CN108686222B - 瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法。其特征是：采用轻质氧化镁；制粒包括首次制粒和二次制粒过程，首次制粒过程包括将瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁、填充剂加入湿法制粒机中混合均匀后，以水作为润湿剂制粒；二次制粒包括将首次制粒颗粒、填充剂混合均匀后，将保护剂溶于水作为粘合剂制粒，再将经两次次制粒的颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后压片或灌装胶囊，即得。本发明制备方法制得的产品无片剂外观发灰或发黑问题，能够保证长期贮存的稳定性。

Description

瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，化学名为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)；分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，性状为白色或类白色粉末；无臭，有吸湿性。

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性均较好。

瑞舒伐他汀钙由日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给AstraZeneca(阿斯利康)公司；1992年2月在美国完成了该药的临床验证，分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，商品名为“Crestor”，制剂规格(以瑞舒伐他汀计)为5mg，10mg，20mg的薄膜包衣片。原研进口制剂(商品名“可定”，阿斯利康制药)于2011年在中国批准进口，注册证号分别为：H20160546(5mg)、H20160545(10mg)、H20160611(20mg)。瑞舒伐他汀钙片(Crestor)的辅料种类为微晶纤维素、乳糖、磷酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁和包衣材料，其中稳定剂为磷酸钙。

瑞舒伐他汀钙在酸、湿热、光照和氧化条件下不稳定。在酸性条件下易生成差向异构体，其侧链羧基和δ位羟基在酸性和湿热条件下易脱水缩合生成内酯，在光照条件下易分子内环合，在氧化条件下δ位羟基易氧化生成酮基。因此瑞舒伐他汀钙制剂存在货架期内的质量稳定性的问题，所以需在制剂中添加碱性稳定剂。

含有氧化镁作为处方组分的制剂，在制粒、混合、压片或胶囊灌装等过程中极易产生颗粒或片面发灰或发黑的现象，影响制剂成品外观。而产生这种发黑现象的原因主要为氧化镁和金属部件摩擦所致。

瑞舒伐他汀钙片(Crestor)原研专利CN00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是通过加入稳定剂的阳离子为三碱价磷酸盐(例如三碱价磷酸钙)来达到稳定目的。然而，发明人通过试验发现采用三碱价磷酸钙作为稳定剂的处方，在70℃、80％RH的条件下放置21天后考察有关物质，较不加稳定剂处方尽略有改善，表明磷酸钙作为稳定剂提高制剂稳定性的效果有限。

中国专利CN201580060779.9公开了一种含有对光不稳定的药物的多层片剂，其通过制成含有作为有效成分的瑞舒伐他汀或可药用的盐、光稳定化剂及无机盐或碱性氧化物(氧化镁)的多层片剂，提供相对于光、温度及湿度稳定的口腔内崩解片。但其处方组成复杂，且无叙述压片过程中氧化镁导致片面发灰或发黑的问题。

中国专利CN201010237658.6公开了一种含碱性试剂氧化镁的匹伐他汀钙组合物及其制备方法，其说明了氧化镁可提高匹伐他汀钙组合物的稳定性，但稳定性只考察到高温60℃下10天，未说明更长时间的组合物稳定性；另外，也未说明含有氧化镁的制剂在制粒、压片等过程中发灰或发黑的问题。

根据上述现有技术和问题，需要制备易于制备的含有瑞舒伐他汀钙和氧化镁的药物组合物，并且具有产品组成简单，能保证成品货架期的稳定性、具有成品良好外观等优点。

发明内容

发明人通过长期大量的试验摸索，令人惊喜的发现一种含有瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁的药物组合物及其制备工艺，该组合物组成简单，无片剂外观发灰或发黑问题，能够保证长期贮存的稳定性。本发明固体制剂在70℃、80％RH的剧烈条件下敞口放置21天，较0天有关物质无显著增加；在加速条件下(40℃、75％RH)6个月后，有关物质也无显著增加。试验表明了本发明所得产品具有更为优良的质量稳定性，通过首次制粒和二次制粒工艺处理还解决了因氧化镁导致的颗粒或片面发黑的问题。同时，该组合物具有处方组成简单、无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

本发明提供一种含有瑞舒伐他汀钙和碱性稳定剂的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的碱性稳定剂为轻质氧化镁，所述的制备方法包括首次制粒和二次制粒等过程。

氧化镁以两种形式存在：即轻质氧化镁(松散体积)和重质氧化镁(致密体积)，中国药典2015版四部均有收载。氧化镁在处方中可起到保护主药稳定性的作用，为保证氧化镁与瑞舒伐他汀钙的充分接触或吸附，优选轻质氧化镁作为本品的碱性稳定剂。

