JP5624472B2

JP5624472B2 - ロペラミド塩酸塩含有フィルム製剤

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Publication number: JP5624472B2
Application number: JP2010526532A
Authority: JP
Inventors: 努粟村; 久信西川; 稲木　敏男; 敏男稲木
Original assignee: Kowa Co Ltd; Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd; Kyukyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-08-25
Filing date: 2009-08-25
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2029-08-25
Also published as: AU2009285467A1; AU2009285467B2; EP2324833B1; MY163111A; EP2324833A4; JPWO2010023874A1; EP2324833A1; KR20110044763A; CN102131507A; KR101866189B1; WO2010023874A1; TW201012487A; TWI513478B; CN102131507B; US20110159058A1

Description

本発明は、ロペラミド塩酸塩の苦味がマスキングされたフィルム製剤及びその製造方法、並びにロペラミド塩酸塩を含有するフィルム製剤の苦味のマスキング方法に関する。

ロペラミド塩酸塩は止瀉薬として広く使用されている。ロペラミド塩酸塩含有製剤として、例えば、通勤中や会議中などの水を服用することが困難な場所での急な下痢に襲われたときでも服用可能な製剤が既に販売されている。しかしながら、ロペラミド塩酸塩は苦味が極めて強いため、その服用感に問題があった。

このような苦味をマスキングする方法として、例えば、特許文献１−５には、苦味を有する薬物とともに甘味料や界面活性剤等を含有せしめることが提案されている。しかしながら、これら公知技術のいずれにおいても、ロペラミド塩酸塩を含有したフィルム製剤の苦味のマスキングについて示唆ないし教示はなされていない。

また、薬物の苦味のマスキング方法として、口中溶解型又は咀嚼型の固形内服医薬組成物中に苦味を有する薬物と、０．１〜２．２５重量％のメントールとを含有せしめることが提案されている（特許文献６）。しかしながら、剤形として錠剤のみが実質的に開示されているに過ぎず、ロペラミド塩酸塩を含有したフィルム製剤の苦味のマスキングについて示唆ないし教示はない。

特開平５−１１７１４９号公報特開平９−３０９６９号公報特開平９−３２３９３１号公報特開平１０−１０１５８２号公報特開平１１−３５４５０号公報特開２０００−９５７０７号公報

本発明の課題は、ロペラミド塩酸塩の苦味がマスキングされたフィルム製剤を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、ロペラミド塩酸塩と特定成分を含有する薬物含有層の両側に、特定成分を含有するコーティング層を積層したフィルム製剤とすることにより、顕著なロペラミド塩酸塩の苦味のマスキングが認められることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ロペラミド塩酸塩、テルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、テルペン類は含有しない）が積層されていることを特徴とするフィルム製剤を提供するものである。

本発明はまた、ロペラミド塩酸塩を含有するフィルム製剤の苦味のマスキング方法であって、
ロペラミド塩酸塩、テルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、テルペン類は含有しない）を積層させることを特徴とする、方法を提供するものである。

本発明は更に、ロペラミド塩酸塩由来の苦味をマスキングしたロペラミド塩酸塩を含有するフィルム製剤の製造方法であって、
ロペラミド塩酸塩、テルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、テルペン類は含有しない）を積層させることを特徴とする、製造方法を提供するものである。

本発明のフィルム製剤は、ロペラミド塩酸塩由来の苦味がマスキングされているため、服用時における不快感を緩和することができる。また、本発明のフィルム製剤は、口腔内の水分だけで速やかに崩壊、溶解（速溶性）するため即効性があり、更に携帯性にも優れる。したがって、ロペラミド塩酸塩の優れた止瀉作用により、食べすぎ・飲みすぎによる下痢、寝冷えによる下痢、腹痛を伴う下痢等の下痢の症状の即効的緩和に優れるものである。

本発明のフィルム製剤は、ロペラミド塩酸塩を含有する薬物含有中間層と、その両側に設けられたコーティング層とを備えるものである。薬物含有中間層は更にテルペン類及びフィルム形成剤を含有し、またコーティング層はフィルム形成剤及び可塑剤を含み、かつテルペン類を含まないことを特徴とする。

