EA027202B1 - Усовершенствованный способ получения трепростинила и его производных - Google Patents
Усовершенствованный способ получения трепростинила и его производных Download PDFInfo
- Publication number
- EA027202B1 EA027202B1 EA201401293A EA201401293A EA027202B1 EA 027202 B1 EA027202 B1 EA 027202B1 EA 201401293 A EA201401293 A EA 201401293A EA 201401293 A EA201401293 A EA 201401293A EA 027202 B1 EA027202 B1 EA 027202B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- group
- hexane
- formula
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 17
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 17
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZBCXEVHCQFXVNC-UHFFFAOYSA-N N.[Ce+4] Chemical compound N.[Ce+4] ZBCXEVHCQFXVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- PIKQUFBEAHAJLP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(OCC=C)C=C1C=O PIKQUFBEAHAJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P31/00—Preparation of compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having at least one oxygen atom directly bound to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly bound to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having at least one oxygen atom bound in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Описан усовершенствованный способ получения трепростинила и его производных. В отличие от известного способа в этом способе используется легко масштабируемое ферментативное расщепление ключевого интермедиата для получения указанных соединений. Еще одним значительным усовершенствованием описанного способа по сравнению с известным уровнем техники является региоселективная перегруппировка Кляйзена предшественника 5-аллилоксибензальдегида, которой способствует наличие брома в положении 2.
Description
Настоящее изобретение относится к менее длительному и более удобному способу получения трепростинила, а также новых интермедиатов, применяемых в этом способе. Ключевые признаки описываемого способа включают региоселективную перегруппировку Кляйзена, которую претерпевает предшественник аллилоксибензальдегид; защиту спиртовой группы в боковой цепи, содержащей алкин, трет-бутилдиметилсилильной (ΤΒΌΜ8) группой во время нестереоселективной внутримолекулярной циклизации по Посону-Ханду; и ферментативное кинетическое расщепление и последующее хроматографическое разделение двух диастереомерных интермедиатов для последней стадии. Способ по настоящему изобретению дает бензидиновый аналог простациклина - трепростинил с диастереомерной чистотой более 99%.
Предшествующий уровень техники
Трепростинил представляет собой синтетический аналог простациклина (РС42), показанный для лечения легочной артериальной гипертензии (РАН). Основными фармакологическими механизмами действия трепростинила являются прямая вазодилатация сосудистого ложа легочных и системных артериальных сосудов и ингибирование агрегации тромбоцитов.
Патент США И86700025 раскрывает способ стереоселективного синтеза производных простациклина, в частности трепростинила. Однако этот способ и другие известные способы включают большое число стадий синтеза и хроматографической очистки. Целью настоящего изобретения является открытие более полезного способа, который включает меньше стадий синтеза и хроматографической очистки, а также диастереоселективное расщепление ключевого интермедиата ферментативными методами, что делает этот способ более подходящим для применения в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения трепростинила, его производных и интермедиатов, который включает стадию кинетического ферментативного расщепления с использованием подходящей липазы и подходящего ацилирующего агента. Изобретение также относится к новому синтезу интермедиатов, получаемых в ходе синтеза трепростинила (таких как соединения формул 4а, 5, 8-10, 11', 12', 13а, 14а, 15а, 1ба, 1б и 17). Кроме того, изобретение относится к получению промежуточного аллилбензальдегида через перегруппировку Кляйзена, которую претерпевает предшественник аллилоксибензальдегида (соединение формулы V), с повышенной региоселективностью, обусловленной введением атома галогена в пара-положение к аллилоксигруппе. Кроме того, изобретение относится к использованию защитной силильной группы для небензильной спиртовой группы в боковой цепи (С-11).
Осуществление изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к превращению соединения формулы V посредством перегруппировки Кляйзена
в соединение формулы VI где X и Υ независимо друг от друга представляют собой Вг, I, С1, Р или Н;
X предпочтительно представляет собой Вг;
Υ представляет собой Н.
По причине региоселективности перегруппировки Кляйзена нет необходимости в разделении региоизомеров хроматографией или перегонкой. Нужный региоизомер может быть получен перекристаллизацией.
В еще одном варианте осуществления изобретения в качестве интермедиата получают соединение формулы VII
где X и Υ определены выше;
РС1 представляет собой защитную группу для фенольной группы, такую как метил, метоксиметил,
- 1 027202 бензилоксиметил, метоксиэтоксиметил, бензил, 4-метоксибензил, 2,6-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил,
-СН2С(О)-ОКХ или -СН2СН2ОКХ;
ΡΘ1 предпочтительно представляет собой бензил;
КХ представляет собой С1-4алкил или необязательно замещенный бензил.