氧化镁的一个已知缺陷是与金属摩擦后易发黑，为避免影响颗粒或片剂外观，发明人设计了包括首次制粒和二次制粒过程的制备工艺。首次制粒目的是使瑞舒伐他汀钙与碱性稳定剂轻质氧化镁充分接触得到含药颗粒，同时有效保护活性成分的稳定性；二次制粒的目的是在首次制粒颗粒的基础上进行再造粒，以包裹首次制粒颗粒或减少首次制粒颗粒中轻质氧化镁的颗粒表面暴露量；如此即可保证瑞舒伐他汀钙制剂的稳定性，又可避免轻质氧化镁在生产过程中与金属部件的摩擦而发灰或发黑的问题。

本发明的制备方法，包括：将瑞舒伐他汀钙、氧化镁和药用辅料混合后制粒，颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后压片或灌装胶囊，即得，特别是所述的氧化镁为轻质氧化镁；制粒包括首次制粒和二次制粒过程，首次制粒过程包括将瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁、填充剂加入湿法制粒机中混合均匀后，以水作为润湿剂制粒；二次制粒包括将首次制粒颗粒、填充剂混合均匀后，将保护剂溶于水作为粘合剂制粒。

首次制粒所述的填充剂优选自微晶纤维素和/或乳糖。

现市售瑞舒伐他汀钙片最小规格为5mg，规格小极易存在含量均匀性的问题，因此加料顺序需根据物料密度、物料占比和制粒设备原理等来综合判断，优选加料顺序为：将填充剂、瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁按顺序加入至湿法制粒机中。

可优选地，首次制粒润湿剂加入方式为直接加入或喷雾加入，湿混时间2～6分钟。

首次制粒时，轻质氧化镁与金属接触的风险较高，发明人验证了在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下湿混6分钟，无发灰或发黑物料生成。但当处方中加入粘合剂后，在同样的制粒条件下，湿混2分钟即可见制粒机底部有零星黑斑，这是由于粘合剂的加入增加了搅拌桨和切刀的阻力，从而增加了摩擦力。此部分实施例中也有叙述。润湿剂通过喷雾方式加入可以更均匀的加速粉末间的粘聚以形成颗粒，可缩短制粒时间。

更优选地，首次制粒润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟。

二次制粒所用的保护剂，优选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或多种；保护剂用量占处方量的2％～10％。本发明所述的百分比均为重量百分比。

更优选地，二次制粒所用的保护剂，选自羟丙甲纤维素和/或聚维酮；保护剂用量占处方量的2％～5％。

二次制粒所述的填充剂，优选微晶纤维素和/或乳糖。

二次制粒所用的制粒设备为湿法制粒机或离心造粒机。

可优选地，二次制粒粘合剂加入方式为喷雾加入，湿混时间4～8分钟。

本发明经过首次制粒工艺已经减少了轻质氧化镁在颗粒表面的暴露量，所以在二次制粒时，轻质氧化镁与金属摩擦发灰或发黑的风险降低了；通过再造粒，使粘合剂包裹首次制粒颗粒或减少首次制粒颗粒中轻质氧化镁的颗粒表面暴露量，以进一步减少或避免在后续总混、压片包衣或胶囊灌装等工序中发灰或发黑的问题。

本发明两次制粒后优选在60±5℃干燥。

首次制粒优选通过30目筛整粒，二次制粒优选通过24目筛整粒。

本发明所述的药物组合物的制备方法，其制备工艺还包括以下步骤：

1)总混：将二次制粒颗粒、崩解剂、润滑剂混合均匀；

2)压片及包衣，或胶囊灌装。

所述的崩解剂，优选自交联聚维酮、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种。崩解剂进一步优选交联聚维酮和/或预胶化淀粉。

所述的润滑剂，优选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油中的一种或多种。

片剂包衣材料为常用的胃溶型薄膜包衣预混剂。因瑞舒伐他汀钙在光照条件下易生成分子内环合杂质，经过片剂包衣或胶囊灌装后，可以有效阻隔光照对制剂有关物质的影响，从而更加有效的保证了瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性。

本发明通过上述技术手段，有效解决了含有瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁的药物组合物在制粒、混合、压片、包衣或胶囊灌装等过程中颗粒或片面的发灰或发黑的现象，同时显著提高了瑞舒伐他汀钙的贮存稳定性。