先ず、本発明のフィルム製剤の構成成分について説明する。
本発明のフィルム製剤におけるロペラミド塩酸塩の投与量は適宜設定することが可能であるが、例えば、成人に対して１回当たりの服用量が０．５〜２ｍｇであり、かつ１日当たりの服用量が１〜４ｍｇであることが好ましく、１回当たりの服用量が０．５〜１ｍｇであり、かつ１日当たりの服用量が１〜２ｍｇであることがより好ましい。このように、成人に対して１日当たり１回〜数回に分けて口腔内に投与することが可能であり、また年齢、体重、病状により投与量を適宜増減することもできる。
本発明のフィルム製剤におけるロペラミド塩酸塩の含有量は、フィルム製剤全体に対して０．１〜１５質量％が好ましく、０．５〜１０質量％が更に好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。特に好ましい態様として、ロペラミド塩酸塩は、薬物含有中間層中に１〜５質量％、特に２〜４質量％含有させることが好ましい。

本発明において「テルペン類」とは、テルペン類及びテルペン類を含有する精油を包含する概念である。具体的には、テルペン類として、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等が例示できる。これらは単一の立体異性体及びラセミ体を包含する。またテルペン類を含有する精油として、トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等を例示することができる。これらテルペン類は、一種のみでもよく、また二種以上を組み合せてもよい。
本発明においては、テルペン類として、メントール及びハッカ油が好ましい。

本発明のフィルム製剤におけるテルペン類の含有量は、フィルム製剤全体に対して０．２〜１５質量％が好ましく、０．５〜１０質量％が更に好ましく、１〜５質量％がより好ましく、１〜３質量％が特に好ましい。特に好ましい態様として、テルペン類は、薬物含有中間層中に１〜５質量％、更に２〜４質量％含有させることが好ましく、ロペラミド塩酸塩と略同量とすることが特に好ましい。

本発明において「フィルム形成剤」とは、その水溶液を乾燥したときにフィルムを形成する性質を有するものを意味する。フィルム形成剤としては、このようなフィルム形成能を有する材料であれば特に限定されるものではなく、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウム等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合せが好ましい。中でも、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等がより好ましく、ヒプロメロースをコーティング層に含有させ、ヒドロキシプロピルセルロースを薬物含有中間層に含有させることが特に好ましい。

ここで、ヒプロメロースは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを意味し、公知の方法で製造することができる。また、ヒプロメロースとして、市販品（例えば、信越化学工業（株）、ダウ・ケミカル日本（株）、松本油脂製薬（株）等）を用いてもよい。ヒプロメロースにおけるメトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。本発明においては、メトキシ基を１０〜５０％、更に１６．５〜３０％、特に２５〜３０％含むものが好ましく、またヒドロキシプロポキシ基を２〜３５％、更に４〜３２％、特に４〜２０％含むものが好ましい。中でも、特に好ましいものは、メトキシ基を１６．５〜３０％含み、かつヒドロキシプロポキシ基を４〜３２％含むヒプロメロースである。更には、メトキシ基を２５〜３０％含み、かつヒドロキシプロポキシ基を４〜２０％含むものが好ましい。市販品としては、ヒプロメロース1828、ヒプロメロース2208、ヒプロメロース2906及びヒプロメロース2910が好ましい。なお、ヒプロメロースの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が６ｍＰａ・ｓ程度のものが好ましい。

一方、ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを意味し、公知の方法で製造することができる。また、ヒドロキシプロピルセルロースとして、市販品（例えば、三栄源エフ・エフ・アイ（株）、日本曹達（株）等）を用いてもよい。ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。本発明においては、ヒドロキシプロポキシ基を５０〜８０％、更に５３．４〜７７．５％含むものが好ましい。なお、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、２０℃における２％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が２．０〜２．９ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。

本発明のフィルム製剤におけるフィルム形成剤の含有量は、フィルム製剤全体に対して４０〜９５質量％が好ましく、４５〜８０質量％が更に好ましく、５０〜６５質量％が特に好ましい。特に好ましい態様として、フィルム形成剤は、コーティング層中に６８〜８０質量％、特に７０〜７５質量％含有させることが好ましく、また薬物含有中間層中に４０〜５０質量％、特に４５〜５０質量％含有させることが好ましい。

