JP2014227366A - 圧縮成形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】表面に黒ずみがなく、しかも製造時に高い成形性を示し、成形機に酸化マグネシウムが付着せず圧縮成形しやすいもので、服用時には飲みやすい酸化マグネシウム圧縮成形製剤、及びその製造方法等を提供する。
【解決手段】製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する圧縮成形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤及びその製造方法等に関する。

酸化マグネシウムは、一般に、胃・十二指腸潰瘍、胃炎（急性及び慢性胃炎、薬剤性胃炎等）、上部消化管機能異常（神経性食思不振、いわゆる胃下垂症、胃酸過多症等）、便秘症等の諸症状を緩和する作用を有し、安全性及び有効性の確立した制酸剤及び瀉下（緩下）剤の有効成分として汎用されている。これらの酸化マグネシウムを有効成分とする製剤（酸化マグネシウム製剤）の投与形態としては、粉末状、細粒状、顆粒状、錠剤のものが主として提供されているが、粉末状、細粒状のものは、酸化マグネシウムの粒子が硬いため服用しにくい、服用する際にむせる、粉が飛散しやすいなど、服用性の点で問題があった。一方、錠剤、顆粒剤等の圧縮成形製剤とすると服用性が改善されるが、酸化マグネシウムの製剤化において乾式造粒や打錠等による圧縮成形を行うと、成形機との摩擦によって、得られる成形物表面に黒ずみが発生するという問題があった。また、圧縮成形の際に酸化マグネシウム粒子が成形機に付着するという問題もあり、生産性の低下、商品価値の低下が生じるため、改善が求められていた。

外観に黒ずみを生じない酸化マグネシウム圧縮成形製剤の処方としては、例えば、粒状の酸化マグネシウム、賦形剤及びタルク並びにステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含有する錠剤が開示されており、前記成分を含有する混合末を圧縮成形することにより、黒ずみがない酸化マグネシウム錠剤を得る製造方法が開示されている（特許文献１参照）。しかしながら、この処方では、錠剤製造時に成形機への付着や摩耗等の問題を生じるだけでなく、粒状の酸化マグネシウムを使用しなければならず、タルクを多量に配合しなければならないことにより圧縮成形時における成形物の重量バラツキが大きいなどの多くの問題が有り、生産性、及び商品の品質の点から必ずしも満足のいくものではない。

特開２０００−１４２８号公報

本発明は、表面に黒ずみがなく、しかも製造時に高い成形性を示し、成形機に酸化マグネシウムが付着せず圧縮成形しやすいもので、服用時には飲みやすい酸化マグネシウム圧縮成形製剤、及びその製造方法等を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するため、酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤の処方について鋭意検討した。その結果、製剤全量に対してケイ酸カルシウムを約６〜２０重量％配合すると、酸化マグネシウムの含有割合が約５０〜８６重量％と高い製剤において、圧縮成形時に製剤表面に生じる黒ずみを抑制できること、しかも前記配合割合でケイ酸カルシウムと酸化マグネシウムとを含む組成物は、圧縮成形時に高い成形性を示し、かつ成形機に酸化マグネシウムが付着し難いものであることを見出した。
本明細書中、酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤とは、例えば製剤全量に対して酸化マグネシウムを約50重量％以上（好ましくは約55重量％以上、より好ましくは約60重量％以上）含有する圧縮成形製剤である。本明細書中、酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤を、酸化マグネシウム圧縮成形製剤ともいう。

