 흡수가 이루어짐과 동시에, 필요에 따라 약물함유량을 크게 할 수 있는 구강내 용해형 필름형상 제제의 출현이 요망되었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 즉 구강내 수분으로 용이하게 용해되는 필름형상 제제를 제공하기 위해 예의 검토하였다.
즉, 속용성 필름형상 제제에 요구되는 제제특성으로서 이하의 점,
(1) 빨리 녹을 것, 즉 대략 60초 이내에 입안에서 용해가능한 것,
(2) 사용하기 쉬운 제형일 것, 즉, 복용시 제제가 파손되지 않는 강도를 유지하고 있을 것, 강도가 너무 강해 구강내에서 위화감이 발생하지 않는 것일 것, 제제가 너무 얇아 취급하기 불편한 것이 아닐 것, 및 복용하기 쉬운 제제 크기일 것,
(3) 적용되는 약제의 허용성이 넓을 것, 즉 약물함유량의 한계값이 높은 것, 약물의 물리화학적 성질에 제제가 대응할 수 있는 것,
이 필요하다는 지견을 얻었다.
그리고 (1) 을 가능하게 하기 위해서는 제제의 두께를 얇게 하면 되지만, 얇게 함으로써 (3) 의 약물함유량의 한계값이 수 밀리그램으로 적어지고, 또 얇아도 영향을 주어, (2) 도 만족하지 못하게 될 가능성이 있다.
(2) 를 가능하게 하기 위해서는, 어느 정도의 강도가 요구되므로, 강도를 유지시키기 위해 통상적으로는 고분자 물질의 배합비율을 높게 설정하거나, 중합도가 비교적 높은 고분자 물질을 사용하는데, 결과적으로 (1) 및/또는 (3) 이 만족되지 않을 가능성이 있다. 그리고 고분자가 많아지면 용해되기 어려워짐과 동시에 구강내에서 위화감이 생긴다.
그리고 (1)∼(3) 중에서도 (3) 의 함유시키는 약물의 한계값을 높게 설정할 수 있는 것이 필름형상 제제를 보급시키는 데에 중요하다. 이것을 만족시키기 위해서는, 약제의 배합비율을 높게 설정하거나, 제제 크기를 크게 하면 되지만, 약제 배합 비율을 높게 설정함으로써 강도를 유지할 수 없게 되거나, 또 제제 크기가 너무 크면 복용에 문제점이 생겨, (2) 가 만족되지 않을 가능성이 있다. 또한 제제의 두께를 두껍게 하는 것도 생각할 수 있지만, 그 결과로 (1) 이 만족되지 않게 된다.
이상의 점을 고려하여 검토를 진행한 결과, 필름의 파단강도가 200∼3,000g/Φ7㎜ (후술하는 FUDOH 레오미터에 의해 측정), 필름의 인장강도가 200∼3,000g/15㎜ (후술하는 FUDOH 레오미터에 의해 측정) 인 것이 바람직한 것을 발견하였다.
또 제제가 너무 얇아도 취급하는데에 문제점이 없는 것을 고려하면, 필름은 30㎛ 이상의 두께가 필요하고, 또 복용하기 쉬운 제제 크기인 것을 고려하면 300㎛ 이하의 두께가 바람직한 것도 발견하였다.
그리고 상기 필름의 파단강도가 200∼3,000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도가 200∼3,000g/15㎜ 인 필름형상 제제, 및 이 범위를 초과하는 것을 후술하는 실시예 및 비교예와 같이 하여 작성하고, 그 구강내 용해시간 [초] 을 Y 로 하고, 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수 [㎎/㎟] 를 X 로 하여 플롯하여 보면 놀랍게도 도 1 의 필름 제제의 구강내 용해시간과 필름의 비표면적의 역수와의 관계를 나타내는 그래프가 얻어졌다. 즉, 필름의 파단강도가 200∼3,000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도가 200∼3,000g/15㎜ 인 필름형상 제제는 그 구강내 용해시간이 전부 60초 이내이고, 본원에서 구하고 있는 속용성 필름형상 제제가 얻어졌다.
본 발명자들은 상기 조건에 대해 더욱 검토를 거듭한 결과, 상기 필름제제의 구강내 용해시간 대신에 수붕괴시간 (수붕괴성 시험에 대해서는 후술하는 바와 같음) 을 Y 로 하여 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수 [㎎/㎟] 을 X 로 하여 플롯해 본 결과, 도 2 의 필름제제의 수붕괴시간과 필름의 비표면적의 역수와의 관계를 나타내는 그래프가 얻어지고, 도 1 에서의 구강내 용해시간 60초 이내가 도 2 의 수붕괴시간 300초 이내에 상당하는 것도 발견하였다.
본 발명은 이 수붕괴시간 (Y) 이 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수 (X) 와 상관관계에 있다는, 지금까지 전혀 알려지지 않은 신규 지견에 의거하여 달성된 것으로, 이하의 점을 그 요지로 하는 것이다.
