JP2015522545A - トレプロスチニルおよびその誘導体の調製のための向上したプロセス - Google Patents

トレプロスチニルおよびその誘導体の調製のための向上したプロセス Download PDF

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Abstract

トレプロスチニルおよびその誘導体の調製のための向上した方法を記載する。先行技術とは対照的に、この方法は、これらの化合物を作るための重要な中間体の容易に規模を変更できる酵素的分割を利用する。先行する方法を超える記載される方法の別の重要な向上は５−アリルオキシ−ベンズアルデヒド前駆体の位置選択的クライゼン転位であり、それは２位のブロモ置換基により促進される。【選択図】 なし

Description

本発明は、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）を生成するための短縮されたより好都合な方法ならびにその方法において有用な新規の中間体に関する。記載されるプロセスの重要な特徴には、アリルオキシベンズアルデヒド前駆体の位置選択的クライゼン転位；非立体選択的分子内ポーソン・カンド環化の間のアルキンを有する側鎖中のアルコール部分のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護；ならびに２種類のジアステレオマー性後期中間体の酵素的速度論的分割およびそれに続くクロマトグラフィーによる分離が含まれる。この出願の方法は、ベンズインデン（ｂｅｎｚｉｎｄｅｎｅ）プロスタサイクリンであるトレプロスチニルを９９％より大きいジアステレオマー純度で提供する。
トレプロスチニルはプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成類似体であり、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の処置に必要である。トレプロスチニルの作用の主な薬理学的機序は、肺および全身の動脈血管床の直接的な血管拡張ならびに血小板凝集の阻害である。
米国特許第６，７００，０２５号は、プロスタサイクリン誘導体の位置選択的合成のための、特にトレプロスチニルに関するプロセスを開示している。しかし、このプロセスおよび他の既知のプロセスは、多数の合成工程およびクロマトグラフィーによる精製を含む。本発明の目的は、より少ない工程およびクロマトグラフィー精製、ならびにプロセスをよりスケールアップに適したものにする酵素的手段による重要な中間体の高度にジアステレオ選択的な分割を含む、増大した有用性を有するプロセスの発見である。
米国特許第６，７００，０２５号
本発明は、適切なリパーゼおよび適切なアシル化剤を用いる速度論的酵素的分割工程を含むプロセスによりトレプロスチニルならびにその誘導体および中間体を調製するための方法に関する。本発明は、トレプロスチニルの合成の間に調製される中間体（例えば式４ａ、５、８、９、１０、１１’、１２’、１３ａ、１４ａ、１５ａ、１６ａ、１６および１７の化合物）の新規の合成にも関する。さらに、本発明は、アリルオキシ基に対してパラ位におけるハロゲン原子の導入による向上した位置選択性を有するアリルオキシベンズアルデヒド前駆体（式Ｖの化合物）のクライゼン転位によるアリルベンズアルデヒド中間体の調製に関する。さらに、本発明は、Ｃ−１１側鎖の非ベンジル型アルコール部分に関するシリル保護基の使用に関する。
１態様において、本発明はクライゼン転位による式Ｖの化合物：
Figure 2015522545
の次の式ＶＩの化合物：
Figure 2015522545
への変換に関し、式中、ＸおよびＹは互いに独立してＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、またはＨのどれかであり；好ましくはＸはＢｒであり、かつＹはＨである。
位置選択的クライゼン転位のため、クロマトグラフィーまたは蒸留による位置異性体の分離は必要ではない。必要とされる位置異性体は再結晶により得ることができる。
本発明の別の態様において、式ＶＩＩの化合物が中間体として得られ：
Figure 2015522545
式中、ＸおよびＹは上記で定義された通りであり；かつ式中、ＰＧ１はフェノール部分に関する保護基、例えばメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲｘ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｘである。好ましくはＰＧ１はベンジルである。ＲｘはＣ１−４アルキル、または場合により置換されたベンジルである。
アルキルは直鎖（分枝していない）または分枝状炭化水素鎖を指す。個々の基を代表するものの例は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル（１−メチルエチル）；ｎ−ブチル；１−メチルプロピル；イソブチル（２−メチルプロピル）；ｓｅｃ．−ブチル（１−メチルプロピル）およびｔｅｒｔ．−ブチル（１，１−ジメチルエチル）である。
本発明の別の態様において、以下の構造ＶＩＩＩの中間体が非立体選択的分子内ポーソン・カンド環化における反応物として得られる：
Figure 2015522545
式中、Ｘ、ＹおよびＰＧ１は上記で定義された通りであり；かつ式中、ＰＧ２はＴＨＰまたはシリルアルコール保護基−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立してメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルから選択され、好ましくはＲ１およびＲ２はメチルであり、かつＲ３はｔ−ブチルであり、またはＲ１およびＲ２はイソプロピルであり、最も好ましくはＲ１およびＲ２はメチルであり、かつＲ３はｔ−ブチルである。
本発明の別の態様は、水素ガスおよび適切な触媒を用いた式ＩＸａの化合物（２種類の位置異性体の混合物）：
Figure 2015522545
の次の式ＸおよびＸＩの化合物の混合物（２種類のジアステレオマーの混合物）：
Figure 2015522545