下面是一些制备方法的试验过程及结果：

一、首次制粒工艺比较

⑴处方

表1首次制粒工艺筛选处方(规模：1万片)

⑵制备方法：

1)预混：将微晶纤维素、乳糖、瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm)，混合均匀，制得混合粉；

2)制粒：在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下，向混合粉中加入润湿剂/粘合剂进行制粒，得湿颗粒；

3)干燥：60±5℃干燥至水分≤3.0％；

4)整粒：通过30目筛整粒。

⑶试验结果

表2首次制粒工艺筛选试验结果

处方1润湿剂为直接加入，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下湿混6分钟后，未见发灰或发黑物料产生，但继续湿混至8分钟后即可见湿法制粒机底部有不规则黑斑出现。此现象的出现表明过度搅拌增加了轻质氧化镁与金属之间摩擦，从而导致黑斑的出现。整粒后干颗粒发灰，有零星黑色物料。

处方2润湿剂为喷雾加入，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下湿混6分钟后，未见发灰或发黑物料产生，但继续湿混至8分钟后即可见湿法制粒机底部有零星黑斑出现。通过改变润湿剂加入方式为喷雾方式，湿混8分钟时现象较处方1好。润湿剂通过喷雾方式加入可以更均匀的加速粉末间的粘聚以形成颗粒，可缩短制粒时间；同时颗粒的形成也会进一步减少颗粒表面轻质氧化镁的暴露量，从而减小了因摩擦而产生黑斑的可能性。干燥整粒后干颗粒呈类白色，有零星黑色物料。

处方3为粘合剂为直接加入，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下湿混2分钟后，即可见湿法制粒机底部有零星黑斑出现，继续湿混至4分钟后可见有不规则黑斑出现。粘合剂的加入增加了搅拌桨和切刀的阻力，从而增加了摩擦力，因此增加了出现黑斑的概率。干燥整粒后干颗粒发灰，有较多黑色物料。

综上所述，优选首次制粒润湿剂加入方式为直接加入或喷雾加入，湿混时间2～6分钟。更优选首次制粒润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟。

实验中，按处方2再制备1万片。润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟，首次制粒颗粒无黑点，但采用旋转压片机(ZPW-23旋转式压片机，上海天祥健台制药机械有限公司)压片时，片面出现黑斑，因此需继续改善。

二、二次制粒工艺比较

⑴处方

表3二次制粒工艺筛选处方(规模：1万片)

⑵制备方法：

处方4～8制备方法：

1)首次制粒颗粒制备：将微晶纤维素、乳糖、瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm)，混合均匀，制得混合粉；在搅拌转速120rpm，切刀转速1000rpm下，向混合粉中加入润湿剂/粘合剂进行制粒，润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟，得湿颗粒；60±5℃干燥至水分≤3.0％；通过30目筛整粒；

2)粘合剂配制：将保护剂缓慢加入水中，搅拌使溶解，作为粘合剂(处方4中无保护剂，用纯化水作为润湿剂)；

3)二次制粒：将首次制粒颗粒(性状为白色或类白色)、微晶纤维素、乳糖按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm)，混合均匀。搅拌下(搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm)喷雾加入粘合剂，制得湿颗粒，出料；

4)干燥：60±5℃干燥至水分≤3.0％；

5)整粒：通过24目筛整粒；

处方9制备方法：

1)首次制粒颗粒制备：将微晶纤维素、乳糖、瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm)，混合均匀，制得混合粉；在搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm下，向混合粉中加入润湿剂/粘合剂进行制粒，润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟，得湿颗粒；60±5℃干燥至水分≤3.0％；通过30目筛整粒；

2)粘合剂配制：将保护剂缓慢加入水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；

3)二次制粒：将合格的首次制粒颗粒(性状为白色或类白色)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，倒入离心造粒机中，开机50-150r/min，鼓风流量100L/min，温度25～30℃，压力0.2～0.3MPa，喷入粘合剂，制得湿颗粒，出料；

4)干燥：60±5℃干燥至水分≤3.0％；

5)整粒：通过24目筛整粒；

处方4～9总混和压片(规模：1万片)：分别重新制备处方4～9中二次制粒湿混5分钟所得的湿颗粒，经干燥、整粒后用于后续总混和压片。

5)总混(HS-25三维混合机，丹东市制药机械有限公司)：取整粒后颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀；

6)压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祥健台制药机械有限公司)：片重150mg、片径7.0mm、硬度70±10N。