즉, 본 발명은 (1) 약물 및 가식성 고분자 물질을 함유하고, 그 필름의 파단강도가 200∼3000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도가 200∼3000g/15㎜ 이고, 또한 구강내에서 60초 이내에 녹는 속용성 필름형상 제제 ; (2) 약물 및 가식성 고분자 물질을 함유하고, 그 필름의 파단강도가 200∼3000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도가 200∼3000g/15㎜ 이고, 또한 수붕괴시간 Y[초] 가 300초 이내이고 (Y≤300), 필름의 비표면적의 역수 [㎎/㎟] 를 X 로 한 경우 (X≥0), 수붕괴시간 Y[초]≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 필름형상 제제 ; (3) 약물은 1회의 투여량이 0.001㎎∼50㎎ 의 양이도록 함유하고, 물-에탄올계 용매에 가용 혹은 분산 가능한 것인 (1) 또는 (2) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (4) 가식성 고분자 물질이 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 (1), (2) 또는 (3) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (5) 약물의 배합비율은 제제 전체에 대해 0.01∼40 중량%, 가식성 고분자 물질의 배합비율은 제제 전체에 대해 40∼99.99 중량% 인 (1), (2), (3) 또는 (4) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (6) 필름형상 제제가 약물 함유층 단층으로 이루어지는 (1), (2), (3), (4) 또는 (5) 의 속용성 필름형상 제제 ; (7) 약물함유층의 편면 혹은 양면에, 가식성 고분자 물질을 함유하는 지지층을 갖는 (1), (2), (3), (4) 또는 (5) 의 속용성 필름형상 제제 ; (8) 지지층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 그 배합비율이 50 중량% 이상이고, 약물함유층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필셀룰로오스이고, 그 배합비율이 40∼99.99 중량% 인, (1), (2), (3), (4), (5), (6) 또는 (7) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (9) 추가로 당질을 함유하는 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (10) 약물과 당질의 총합이 제제 전체에 대해 25∼40 중량% 인 (9) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; (11) 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (10) 에 기재된 속용성 필름형상 제제 ; 에 관한 것이다.
상기 (2) 에 있어서, 「수붕괴시간 Y[초] 가 300초 이내」 의 의의는 앞에 서술한 바와 같이 「구강내에서 60초 이내에 녹는다」는 의미와 동일하고, 인종, 개인차를 없애 객관성을 유지할 수 있다. 또, 수붕괴시간 Y[초]〈7500X2 (도 3 의 필름 제제의 수붕괴시간과 필름의 비표면적의 역수와의 관계를 나타내는 그래프에서의 (B) 의 영역) 에서는 필름 제제의 용해는 빠르지만, 목적으로 하는 강도를 유지할 수 없는 것이다. 본 발명의 필름 제제에 있어서는, 그 두께가 30㎛ 이상, 300㎛ 이하가 바람직하다.
파단강도가 200g/Φ7㎜ 보다 낮으면 제품이 약해져 취급하기 어려워지거나 하여 바람직하지 않다. 또, 3,000g/Φ7㎜ 이상이 되면 입에 넣을 경우, 위화감이 있어 바람직하지 않다.
인장강도가 200g/15㎜ 보다 낮으면 제품이 약해져 취급하기 어려워지거나 하여 바람직하지 않다. 또, 3,000g/15㎜ 이상이 되면 입에 넣을 경우, 위화감이 있어 바람직하지 않다.
그리고 파단강도가 3,000g/Φ7㎜ 보다 크고, 인장강도가 3,000g/15㎜ 보다 크면, 용해시간이 길어질 우려가 있어 바람직하지 않다.
상기 (3) 에 있어서, 본 발명의 하나의 필름 제제에 있어서는, 필요에 따라 50㎎ 이라는 다량의 약물을 함유할 수 있다. 예컨대 50㎎ 의 약제를 함유한 본 발명의 필름 제제의 최소 총중량이나 치수를 나타내면, 총중량으로는 125㎎ 이고 최소 치수가 28㎜×20㎜×190㎛ 로 된다.
상기 (7) 에 있어서, 필름형상 제제를 1층으로 형성하지 않고, 약물함유량의 편면 혹은 양면에, 가식성 고분자 물질을 함유하는 지지층을 형성할 수도 있다. 1층으로 약물의 배합비율을 높게 (예컨대, 25∼40 중량%) 설정하면, 강도가 필요한 강도로 되지 않는 경우가 있지만, 약물함유량의 편면 혹은 양면에, 가식성 고분자 물질을 함유하는 지지층을 형성하면, 속용성 필름형상 제제에 요구되는 제제 특성 전부를 만족시킬 수 있게 됨과 동시에, 제제끼리의 블로킹성 (부착성) 을 회피할 수 있게 되고, 나아가서는 제제의 시각적 가치를 비약적으로 향상시킬 수 있게 되기 때문에, 단순히 제제강도를 늘리는 것만의 장점뿐만 아니라, 상승적 작용을 기대할 수 있다.
상기 (8) 에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 이(易)수용성의 가식성 고분자 물질로서, 외기의 습도의 영향을 잘 받지 않고, 필름 제제로 할 경우 광택이 있고, 또한 산화티탄이나 착색료를 넣어도 강도가 비교적 잘 낮아지지 않아 지지층에 적합하다.
한편, 히드록시프로필셀룰로오스는 물로부터 100% 에탄올의 전체범위에서 가용성이고, 약물에 대해 물로부터 100% 에탄올의 넓은 범위에서 가용 범위를 선택할 수 있다는 장점이 있다.
또 바람직한 태양으로서 지지층에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 중량% 이상, 당질 10∼30% 및 가소제 5∼20%, 그리고 산화티탄 15 중량% 이하 또는 착색료 5.0% 이하를 배합, 약물층에는 히드록시프로필셀룰로오스 40∼99.99 중량% 및 약물을 필수 배합하고, 필요에 따라 당질 또는/및 가소제를 배합한다.
상기 (9) 에 있어서, 다일은 약물과 혼합시켜도 물론 상관없다. 이에 의해 수용성이나 수붕괴성이 향상된다. 특히, 당질은 약물의 성상에 영향을 주지 않는 점에서도 수용성과 수붕괴성을 향상시키는 것으로서 바람직하다. 약물층과 지지층으로 나누는 경우는, 지지층에만 함유시키거나, 지지층에 많이 함유시키는 것이 바람직하다.
상기 (11) 에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 것은, 도 3 의 그래프에서의 (A) 의 영역이 각각 해당된다. 60000X2≥수붕괴시간 Y[초]의 의의는, 약물을 비교적 많이 함유할 수 있는 영역을 나타내고, 60000X2〈Y 의 범위 (도 3 의 그래프에서의 (C) 의 영역) 이면 약물을 극히 조금밖에 함유할 수 없는 상태를 나타낸다.