また、本発明者は、酸化マグネシウム圧縮成形製剤にクロスポピドンを配合すると、該製剤が良好な崩壊性を示すものとなるため、より飲みやすい製剤となること、結晶セルロースを配合すると、圧縮成形時の成形性がより良好となることも見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の圧縮成形製剤、及びその製造方法等を提供するものである。
（１）製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有することを特徴とする圧縮成形製剤。
（２）圧縮成形製剤が、顆粒剤であることを特徴とする前記（１）に記載の圧縮成形製剤。
（３）酸化マグネシウムとケイ酸カルシウムとの配合割合が、重量比で酸化マグネシウム１に対してケイ酸カルシウム０．１〜０．４であることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の圧縮成形製剤。
（４）さらに、クロスポピドンを含有することを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の圧縮成形製剤。
（５）クロスポピドン含量が、製剤全量に対して１〜１０重量％であることを特徴とする前記（４）に記載の圧縮成形製剤。
（６）さらに、結晶セルロースを含有することを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の圧縮成形製剤。
（７）結晶セルロース含量が、製剤全量に対して３〜３０重量％であることを特徴とする前記（６）に記載の圧縮成形製剤。
（８）組成物全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する原料組成物を圧縮成形する工程を含むことを特徴とする圧縮成形製剤の製造方法。
（９）製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％する圧縮成形製剤の黒ずみを抑制するための、ケイ酸カルシウムの使用であって、ケイ酸カルシウムを製剤全量に対して６〜２０重量％配合することを特徴とする使用。

本発明によれば、表面（外観）に黒ずみがないため外観が美しく、しかも製造時に高い成形性を示し、成形機に酸化マグネシウムが付着しにくく、さらに服用時には飲みやすい酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤（酸化マグネシウム圧縮成形製剤）を得ることができる。本発明によれば、表面に黒ずみがなく外観が一定した商品価値が高い酸化マグネシウム圧縮成形製剤を大量に、かつ効率よく製造することができる。また、圧縮成形製剤に例えば結晶セルロースを配合すると、製造時の成形性をより向上させることができる。本発明の圧縮成形製剤が例えばクロスポピドンを含む場合には、該製剤は良好な崩壊性を示すため、より服用感等に優れるものとなる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の圧縮成形製剤は、製剤全量に対して酸化マグネシウムを約50〜86重量％含有するものである。本発明の圧縮成形製剤は、通常酸化マグネシウムを薬効成分として含む圧縮成形製剤である。

本発明の圧縮成形製剤における酸化マグネシウム含量は、製剤全量に対して約50〜83重量％が好ましく、約60〜80重量％が特に好ましい。

本発明で用いる酸化マグネシウムとしては特に限定されず、例えば、市販されている粉末状（細粒状）、粒状等の酸化マグネシウムを使用することができる。好ましくは、粉末状のもの使用する。酸化マグネシウムの粒径は特に限定されないが、好ましくは約0.5〜106μm、より好ましくは約0.5〜75μmのものを使用する。前記粒径は、通常、乾式ふるい分け法により求められる粒径である。本発明に使用できる酸化マグネシウムとして、例えば、日本薬局方酸化マグネシウム（富田製薬株式会社製等）等の市販品等が挙げられる。

ケイ酸カルシウムは、酸化マグネシウム圧縮成形製剤の黒ずみを抑制するための成分として使用される。
圧縮成形製剤中のケイ酸カルシウム含量は、通常、製剤全量に対して約6〜20重量％である。ケイ酸カルシウム含量が前記範囲であると、酸化マグネシウムを高含有する圧縮成形製剤の製造において、圧縮成形時に製剤表面に黒ずみが発生しないため好ましい。また、ケイ酸カルシウムを配合することにより、圧縮成形製剤製造時の成形性が良好となり、かつ成形機に酸化マグネシウムが付着し難くなるという効果も得られる。圧縮成形製剤におけるケイ酸カルシウム含量は、製剤全量に対して好ましくは約6〜15重量％、より好ましくは約9〜12重量％である。

本発明で用いるケイ酸カルシウムとしては、医薬製剤に使用できるものであればよく、例えば、日本薬局方ケイ酸カルシウム（フローライト（登録商標）R、富田製薬株式会社製等）等の市販品等が挙げられる。

酸化マグネシウムとケイ酸カルシウムとの配合割合は、例えば、重量比で酸化マグネシウム１に対してケイ酸カルシウム約０．１〜０．４が好ましく、より好ましくは、重量比で酸化マグネシウム１に対してケイ酸カルシウム約０．１〜０．３である。