Термин алкил относится к насыщенным линейным (неразветвленным) или разветвленным углеводородным цепям. Примерами представителей отдельных алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил (1-метилэтил), н-бутил, 1-метилпропил, изобутил (2-метилпропил), втор-бутил (1метилпропил) и трет-бутил (1,1-диметилэтил).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения интермедиат представленной ниже структуры VIII получают в качестве реагента в нестереоселективной внутримолекулярной циклизации Посона-Ханда:
где X, Υ и ΡΘ1 определены выше;
ΡΘ1 представляет собой ТНР или силильную защитную группу -δΐΚ1Κ2Κ3 для спиртовой группы, где К1, К2, К3 представляют собой независимо друг от друга метил, изопропил, трет-бутл и фенил, предпочтительно, если К1 и К2 представляют собой метил, а К3 представляет собой трет-бутил, или К1, К2 и К3 представляют собой изопропил, наиболее предпочтительно, если К1 и К2 представляют собой метил, а К3 представляет собой трет-бутил.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к восстановлению соединения формулы 1Ха (смесь двух стереоизомеров) газообразным водородом и подходящим катализатором:
с образованием смеси соединений формул X и XI (смесь двух стереоизомеров):
где X, Υ, ΡΘ1 и РО2 определены выше;
Ка представляет собой Н, ОН, -ОКХ, -Ο-ΡΘ1, Вг, I, С1, Р, -ОАс, -ΟΡίν или -ОСОКу, -ОСООКу, -8Ку или -8О2Ку, где Ку представляет собой С1-4алкил или арил.
Термин арил обозначает моно-, би- или трициклические углеродные кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Типичные примеры включают фенил, нафтил, инданил (2,3-дигидроинденил), 1,2,3,4-тетрагидронафтил и флуоренил.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к ферментативному расщеплению смеси соединений следующих ниже формул XII и XIII под действием подходящей липазы и подходящего ацилирующего агента:
где группа ΡΟ2 определена выше;
№ выбран из Н, -СН2СЫ, -СН2СОК4, -СН2СОЫК1К2 и -СН2СО8К3, где К1 и К2 независимо друг от
- 2 027202 друга выбраны из метила, этила, изопропила, н-бутила, морфинила, пиперидила и пирролидинила, К3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или фенил и К4 представляет собой -ОСНз, -ОСН2СНз, -ОСН2СН2СНз, -ОСН(СНз)2, -О(СН2)зСНз, -ОСН2СН(СНз)2 или -ОСН2-Рй, которое дает смесь соединений формул XIV и XV:
где значения РС2 и определены выше;
К представляет собой ацильную группу, такую, например, как ацетил, этаноил, пропаноил, бензоил или пивалоил;
РС2 предпочтительно представляет собой ΤΒΏΜ8;
К представляет собой ацетил;
представляет собой -СН2-СЫ, -СН2СООН или -СН2СОСКХ, где Кх представляет собой С1-4алкил или бензил.
Вышеуказанное превращение предпочтительно проводят путем ферментативного ацилирования подходящим ферментом липазой, такой, как липаза из АзрегдШиз шдег (липаза АР6), липаза из СапФба гидоза (ССЬ), липаза из свиной поджелудочной железы (РРЬ), липаза Атапо АК, и липаза Атапо Р8з0, в присутствии соответствующего ацилирующего агента в соответствующем растворителе, таком как С5-С8-алканы или алкиловые простые эфиры.
Наиболее предпочтительно, когда липазы, используемые для вышеуказанного превращения, представляют собой липазу Атапо АК и липазу Атапо Р8з0. Предпочтительным ацилирующим реагентом является винилацетат, а предпочтительными растворителями являются гексан(ы) или гептан(ы).
В вышеуказанном превращении ацилированный продукт предпочтительно выделять из неацилированного продукта подходящими методами, такими как хроматография или кристаллизация, получая ацилированный продукт в диастереомерно и энантиомерно чистой форме.
Диастереомерно чистый означает, что ферментативное ацилирование с последующим отделением ацилированного продукта от неацилированного дает ацилированный диастереомер, представленной выше формулы, имеющий чистоту >99%. Степень чистоты определяют путем хроматографирования продукта через ВЭЖХ колонку, заполненную неподвижной фазой, которая способна разделять энантиомеры, где >99% вышеупомянутого диастереомера выходит из колонки в виде одного энантиомерно и диастереомерно чистого соединения.
Настоящее изобретение относится к способу получения трепростинила, использующего следующие схемы реакций (схемы 1-з).