본 발명의 필름형상 제제에 있어서는, 그 파단강도 및 인장강도가 상기 범위내이면, 그 두께에 대해서는 특별히 한정되지 않지만 제품의 취급 용이성이나 복용시의 위화감 등, 나아가서는 용해시간도 고려하면 30∼300㎛ 가 바람직하다.
본 발명의 필름형상 제제는 구강내에서 대략 60초 이내에 용해되고, 위화감도 적어 복용하기 쉬워 유리하다. 또, 이와 같이 단시간에 용해됨으로써, 약물은 소화관 흡수나 구강 점막 흡수가 신속하게 실행되는 것이다.
본 발명의 필름제제가 구강내에서 신속하게 (대략 60초 이내) 용해되어, 약물의 물리적 화학적 성질에 의해 소화관 흡수나 구강 점막 흡수가 이루어져, 약물의 작용이 신속하게 발현된다. 특히 타액량이 적은 고령자도 물을 마시지 않고 복용해도 구강내에서 용이하게 용해된다.
따라서 본 발명 필름제제는 정제나 캡슐제와 같은 종래의 경구제제와 동등한 약리효과를 기대할 수 있고, 또한 물없이 용이하게 복용할 수 있는 점에서 고령자나 소아에게도 안전하게 투여할 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 속용성 필름 제제는, 물을 마시지 않고 복용해도 구강내에서 용이하게 용해되기 때문에, 노인이나 소아에게도 안전하게 투여할 수 있다. 또 누운 상태에서의 복용도 용이하기 때문에, 누워 있기만 하는 노인 등도 안심하고 투여할 수 있다. 또한 본 제제는 얇은 필름형상이기 때문에 휴대하기도 유리하다. 또한 본 발명의 속용성 필름 제제는, 약물과 당질의 총합이 제제 전체에 대해 25∼40 중량%로 매우 많은 양의 약물을 함유할 수 있어, 유효 투여량이 큰 약물에 대해서도 유효하게 사용할 수 있어 유용하다.
도 1 은 본 발명의 속용성 필름 제제의 구강내 용해시간과 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수와의 관계를 나타내는 그래프이고, 도 2 는 본 발명의 속용성 필름 제제의 수붕괴시간과 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수와의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 필름 제제의 수붕괴시간과 필름의 비표면적 [㎟/㎎] 의 역수와의 관계를 나타내는 그래프에 있어서, 본 발명의 속용성 필름 제제가 충족해야하는 영역을 나타내는 그래프이다.
도 4 는 본 발명에서 사용하는 파단강도 측정장치의 사시모식도이고, 도 5 는 파단강도 측정장치에서의 파단응력용 어댑터의 일부 형상 및 크기를 나타내는 사시모식도이며, 도 6 은 파단강도 측정장치에서의 파단응력용 어댑터의 시험편 고정용 하부 플레이트 및 이 플레이트에 탑재되는 링 및 시험편의 단면형상 및 크기를 나타내는 x-x 단면도이다.
도 7 은 본 발명에서 사용하는 인장강도 측정장치의 인장강도 측정용 어댑터의 사시모식도이고, 도 8 은 상부 어댑터가 장착되어 있는 인장강도 측정장치의 검출부의 사시모식도이다.
이하에 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 필름 제제는, 약물을 함유하는 약물층 1층일 수도 있고, 또 약물층의 편면 혹은 양면에 지지층을 형성한 2층 혹은 3층일 수도 있다. 본 발명의 약물층은, 약물과 가식성 고분자 물질 및 필요에 따라 당류와 가소제 등을 함유한다. 또 지지층은 가식성 고분자 물질과 필요에 따라 당류와 가소제 등을 함유한다. 약물층 단층이거나, 약물층과 지지층의 2층 혹은 3층이더라도, 두께를 30∼300㎛ 으로 조정하고, 그것의 파단강도가 200∼3,000g/Φ7㎜, 인장강도가 200∼3,000g/15㎜ 이면 구강내에서 대략 60초 이내에 용해되어, 약물은 소화관 쪽으로 보내진다. 그리고 제제도 취급하기 쉽고, 복용시도 위화감이 없어 유리하다.
지지층의 존재 여부에 의한 차이는 지지층을 형성한 경우, 구강내에서의 높은 용해성을 유지하면서 일정한 강도를 유지하기 쉽다는 효과가 얻어진다. 또한 제제의 블로킹성을 회피할 수 있어, 제제의 시각적 가치를 향상시킬 수 있는 등을 들 수 있다.
*본 발명에서 사용되는 가식성 고분자 물질로는, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸셀룰로오스-Na(CMC-Na), 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아르긴산-Na 등을 들 수 있으나, HPC 나 HPMC 가 바람직하게 사용된다. 필요에 따라 사용되는 당류로는 말토오스, 환원맥아당 물엿, 말티톨, 에리스리톨, 자일리톨, 자당, 솔비톨 등을 들 수 있으나, 말토오스나 말티톨, 환원맥아당 물엿이 바람직하게 사용된다. 마찬가지로 필요에 따라 사용되는 가소제로는 폴리에틸렌글리콜 (PEC), 글리세린, 솔비톨 등을 들 수 있지만 PEG-400 이나 PEG-4000 이 적합하게 사용된다. 또 사카린나트륨, 아스파르템, 아세술팜칼륨, 수크라로오즈 등의 감미료도 필요에 따라 사용된다. 또한 각종 향료, 산화티탄 등의 착색제, 각종 색소 등도 물론 사용하여 상관없다.
본 발명에서 사용하는 약물은 1회의 투여량이 0.001㎎∼50㎎ 의 것이 적합하고, 물-에탄올계 용매에 가용 혹은 분산 가능한 약물이면 특별히 제한되지 않는다. 그리고 본 발명의 속용성 필름 제제는, 본래 물의 음용없이 복용할 수 있는 것이 유리한 점이므로, 그와 같은 경우에도 소화기관 등에 악영향을 주지 않는 약물이 바람직하다. 예컨대 이하와 같은 약물을 들 수 있다.