本発明の圧縮成形製剤は、好ましくは、酸化マグネシウムが有する制酸作用及び／又は緩下作用を発揮させることを主目的とした圧縮成形製剤である。本発明の圧縮成形製剤は、酸化マグネシウム以外の薬効成分を含んでもよいが、酸化マグネシウム以外に薬効成分を含まないことが好ましい。例えば本発明の圧縮成形製剤の好ましい態様は、酸化マグネシウムを有効成分（薬効成分）とする制酸・緩下用圧縮成形製剤である。

本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、必須成分である酸化マグネシウム、及びケイ酸カルシウム以外の成分を含んでもよい。必須成分以外の成分として、医薬品製造上許容できる添加物１種又は２種以上を使用することができる。前記添加剤として、例えば、結合剤、崩壊剤等が好ましい。

結合剤として、例えば、結晶セルロースが特に好ましい。結晶セルロースを含有すると、圧縮成形製剤の製造において、圧縮成形時の成形性がより向上する。結晶セルロースを含有する圧縮成形製剤は、本発明における好ましい実施態様の１つである。

本発明で用いる結晶セルロースとしては、医薬製剤に使用できるものであればよく、例えば、日本薬局方結晶セルロース（セオラス（登録商標）PH-101、旭化成ケミカルズ株式会社製等）等の市販品等が挙げられる。結晶セルロースを配合する場合、圧縮成形製剤中の結晶セルロース含量は、製剤全量に対して約3〜30重量％が好ましく、約5〜22重量％が特に好ましい。

崩壊剤として、例えば、クロスポピドンが好ましい。クロスポピドンを含有する圧縮成形製剤は、本発明における好ましい実施態様の１つである。圧縮成形製剤がクロスポピドンを含有すると、口腔内で容易に崩壊又は溶解するため、飲みやすい製剤となる。また、胃内及び／又は腸内において製剤が迅速に崩壊するため、有効成分である酸化マグネシウムの薬効を速やかに発揮できることになる。

クロスポピドンを配合すると、本発明の圧縮成形製剤を速崩壊性圧縮成形製剤とすることができる。速崩壊性圧縮成形製剤は、本発明の好ましい態様の１つである。速崩壊性圧縮成形製剤として、例えば、胃内及び／又は腸内で迅速に崩壊又は溶解する経口圧縮成形製剤、又は、少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊又は溶解する口腔内速崩壊性圧縮成形製剤が挙げられる。好ましくは、口腔内速崩壊性圧縮成形製剤である。口腔内速崩壊性圧縮成形製剤は、通常、口腔内で少量の水分と接触して短時間で崩壊するものであり、例えば、約１〜６０秒、好ましくは約１〜３０秒という短い時間で崩壊するという特徴を有することが好ましい。

本発明で用いるクロスポピドンとしては、医薬製剤に使用できるものであればよく、例えば、日本薬局方クロスポピドン（コリドン（登録商標）CL-F、BASF製等）等の市販品が挙げられる。本発明の圧縮成形製剤がクロスポピドンを含有する場合、クロスポピドン含量は、製剤全量に対して約1〜10重量％であることが好ましく、約2〜3重量％が特に好ましい。クロスポピドン含量がこのような範囲であると、圧縮成形製剤を速崩壊性圧縮成形製剤とすることができる。

本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤には、前記した成分の他に医薬品製造上許容できる各種の添加物をさらに配合することができる。好ましい添加物としては、結合剤、崩壊剤、賦形剤、甘味剤、嬌味剤、着香剤・香料等（いずれも上記酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、クロスポピドン及び結晶セルロース以外のもの）を例示できる。

結合剤としては、結晶セルロースのほか、さらに適当な結合剤を加えてもよく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、プルラン、寒天、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等が挙げられる。

崩壊剤としては、クロスポピドンのほか、さらに適当な崩壊剤を加えてもよく、アジピン酸、アルギン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンゾウ末、カンテン末、グァーガム、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、コメデンプン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル40、セラフェート、ソルビダン脂肪酸エステル、ソルビダンセスキオレイン酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、白糖、ハチミツ、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、部分α化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリソルベート40、ポリソルベート80、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、無水クエン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム水和物等が挙げられる。