本発明において可塑剤とは、フィルム形成剤と相溶性がよく、かつフィルム形成剤に柔軟性を与えるものを意味する。可塑剤としては、このような可塑能を有する材料であれば特に限定されるものではなく、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］等が挙げられる。可塑剤としては、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合せが好ましい。中でも、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００がより好ましい。
可塑剤の含有量は、フィルム製剤全体に対して１〜２０質量％が好ましく、３〜１５質量％が更に好ましく、５〜１０質量％が特に好ましい。特に好ましい態様として、可塑剤は、コーティング層及び薬物含有中間層中に、５〜１０質量％、特に７〜１０質量％それぞれ含有させることが好ましい。

本発明のフィルム製剤には、ロペラミド塩酸塩以外にも、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、ロペラミド塩酸塩以外の止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン類、アミノ酸、他の生薬類等の薬物を１種又は２種以上配合することが可能である。

制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリアミノメチレン樹脂等の陰イオン交換樹脂、ファモチジン、ラニチジンおよびシメチジン等のＨ2受容体拮抗薬、ピレンゼピン塩酸塩、プロトンポンプ阻害薬、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス等が挙げられる。

健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、檸檬等の生薬、ベタイン塩酸塩、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母、トリメブチンマレイン酸塩等が挙げられる。

消化剤としては、例えば、ジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシン、プチアリン、β−ガラクトシダーゼ、アミラーゼ、トリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リパーゼ、セルラーゼ、マミターゼ、サンプローゼ、ニューラーゼ、プロザイム、モルシン、パンプロシン、ビオタミラーゼ、ヒロターゼ、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、動物胆等が挙げられる。

整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。
ロペラミド塩酸塩以外の止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒ等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、延胡索、甘草、厚朴、芍薬、臭化チメピジウム、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロート根総アルカノイドクエン酸塩、ヨウ化イソプロパミド、臭化メチルアニソトロピン、臭化ブチルスコポラミン、臭化チキジウム、オキセサゼイン、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びそれらの薬理学的に許容される塩等のビタミンＡ類；チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びそれらの薬理学的に許容される塩等のビタミンＢ類；アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩等のビタミンＣ類；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びそれらの薬理学的に許容される塩等のビタミンＤ類；、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩等のビタミンＥ類；ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、アミノエチルスルホン酸及びそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
他の生薬としては、例えば、ニンジン、ヨクイニン、カミツレ、ケイヒ、葛根湯、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲ、アカメガシワ等が挙げられる。

また、本発明のフィルム製剤は、必要に応じて、通常用いられる医薬品添加物を１種又は２種以上用いてもよい。医薬品添加物としては、例えば、崩壊剤、賦形剤、難水溶性高分子物質、着色剤、抗酸化剤、矯味剤、着香剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース及びその塩、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、酸化チタン、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、セルロース、ソルビトール、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース等の有機系賦形剤が挙げられる。

難水溶性高分子物質としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
着香剤としては、例えば、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーフレーバー、レモンフレーバー等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤や、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等の甘味剤等が挙げられる。

なお、崩壊剤は、フィルム製剤全体に対して１〜８質量％、特に２〜６質量％添加することが好ましい。特に好ましい態様としては、崩壊剤をコーティング層中に５〜２０質量％、特に７〜１５質量％添加とすることである。
賦形剤は、フィルム製剤全体に対して１５〜６０質量％、特に１５〜３０質量％添加することが好ましい。特に好ましい態様としては、賦形剤をコーティング層中に５〜２０質量％、特に７〜１５質量％添加し、薬物含有中間層中に１０〜４０質量％、特に２５〜３５質量％添加することである。
難水溶性高分子物質は、フィルム製剤全体に対して好ましくは１〜１０質量％の範囲で添加することができる。着色剤は、フィルム製剤全体に対して好ましくは０．０５〜１０質量％の範囲で添加することができる。抗酸化剤は、フィルム製剤全体に対して好ましくは０．１〜５質量％の範囲で添加することができる。矯味剤は、フィルム製剤全体に対して好ましくは１〜１０質量％の範囲で添加することができる。着香剤は、フィルム製剤全体に対して好ましくは０．０１〜０．１質量％の範囲で添加することができる。