への還元に関し、式中、Ｘ、Ｙ、ＰＧ１およびＰＧ２は上記で定義された通りであり、かつ式中、ＲａはＨ、ＯＨ、−ＯＲｘ、−Ｏ−ＰＧ１、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＡｃ、−ＯＰｉｖ、または−ＯＣＯＲｙ、−ＯＣＯＯＲｙ、−ＳＲｙまたは−ＳＯ２Ｒｙであり、かつここでＲｙはＣ１−４アルキルまたはアリールである。
アリールは少なくとも１個の芳香環を有する単環式、二環式または三環式環を意味する。典型的な例には、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフチルおよびフルオレニルが含まれる。
本発明の別の態様は、適切なリパーゼおよび適切なアシル化剤を用いる次の式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の混合物：
Figure 2015522545
［式中、ＰＧ２は上記で定義された通りであり；かつＷはＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＲ４、−ＣＨ２ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＣＨ２ＣＯＳＲ３から選択され；かつ式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立してメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、モルフィニル、ピペリジル、およびピロリジニルから選択され；そして
Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはフェニルであり；そして
Ｒ４は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２−Ｐｈである］
の次の式ＸＩＶおよびＸＶの化合物の混合物への酵素的分割に関し：
Figure 2015522545
式中、ＰＧ２およびＷは上記で定義された通りであり、かつ
Ｒは例えばアセチル、エタノイル、プロパノイル、ベンゾイルまたはピバロイルのようなアシル基である。
好ましくは、ＰＧ２はＴＢＤＭＳであり、Ｒはアセチルであり、かつＷは−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＲｘであり、かつここでＲｘはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。
好ましくは、上記の変換は適切なリパーゼ酵素、例えばアスぺルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）からのリパーゼ（リパーゼＡＰ６）、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）からのリパーゼ（ＣＣＬ）、ブタ膵臓からのリパーゼ（ＰＰＬ）、リパーゼアマノＡＫ、およびリパーゼアマノＰＳ３０を適切なアシル化剤の存在下で、適切な溶媒、例えばＣ５〜Ｃ８アルカン類またはアルカニルエーテル類中で用いる酵素的アシル化により実施される。
最も好ましくは、上記の変換のために用いられるリパーゼはリパーゼアマノＡＫおよびリパーゼアマノＰＳ３０である。好ましいアシル化試薬は酢酸ビニルであり、好ましい溶媒はヘキサン（類）またはヘプタン（類）である。
好ましくは、上記の変換において、そのアシル化された生成物をアシル化されていない生成物から適切な手段、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により単離して、ジアステレオマー的および鏡像異性的に純粋な形態のアシル化された生成物を得る。
ジアステレオマー的に純粋とは、非アシル化生成物からのアシル化生成物の分離がその後に続いて行われる提示された酵素的なアシル化が９９％より大きい純度を有する上記の式により表されるようなアシル化されたジアステレオマーをもたらすことを意味する。純度レベルはその生成物を鏡像異性体を分離することができる固定相を充填したＨＰＬＣカラムを通して運転することにより決定され、ここで上記のジアステレオマーの９９％より大きい割合がそのカラムを単一の鏡像異性的およびジアステレオマー的に純粋な化合物として出る。
本発明は、以下の反応スキーム（スキーム１〜３）を利用してトレプロスチニルを作る方法にも関する。
スキーム１：２−アリル−３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ベンズアルデヒド（５）の調製。
Figure 2015522545
スキーム２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−ブタ−３−イニル−ヘキシルオキシ）−ジメチル−シラン（１０）の調製。
Figure 2015522545
スキーム３：トレプロスチニル（１８）の調製。
Figure 2015522545
本発明の別の態様は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの中間体化合物に関し：
Figure 2015522545
式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
ＰＧ２はＴＨＰ、ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３；または−ＣＨ２ＯＲｘであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立してメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
本発明のさらなる態様は上記で記載されたような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの化合物に関し、ここでＸおよびＹは互いに独立してＨ、ＢｒまたはＣｌから選択され；かつＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