賦形剤としては、乳糖、精製白糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。

甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アマチャ、アマチャ末、アマチャエキス、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、黒砂糖、高果糖液糖、高ブドウ糖水アメ、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、ステビアエキス、ステビア抽出生成物、精製ハチミツ、D-ソルビトール、D-ソルビトール液、単シロップ、濃グリセリン、ブドウ糖、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水アメ、マルチトール、マルチトール液、マルトース水和物、水アメ等が挙げられる。

嬌味剤としては、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、アセンヤク末、DL-アラニン、5’-イノシン酸二ナトリウム、ウイキョウ、ウイキョウチンキ、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エタノール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、オイゲノール、オウバク末、オウヒエキス、オウレン、オウレン末、オノニス根乾燥エキス、オレンジ、オレンジ油、カカオ末、カラメル、カルバコール、乾燥酵母、d-カンフル、dl-カンフル、希塩酸、d-キシロース、5’-グアニル酸二ナトリウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グルコノ-δ-ラクトン、L-グルタミン酸、L-グルタミン酸L-アルギニン、L-グルタミン酸塩酸塩、L-グルタミン酸ナトリウム、グレープフルーツエキス、クロレラエキス、クロレラ末、ケイヒチンキ、ケイヒ末、ケイヒ油、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、コンブ末、酢酸、サフラン、サフランチンキ、サリチル酸メチル、サンショウチンキ、サンショウ末、β-シクロデキストリン、シュクシャ末、酒石酸、D-酒石酸、酒石酸水素カリウム、DL-酒石酸ナトリウム、L-酒石酸ナトリウム、ショウキョウチンキ、ショウキョウ末、食用ニンジン末、シンナムアルデヒド、ステアリン酸、ステビア抽出精製物、精製カンゾウエキス末、センブリ、ソヨウ末、ダイズ油、タイソウ末、タウリン、脱脂粉乳、タラクサシ根・草乾燥エキス、タンニン酸、チモール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、チョウジチンキ、チョウジ油、チンピチンキ、トウガラシ、トウガラシチンキ、銅クロロフィリンナトリウム、トウヒチンキ、トウヒ末、トレハロース、ニガキ末、乳酸、梅肉エキス、ハッカ水、ハッカ油、氷酢酸、ピロリン酸四ナトリウム、ブドウ酒、フマル酸、粉糖、ペパーミントパウダー、ペルーパルサム、d-ボルネオール、マルツエキス、ミルラ流エキス、ミレフォリウム草乾燥エキス、無水エタノール、無水ピロリン酸ナトリウム、dl-メントール、l-メントール、メントールパウダー、ユーカリ油、リュウノウ、リュウノウ末、緑茶末、リンゲル液、リンゴ果汁、DL-リンゴ酸、DL-リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酢、リンゴ濃縮果汁(500％)、レモン油、ローズ油、ローヤルゼリー等が挙げられる。

着香剤・香料としては、イソ吉草酸イソアミル、イソチオシアン酸アリル、エチルバニリン、エチルマルトール、オレンジエキス、オレンジエッセンス、カプシカムフレーバー、カミツレ油、魚鱗箔、ゲラニオール、シトロネラー油、シュガーフレーバー、ジンコウ末、スペアミント油、チェリーフレーバー、チリフレーバー、テレビン油、トウヒ油、パインオイル、バニラフレーバー、バニリン、ビタベース、ピペロナール、ヒマラヤスギ油、フルーツフレーバー、フレーバーG１、ヘスペリジン、ペパーミントエッセンス、ベルガモット油、ベルモットフレーバー、dl-ボルネオール、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ラベンダー油、レモンパウダー、ロジン、ローズ水、ロート油、ローマカミツレ油、ビターエッセンス等が挙げられる。

上記添加物は、１種のみ用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
例えば、酸化マグネシウムの特性上、口内不快感があるが、甘味剤、矯味剤等を含有することにより、口内不快感を改善でき、服用時により飲みやすい製剤となる。甘味剤、及び／又は矯味剤を含有する酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、本発明における好ましい実施態様の１つである。