*알프라졸람, 플루디아제팜, 롤라제팜 등의 마이토나이트란키라이저, 타르타르산 졸피뎀 등의 수면제, 카벨코린, 염산메틱센 등의 항파킨슨제, 염산도네페질 등의 알츠하이머형 치매치료제, 콜히친 등의 통풍치료제, 염산크렌부테롤, 황산 살부타몰, 브롬화 수소산 페노테롤, 염산 프로카테롤 등의 기관지 확장제, 라베프라졸 Na, 파모티진, 러프티진 등의 소화성 궤양 치료제, 보그리보스 등의 당뇨병용제, 염산 인데노롤, 염산 부페트롤 등의 부정맥용제, 말레산 에나라프릴, 염산 퀴나프릴, 실라자프릴, 니페디핀, 페로디핀, 염산 베니디핀 등의 강압제, 신버스타틴 등의 고지혈증용제, 염산 티아민, 아세트산히드록시코바라민 등의 비타민제, 타크로림스 수화물 등의 면역억제제ㆍ아토피성 피부치료제, 에티닐에스트라디올ㆍ메틸에스트레노론 등의 호르몬제, 염산멜로리딘 등의 편두통 치료제, 타르타르산 인페프로질 등의 진훈제, 크로펠라스틴, 염산 크로페다놀 등의 진핵제, 염산 로페라미드 등의 지사제, 피코술파이트 Na 등의 하제, 염산 아자세트론, 염산 그라니세트론, 염산 라모세트론 등의 제토제, 메퀴다진, 염산 호모크롤시클리딘, 말레산 크롤페닐라민 등의 항히스타민제, 염산 세틸리딘, 푸마르산 에메다스틴 등의 항알레르기제, 염산 에틸모르피네, 염산 모르피네 등의 아편 알카로이드계 진통진핵제 등이다.
본 발명에서 약물의 배합비율은 제제 전체에 대해 0.01∼40 중량%, 가식성 고분자 물질은 동일하게 40∼99.99 중량%. 당류는 동일하게 0∼60 중량%, 가소제는 동일하게 0∼20 중량%, 그 외 착색제는 동일하게 0∼10 중량%, 향료는 동일하게 0∼1.0 중량% 이다. 본 발명의 필름 제제에 있어서, 지지층을 형성하는 경우, 지지층의 두께는 5∼40㎛ 전후가 바람직하고, 약물층의 두께는 15∼290㎛ 가 바람직하다. 그리고 전체 두께로는 상기와 같이 30∼300㎛ 가 바람직하고, 더욱 바람직한 두께는 35∼160㎛, 보다 바람직하게는 35∼130㎛ 이다. 약물층만의 경우에도, 약물층과 지지층으로 이루어지는 경우에도 두께가 300㎛ 를 초과하면 복용시 위화감이 있어 바람직하지 않다. 30㎛ 보다 얇으면 취급하기 어려워지고, 또 주약의 함유량도 제한되어 바람직하지 않다.
본 발명의 필름형상 제제의 필름의 파단강도, 필름의 인장강도의 측정 및 수붕괴성 시험, 구강내 용해시험에 대해서는 다음의 방법에 의해 실행하였다.
[시험방법]
1) [파단강도]
(1) 파단강도 측정장치는 레오미터 (주식회사 레오텍 제조, RT-3020D-CW 형) 를 사용하였다. 도 4 는 본 발명에서 사용하는 파단강도 측정장치의 사시모식도이고, 도 5 는 이 파단강도 측정장치의 파단응력용 어댑터의 일부 형상 및 크기를 나타내는 사시모식도이며, 도 6 은 파단응력용 어댑터의 시험편 고정용 하부 플레이트 및 이 플레이트에 탑재되는 링 및 시험편의 단면형상 및 크기를 나타내는 x-x 단면도이다. 도면 중 1 은 파단응력용 어댑터, 2 는 점성용 어댑터, 3 은 시험편용 고정 하부 플레이트, 4 는 링, 5 는 시험편, 6 은 시험편 고정용 중간 플레이트, 7 은 시험편 고정용 상부 플레이트, 8, 8' 는 고정 나사, 9 는 기판, 10, 10' 는 지주, 11 은 어댑처 고정용 나사, 12 는 시험대, 13 은 시험대 상하이동 개구부, 14 는 이동속도용 등간격 눈금, 21 은 봉형체, 22 는 구형체이다. 도 4∼도 6 에 나타내는 바와 같이 이 장치는 파단응력용 어댑터 (1) 와 시험편을 파단하는 점성용 어댑터 (2) 로 이루어진다. 파단응력용 어댑터 (1) 는, 중앙부에 직경 30㎜ 구멍이 관통하는 가로 40㎜, 세로 70㎜, 두께 5㎜ 의 그 양단부에 고정수단을 갖는 형상의 시험편 고정용 하부 플레이트 (3), 이 하부 플레이트 (3) 의 중앙의 구멍 상에 끼워지는 내경 17㎜, 두께 2㎜ 의 링 (4), 링 (4) 위의 시험편 (5 ; 30㎜×30㎜) (도 5 및 도 6 참조), 이 시험편 (5) 상에 형성되어 중앙에 내경 16㎜ 의 구멍이 뚫려 있는 시험편 고정용 중간 플레이트 (6 ; 가로 40㎜, 세로 70㎜, 두께 3㎜ 의 경질염화비닐판) 및 이 중간 플레이트 (6) 상에 놓이는 중앙에 내경 30㎜ 의 구멍이 뚫려 있는 시험편 고정용 상부 플레이트 (7 ; 가로 40㎜, 세로 70㎜, 두께 3㎜) 가 순차적으로 탑재되는 것으로 이루어지고 (도 4 참조), 이 고정용 하부 플레이트 (3) 는, 그 중앙에는, 외경 35㎜, 내경 17㎜ 의 링 (4) 이 끼워맞춰지도록, 그 표면에서 2㎜ 깊이이고, 그 직경이 35㎜ 크기인 오목부가 관통하는 직경 30㎜ 의 상부에 형성되어 있다 (도 6 참조). 이들 플레이트 (3, 6 및 7) 는 그 양단부는 고정나사 (8, 8') 로 고정되고, 기판 (9) 상에 지주 (10, 10') 로 지지되고, 어댑터 고정용 나사 (11) 로 이 기판 (9) 과 함께 시험대 (12) 에 고정되어 있다 (도 4 참조). 기판 (9) 은 가로 40㎜, 세로 80㎜, 두께 2㎜ 의 스테인리스제의 판으로, 기판 (9) 으로부터 시험편 고정용 하부 플레이트 (3) 의 표면까지의 높이는 57㎜ 이다 (도 5 참조). 또 점성용 어댑터 (2) 는 봉형체 (21) 의 선단부에 스테인리스제의 직경 7㎜ 의 구형체 (22) 가 장착된 것으로 이루어진다 (도 4 참조).