⑶试验结果

表4二次制粒工艺筛选试验结果

处方4中未加入保护剂，直接使用纯化水进行二次制粒，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm下湿混8分钟后，可见湿法制粒机底部有零星黑斑出现；继续湿混至10分钟后出现不规则黑斑。此现象表明无保护剂的处方在二次制粒过程中，虽然首次制粒颗粒已减少了轻质氧化镁的颗粒表面暴露量，但仍会因与金属摩擦过度导致发黑的现象。取湿混5分钟所得的合格颗粒进行后续总混压片工序时，所得片面有发灰现象且有较多黑斑。压片时可见物料与转台摩擦后，转台上的总混料有发灰现象，压制的素片也发灰且有黑斑。

处方5和处方7均使用1％保护剂(聚维酮和羟丙甲纤维素)，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm下湿混8分钟仍未见黑斑，继续湿混至10分钟后，可见湿法制粒机底部有零星黑斑出现。取湿混5分钟所得的合格颗粒进行后续总混压片工序时，转台上的总混料未见变色，所得片面也未变色，但片面有零星黑斑。此现象表明1％保护剂的加入可改善粉体和片面外观，且两种保护剂所得处方间无显著差异，但保护剂用量仍不足。

处方6和处方8均使用3％保护剂(聚维酮和羟丙甲纤维素)，湿法制粒机在搅拌转速120rpm，切刀转速600rpm下湿混12分钟仍未见黑斑。取湿混5分钟所得的合格颗粒进行后续总混压片工序时，转台上的总混料未见有变色，所得片面也未变色且无黑斑，两处方间无显著差异。此现象表明3％保护剂的加入可显著改善粉体和片面外观。

处方9使用3％保护剂(聚维酮)，50-150r/min下湿混12分钟仍未见黑斑。取湿混5分钟所得的合格颗粒进行后续总混压片工序时，转台上的总混料未见有变色，所得片面也未变色且无黑斑。此现象表明本发明所要达到的技术效果也可通过离心造粒机来实现。

二次制粒使用湿法制粒机时，保护剂溶液通过喷雾方式加入，形成的细小液滴可迅速且大范围的接触混合料，由于保护剂的粘性可使首次制粒颗粒与粒径较小的填充剂迅速架桥粘聚结合，从而进一步减少了首次制粒颗粒中轻质氧化镁在颗粒表面的暴露量。

二次制粒使用离心造粒机时，保护剂溶液通过喷入方式加入，在离心力的作用下，形成的细小液滴不断包裹首次制粒颗粒，同时也存在首次制粒颗粒与粒径较小的填充剂迅速架桥粘聚结合的过程，因此减少了轻质氧化镁在颗粒表面的暴露量。

因此，优选二次制粒设备为湿法制粒机或离心造粒机，优选二次制粒所用保护剂用量为2％～10％，二次制粒润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间2～12分钟。更优选二次制粒所用保护剂用量为2％～5％，湿混时间4～8分钟。

具体实施方式

实施例1

处方制备(规模1万片)：

表5稳定性研究对比研究处方

首次制粒：将微晶纤维素、乳糖、瑞舒伐他汀钙和轻质氧化镁按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌桨转速120rpm，切刀转速1000rpm)，混合均匀，制得混合粉；在搅拌桨转速120rpm，切刀转速1000rpm下，向混合粉中喷雾加入润湿剂，湿混3～5分钟，得湿颗粒；于60±5℃干燥至水分≤3.0％；通过30目筛整粒。

二次制粒：

使用湿法制粒机：将保护剂缓慢加入水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；将首次制粒颗粒、微晶纤维素、乳糖按顺序加入湿法制粒机(G10多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，开启制粒机(搅拌桨转速120rpm，切刀转速600rpm)，混合均匀；搅拌下(搅拌桨转速120rpm，切刀转速600rpm)在喷雾加入粘合剂，湿混4～8分钟得湿颗粒，出料；于60±5℃干燥至水分≤3.0％；通过24目筛整粒。

使用离心造粒机(CG250离心制粒机，深圳市信宜特科技)：将保护剂缓慢加入水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；将首次制粒颗粒、微晶纤维素、乳糖混合均匀，倒入离心造粒机中，开机50-150r/min，鼓风流量100L/min，温度25～30℃，压力0.2～0.3MPa，喷入粘合剂，粘合剂加毕，继续离心造粒4～8分钟，出料；于60±5℃干燥至水分≤3.0％；通过24目筛整粒。

总混：取整粒后颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀；

压片：取总混料压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祥健台制药机械有限公司)，片重约150mg，片径7mm，硬度70±10N。