甘味剤として、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、及びスクラロースの１種又は２種以上の甘味剤が好ましく、アスパルテーム、又はアセスルファムカリウム及びスクラロースを用いることがより好ましい。また、甘味剤としてアスパルテーム、アセスルファムカリウム、及びスクラロースの１種又は２種以上を使用する場合、甘味剤の含量は製剤全量に対して約0.7〜1重量％となるようにすることが好ましく、約0.7〜0.8重量％がより好ましい。２種以上の甘味剤を使用する場合には、それらの合計が上記範囲となるようにすることが好ましい。甘味剤含量が上記範囲であると、口内不快感をより効果的に改善できる。また、アセスルファムカリウム及びスクラロースを用いる場合には、重量比でアセスルファムカリウム１に対してスクラロースを約０．１〜１とすることが好ましい。

矯味剤は、例えば、クエン酸水和物等が好ましい。矯味剤の配合量は、その種類等により適宜設定すればよいが、例えばクエン酸水和物等を使用する場合には、矯味剤の含量は製剤全量に対して約4.9〜5.9重量％となるようにすることが好ましい。

酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、着香剤・香料を含有することも好ましく、これにより、服用時により飲みやすい製剤となる。着香剤・香料を配合する場合、着香剤・香料の含量は、着香剤・香料の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の圧縮成形製剤には、有効成分及び上述した添加物を圧縮成形して製造される成形物、及び該成形物を調製した後に粉砕及び／又は破砕を行い、得られる顆粒等が含まれる。本発明の圧縮成形製剤の剤型は特に限定されないが、通常、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤等であり、好ましくは、錠剤、顆粒剤等であり、さらに好ましくは、顆粒剤である。

また、上述したようにクロスポピドンを配合すると、本発明の圧縮成形製剤を速崩壊性圧縮成形製剤とすることができる。好ましい速崩壊性圧縮成形製剤として、例えば、口腔内速崩壊錠、顆粒等の口腔内速崩壊性圧縮成形製剤が挙げられる。

本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤の製造方法としては、製剤に含まれる各成分、すなわち酸化マグネシウム及びケイ酸カルシウム、並びに必要に応じて添加されるその他の添加物を含む原料組成物を、常法により圧縮成形すればよい。

本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、例えば、組成物全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する原料組成物を圧縮成形することにより、製造することができる。
このような、組成物全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する原料組成物を圧縮成形する工程を含む酸化マグネシウム圧縮成形製剤の製造方法も、本発明に包含される。本発明の製造方法は、圧縮成形工程以外に、通常の圧縮成形製剤の製造で行われる工程を含んでもよく、例えば、原料組成物を調製する工程、圧縮成形製剤に含まれる各成分を混合する工程、圧縮成形後に得られた圧縮成形物を乾燥させる工程等を含んでもよい。

圧縮成形に供される原料組成物は、通常、圧縮成形製剤に含まれる各成分、即ち所定量の酸化マグネシウム及びケイ酸カルシウム、並びに必要に応じて添加されるその他の添加物（例えば、クロスポピドン、結晶セルロース等）を、混合することにより調製することができる。クロスポピドン、結晶セルロース等のその他の添加物を配合する場合、その配合割合は、原料組成物中のこれらの成分の含量が、上述した製剤中の含量範囲となるようにすればよい。各成分を混合する方法は特に限定されず、手動で、又は適当な混合機、例えば、コンテナー型、Ｖ又はＷ型などの混合機を用いて行うことができる。各成分を混合する順番等は特に限定されないが、均一になるように混合することが好ましい。また、上述した各成分を混合した後、必要に応じて造粒して圧縮成形に供してもよい。造粒の方法は特に限定されないが、酸化マグネシウムは水と反応するため、乾式造粒が好ましい。