本発明のさらなる態様は上記で記載されたような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの化合物に関し、ここでＸはＢｒまたはＣｌであり；かつＹはＨであり、好ましくはＸはＢｒである。
本発明のさらなる態様は上記で記載されたような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの化合物に関し、ここでＰＧ２はＴＨＰまたはＴＢＤＭＳであり、好ましくはＰＧ２はＴＢＤＭＳである。
本発明の別の態様は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの中間体化合物に関し：
Figure 2015522545
式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
ＰＧ２はＴＢＭＤＳであり、かつ
Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
本発明のさらなる態様は式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関し、
Figure 2015522545
式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
ＰＧ２はＴＨＰ、ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３；または−ＣＨ２ＯＲｘであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立してメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
本発明のさらなる態様は、以下の工程を含む、式（ＩＩ）の化合物を作るための方法に関し：
Figure 2015522545
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒａ、ＰＧ１およびＰＧ２は上記で定義された通りである。
本発明のさらなる態様は、ＰＧ２がＴＢＤＭＳである上記で記載されたような方法に関する。
本発明のさらなる態様は、Ｒａがヒドロキシである上記で記載されたような方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＸがＢｒであり、Ｙが水素であり、ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧ２がＴＢＤＭＳであり；かつＲａがヒドロキシである上記で記載されたような方法に関する。
本発明のさらなる態様は、以下の工程を含む、式ＩＶの化合物を作るための方法に関する：
ａ）式ＩＩの化合物を水素化および還元して式ＩＩＩのラセミ化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩのラセミ化合物を溶媒の存在下でリパーゼＡＫと接触させ；そして
ｃ）光学的に純粋な化合物ＩＶを得て；
Figure 2015522545
式中、
ＰＧ２はＴＨＰまたはＴＢＤＭＳであり、好ましくはＰＧ２はＴＢＤＭＳである。
本発明のさらなる態様は、溶媒が酢酸ビニル、ヘキサン（類）、ヘプタン（類）、およびクロロホルムからなる群から選択される、上記で記載されたような方法に関する。
本発明のさらなる態様は、水素化が約８〜１２のｐＨで、好ましくは約９〜１０のｐＨで実施される、上記で記載されたような方法に関する。
以下の定義の主題は、本発明の態様と考えられる：
１．式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの化合物：
Figure 2015522545
式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
ＰＧ２はＴＢＤＭＳであり；かつ
Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
２．請求項１に記載の化合物、式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、ＢｒまたはＣｌから選択され；かつＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
３．請求項２に記載の化合物、式中、
ＸはＢｒまたはＣｌであり；かつ
ＹはＨである。
４．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、式中、
ＸはＢｒである。
５．式Ｉ、または式ＩＩの化合物：
Figure 2015522545
式中、
ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
ＰＧ２はＴＨＰ、ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３；または−ＣＨ２ＯＲｘであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立してメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない。
６．以下の工程を含む、式（ＩＩ）の化合物を作るための方法：
Figure 2015522545
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒａ、ＰＧ１およびＰＧ２は請求項１で定義された通りである。
７．請求項６に記載の方法、式中、
ＰＧ２はＴＢＤＭＳである。
８．請求項６または７に記載の方法、式中、
Ｒａはヒドロキシである。
９．請求項６に記載の方法、式中、
ＸはＢｒであり、かつ
Ｙは水素であり、かつ
ＰＧ１はベンジルであり、かつ
ＰＧ２はＴＢＤＭＳであり；かつ
Ｒａはヒドロキシである。
１０．以下の工程を含む、式ＩＶの化合物を作るための方法：
ａ）式ＩＩの化合物を水素化および還元して式ＩＩＩのラセミ化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩのラセミ化合物を溶媒の存在下でリパーゼＡＫと接触させ；そして
ｃ）光学的に純粋な化合物ＩＶを得て；