그리고 시험대 (12) 는 시험편의 파단응력 측정시에는, 도 4 에 나타내는 시험대 상하이동용 개구부 (13) 를 따라 일정한 속도로 이동하고, 시험편을 점성용 어댑터의 구체 (22) 에 의해 압압하여 파단시키고, 그 파단응력을 부속된 레코더 (도시생략) 로 기록하여 파단강도를 구한다.
(2) 측정방법
시험대에 고정된 파단응력용 어댑터 (1) 의 시험편 고정용 하부 플레이트 (3) 상에 끼워져 있는 링 (4) 상에 필름제 시험편 (5 ; 30㎜×30㎜) 을 얹고, 그 위에 중앙에 내경 16㎜ 의 구멍이 뚫려 있는 시험편 고정용 중간 플레이트 (6 ; 가로 40㎜, 세로 70㎜, 두께 3㎜ 인 경질염화비닐판) 로 위에서부터 누르고, 다시 그 위에 중앙에 내경 30㎜ 구멍이 뚫려 있는 금속제 시험편 고정용 상부 플레이트 (7 ; 가로 40㎜, 세로 70㎜, 두께 3㎜) 로 이 시험편 (5) 을 누르고, 이들 겹쳐진 플레이트의 이 상부 플레이트 (7) 의 양단에 설치되어 있는 고정나사 (8, 8') 를 조여 시험편 (5) 을 고정하였다. 이어서 파단응력용 어댑터 (1) 가 고정되어 있는 시험대 (12) 를 10㎝/min 의 속도로 시험대 상하이동 개구부 (13) 를 따라 상승시키고, 점성용 어댑터 (2) 의 구형체 (22) 로 이 시험편 (5) 을 파단하였다. 그 파단응력을 부속된 레코더로 기록하고, 3회의 평균값을 구하여, 그것을 파단강도로 하였다. 결과는 표 7 에 나타낸다.
2) [인장강도]
(1) 인장강도 측정장치는 레오미터 (주식회사 레오텍 제조, RT-3020D-CW형) 를 사용하였다. 도 7 은 본 발명에서 사용하는 인장강도 측정장치의 인장강도 측정용 어댑터의 사시모식도이고, 도 8 은 상부 어댑터가 장착되어 있는 인장강도 측정장치의 검출부의 사시모식도이다. 도면 중 31 은 인장강도 측정용 어댑터, 32 는 시험편 고정용 상부 어댑터, 33 은 시험편 고정용 하부 어댑터, 34 는 시험편, 35 는 상부 어댑터 장착부, 36 은 시험대, 37 은 상부 어댑터 고정 나사, 38 은 하부 어댑터 고정 나사, 39 는 시험대 상하이동 개구부, 40 은 이동속도용 등간격 눈금, 41 은 검출부, 42 는 지침 조조정 손잡이, 43 은 지침 미조정 손잡이이다.
본 발명에서 사용한 인장강도 측정장치의 인장강도 측정용 어댑터 (31) 는, 도 7 및 도 8 에 나타내는 바와 같이 시험편 고정용 상부 어댑터 (32) 가 상부 어댑터 장착부 (35) 를 통해 검출부 (41) 에 장착되고, 하부에 시험대 (36) 상에 시험편 고정용 하부 어댑터 (33) 가 장착된 것으로 이루어지고, 시험편 (34) 를 상부 및 하부 어댑터 사이에 일정한 길이로 고정하고, 시험대를 하부로 하강시켜 시험편을 절단하여, 시험편의 최대 장력을 측정한다. 시험편 고정용 상부 어댑처 (32) 는 상하로 이동할 수 있고, 시험편을 원하는 길이의 위치에서 고정나사 (37) 를 조여 고정한다. 시험편 고정용 하부 어댑터 (33) 는 시험대를 상하로 이동할 수 있고, 시험편을 고정 및 절단할 수 있도록 되어 있고, 시험편은 시험편 고정용 상부 어댑터 (32) 와 상기 하부 어댑터 (33) 와의 사이의 길이가 7㎝ 가 되도록 그 위치를 조정하여 고정나사 (38) 로 고정한다. 시험대 (36) 는 시험대 상하이동 개구부 (39) 를 따라 상하로 이동하고, 시험편의 인장강도의 측정에 있어서는 하방으로 일정속도 (6㎝/min) 로 이동시킨다. 이동용 개구부 (39) 에는 그 이동속도용의 등간격 눈금 (40) 에 새겨져 있다.
도 8 에 나타내는 바와 같이 시험편 고정용 상부 어댑터 장착부 (35) 는 추가로 검출부 (41) 가 설치되어 있다. 이 검출부 (41) 는 인장강도를 검출하기 위한 것으로, 시험편이 절단되었을 때의 인장강도를 검출 기록하여, 측정값을 산출한다. 검출부 (41) 에는 지침 조조정 손잡이 (42) 및 지침 미조정 손잡이 (43) 가 설치되어 있고, 이것은 인장강도 측정시에 최초의 값을 0 으로 조정하기 위한 것이다. 상, 하의 어댑터 (32, 33) 의 크기는 가로 30㎜, 세로 30㎜, 높이 30㎜ 의 것이다.