原料組成物を圧縮成形する方法は特に限定されず、通常の圧縮成形により行うことができる。例えば、圧縮成形は、一般的な成型機（圧縮成形装置）を用いて、所望の圧縮成形圧にて行なうことができる。より具体的には、一般的な打錠機を用いて、直接打錠法により圧縮成形する方法、乾式圧縮造粒機（乾式圧縮造粒装置）等の乾式造粒機により圧縮成形する方法等が挙げられる。中でも、乾式造粒機により圧縮成形する方法が好ましい。圧縮成形時に加圧する圧力は、例えば乾式造粒機により圧縮成形する場合であれば、ロール圧力を約3〜25MPaとすることが好ましく、約3〜23MPaがより好ましく、さらに好ましくは約4〜15MPaであり、特に好ましくは約5〜10MPaである。

好ましい製造例としては、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム及び必要に応じて添加されるその他の医薬品製造上許容できる添加物（例えば、クロスポピドン、結晶セルロース等）を均一に混合した後、乾式造粒機や打錠機などを用いて圧縮成形する方法が挙げられるが、これに限定されものではない。

顆粒剤を製造する場合には、例えば、上述した各成分を含む原料組成物を乾式造粒機により圧縮成形し、得られる圧縮成形物を粉砕及び／又は破砕した後、整粒して所望の粒度の顆粒を製造すればよい。圧縮成形時に加圧する圧力は、例えば乾式造粒機のロール圧力を約3〜25MPaとすることが好ましく、約3〜23MPaがより好ましく、約4〜15Mpaがさらに好ましく、特に好ましくは約5〜10MPaである。圧縮成形物の粉砕・破砕の方法、整粒の方法等は、一般的な方法を採用することができる。顆粒剤の粒度は、例えば約150〜500μm程度とすることが好ましい。

上記製造方法により製造される酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、黒ずみが生じることなく、高含有割合で酸化マグネシウムを配合できるものである。また、酸化マグネシウム圧縮成形製剤の製造に使用される組成物、すなわち酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する原料組成物は、圧縮成形時に高い成形性を発揮するものであり、しかも成形機に酸化マグネシウムが付着しにくいものである。さらに、クロスポピドンを配合すると、崩壊性が良好であるため服用時により飲みやすい製剤となる。結晶セルロースを配合すると、製造時の成形性がより良好となる。

「黒ずみ」とは酸化マグネシウム粒子又は粉末の摩耗性に起因する機械接触部（成形機の成形部）との摩耗により生じる圧縮成形製剤表面の黒色をいい、黒味を帯びるか又は黒色の点、線又は面が目視で観察されるものをいう。黒ずみない、又は黒ずみが生じないとは、目視により実質的に黒ずみが観察されないことをいう。

本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤は、通常経口投与されるものである。例えば本発明の酸化マグネシウム圧縮成形製剤を制酸又は緩下用のために用いる場合、その投与量は、目的、病状等に応じて適宜設定すればよい。例えば、成人１日当たり、有効成分である酸化マグネシウムとして、成人１日当たり、約1000〜2000ｍｇ経口投与することが好ましい。例えば、この量を１日に１〜３回に分けて投与することが好ましい。

本発明においては、ケイ酸カルシウムを使用することにより、酸化マグネシウム圧縮成形製剤の黒ずみを効果的に抑制することができる。製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％する圧縮成形製剤の黒ずみを抑制するための、ケイ酸カルシウムの使用であって、ケイ酸カルシウムを製剤全量に対して６〜２０重量％配合するケイ酸カルシウムの使用も、本発明に包含される。
上述したように、酸化マグネシウム圧縮成形製剤において、製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％配合することにより、圧縮成形時の黒ずみを抑制することができる。圧縮成形製剤には、上述したようにその他の添加物を添加してもよい。

圧縮成形製剤の製造において、製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％配合する圧縮成形製剤の黒ずみ抑制方法も、本発明に包含される。
圧縮成形製剤、酸化マグネシウム及びケイ酸カルシウム、並びにその好ましい態様等は、上述した酸化マグネシウム圧縮成形製剤及びその製造方法におけるものと同じである。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例及び比較例で使用した酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウムは、以下のとおりである。
酸化マグネシウム：富田製薬株式会社製、商品名 日本薬局方酸化マグネシウム
ケイ酸カルシウム（ケイ酸Ca）：富田製薬社製、商品名 フローライト（登録商標）R