本発明のフィルム製剤は、コーティング層、薬物含有中間層、コーティング層が順次積層された３層構造を基本形態とするものである。同一種の層を隣接して積層した場合、それらは互いに密着し一体となって同一の機能を奏するため、本発明においては実質的に一層として取り扱うものとする。なお、フィルム製剤全体の厚みは、好ましくは３０〜３００μｍ、特に好ましくは３０〜２００μｍである。その場合、コーティング層の厚みは、好ましくは５〜１００μｍ、特に好ましくは１０〜５０μｍであり、薬物含有中間層の厚みは、好ましくは１０〜２００μｍ、特に好ましくは１０〜１００μｍである。これにより、口腔内において速やかに溶解させることが可能である。また、本発明のフィルム製剤の大きさは、服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、０．５〜１０ｃｍ²程度の大きさにすることが好ましい。その形状も服用しやすいものであれば特に限定されるものではなく、例えば、方形、円形、楕円形等を適宜選択することが可能である。

また、本発明のフィルム製剤は、本発明の目的を阻害しない範囲内において薬物含有中間層とコーティング層の間に機能層を設けてもよい。このような層としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主体とし、ハンドリング性を向上させるための支持層、又はエチルセルロースを主体とし、防湿のための防湿層等が例示される。各層の厚みは本発明に目的を阻害しない範囲内において適宜設定することが可能である。

本発明のフィルム製剤は、慣用又は公知の方法により適宜調製できる。例えば、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）等の剥離フィルム上に、第一のコーティング層を積層し、次いで薬物含有中間層を積層した後、当該中間層上に第二のコーティング層を積層することにより、調製することができる。また、剥離フィルム上に、第一のコーティング層を積層し、更に薬物中間層を積層した中間製品と、別途、剥離フィルム上に第二のコーティング層を積層し、更に薬物中間層を積層した中間製品を作製し、次いで両者の薬物中間層同士が対向するように張り合わせて圧着することによっても、調製することができる。なお、第一のコーティング層と第二のコーティング層におけるフィルム形成剤は同一でもよいし、異なっていてもよい。

以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
水５００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ５０ｇ及びマクロゴール４００４０ｇを溶解した。次いで、この液に、無水エタノール７５０ｇに酸化チタン５０ｇを分散した液を加えた。そして、得られた液にヒプロメロース３６０ｇを加えてコーティング層調製液を得た。
水８１０ｇ及び無水エタノール８１０ｇの混液にロペラミド塩酸塩２７ｇ、マクロゴール４００６４．８ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２５６．５ｇ、サッカリンナトリウム５４ｇ及びｌ−メントール２７ｇを溶解した。この液にヒドロキシプロピルセルロース３８０．７ｇ及び着香剤１．３５ｇを加えて薬物含有中間層調製液を得た。
ＰＥＴフィルム上にコーティング層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が５ｍｇのコーティング層を形成した。コーティング層の上方に薬物含有中間層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が７．５１２５ｍｇの薬物含有中間層を形成し、中間製品１を得た。
中間製品１を２式作製し、薬物含有中間層同士が対向するように張り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、コーティング層、薬物含有中間層、コーティング層が順次積層された中間製品２を得た。
中間製品２の一方のＰＥＴフィルムを剥離し、面積２．７２ｃｍ²に裁断し、他方のＰＥＴフィルムを剥離して、本発明にかかるフィルム製剤を得た。

［比較例１］
水５００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ５０ｇ及びマクロゴール４００４０ｇを溶解した。次いで、この液に、無水エタノール２５０ｇにｌ−メントール２５ｇを溶解した液及び無水エタノール５００ｇに酸化チタン５０ｇを分散した液を加えた。そして、得られた液にヒプロメロース３３５ｇを加えてコーティング層調製液を得た。
水８１０ｇ及び無水エタノール８１０ｇの混液にロペラミド塩酸塩２７ｇ、マクロゴール４００６４．８ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２５６．５ｇ及びサッカリンナトリウム５４ｇを溶解した。この液にヒドロキシプロピルセルロース４０７．７ｇ及び着香剤１．３５ｇを加えて薬物含有中間層調製液を得た。
ＰＥＴフィルム上にコーティング層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が５ｍｇのコーティング層を形成した。コーティング層の上方に薬物含有中間層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が７．５１２５ｍｇの薬物含有中間層を形成し、中間製品ａを得た。
中間製品ａを２式作製し、薬物含有中間層同士が対向するように張り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、コーティング層、薬物含有中間層、コーティング層が順次積層された中間製品ｂを得た。
中間製品ｂの一方のＰＥＴフィルムを剥離し、面積２．７２ｃｍ²に裁断し、他方のＰＥＴフィルムを剥離して、フィルム製剤を得た。