Figure 2015522545
式中、
ＰＧ２はＴＨＰまたはＴＢＤＭＳである。
１１．溶媒が酢酸ビニル、ヘキサン（類）、ヘプタン（類）、およびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
１２．水素化が約８〜１２のｐＨ、好ましくは約９〜１０のｐＨで実施される、請求項１０または１１に記載の方法。
１３．以下の工程を含む、トレプロスチニル（１８）を作るための方法：
Figure 2015522545
１４．以下の化合物からなる群から選択される、新規の中間体化合物：
Figure 2015522545
Figure 2015522545
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されるわけでは決してない。
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（トレプロスチニル、１８）の調製
実施例１：ブロモベンズアルデヒド２の調製
Figure 2015522545
化合物２を、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(3), 1169-1172; 2010において記載されているように、またはJournal of Organic Chemistry, 67(26), 9248-9256; 2002に従って調製する。
実施例２：アリルエーテル３の調製
Figure 2015522545
凝縮器、温度ポート（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｏｒｔ）、および攪拌器を取り付けた乾燥した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１２５０ｍＬ）中の６−ブロモ−メタヒドロキシルベンズアルデヒド（２、２５０ｇ、１．２３モル）を入れた。得られた溶液に無水炭酸カリウム（５３８ｇ、３．８１モル）を攪拌下で添加した。この混合物にゆっくりと臭化アリルを添加し、反応混合物を攪拌下で反応が完了するまで維持した（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル：：７：４：０．５中での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した）。反応完了後、ジクロロメタンおよび水を添加し、得られた溶液を攪拌し、層の分離を実施した。有機層を１０％ＮａＯＨ溶液で処理し、層の分離を繰り返した。得られた有機層を減圧下で蒸留すると、６−ブロモ−３−アリルオキシベンズアルデヒドが茶色がかった液体として得られた；収量２９０ｇ（９８％）、ＨＰＬＣによる純度＞９５％。1HNMR (CDCl3): 4.55- 4.65 (s, 2H), 5.15 - 5.40 (m, 2H), 6.00-6.10 (m, 1H), 7.0 - 7.10 (dd, 1H), 7.18 - 7.24 (d, 1H), 7.52-7.56 (d, 1H), 10.1 (s, 1H, CHO)。
実施例３：アリル-ベンズアルデヒド４ａおよび４ｂへのクライゼン転位（国際公開第０１７６６９３号）
Figure 2015522545
５０Ｌのガラスフラスコの組立て品に、ｏ−ジクロロベンゼン（１８Ｌ）中のアリルエーテル（３、６００ｇ、２．４８モル）を添加した。得られた溶液を油浴中で１５５℃までゆっくりと加熱し、４０時間その温度のままにした。反応物を冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液で抽出した。ｏ−ジクロロベンゼンの有機層をそのガラスフラスコの組立て品中に戻し、その加熱操作を２回繰り返した。水層をＨＣｌで処理し、ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン層を部分的に蒸留し、ヘキサンをそのフラスコに添加した。この溶液を冷却下で１〜２日の期間にわたって静置し、次いでブフナー漏斗を用いて濾過し、そのケーキを冷却したヘキサンで洗浄すると、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒドが暗褐色〜茶色がかった色の粉末として得られた；合計収量１６０ｇ（２７％）、ＨＰＬＣによる純度＞９３％。
実施例４：ベンジルエーテル５の調製
Figure 2015522545
還流凝縮器、温度ポート、および攪拌器を取り付けた乾燥した５Ｌの４つ口丸底フラスコに、メタノール中のｍ−ヒドロキシルベンズアルデヒド（４ａ、１００ｇ、０．４１モル）を入れた。得られた溶液に塩化ベンジル（１７５ｍＬ、１．２６モル）を添加した。次いでこの混合物をゆっくりと加熱して還流させ、攪拌下で３〜４時間、反応が完了するまで維持した（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル：：７：４：０．５中でのＴＬＣにより監視した）。完了後、水およびジクロロメタンを添加した。その化合物の有機層中への抽出後、そしてそれを１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留して除いた。ヘキサンをその油性の塊に添加し、温度を０〜１０℃に設定した。２０３時間攪拌した後、得られたスラリーをブフナー漏斗中で濾過し、そのケーキをヘキサンで洗浄すると、６−ブロモ−３−ベンジルオキシ−２−アリルベンズアルデヒドが白色〜灰白色の粉末として得られた；収量１１０ｇ（８０％）；ＨＰＬＣによる純度＞９９％。
実施例５：クロロアルコール７の調製
Figure 2015522545
実施例６：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８の調製
Figure 2015522545
実施例７：トリメチルシリルアルキン９の調製
Figure 2015522545
実施例８：アルキン１０の調製
Figure 2015522545
実施例９：アルキニルアルコール１１の調製
Figure 2015522545