Схема 1
Получение 2-аллил-з-бензилокси-6-бромбензальдегида (5)
- з 027202
Схема 2
Получение (5)-трет-бутил( 1 -бут-3 -инилгексилокси)диметилсилана (10)
Еще один вариант осуществления изобретения относится к промежуточным соединениям формул I, II, ПЪ, ШЬ или ГУЬ:
где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, I и бензила; и РО1 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -СН2СООН, -СН2СООКХ и -СН2СН2ОРО2; и
РО2 представляет собой ТНР, 8ΐΚ1Κ2Κ3 или -СН2ОКХ; а
- 4 027202
Κ15 К2, и К3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, третбутила и фенила;
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Вг, Ρ, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой С1-4алкил или арил;
по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул I, II, ПЬ, ШЬ или 1УЬ, как описано выше, где X и Υ независимо друг от друга выбраны из Н, Вг или С1 и по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул I, II, ПЬ, ШЬ или !УЬ, как описано выше, где X представляет собой Вг или С1; Υ представляет собой Н; X предпочтительно представляет собой Вг.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул I, II, ПЬ, ШЬ или ЕУЬ, как описано выше, где РО2 представляет собой ТНР или ТВЭМ8, РО2 предпочтительно представляет собой ТВЭМ8.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к промежуточным соединениям формул I, II, ПЬ, ШЬ или РУЬ:
где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Ρ, С1, Вг, I и бензила; и РО1 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -СН2СООН, -СН2СООКХ и -СН2СН2ОРО2; и
РО2 представляет собой ТВМЭ8; и
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ -О8О2КХ, С1, Вг Ρ, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой С1-4алкил или арил; и по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I или II:
где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Ρ, С1, Вг, I и бензила; и РО1 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -СН2СООН, -СН2СООКХ и -СН2СН2ОРО2; и
РО2 представляет собой ТНР, 8ΐΚ1Κ2Κ3 или -СН2ОКХ; а
К1, К2, и К3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, третбутила и фенила;
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Вг, Ρ, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой С1-4алкил или арил; и
- 5 027202 по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения формулы II, включающему следующую стадию:
где X, Υ, Ка, Ρθι и Ρθ2 определены выше.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу, описанному выше, где Ρθ2 представляет собой ΤΒΏΜ8.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу, описанному выше, где Ка представляет собой гидроксильную группу.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу, описанному выше, где X представляет собой Вг, Υ представляет собой водород, Ρθι представляет собой бензил, Ρθ2 представляет собой ΤΒΏΜ8, а Ка представляет собой гидроксильную группу.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения формулы IV, включающему следующие стадии:
a) гидрогенизация и восстановление соединения формулы II для получения рацемического соединения формулы III;
b) взаимодействие рацемического соединения формулы III с липазой АК в присутствии растворителя;
c) получение оптически чистого соединения IV;
где Ρθ2 представляет собой ТНР или ΤΒΏΜ8;
Ρθ2 предпочтительно представляет собой ΤΒΏΜ8.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу, описанному выше, где растворитель выбран из группы, состоящей из винилацетата, гексана(ов), гептана(ов) и хлороформа.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к способу, описанному выше, где гидрогенизацию осуществляют при рН около 8-12, предпочтительно при рН около 9-10.
Объект следующих определений рассматривают как вариант осуществления настоящего изобретения.
1. Соединение формул I, II, ПЬ, ШЬ или ГУЬ
- 6 027202 где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, I и бензила; и
РС1 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, -СН2СООН, -СН2СООКХ и
-СН2СН2ОРС2; и
РС2 представляет собой ТВЭМ8; и
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Вг Р, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой С1-4алкил или арил; и по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
2. Соединение по п.1, где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Вг или С1, и по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
3. Соединение по п.2, где X представляет собой Вг или С1 и Υ представляет собой Н.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой Вг.
5. Соединение формулы I или II
где X и Υ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, I и бензила; и РС1 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, -СН2СООН, -СН2СООКХ и -СН2СН2ОРО2; и
РС2 представляет собой ТНР, 8ΐΚ1Κ2Κ3 или -СН2ОКХ; и
К1, К2, и К3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, третбутила и фенила;
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Вг, Р, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой С1-4алкил или арил; и по меньшей мере один из заместителей X или Υ не является Н.
6. Способ получения соединения формулы II, включающий следующую стадию:
7. Способ по п.6, где РС2 представляет собой ТВЭМ8.
8. Способ по п.6 или 7, где Ка представляет собой гидроксильную группу.
9. Способ по п.6, где
X представляет собой Вг;
Υ представляет собой водород; и РС1 представляет собой бензил; и РС2 представляет собой ТВЭМ8; а Ка представляет собой гидроксильную группу.
10. Способ получения соединения формулы IV, включающий следующие стадии:
a) гидрогенизация и восстановление соединения формулы II для получения рацемического соединения формулы III;
b) взаимодействие рацемического соединения формулы III с липазой АК в присутствии растворителя;
- 7 027202
с) получение оптически чистого соединения IV;
где РС2 представляет собой ТНР или ΤΒΌΜ8.
11. Способ по п.10, где растворитель выбран из группы, состоящей из винилацетата, гексана(ов), гептана(ов) и хлороформа.
12. Способ по п.10 или 11, где гидрогенизацию проводят при рН около 8-12, предпочтительно при рН около 9-10.
13. Способ получения трепростинила (18), включающий следующие стадии:
- 8 027202
14. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, однако никоим образом не ограничивается ими.
Примеры
Получение (1К,2К,3а8,9а8)-[[2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-2-гидрокси-1-[(38)-3-гидроксиоктил]-1Нбенз[Г]инден-5-ил]окси]уксусной кислоты (трепростинила, 18).
Пример 1. Получение бромбензальдегида 2.
Соединение 2 получают, как описано в статье Вюогдашс & МеШста1 СНеш1§1гу Ьейегз, 20(3), 11691172; 2010 или в 1оигпа1 оГ Огдашс СНеш1§1гу, 67(26), 9248-9256; 2002.
Пример 2. Получение аллилового эфира 3.
В сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную холодильником, устройством для измерения температуры и мешалкой, прибавляют 6-бром-мета-гидроксибензальдегид (2, 250 г, 1,23 моль) в диметилформамиде (1250 мл). К полученному раствору прибавляют безводный карбонат калия (538 г, 3,81 моль) при перемешивании. К этой смеси медленно прибавляют аллилбромид и реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока реакция не закончится (контроль тонкослойной хромато- 9 027202 графией (ТСХ) в системе гексан: дихлорметан:этилацетат, 7:4:0,5). После окончания реакции прибавляют дихлорметан и воду, полученный раствор перемешивают и проводят разделение слоев. Органический слой обрабатывают 10% раствором ЫаОН и повторно разделяют слои. Полученный органический слой перегоняют при пониженном давлении и получают 6-бром-3-аллилоксибензальдегид в виде коричневатой жидкой массы; выход 290 г (98%), чистота >СО 95% (ВЭЖХ).
1Н ЯМР (СЭС13): 4,55-4,65 (с, 2Н), 5,15-5,40 (м, 2Н), 6,00-6,10 (м, 1Н), 7,0-7,10 (дд, 1Н), 7,18-7,24 (д, 1Н), 7,52-7,56 (д, 1Н), 10,1 (с, 1Н, СНО).
Пример 3. Перегруппировка Кляйзена соединения 3 в аллилбензальдегиды 4а и 4Ь (^О 01/76693).
В систему с колбой из стекла объемом 50 л прибавляют аллиловый эфир (3600 г, 2,48 моль) в о-дихлорбензоле (18 л). Полученный раствор медленно нагревают до 155°С на масляной бане и оставляют при этой температуре на 40 ч. Реакционную массу охлаждают и экстрагируют 10% раствором ЫаОН. Органический о-дихлорбензольный слой возвращают обратно в систему с колбой и операцию нагревания повторяют два раза. Водный слой обрабатывают НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой частично перегоняют, а в колбу прибавляют гексан. Этот раствор выдерживают в течение 1-2 дней при охлаждении и затем фильтруют, используя воронку Бюхнера, осадок на фильтре промывают охлажденным гексаном, получая 6-бром-3-гидрокси-2-аллилбензальдегид в виде порошка, имеющего цвет от темно-коричневого до черноватого; общий выход 160 г (27%), чистота >93% (ВЭЖХ).
Пример 4. Получение бензилового эфира 5.
В сухую четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную обратным холодильником, устройством для измерения температуры и мешалкой, прибавляют 6-бром-мета-гидроксилбензальдегид 4а (100 г, 0,41 моль) в метаноле. К полученному раствору прибавляют бензилхлорид (175 мл, 1,26 моль). Затем эту смесь медленно нагревают до кипения и перемешивают в течение 3-4 ч, до завершения реакции (контроль ТСХ в системе гексан:дихлорметан:этилацетат, 7:4:0,5). После окончания реакции прибавляют дихлорметан и воду. После экстракции соединения в органический слой и после промывания слоя 10% раствором ЫаОН, дихлорметан отгоняют при пониженном давлении. К маслообразной массе прибавляют гексан и устанавливают температуру 0-10°С. После перемешивания в течение 203 ч, полученную взвесь фильтруют на воронке Бюхнера, осадок на фильтре промывают гексаном и получают 6-бром-3-бензилокси-2-аллилбензальдегид в виде порошка белого или желтовато-белого цвета; выход 110 г (80%); чистота >99% (ВЭЖХ).
Пример 5. Получение хлорсодержащего спирта 7.
О
ΟΙγΓΑ лВиМдС!
7
Пример 6. Получение трет-бутилдиметилсилилового эфира 8.
ОТЕЮМЗ
Пример 7. Получение триметилсилилалкина 9.
ТОМЗС1, имидазол
С1
- 10 027202
Пример 8. Получение алкина 10.
Пример 9. Получение алкинилового спирта 11.
К раствору соединения 10 (20,3 г, 75,6 ммоль) в 90 мл сухого ТГФ в атмосфере азота прибавляют по каплям комплекс изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ, 58,1 мл, 75,6 ммоль) через капельную воронку в течение 10 мин. Коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре (КТ) в течение 15 мин. К этому раствору прибавляют раствор соединения 5 (12,5 г, 37,8 ммоль) в 120 мл сухого ТГФ. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. ТСХ-анализ (10% этилацетат: гексан, УФ-детектирование) показал, что исходное вещество израсходовано. Реакционный раствор гасят водным раствором хлорида аммония (200 мл) и разбавляют 500 мл третбутилметилового эфира (МТВЕ). Слои разделяют. Водный слой экстрагируют МТВЕ (2x500 мл). Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель фильтруют через фильтр из пористого стекла. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 24,1 г неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищают на колонке Аде1а с силикагелем (330 г), используя автоматическую хроматографическую систему 1§со, элюируют 0-10% этилацетат:гексан и извлекают 16 г (71%) соединения 11 в качестве целевого продукта и возвращают 3,7 г (18%) соединения 10 (ЯМР, МС).
Пример 10. Внутримолекулярная нестереоселективная циклизация по Посону-Ханду (РКС) с образованием циклопентенона 12.