包衣：取胃溶型薄膜包衣预混剂，包衣锅(LabcoatingⅡ高效包衣机，深圳市信宜特科技有限公司)包衣，常规参数，包衣增重3％。

稳定性研究对比

检测方法

瑞舒伐他汀钙侧链羧基和δ位羟基在酸性和湿热条件下易脱水缩合生成内酯，在氧化条件下δ位羟基易氧化生成氧化杂质，内酯和氧化杂质为瑞舒伐他汀钙的最主要降解杂质。本实例以性状、有关物质等作为指标，考察各处方在70℃、80％RH条件和加速条件下(40℃、75％RH)下的稳定性情况。

70℃/80％RH稳定性：

取处方10～13包衣片，敞口置于70℃/80％RH的密封条件下，分别于第7天、14天和21天取样检查有关物质。

表6稳定性研究(70℃/80％RH敞口)对比结果汇总

注：n.t.为未检测，n.d.为未检出。

结果表明，本发明制备的含轻质氧化镁的瑞舒伐他汀钙片性状均为白色包衣片，除去包衣后呈类白色且无黑斑。

处方10(无稳定剂)在21天内随时间延长杂质增长显著，21天时内酯>2％、最大未知单杂>0.25％、总杂>3％。处方11(磷酸钙作稳定剂)在21天内随时间延长杂质增长显著，21天时内酯>1.4％、最大未知单杂>0.15％、总杂>2％；其有关物质优于无稳定剂处方(处方10)，表明磷酸钙在处方中具有一定保护主药稳定性的作用，但效果有限。处方12和处方13(均使用轻质氧化镁作稳定剂)在70℃/80％RH敞口的剧烈条件下，21天内各杂质较0天无显著增加，内酯均≤0.1％、最大未知单杂均≤0.1％、总杂均≤0.5％；显著优于处方10(无稳定剂)和处方11(磷酸钙作稳定剂)，表明轻质氧化镁在处方中具有良好的保护主药稳定性的作用，且作为碱性稳定剂优于磷酸钙；另外湿法制粒机和离心造粒机所制处方有关物质无显著差异，因此均可作为本发明所述的二次制粒设备。

综上所述，本发明提供的一种含有瑞舒伐他汀钙和碱性稳定剂的药物组合物的制备方法，通过二次制粒的手段，以包裹首次制粒颗粒或减少首次制粒颗粒中轻质氧化镁的颗粒表面暴露量，既有效地避免了轻质氧化镁在生产过程中与金属部件的摩擦而发灰或发黑的问题，又令人惊喜的保护了瑞舒伐他汀钙制剂的稳定性。

加速条件稳定性：

取处方10～13包衣片(PVC/铝箔包装)置于加速条件下(40℃、75％RH)的条件下，分别于1月、3月和6月取样检查。

表7稳定性研究(40℃/75％RH)对比结果汇总

注：n.t.为未检测，n.d.为未检出。

结果表明，处方12和处方13(均使用轻质氧化镁作稳定剂)加速条件下放置6个月后有关物质较0天无显著增加趋势，其中内酯均≤0.1％、最大未知单杂均≤0.1％、总杂均≤0.5％；显著优于处方10(无稳定剂)、处方11(磷酸钙作稳定剂)和参比制剂，再次表明轻质氧化镁在处方中具有良好的保护主药稳定性的作用，满足制剂长期贮存稳定性需求。

Claims (5)

1.一种含瑞舒伐他汀钙固体制剂的制备方法，包括：将瑞舒伐他汀钙、氧化镁和药用辅料混合后制粒，颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后压片或灌装胶囊，即得，其特征是：所述的氧化镁为轻质氧化镁；制粒包括首次制粒和二次制粒过程，首次制粒过程包括将瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁、填充剂加入湿法制粒机中混合均匀后，以水作为润湿剂制粒；二次制粒包括将首次制粒颗粒、填充剂混合均匀后，将保护剂溶于水作为粘合剂制粒，其中保护剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或多种，保护剂用量占处方量的2％～10％，所述百分比为重量百分比；首次制粒时润湿剂加入方式为喷雾加入，湿混时间3～5分钟；二次制粒粘合剂加入方式为喷雾加入，湿混时间4～8分钟。

2.权利要求1的制备方法，其中填充剂是微晶纤维素和/或乳糖。

3.权利要求1的制备方法，其中崩解剂是交联聚维酮和/或预胶化淀粉。

4.权利要求1的制备方法，其中制粒后在60±5℃干燥。

5.权利要求1的制备方法，其中首次制粒通过30目筛整粒，二次制粒通过24目筛整粒。