実施例１
酸化マグネシウム2000g、結晶セルロース137.3g、ケイ酸カルシウム300g、クロスポピドン65.25g、及びアスパルテーム20gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜1.2cm）を得た。

実施例２
酸化マグネシウム2000g、結晶セルロース274.6g、ケイ酸カルシウム300g、クロスポピドン65.25g、アスパルテーム20ｇを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜1.6cm）を得た。

実施例３
酸化マグネシウム12000g、結晶セルロース823.8g、ケイ酸カルシウム1800g、クロスポピドン391.5g、クエン酸水和物960g、アセスルファムカリウム120g、及びスクラロース15g、香料30gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント・ターボ社製）にてロール圧力23MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み1.1〜1.7cm）を得た。

実施例４
酸化マグネシウム5400g、結晶セルロース1854g、ケイ酸カルシウム810g、クロスポピドン176.2g、クエン酸水和物432g、アセスルファムカリウム54g、スクラロース6.75g、及び香料13.5gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント・ターボ社製）にてロール圧力23MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.5〜1.0cm）を得た。

実施例５
酸化マグネシウム8000g、結晶セルロース2197g、ケイ酸カルシウム1200g、クロスポピドン261g、アセスルファムカリウム80g、スクラロース10g、クエン酸水和物640g、及び香料17.2gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力10MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.5〜1.0cm）を得た。

実施例６
酸化マグネシウム8000g、結晶セルロース549.2g、ケイ酸カルシウム1200g、クロスポピドン261g、アセスルファムカリウム80g、スクラロース10g、クエン酸水和物640g、及び香料17.2gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力10MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.5〜1.0cm）を得た。

比較例１
酸化マグネシウム891g、結晶セルロース61.79g、トウモロコシデンプン19.24g、クロスカルメロースナトリウム29.36g、及びアスパルテーム9gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜0.7cm）を得た。

比較例２
酸化マグネシウム891g、結晶セルロース61.79g、トウモロコシデンプン19.24g、クロスポピドン29.36g、及びアスパルテーム9gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜1.0cm）を得た。

比較例３
酸化マグネシウム891g、結晶セルロース108g、トウモロコシデンプン19.24g、クロスポピドン29.36g、及びアスパルテーム9gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPa圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜1.0cm）を得た。

比較例４
酸化マグネシウム891g、結晶セルロース61.79g、トウモロコシデンプン19.24g、クロスポピドン29.36g、及びアスパルテーム9gを加えて混合した後、ステアリン酸カルシウム5.4gを加えて混合して試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力5MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.5〜0.7cm）を得た。

比較例５
酸化マグネシウム6000g、結晶セルロース1648g、ケイ酸カルシウム450g、クロスポピドン195.8g、アセスルファムカリウム60g、スクラロース7.5g、クエン酸水和物480g、及び香料12.9gを加えて混合し、試料とした。この試料を乾式造粒機（ローラーコンパクター（製品名）、フロイント産業社製）にてロール圧力10MPaで圧縮成形し、シート状の製造物（厚み0.6〜1.3cm）を得た。

実施例１〜６において製造物を製造するために使用した各成分について、製造物全量に対する各成分の含量（濃度）を、表１に示す。
また、比較例１〜５において製造物を製造するために使用した各成分について、製造物全量に対する各成分の含有量（濃度）を、表２に示す。

実施例１〜６及び比較例１〜５で製造した各製造物について、以下の方法で製造物の外観、成形性、崩壊性、味及び服薬のしやすさ（飲みやすさ）を評価した。

＜外観（黒ずみ）＞
製造物の外観の評価は、目視で行った。黒ずみのない製造物を○で、黒ずみが生じた成形品を×で示した。試験数ｎ＝５で行った。

＜成形性＞
成形性については、各製造物を12Meshのふるいを用いて篩った際に、篩い上に残った製造物の百分率が８５％以上のときを○で、８５％未満のときを×で、４３％未満のときを××で示した。試験数ｎ＝１で行った。