窒素下で９０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で溶解させた１０（２０．３ｇ；７５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．３Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（５８．１ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１０分間かけて滴加した。その褐色の溶液を室温（ＲＴ）で１５分間攪拌した。この溶液に、１２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５（１２．５ｇ；３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：ヘキサン−ＵＶ検出）は出発物質が消費されたことを示した。その反応溶液を水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、５００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈した。層を分離した。水層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で希釈した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を焼結させたガラス漏斗を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮すると、２４．１ｇの粗生成物が油として得られた。その粗生成物を、３３０ｇ Ａｇｅｌａシリカゲルカラム上で、Ｉｓｃｏ自動クロマトグラフィーシステムを用いて、０〜１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製し、１６ｇ（７１％）の１１を所望の生成物として、３．７ｇ（１８％）の回収された１０と共に回収した。（ＮＭＲ、ＭＳ）
実施例１０：シクロペンテノン１２への分子内非立体選択的ポーソン・カンド環化（ＰＫＣ）
Figure 2015522545
磁気攪拌棒、還流凝縮器、三方活栓真空入口ジョイント（ｉｎｌｅｔ ｊｏｉｎｔ）および外部温度制御を有する１Ｌ丸底フラスコ中で、１１（１６．０ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）を２７１ｍＬのジオキサン中で室温において溶解させた。その系を真空下に１０秒間置いた後、一酸化炭素のブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ）下に置いた。この手順をさらに２回繰り返した。その系が一酸化炭素のブランケット下にある間にコバルトカルボニル（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その系を再度排気し、一酸化炭素で満たした。白色光源（３００Ｗの電球）を反応フラスコに向けて３５〜４０℃の反応温度を維持しながらその混合物を攪拌した。４８時間後、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：ヘキサン ＵＶ検出）は出発物質が消費されたことを示した。その濾液を真空中で濃縮すると、１８．１ｇの粗生成物が油として得られた。その粗生成物をシリカ上でＳｉｌｉａＦｌａｓｈ Ｇ ６０シリカを用いて５〜６０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製し、９．２ｇ（５５％）の１２を所望の生成物として回収した。（ＮＭＲ、ＭＳ）
実施例１１：ブロモ、ヒドロキシル、およびベンジルエーテル部分の同時還元的切断およびシクロペンタノン１３への還元
Figure 2015522545
手順Ａ：磁気攪拌器を有する２Ｌの丸底フラスコ中で、１２（１０．０ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）を８０２ｍＬのメタノール中で窒素下で攪拌しながら溶解させた。炭酸水素カリウム（４．７ｇ；４７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素下で添加した。窒素をその溶液を通して３０分間泡立ててその混合物を脱気した。この時に、炭素上１０％Ｐｄ（４．５ｇ）を窒素下で添加した。脱気をさらに１５分間継続した。次いでその反応混合物を水素ガスで２０分間飽和させた。次いでその反応系を水素を含有する６個のバルーンを用いて水素雰囲気下に置いた。その反応を一夜攪拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン、紫外線およびアンモニウムセリウム（ＩＶ）モリブデート染色）は、出発物質が残っていることを示した。そのバルーンに水素ガスを再充填し、反応混合物をさらに１日攪拌した。合計４８時間後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。炭酸水素カリウム（３．１ｇ、２．０当量）を反応混合物に添加し、１０分間攪拌した（ｐＨ＝１０）。窒素ガスを漏斗の上に通しながら、その反応混合物をＷｈａｔｍａｎ品質の濾紙を通して濾過し、続いてさらに短いセライトの栓を通して濾過してあらゆる残存する触媒を除去した。次いでその栓を１５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その濾液を真空中で濃縮すると、１４．０ｇの残留物が得られた。その残留物を２００ｍＬの酢酸エチル中で溶解させ、再度セライトを通して濾過した。そのセライトの栓を１５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。その濾液を真空中で濃縮すると、７．１ｇの粘着性の油が粗生成物として得られた。その粗生成物を１０ｍＬのヘキサン中で溶解させ、Ｉｓｃｏ自動クロマトグラフィーシステムを用いて１２０ｇ Ａｇｅｌａシリカゲルカラム上に装填し、０〜３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、４．０ｇ（５７％）の１３を所望の生成物として回収した（ＮＭＲ、ＭＳ）。