(2) 측정방법
시험편 고정용 상부 어댑터 (32) 에 15×100㎜ 로 절단한 시험편 (34) 을 위로부터 1.5㎝ 의 부분에서 고정하고, 다음에 시험대를 상방향으로 이동시켜 시험편 고정용 하부 어댑터 (33) 에, 상부 어댑터 (32) 에 고정되어 있는 시험편 (34) 의 길이가 7㎝ 가 되도록 조정하여, 이 시험편의 하부를 고정한다. 이어서 시험대 (36) 를 6㎝/min 의 속도로 하강시켜, 시험편 (34) 을 절단한다. 시험편 (34) 의 절단에 이르기까지의 최대 인장력을 부속하는 레코더로 기록하여 측정값을 구하였다. 3회의 시험측정의 평균값을 구하여 이것을 인장강도로 하였다. 결과를 표 7 에 나타내었다.
3) [수붕괴성 시험]
필름 제제 시험편의 네모서리에 유성 매직으로 점을 찍는다. 미리 25℃ 로 가온한 정제수 400㎖ 를 시험액으로 하고 500㎖ 용 비이커에 넣고, 교반자를 넣어 100rpm 으로 교반한다. 그리고 25℃±1℃ 로 유지한 상태의 시험액에, 교반하에서 상기 필름 제제 시험편을 띄워, 미리 네모서리에 찍은 유성매직의 점이 분산될 때까지의 시간을 측정하였다. 시험은 5회 실행되고, 결과는 5회의 평균값을 구하였다. 결과는 표 7 에 나타낸다.
4) 본 발명 필름 제제의 구강내에서의 용해성은 60초 이내이다. 용해성은 하기와 같이 측정하였다.
본 발명 필름 제제를 건강한 성인의 구강내에 물없이 넣어, 필름 제제가 구강내의 타액만으로 완전히 붕괴분산될 때까지의 시간을 측정하였다. 시험은 2회 실행하고, 그 평균값을 산출하였다.
본 발명의 필름 제제에 대해서는 특별히 용해성에 대해 규정이 있는 것은 아니지만, 약효의 발현이나 위화감의 문제 등 여러 조건을 고려하면 60초 이내인 것이 적절하다.
본 발명의 속용성 필름 제제는 이하와 같은 방법으로 제조된다.
(1) 약물층만 (1층) 인 경우
적량의 용매 (물-에탄올계 용매) 에 약물, 가식성 고분자 물질, 필요에 따라 당류나 가소제를, 추가로 필요에 따라 감미료나 착색제를 첨가하여 교반 용해하고, 폴리에스테르 등의 박리 필름 상에 전연하고 건조시켜 필름을 얻어, 이것을 적절한 크기로 펀칭하여 제품으로 한다. 또한 약물이 용매에 용해되는 것이 아니라 분산되는 것일 때에는, 약물을 먼저 용매중에 분산시킨 후 가식성 고분자 물질을 첨가하면 된다.
(2) 약물층과 그 편면에 지지층을 적층 (2층) 한 경우
적량의 용매 (물-에탄올계 용매) 에 가식성 고분자 물질, 필요에 따라 당류나 가소제를, 추가로 필요에 따라 착색제 (예컨대 산화티탄) 등을 첨가하여 교반 용해 혹은 분산하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 적량의 용매 (물-에탄올계 용매) 에 약물, 가식성 고분자 물질, 필요에 따라 당류나 가소제, 또한 감미료, 향료 등을 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 등의 박리 필름 상에 전연 건조시켜 적절한 두께의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을, 지지층을 포함한 두께가 원하는 값이 되도록 전연 건조시켜 필름으로 한다. 이것을 적절한 크기로 펀칭하여 제품으로 한다.
(3) 약물층과 그 양면에 지지층을 적층 (3층) 한 경우
(2) 와 동일하게 지지층 용액과 약물층 용액을 준비하여, 상기와 마찬가지로 2층의 필름을 만든다. 지지층이 없는 약물층면에 지지층 용액을 전연 건조시켜 원하는 두께의 필름으로 한다. 이 필름을 적절한 크기로 펀칭하여 제품으로 한다.
이하에 실시예를 나타내는데 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1
적량의 에탄올/물 혼합용매에 말레산 크롤페닐라민 30.0 중량부, 환원맥아당 물엿 10.0 중량부 및 HPMC 60.0 중량부를 이 순서로 첨가하여 교반 용해하고, 탈기 후 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 74.2㎛ 의 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 2
적량의 에탄올/물 혼합용매에 염산티아민 15.0 중량부, 폴리에틸렌글리콜 15.0 중량부 및 HPMC 70.0 중량부를 이 순서로 첨가하여 교반 용해하고, 탈기 후 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 61.8㎛ 의 필름을 제조하였다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제를 얻었다.
실시예 3∼5
표 1 의 처방에서 실시예 2 와 동일하게 하여 속용성 필름 제제를 얻었다.
Figure pat00001
실시예 6
적량의 에탄올/물 혼합용매에 염산티아민 20.0 중량부, 환원맥아당 물엿 10.0 중량부 및 HPMC 70.0 중량부를 이 순서로 첨가하여 교반 용해하고, 탈기 후 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 80.8㎛ 의 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 7∼10
표 2 의 처방에서 실시예 6 과 동일하게 하여 속용성 필름 제제로 하였다.
Figure pat00002
실시예 11
적량의 에탄올/물 혼합용매에 환원맥아당 물엿 20.0 중량부를 첨가하여 교반 용해한 후, 산화티탄 10.0 중량부를 첨가하여 교반 분산시키고, 다시 HPMC 70.0 중량부를 첨가하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 적량의 에탄올/물 혼합용매에 말레산크롤페닐라민 50.0 중량부, 및 HPC 50.0 중량부를 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 약 15㎛ 의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 45㎛ 의 필름으로 한다. 마지막에 그 위에 지지층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 15㎛ 의 필름으로 한다. 이와 같이 적층하여 전체적으로 74.6㎛ 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 12∼14
표 3 의 처방에서 실시예 11 과 동일한 방법으로 속용성 필름 제제로 하였다.