［比較例２］
水５００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ５０ｇ及びマクロゴール４００４０ｇを溶解した。次いで、この液に、無水エタノール２５０ｇにｌ−メントール２５ｇを溶解した液及び無水エタノール５００ｇに酸化チタン５０ｇを分散した液を加えた。そして、得られた液にヒプロメロース３３５ｇを加えてコーティング層調製液を得た。
水８１０ｇ及び無水エタノール８１０ｇの混液にロペラミド塩酸塩２７ｇ、マクロゴール４００６４．８ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２５６．５ｇ、サッカリンナトリウム５４ｇ及びｌ−メントール２７ｇを溶解した。この液にヒドロキシプロピルセルロース３８０．７ｇ及び着香剤１．３５ｇを加えて薬物含有中間層調製液を得た。
ＰＥＴフィルム上にコーティング層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が５ｍｇのコーティング層を形成した。コーティング層の上方に薬物含有中間層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し面積２．７２ｃｍ²当たりの質量が７．５１２５ｍｇの薬物含有中間層を形成し、中間製品ｃを得た。
中間製品ｃを２式作製し、薬物含有中間層同士が対向するように張り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、コーティング層、薬物含有中間層、コーティング層が順次積層された中間製品ｄを得た。
中間製品ｄの一方のＰＥＴフィルムを剥離し、面積２．７２ｃｍ²に裁断し、他方のＰＥＴフィルムを剥離して、フィルム製剤を得た。

［試験例］苦味マスキング試験
実施例１、比較例１及び比較例２で得られたフィルム製剤の服用感を評価した。フィルム製剤の評価は６名のパネラーにより服用感（苦味）について官能試験を実施した。評価基準は、「苦味がほとんど気にならない」を２点とし、「苦味がやや気になる」を１点とし、「苦味が気になり、不味である」を０点とした。したがって、合計点数の値が大きいほど、苦味がマスキングされていることを意味する。その合計点数を、各フィルム製剤の組成とともに表１に示した。

表１から明らかなように、苦味の強いロペラミド塩酸塩をメントールとともに含有させた薬物含有中間層を、メントールを含有しないコーティング層で挟み込んだ形態の本発明のフィルム製剤(実施例１)は、ロペラミド塩酸塩の不快な味をマスキングすることができ、服用し易いフィルム製剤とすることができることが確認された。
一方、ロペラミド塩酸塩を含み、かつメントールを含まない薬物含有中間層を、メントールを含有するコーティング層で挟み込んだ比較例１のフィルム製剤は、ロペラミド塩酸塩の不快な味をマスキングすることができなかった。また、ロペラミド塩酸塩とメントールを含有する薬物含有中間層を、メントールを含有するコーティング層で挟み込んだ比較例２のフィルム製剤も、ロペラミド塩酸塩の不快な味をマスキングすることができなかった。
したがって、ロペラミド塩酸塩の不快な味のマスキングは、単にメントールを配合することだけでは達成することができず、メントールを薬物含有中間層のみに配合することにより、不快な味のマスキングが達成されることが判明した。
また、本発明のフィルム製剤（実施例１）を水なしで服用させたところ、３０秒以内に口腔内で溶解したことから、即効性が期待されることが確認された。

Claims

ロペラミド塩酸塩、メントール及びハッカ油から選ばれる１種又は２種以上のテルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、前記テルペン類は含有しない）が積層されていることを特徴とするフィルム製剤。
テルペン類がメントールである、請求項１に記載のフィルム製剤。
フィルム形成剤がヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒプロメロースである、請求項１又は２に記載のフィルム製剤。
口腔内溶解型である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルム製剤。
ロペラミド塩酸塩由来の苦味をマスキングしたものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィルム製剤。
ロペラミド塩酸塩を含有するフィルム製剤の苦味のマスキング方法であって、
ロペラミド塩酸塩、メントール及びハッカ油から選ばれる１種又は２種以上のテルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、前記テルペン類は含有しない）を積層させることを特徴とする、方法。
ロペラミド塩酸塩由来の苦味をマスキングしたロペラミド塩酸塩を含有するフィルム製剤の製造方法であって、
ロペラミド塩酸塩、メントール及びハッカ油から選ばれる１種又は２種以上のテルペン類及びフィルム形成剤を含有する薬物含有中間層の両面に、フィルム形成剤及び可塑剤を含有するコーティング層（但し、前記テルペン類は含有しない）を積層させることを特徴とする、製造方法。