手順Ｂ：磁気攪拌器を有する３Ｌの丸底フラスコ（３つ口）中で、１２（２１．５ｇ；３４．２ｍｍｏｌ）を１．７Ｌのメタノール中で窒素下で攪拌しながら溶解させた。炭酸水素カリウム（１０．２ｇ；１０２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素下で添加した。窒素ガスを反応混合物を通して３０分間泡立てて脱気した。３０分間の脱気後、炭素上１０％Ｐｄ（９．６ｇ）を窒素下で添加した。脱気をさらに１５分間継続した。この時に、水素ガスをその反応混合物中に２０分間入れて泡立てた。６個のバルーンをその反応フラスコに取り付け、その系を水素の雰囲気下で一夜攪拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン、紫外線検出およびアンモニウムセリウム（ＩＶ）モリブデート染色）は、出発物質が残っていることを示した。そのバルーンに水素ガスを再充填し、反応混合物をさらに１日攪拌した。４８時間後、ＴＬＣは一部の出発物質が残っていることを示した。そのバルーンを再充填し、反応混合物をさらに１日攪拌した。７２時間後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。炭酸水素カリウム（６．８ｇ；６７．９ｍｍｏｌ、２当量）をその反応混合物に添加し、その反応混合物を１０分間攪拌した。窒素のブランケット下に置きながら、その反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙、続いてセライトの栓を通して濾過してあらゆる残存する触媒を除去した。その濾液を次の工程においてそのまま用いた。
実施例１２：シクロペンタノールへの立体選択的水素化ホウ素ナトリウム還元
Figure 2015522545
手順Ａ（水素化反応からの精製された化合物を用いる）：
２６０ｍＬのメタノール中の１３の一部（３．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬの１０％ ＮａＯＨで室温において処理し、窒素下で攪拌した。９０分後、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル：ヘキサン、紫外線検出およびアンモニウムセリウム（ＩＶ）モリブデート染色）は下部のスポットが消えたことを示した。その反応溶液を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ；６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン）は出発物質が残っていることを示した。さらに２５５ｍｇ（６．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。−１０℃で２時間後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。その反応を室温まで温め、一夜攪拌した。その反応混合物を酢酸でｐＨ６に酸性化した。その反応を１００ｍＬの水で希釈し、真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結させたガラス漏斗を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、３．０ｇの粗生成物を回収した。その粗生成物を１５ｍＬのヘキサン中で溶解させ、４０ｇ Ａｇｅｌａシリカゲルカラム上に装填した。そのカラムを自動Ｉｓｃｏクロマトグラフィーシステム上に置いた。その粗生成物を０から１５％までの酢酸エチル：ヘキサンで２０分間にわたって、１５〜２０％酢酸エチル：ヘキサンで５分間にわたって、２０〜２５％酢酸エチル：ヘキサンで５分間にわたって、最後に２５〜４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して、１．７グラム（５７％）の１４を所望の生成物として回収した。
手順Ｂ（水素化からの反応濾液を用いる）：
５Ｌの丸底フラスコ中で、３０００ｍＬ（７３．５ｍｍｏｌ）の１３の反応濾液を１６０ｍＬの１０％ ＮａＯＨで室温において処理し、窒素下で攪拌した。２時間後、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル：ヘキサン、紫外線検出およびアンモニウムセリウム（ＩＶ）モリブデート染色）は下部のエピマー（スポット）が消えたことを示した。その反応溶液を−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ；８４．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン、紫外線検出およびアンモニウムセリウム（ＩＶ）モリブデート染色）は出発物質が残っていることを示した。さらに３．１ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。−１０℃で合計２時間後、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。その反応を室温まで温め、一夜攪拌した。その反応混合物を酢酸でｐＨ６に酸性化した。その反応を２００ｍＬの水で希釈し、真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（１６００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム（１×５００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結させたガラス漏斗を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、３８．４ｇの粗生成物を回収した。その粗生成物を６５ｍＬのヘキサン中で溶解させ、７７０ｇ ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈ Ｇ６０カラム上に装填し、５％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、１０％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、１５％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、２０％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、２５％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、３０％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）、３５％酢酸エチル：ヘキサン（１×１０００ｍＬ）および４０％酢酸エチル：ヘキサン（１×５００ｍＬ）で溶離して、１６．７グラム（収率４４％）の所望の生成物１４が得られた。