В круглодонной колбе объемом 1 л с якорем магнитной мешалки, снабженной обратным холодильником и трехходовым вакуумным краном со шлифом и контролем внешней температуры, растворяют соединение 11 (16,0 г, 26,7 ммоль) в 271 мл диоксана при комнатной температуре. Систему вакуумируют в течение 10 с с последующим заполнением колбы монооксидом углерода. Эту процедуру повторяют еще два раза. Прибавляют карбонил кобальта (3,6 г, 10,5 ммоль), пока система заполнена монооксидом углерода. Систему опять вакуумируют и заполняют монооксидом углерода. Смесь перемешивают, при этом на реакционную колбу направляют источник белого света (лампа 300 Вт), поддерживая температуру реакции 35-40°С. Через 48 ч ТСХ (10% этилацетат:гексан, УФ-детектирование) показала, что исходное вещество израсходовано. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 18,1 г неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, используя силикагель 8ШаР1а§Ь О 60, элюируют системой этилацетат:гексан (5-60%) и извлекают 9,2 г (55%) соединения 12 в качестве целевого продукта (ЯМР, МС).
Пример 11. Одновременное восстановительное отщепление остатков брома, гидроксила и бензилового простого эфира и восстановление в циклопентанон 13.
- 11 027202
Методика А.
В круглодонной колбе объемом 2 л с магнитной мешалкой растворяют соединение 12 (10,0 г; 15,9 ммоль) в 802 мл метанола при перемешивании в атмосфере азота. Прибавляют бикарбонат калия (4,7 г; 47,8 ммоль, 3,0 экв.) в атмосфере азота. Через раствор барботируют азот в течение 30 мин для дегазации смеси. В это же время прибавляют 10% Рй на угле (4,5 г) т в атмосфере азота. Дегазирование продолжают еще в течение 15 мин. Затем реакционную смесь насыщают газообразным водородом в течение 20 мин, реакционную систему потом помещают в атмосферу водорода, используя 6 шаров (камер), содержащих водород. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. ТСХ-анализ (30% этилацетат:гексан, УФ-детектирование и пятно аммоний-церий (IV) молибдата) показал наличие исходного вещества. Камеры повторно наполняют газообразным водородом и реакционную смесь перемешивают еще один день. После 48 ч (суммарно) ТСХ-анализ показал отсутствие исходного вещества. К реакционной смеси прибавляют бикарбонат калия (3,1 г, 2,0 экв.) и перемешивают в течение 10 мин (рН 10). При пропускании газообразного азота через воронку реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу торговой марки Айа1шап, затем еще раз фильтруют через небольшой слой целита для удаления оставшегося катализатора. Слой затем промывают 150 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 14,0 г остатка. К остатку прибавляют 200 мл этилацетата и опять фильтруют через целит. Слой целита промывают 150 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 7,1 г неочищенного продукта в виде вязкого масла. Неочищенный продукт растворяют в 10 мл гексана и загружают в Аде1а колонку с силикагелем (120 г), используя автоматическую хроматографическую систему (фирмы Пео) элюируют 0-30% этилацетат:гексан для извлечения 4,0 г (57%) соединения 13 в качестве целевого продукта (ЯМР, МС).
Методика В.
В трехгорлой круглодонной колбе объемом 3 л с магнитной мешалкой растворяют соединение 12 (21,5 г; 34,2 ммоль) в 1,7 л метанола при перемешивании в атмосфере азота. Прибавляют бикарбонат калия (10,2 г; 102,7 ммоль, 3,0 экв.) в атмосфере азота. Газообразный азот барботируют через реакционную смесь в течение 30 мин для дегазирования. После 30 мин дегазирования прибавляют 10% Рй на угле (9,6 г) в атмосфере азота. Дегазирование продолжают еще 15 мин. В это же время в реакционную смесь барботируют газообразный водород в течение 20 мин. К реакционной колбе присоединяют 6 шаров (камер) и систему перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. ТСХ-анализ (30% этилацетат:гексан, УФ детектирование и пятно аммоний-церий (IV) молибдата) показал, наличие исходного вещества. Камеры повторно наполняют газообразным водородом и реакционную смесь перемешивают еще один день. После 48 часов ТСХ-анализ показал наличие исходного вещества. Камеры повторно наполняют водородом и реакционную смесь перемешивают еще один день. Через 72 ч ТСХ-анализ показал отсутствие исходного вещества. К реакционной смеси прибавляют бикарбонат калия (6,8 г; 67,9 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. При пропускании газообразного азота реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу АНаПпап, затем через слой целита для удаления остаточного катализатора. Полученный фильтрат (как есть) используют на следующей стадии.
Пример 12. Стереоселективное восстановление боргидридом в циклопентанол (14).
Методика А (используется очищенное соединение из реакции гидрогенизации).