Figure pat00003
실시예 15
적량의 에탄올/물 혼합용매에 환원맥아당 물엿 10.0 중량부 및 PEG 5 중량부를 첨가하여 교반 용해한 후, 산화티탄 15.0 중량부를 첨가하여 교반 분산시키고, 다시 HPMC 70.0 중량부를 첨가하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 적량의 에탄올/물 혼합용매에 말레산크롤페닐라민 50.0 중량부, 및 HPC 50.0 중량부를 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 약 16㎛ 의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 50㎛ 의 필름으로 한다. 마지막에 그 위에 지지층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 16㎛ 의 필름으로 한다. 이와 같이 적층하여 전체적으로 81.4㎛ 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 16∼19
표 4 의 처방으로 실시예 15 와 동일한 방법으로 속용성 필름 제제로 하였다.
Figure pat00004
실시예 20
적량의 에탄올/물 혼합용매에 환원맥아당 물엿 10.0 중량부 및 PEG 5.0 중량부를 첨가하여 교반 용해한 후, 산화티탄 15.0 중량부와 HPMC 70.0 중량부를 첨가하여 교반 분산하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 적량의 에탄올/물 혼합용매에 말레산 크롤페닐라민 50.0 중량부, PEG 10.0 중량부 및 HPC 40.0 중량부를 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 약 11㎛ 의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 60㎛ 의 필름으로 한다. 마지막에 그 위에 지지층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 11㎛ 의 필름으로 한다. 이와 같이 적층하여 전체적으로 82㎛ 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 21∼23
표 5 의 처방으로 실시예 20 과 동일한 방법으로 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 24
적량의 에탄올/물 혼합용매에 말레산크롤페닐라민 5.0 중량부, 에리스리톨 35.0 중량부, 사카린나트륨 0.3 중량부, 1-멘톨 0.3 중량부 및 향료 0.1 중량부를 첨가하여 교반 용해하고, 추가로 HPC 59.3 중량부를 첨가하여 탈기시킨 후, 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 34.2㎛ 의 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 25
적량의 에탄올/물 혼합용매에 말티톨 10.0 중량부 및 PEG 5.0 중량부를 첨가하여 교반 용해한 후, 산화티탄 15.0 중량부 및 HPMC 70.0 중량부를 첨가하여 교반 분산하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 에탄올/물 혼합 적량의 용매에 말레산 크롤페닐라민 5.0 중량부, 말토오스 35.0 중량부, 사카린나트륨 0.3 중량부, 1-멘톨 0.3 중량부, 향료 0.16 중량부 및 HPC 59.24 중량부를 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 약 17㎛ 의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 26㎛ 의 필름으로 한다. 이와 같이 적층하여 전체 43.2㎛ 의 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 26
적량의 에탄올/물 혼합용매에 환원맥아당 물엿 10.0 중량부, 및 PEG 5.0 중량부를 첨가하여 교반 용해한 후, 산화티탄 15.0 중량부 및 HPMC 70.0 중량부를 첨가하여 교반 분산하여 지지층 용액으로 한다. 별도로 에탄올/물 혼합 적량의 용매에 말레산 크롤페닐라민 5.0 중량부, 말토오스 35.0 중량부, 사카린나트륨 0.5 중량부, 1-멘톨 0.3 중량부, 향료 0.16 중량부 및 HPC 59.04 중량부를 첨가하여 교반 용해하여 약물층 용액으로 한다. 다음에 지지층 용액을 폴리에스테르 박리 필름 상에 전연 건조시켜 두께 약 18㎛ 의 필름으로 한다. 그 위에 약물층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 50㎛ 의 필름으로 한다. 마지막에 그 위에 지지층 용액을 전연 건조시켜 두께 약 18㎛ 의 필름으로 한다. 이와 같이 적층하여 전체 85.3㎛ 의 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 1변 16㎜ 의 정사각형으로 펀칭하여, 속용성 필름 제제로 하였다.
실시예 27∼30 및 비교예 1∼4
실시예 26 과 동일한 처방으로 약물층을 표 6 의 두께가 되도록 적층한 후, 지지층을 적층하고, 전체적으로 두께가 각각 다른 필름을 얻었다. 얻어진 필름을 14×20㎜ 의 직사각형으로 펀칭하여 속용성 필름 제제로 하였다.
Figure pat00006
표 7 에 실시예 및 비교예의 필름형상 제제의 각각의 두께에서의 파단강도, 인장강도, 구강내 붕괴시간 및 수붕괴시간을 나타냄과 동시에, 그 때의 필름형상 제제의 비표면적의 역수를 나타낸다.
Figure pat00007
발명의 효과
본발명의 속용성 필름 제제는 물을 마시지 않고 복용해도 구강내에서 용이하게 용해되기 때문에, 노인이나 소아에게도 안전하게 투여할 수 있다. 또 누운 상태에서의 복용도 용이하기 때문에, 누워 있기만 하는 노인 등도 안심하고 투여할 수 있다. 또한 본 제제는 얇은 필름형상이기 때문에 휴대하기도 유리하다. 또한 본 발명의 속용성 필름 제제는, 약물과 당질의 총합이 제제 전체에 대해 25∼40 중량%로 상당히 다량의 약물을 함유할 수 있어, 유효 투여량이 큰 약물에 대해서도 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명의 속용성 필름 제제는 도포에 의해 제조되는 것으로, 종래의 압출 성형의 것과 같이 활택제의 첨가나, 시트형상 형성물의 표면에 블로킹 방지를 위해, 분당, 전분 등을 뿌리거나, 당의 등의 표면을 코팅할 필요도 없고, 실온 20℃, 습도 50% 에서의 12시간 에이징 등의 필요가 없기 때문에, 이들 활택젝 제제에 미치는 영향을 우려할 필요가 없고, 그 제조조작이 매우 간단하며 또 비용면에서도 유리하다.