実施例１３：フェノールのアルキル化（１５）
Figure 2015522545
１４（０．５ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）のアルゴン下のアセトン（４５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ；１１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を、アルゴンガスの気流をその混合物を通過させながら５分間で添加した。クロロアセトニトリル（１．４ｍＬ；２２．３ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、その混合物を５時間加熱して還流させた。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル：ヘキサン）は、その反応が完了したことを示した。その反応混合物を室温まで冷却し、セライトの栓を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮すると、１．８ｇの粗生成物が油として得られた。その油を０℃で一夜保管した。その粗生成物を１０ｍＬの２０％酢酸エチル：ヘキサン中で溶解させ、ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈシリカゲルを通過させ、２０％酢酸エチル：ヘキサン（２×１００ｍＬ）で溶離した。溶媒を真空中で濃縮して０．４８ｇの油を回収した。次いでそのシリカの栓を５０％酢酸エチル：ヘキサン（３×１００ｍＬ）ですすぎ、ＴＬＣは所望の生成物が両方の画分に存在することを示した。その画分を合わせて精製した。その粗生成物を８ｍＬのヘキサン中で溶解させ、１２グラムのＡｇｅｌａシリカカラム上に装填した。その粗生成物を０〜３０％酢酸エチル：ヘキサンで２０分間溶離して、０．３５ｇ（６５％）の１５ａを所望の生成物として回収した。
実施例１４：リパーゼＡＫによるジアステレオマー的に純粋なアセテート（１６ａ）への酵素的分割
Figure 2015522545
１５の一部（１８．６ｇ；３８．２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの乾燥ヘキサン中で室温において溶解させた。酢酸ビニル（５０ｍＬ）およびリパーゼＡＫ“アマノ”（３６ｇ）を一度に添加した。その混合物を窒素下で４時間攪拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル：ヘキサン）は、両方のスポットが等しいＵＶ強度で存在することを示した。これは１Ｈ−ＮＭＲにより確証された。その反応混合物を焼結させたガラス漏斗を通して濾過し、２５０ｍＬの１：１ ヘキサン：酢酸エチルですすいだ。その濾液を真空中で濃縮して約２１ｇの油を回収した。その粗生成物を５０ｍＬのヘキサン中で溶解させ、３３０ｇ Ａｇｅｌａシリカカラム上に装填した。そのカラムを自動Ｉｓｃｏクロマトグラフィーシステム上に置いた。その粗生成物を１０〜２０％酢酸エチル：ヘキサンで２０分間溶離し、８．７ｇ（４３％）の所望の異性体を１６ａとして、ならびに８．６ｇ（４３％）の分割されたアルコール１６ｂを回収した。
実施例１５：フェノキシ−酢酸（１７）の調製
Figure 2015522545
１６ａの一部（１５．８ｇ；２９．９ｍｍｏｌ）を７４８ｍＬのＭｅＯＨ中で溶解させた。３５％の水性ＫＯＨ（２６２ｍＬ）を５分間かけて一部ずつ添加した。その反応を加熱して還流させた。１時間後、ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン）は出発物質が残っていないことを示した。４時間後、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）は元の位置より上の重い紫外線活性なスポットを示した。その反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中に置いた。２Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を添加してその反応をｐＨ５に酸性化した。その反応混合物を１．６Ｌの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ（１．６Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を焼結させたガラス漏斗を通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、１５．１ｇの１７を粘着性の油として回収し、それを次の工程に進めた。
実施例１６：トレプロスチニル（１８）の調製
Figure 2015522545