Навеску соединения 13 (3,0 г; 6,7 ммоль) в 260 мл метанола обрабатывают 10% ХаОН (1,4 мл) при комнатной температуре и перемешивают в атмосфере азота. Через 90 мин ТСХ (20% этилацетат:гексан, УФ-детектирование и пятно аммоний-церий (IV) молибдата) показывает, что нижнее пятно исчезло. Реакционный раствор охлаждают до -10°С и прибавляют боргидрид натрия (255 мг; 6,7 ммоль). Через 1 ч ТСХ (30% этилацетат:гексан) показывает наличие исходного вещества. Прибавляют еще одну порцию боргидрида натрия (255 мг; 6,7 ммоль). Через 2 ч при -10°С ТЬС показывает отсутствие исходного вещества. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом (300 мл), промывают 25 мл 5% раствором бикарбоната натрия (1x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через фильтр из пористого стекла. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 3,0 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в 15 мл гексана и загружают в Аде1а колонку с 40 г силикагеля. Колонку помещают в автоматическую хроматографическую систему (Пео). Неочищенный продукт элюируют системой этилацетат:гексан (от 0 до 15% ) в течение 20 мин, 15-20% этилацетат:гексан в течение 5 мин, 20-25% этилацетат:гексан в течение 5 мин, в заключение 25-40% этилацетата и получают 1,7 г (57%) соединения 14 в качестве целевого продукта.
- 12 027202
Методика В (используется фильтрат из реакции гидрогенизации).
В круглодонной колбе объемом 5 мл (3000 мл, 73,5 ммоль) фильтрата, содержащего соединение 13, обрабатывают 10% раствором ЫаОН (1б0 мл) при комнатной температуре и перемешивают в атмосфере азота. Через 2 ч ТСХ (20% этилацетат:гексан, УФ-детектирование и пятно аммоний-церий (IV) молибдата) показывает, что нижний эпимер (пятно) исчез. Реакционный раствор охлаждают до -10°С. Прибавляют одной порцией боргидрид натрия (3,1 г, 84,2 ммоль). Через 1 ч ТСХ (30% этилацетат:гексан, УФ-детектирование и пятно аммоний-церий (IV) молибдата) показывает наличие исходного вещества. Прибавляют еще одну порцию боргидрида натрия (3,1 г, 84,2 ммоль). После 2 ч при -10°С ТЬС показывает отсутствие исходного вещества. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН б. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом (1б00 мл), промывают 25 мл 5% раствора бикарбоната натрия (1x500 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x300 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через фильтр из пористого стекла. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 38,4 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в б5 мл гексана, загружают в колонку с 770 г силикагеля ЗШеа Р1азР 060 и элюируют 5% этилацетат:гексан (1x1000 мл), 10% этилацетат:гексан(1х1000 мл), 15% этилацетат:гексан (1x1000 мл), 20% этилацетат:гексан (1x1000 мл), 25% этилацетат:гексан (1x1000 мл), 30% этилацетат:гексан (1x1000 мл), 35% этилацетат:гексан (1x1000 мл) и 40% этилацетатхексан (1x500 мл), получают 1б,7 г целевого продукта 14 (выход 44%).
Пример 13. Алкилирование фенола (15).
К раствору соединения 14 (0,5 г; 1,11 ммоль) в ацетоне (45 мл) в атмосфере аргона прибавляют карбонат калия (1,5 г; 11,1 ммоль, 10 экв.) при пропускании потока газа аргона через смесь в течение 5 мин. Прибавляют хлорацетонитрил (1,4 мл; 22,3 ммоль, 20 экв.) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. ТСХ (25% этилацетат:гексан) показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 1,8 г неочищенного продукта в виде масла. Масло выдерживают при 0°С в течение ночи. Неочищенный продукт растворяют в 10 мл смеси этилацетата (20%) и гексана и пропускают через силикагель ЗШаЛаЧъ элюируя смесью этилацетата (20%) и гексана (2x100 мл). Растворитель упаривают в вакууме, получая 0,48 г масла. Затем слой силикагеля промывают смесью этилацетата (50%) и гексана (3x100 мл). ТСХ указывает на наличие целевого продукта в обеих фракциях. Фракции объединяют и очищают. Неочищенный продукт растворяют в 8 мл гексана и загружают в Аде1а колонку с силикагелем (12 г). Неочищенный продукт элюируют смесью этилацетата (0-30%) и гексана в течение 20 мин и извлекают 0,35 г (б5%) соединения 15а в качестве целевого продукта.
Пример 14. Ферментативное расщепление липазой АК для получения диастереомерно чистого ацетата (1 ба).
ОТВОМ5 0ТВ0М5
Навеску соединения 15 (18,б г; 38,2 ммоль) растворяют в 400 мл сухого гексана при комнатной температуре. Прибавляют в одной порции винилацетат (50 мл) и липазу АК ΑΜΑΝΟ (3б г). Смесь перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. ТСХ (20% этилацетат:гексан) указывает на наличие обоих пятен равной интенсивности при УФ-детектировании. Это подтверждается 1Η-ΝΜΚ. Реакционную смесь
- 13 027202 фильтруют через фильтр из пористого стекла и промывают 250 мл смеси гексан:этилацетат (1:1). Фильтрат концентрируют в вакууме и извлекают 21 г масла. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл гексана и загружают на Аде1а колонку с силикагелем (зз0 г). Колонку помещают в автоматическую хроматографическую систему (1зсо). Неочищенный продукт элюируют системой 10-20 этилацетат:гексан в течение мин и извлекают 8,7 г (4з%) нужного изомера 16а, а также 8,6 г (4з%) расщепленного спирта 16Ь.