＜崩壊性＞
崩壊性については、各製造物１ｇを口腔中に入れ、少量の水を含み、粒子の残留感を官能で評価し、３０秒以内のときは○、それを超える場合を×で示した。試験数ｎ＝３で行った。

＜味＞
味については、各製造物１ｇを口腔中に入れた際の、酸化マグネシウム特有の苦味を官能にて評価した。特に苦味を感じない場合を○、苦味を感じるか又は不味い味がした場合を×で示した。試験数ｎ＝３で行った。

＜服薬のしやすさ（飲みやすさ）＞
服薬のしやすさ（飲みやすさ）については、各製造物をさらに顆粒にしたもの１ｇを口腔中に入れた際の、口腔内や鼻腔への拡散付着による物理的刺激や口腔内での残留感、嚥下時の異物感などについて官能にて評価し、服薬しやすい場合を○、服薬しにくい場合を×で示した。試験数ｎ＝３で行った。評価に用いた顆粒は、湿式乾式整粒機（クワドロコーミル（製品名）、パウレック社製）により製造した。

上記評価の結果を、後掲の表３及び表４にそれぞれ示した。
なお、表３及び４に示す数字は、○又は×（成形性については、○、×又は××）と評価された製造物の例数（ｎ）を表す。例えば、表３の実施例１の「黒ずみ」の結果は、外観（黒ずみ）の評価において、n=5の全ての製造物が黒ずみなしと判定されたことを示す。

表３及び表４より、酸化マグネシウムにケイ酸カルシウムを配合していないか、又はケイ酸カルシウム含量が６重量％未満である比較例１〜５の製造物では、製造物に黒ずみを認めた。成形性については、ケイ酸カルシウムを配合していない比較例１〜４で悪く、比較例５から、低含量でもケイ酸カルシウムを配合することにより、成形性が向上する結果が得られた。このうち、粉体粒子間の結合力を向上させるために結晶セルロースを増量した比較例３でも成形性が向上することはなかった。また、成形部との摩擦を抑制する目的で、滑沢剤であるステアリン酸カルシウムを加えた比較例４でも、黒ずみは抑制されない上に、成形性が低下した。酸化マグネシウムに６重量％以上ケイ酸カルシウムを配合した実施例１〜６の製造物では黒ずみは認められず、かつ高い成形性と良好な崩壊性を示した。実施例１〜６では、高い成形力に起因する成形機の成形部への付着等の障害は生じなかった。さらに、甘味剤、嬌味剤を加えることで酸化マグネシウムの苦味を抑え、服薬しやすくなった。

Claims (9)

1. 製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有することを特徴とする圧縮成形製剤。
2. 圧縮成形製剤が、顆粒剤であることを特徴とする請求項１に記載の圧縮成形製剤。
3. 酸化マグネシウムとケイ酸カルシウムとの配合割合が、重量比で酸化マグネシウム１に対してケイ酸カルシウム０．１〜０．４であることを特徴とする請求項１又は２に記載の圧縮成形製剤。
4. さらに、クロスポピドンを含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の圧縮成形製剤。
5. クロスポピドン含量が、製剤全量に対して１〜１０重量％であることを特徴とする請求項４に記載の圧縮成形製剤。
6. さらに、結晶セルロースを含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の圧縮成形製剤。
7. 結晶セルロース含量が、製剤全量に対して３〜３０重量％であることを特徴とする請求項６に記載の圧縮成形製剤。
8. 組成物全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％、及びケイ酸カルシウムを６〜２０重量％含有する原料組成物を圧縮成形する工程を含むことを特徴とする圧縮成形製剤の製造方法。
9. 製剤全量に対して酸化マグネシウムを５０〜８６重量％する圧縮成形製剤の黒ずみを抑制するための、ケイ酸カルシウムの使用であって、ケイ酸カルシウムを製剤全量に対して６〜２０重量％配合することを特徴とする使用。