１７の一部（１５．１ｇ；２９．９ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのアセトニトリル中で溶解させた。その溶液を０℃に冷却した。７３ｍＬの４８％ ＨＦを注意深く一部ずつ添加した。５分後、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。その反応を−２０℃で一夜保管した。その反応を室温まで温め、強く攪拌しながら１．５Ｌの蒸留水で希釈した。沈殿が形成され、攪拌を５分間継続した。その固体を沈降させ、ブフナー漏斗を通して濾過した。その固体を２５０ｍＬの蒸留水ですすいだ。その固体を真空下で３０分間乾燥させた。その固体を高真空下に室温で５時間置いた。１７．６ｇの固体が回収された。その物質を３００ｍＬのヘキサン中で５時間攪拌した。その固体をブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で１５分間乾燥させた。最後にその物質を凍結乾燥器上に４８時間置いてあらゆる微量の溶媒を除去した。１０．５ｇ（９１％）のトレプロスチニル（１８）が所望の生成物として回収された。
当業者には、様々な修正および変更をこの発明のプロセスおよび新規の中間体に対して行うことができることは明らかであろう。従って、本発明はそのような修正および変更を、それらが添付される特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入る限り含むことを意図している。

Claims (14)

  1. 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＶｂの化合物であって：
    Figure 2015522545
     式中、
    ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
    ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
    ＰＧ２はＴＢＤＭＳであり；かつ
    Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
    ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
    式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない、前記化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、
    ＸおよびＹは互いに独立してＨ、ＢｒまたはＣｌから選択され；かつＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない、前記化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、式中、
    ＸはＢｒまたはＣｌであり；かつ
    ＹはＨである、前記化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    ＸはＢｒである、前記化合物。
  5. 式Ｉ、または式ＩＩの化合物であって：
    Figure 2015522545
     式中、
    ＸおよびＹは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびベンジルからなる群から選択され；かつ
    ＰＧ１はメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲｘ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＧ２からなる群から選択され；かつ
    ＰＧ２はＴＨＰ、ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３；または−ＣＨ２ＯＲｘであり；かつ
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立してメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群から選択され；
    Ｒａは水素、ヒドロキシ、−ＯＲｘ、−ＯＣＯＯＲｘ、−ＯＳＯ２Ｒｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＳＲｘ、または−ＳＯ２Ｒｘであり；
    ＲｘはＣ１−４アルキルまたはアリールであり；かつ
    式中、ＸまたはＹの少なくとも一方はＨではない、前記化合物。
  6. 以下の工程：
    Figure 2015522545
     を含み、式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｒａ、ＰＧ１およびＰＧ２は請求項１で定義された通りである、式（ＩＩ）の化合物を作るための方法。
  7. 請求項６に記載の方法であって、式中、
    ＰＧ２はＴＢＤＭＳである、前記方法。
  8. 請求項６または７に記載の方法であって、式中、
    Ｒａはヒドロキシである、前記方法。
  9. 請求項６に記載の方法であって、式中、
    ＸはＢｒであり、かつ
    Ｙは水素であり、かつ
    ＰＧ１はベンジルであり、かつ
    ＰＧ２はＴＢＤＭＳであり；かつ
    Ｒａはヒドロキシである、前記方法。
  10. 以下の工程：
    ａ）式ＩＩの化合物を水素化および還元して式ＩＩＩのラセミ化合物を得て；
    ｂ）式ＩＩＩのラセミ化合物を溶媒の存在下でリパーゼＡＫと接触させ；そして
    ｃ）光学的に純粋な化合物ＩＶを得る；
    Figure 2015522545
     を含み、式中、
    ＰＧ２はＴＨＰまたはＴＢＤＭＳである、式ＩＶの化合物を作るための方法。
  11. 溶媒が酢酸ビニル、ヘキサン（類）、ヘプタン（類）、およびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 水素化が約８〜１２のｐＨ、好ましくは約９〜１０のｐＨで実施される、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 以下の工程：
    Figure 2015522545
     を含む、トレプロスチニル（１８）を作るための方法。
  14. 以下の化合物：
    Figure 2015522545
    Figure 2015522545
     からなる群から選択される、新規の中間体化合物。
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