Пример 15. Получение феноксиуксусной кислоты (17).
Навеску соединения 16а (15,8 г; 29,9 ммоль) растворяют в 748 мл МеОН. Прибавляют порциями з5% водный раствор КОН (262 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревают до кипения. Через 1 ч ТСХ (з0% этилацетатхексан) указывает на отсутствие исходного вещества. Через 4 ч ТСХ (100% этилацетат) показывает наличие пятна, активного в жестком УФ, расположенного выше первоначального пятна. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в ледяную баню. Прибавляют 2 М раствор НС1 (600 мл) до кислотности рН 5. Реакционную смесь разбавляют 1,6 л этилацетата и промывают насыщенным раствором ИаС1 (1,6 л). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель фильтруют через фильтр из пористого стекла. Фильтрат концентрируют в вакууме и извлекают 15,1 г соединения 17 в виде вязкого масла, которое используют на следующей стадии.
Пример 16. Получение трепростинила (18).
Навеску соединения 17 (15,1 г; 29,9 ммоль) растворяют в з00 мл ацетонитрила. Раствор охлаждают до 0°С. Осторожно порциями прибавляют 7з мл 48% НТ. Через 5 мин ТСХ (100% этилацетат) показал, что исходного вещества не осталось. Реакционную смесь выдерживают при -20°С в течение ночи. Реакционную смесь отогревают до комнатной температуры и при энергичном перемешивании разбавляют дистиллированной водой (1,5 л). Образуется осадок и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Твердому веществу дают возможность выпасть в осадок и отфильтровывают на воронке Бюхнера. Твердое вещество промывают дистиллированной водой (250 мл) и сушат в вакууме в течение з0 мин. Твердое вещество помещают в высокий вакуум на 5 ч при комнатной температуре. Извлекают 17,6 г твердого вещества. Вещество перемешивают в з00 мл гексана в течение 5 ч. Твердое вещество отфильтровывают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме в течение 15 мин. Наконец вещество помещают в лиофилизатор на 48 часов для удаления следов растворителей. Получают 10,5 г (91%) трепростинила (18) в; качестве целевого продукта
Специалистам в данной области техники понятно, что могут быть сделаны различные модификации и варианты этого способа и способов получения интермедиатов по настоящему изобретению. Следовательно, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и варианты при условии, что они находятся в пределах, охватываемых объемом пунктов прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентов.
Claims (12)
1. Соединение формулы I
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X представляет собой Βγ и Υ представляет собой Н; и
ΡΘι выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -СН2СООН, -СН2СООКХ и -ΟΗ2ΟΗ2ΟΡΘ2; и
ΡΟ2 представляет собой ΤΒΌΜ8, ΤΗΡ, 8ΐΚιΚ2Κ3 или -СН2ОКХ; и
Κι, К2 и К3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, третбутила и фенила;
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Βγ, Ε, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой Сщалкил или арил.
2. Соединение формулы II где X представляет собой Βγ и Υ представляет собой Н; и
ΡΘ! выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -СН2СООН, -СН2СООКХ и -ОДСН^О^ и
ΡΟ2 представляет собой ΤΒΌΜ8, ΜΡ, 8ίΚ!Κ2Κ3 или -СН2ОКХ; и
Κι, Κ2 и Κ3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, третбутила и фенила; и
Ка представляет собой водород, гидрокси-ОКХ, -ОСООКХ, -О8О2КХ, С1, Βγ, Ε, I, -8КХ или -8О2КХ;
КХ представляет собой Сщалкил или арил.
3. Способ получения соединения формулы (II) по п.1 или 2, включающий следующую стадию:
где X, Υ, Ка, ΡΘ! и ΡΟ2 определены в п.1.
4. Способ по п.3, где ΡΟ2 представляет собой ΤΒΌΜ8.
5. Способ по п.3 или 4, где Ка представляет собой гидроксильную группу.
6. Способ по п.3, где
X представляет собой Βγ; и Υ представляет собой водород; и ΡΘι представляет собой бензил; и ΡΟ2 представляет собой ΤΒΌΜ8; и Ка представляет собой гидроксильную группу.
7. Способ получения соединения формулы IV, включающий следующие стадии:
a) гидрогенизация и восстановление соединения формулы II для получения рацемического соединения формулы III;
b) взаимодействие рацемического соединения формулы III с липазой АК в присутствии растворителя; и
c) получение оптически чистого соединения IV
- 15 027202 где РС2 представляет собой ΤΒΌΜ8.
8. Способ по п.7, где растворитель выбран из группы, состоящей из винилацетата, гексана(ов), гептана(ов) и хлороформа.
9. Способ по п.7 или 8, где гидрогенизацию проводят при рН около 8-12, предпочтительно при рН около 9-10.