또, 본 발명의 도포에 의한 것, 특히 제제의 양면에 지지층을 갖는 것은, 블로킹성을 충분히 회피할 수 있어, 나아가서는 제제의 시각적 가치를 비약적으로 향상시킬 수 있다.
본 발명의 도포에 의한 것은, 건조 공정을 필요로 하지만 그 건조시간은 대표적인 것으로 60℃, 5분이고, 이 경우이면 열안정성이 낮은 소재의 사용도 가능하고, 12시간이라는 매우 긴 에이징 행정을 실행하지 않고 제제를 얻을 수 있다.
본 발명 필름형상 제제는, 필름 형성제로서 가식성 고분자 물질 (HPC 나 HPMC 등) 을 사용하고 있으나, 이들 가식성 고분자 물질은, 필름 형성능을 충분히 갖고 있고, 또한 본 발명 필름형상 제제는 적절한 강도를 갖고 있기 때문에, 특별히 제제를 두껍게 할 필요도 없어 신속하게 (대략 60초) 구강내에서 용해될 수 있다. 그리고 본 발명 필름형상 제제의 파단강도는 200∼3000g/Φ7㎜, 필름의 인장강도는 200∼3000g/15㎜ 이지만, 이 범위내에서는 제품은 약해지지 않고, 입에 머금은 경우 위화감이 없이 사용할 수 있다.
1 : 파단응력용 어댑터
2 : 점성용 어댑터
3 : 시험편 고정용 하부 플레이트
4 : 링
5 : 시험편
6 : 시험편 고정용 중간 플레이트
7 : 시험편 고정용 상부 플레이트
8, 8' : 고정 나사
9 : 기판
10, 10': 지주
11 : 어댑터 고정용 나사
12 : 시험대
13 : 시험대 상하이동 개구부
14 : 이동속도용 등간격 눈금
21 : 봉형체
22 : 구형체
31 : 인장강도 측정장치의 인장강도 측정용 어댑터
32 : 시험편 고정용 상부 어댑터
33 : 시험편 고정용 하부 어댑터
34 : 시험편
35 : 상부 어댑터 장착부
36 : 시험대
37 : 상부 어댑터 고정 나사
38 : 하부 어댑터 고정 나사
39 : 시험대 상하이동 개구부
40 : 이동속도용 등간격 눈금
41 : 검출부
42 : 지침 조(粗)조정 손잡이
43 : 지침 미(微)조정 손잡이

Claims (15)

  1. 약물 및 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈인 가식성 고분자 물질로부터 에탄올-물 혼합 용매를 사용하여 제조한 약물 함유 필름층을 갖는 필름 제제로서,
    그 약물 함유 필름층의 파단강도가 200∼3000g/Φ7㎜, 인장강도가 200∼3000g/15㎜ 이고, 또한 구강내에서 60초 이내에 녹는 것이며,
    약물의 배합비율은 제제 전체에 대해 0.01∼40 중량%, 가식성 고분자 물질의 배합비율은 제제 전체에 대해 40∼99.99 중량% 이고,
    그 약물 함유 필름층의 편면 혹은 양면에, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 가식성 고분자 물질로부터 에탄올-물 혼합 용매를 사용하여 제조한 필름으로 이루어진 지지층을 갖는 속용성 다층 필름형상 제제.
  2. 약물 및 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈인 가식성 고분자 물질로부터 에탄올-물 혼합 용매를 사용하여 제조한 약물 함유 필름층을 갖는 필름 제제로서,
    그 약물 함유 필름층의 파단강도가 200∼3000g/Φ7㎜, 인장강도가 200∼3000g/15㎜ 이고, 또한 수붕괴시간 Y [초]가 300초 이내, 즉 Y≤300 이고, 필름의 비표면적의 역수 [㎎/㎟] 를 X 로 한 경우 X≥0, 수붕괴시간 Y[초]≥7500X2 의 관계에 있으며,
    약물의 배합비율은 제제 전체에 대해 0.01∼40 중량%, 가식성 고분자 물질의 배합비율은 제제 전체에 대해 40∼99.99 중량% 이고,
    그 약물 함유 필름층의 편면 혹은 양면에, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 가식성 고분자 물질로부터 에탄올-물 혼합 용매를 사용하여 제조한 필름으로 이루어진 지지층을 갖는 속용성 다층 필름형상 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 지지층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 그 배합비율이 50 중량% 이상이고, 약물함유 필름층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필셀룰로오스이고, 그 배합비율이 40∼99.99 중량% 인 속용성 다층 필름형상 제제.
  4. 제 2 항에 있어서, 지지층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 그 배합비율이 50 중량% 이상이고, 약물함유 필름층의 가식성 고분자 물질은 히드록시프로필셀룰로오스이고, 그 배합비율이 40∼99.99 중량% 인 속용성 다층 필름형상 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은, 1회의 투여량이 0.001∼50㎎ 의 양이도록 함유하고, 물-에탄올계 용매에 가용 혹은 분산 가능한 것인 속용성 다층 필름형상 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 당질을 함유하는 속용성 다층 필름형상 제제.
  7. 제 5 항에 있어서, 추가로 당질을 함유하는 속용성 다층 필름형상 제제.
  8. 제 6 항에 있어서, 약물과 당질의 총합이, 제제 전체에 대해 25∼40 중량% 인 속용성 다층 필름형상 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 약물과 당질의 총합이, 제제 전체에 대해 25∼40 중량% 인 속용성 다층 필름형상 제제.
  10. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
  11. 제 5 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
  12. 제 6 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
  13. 제 7 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
  14. 제 8 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
  15. 제 9 항에 있어서, 수붕괴시간 Y[초] 가 60000X2≥Y≥7500X2 의 관계에 있는 속용성 다층 필름형상 제제.
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