10. Способ получения трепростинила (18), включающий следующие стадии:
11. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 16 027202
Промежуточное соединение, которое представляет собой
Промежуточное соединение, которое представляет собой ^отвомз^^
Промежуточное соединение, которое представляет собой
16. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261650836P | 2012-05-23 | 2012-05-23 | |
| EP12172191.4A EP2674413B1 (en) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof |
| PCT/EP2013/060472 WO2013174848A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-05-22 | Improved process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201401293A1 EA201401293A1 (ru) | 2015-07-30 |
| EA027202B1 true EA027202B1 (ru) | 2017-06-30 |
Family
ID=46262002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201401293A EA027202B1 (ru) | 2012-05-23 | 2013-05-22 | Усовершенствованный способ получения трепростинила и его производных |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9346738B2 (ru) |
| EP (2) | EP2674413B1 (ru) |
| JP (1) | JP6219376B2 (ru) |
| KR (1) | KR102080264B1 (ru) |
| CN (2) | CN107963962A (ru) |
| AU (1) | AU2013265351B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014028969B1 (ru) |
| CA (2) | CA3118552C (ru) |
| CL (1) | CL2014003165A1 (ru) |
| CO (1) | CO7240368A2 (ru) |
| CR (1) | CR20140534A (ru) |
| CU (1) | CU24274B1 (ru) |
| DK (2) | DK2674413T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2014000266A (ru) |
| EA (1) | EA027202B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP14028230A (ru) |
| ES (2) | ES2639823T3 (ru) |
| GE (1) | GEP201606548B (ru) |
| GT (1) | GT201400262A (ru) |
| HR (1) | HRP20171340T1 (ru) |
| HU (2) | HUE034485T2 (ru) |
| IL (1) | IL235734B (ru) |
| LT (1) | LT2674413T (ru) |
| MA (1) | MA37611B1 (ru) |
| ME (1) | ME02861B (ru) |
| MX (1) | MX358418B (ru) |
| MY (1) | MY174852A (ru) |
| NI (1) | NI201400135A (ru) |
| NZ (1) | NZ701041A (ru) |
| PE (1) | PE20150712A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014502604A1 (ru) |
| PL (2) | PL2674413T3 (ru) |
| PT (2) | PT2674413T (ru) |
| RS (1) | RS56304B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201407662WA (ru) |
| SI (1) | SI2674413T1 (ru) |
| TN (1) | TN2014000486A1 (ru) |
| UA (1) | UA118337C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013174848A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2943479B1 (en) | 2013-01-11 | 2020-04-15 | Corsair Pharma, Inc. | Prodrugs of treprostinil |
| US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
| JP6491203B2 (ja) | 2013-10-25 | 2019-03-27 | インスメッド インコーポレイテッド | プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 |
| CN104892555B (zh) * | 2014-03-04 | 2019-03-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 曲前列尼尔中间体的制备方法 |
| HU231186B1 (hu) * | 2014-10-08 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás treprostinil és sói előállítására |
| WO2016081658A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
| TWI540121B (zh) | 2014-12-01 | 2016-07-01 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體 |
| US9643911B2 (en) | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
| US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
| KR101830693B1 (ko) * | 2016-04-28 | 2018-02-21 | 연성정밀화학(주) | 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
| EP3515430A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-31 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
| EP3498283A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-19 | Ipsol AG | Glycosidic derivatives of treprostinil |
| CN108875295A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-23 | 华北电力科学研究院有限责任公司 | 一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法 |
| JP7455144B2 (ja) | 2019-04-29 | 2024-03-25 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグの乾燥粉末組成物およびその使用方法 |
| AU2020337342A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-02-24 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
| CN115916212A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 |
| CN116113415A (zh) | 2020-06-09 | 2023-05-12 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔的富马酰基二酮哌啶前药 |
| WO2022132655A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating disease with treprostinil prodrugs |
| EP4301372A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | United Therapeutics Corporation | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
| WO2023154705A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
| US20240287105A1 (en) | 2023-01-19 | 2024-08-29 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil analogs and related methods of making and using |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242482B1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-06-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
| US6700025B2 (en) * | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
| US20110118213A1 (en) * | 2003-05-22 | 2011-05-19 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
| WO2011153363A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil production |
| WO2012009816A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Alphora Research Inc. | Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242842B1 (en) | 1996-12-16 | 2001-06-05 | Siemens Matsushita Components Gmbh & Co. Kg | Electrical component, in particular saw component operating with surface acoustic waves, and a method for its production |
| US6441245B1 (en) * | 1997-10-24 | 2002-08-27 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
-
2012
- 2012-06-15 DK DK12172191.4T patent/DK2674413T3/en active
- 2012-06-15 SI SI201231051T patent/SI2674413T1/sl unknown
- 2012-06-15 PL PL12172191T patent/PL2674413T3/pl unknown
- 2012-06-15 RS RS20170871A patent/RS56304B1/sr unknown
- 2012-06-15 ME MEP-2017-203A patent/ME02861B/me unknown
- 2012-06-15 ES ES12172191.4T patent/ES2639823T3/es active Active
- 2012-06-15 LT LTEP12172191.4T patent/LT2674413T/lt unknown
- 2012-06-15 PT PT121721914T patent/PT2674413T/pt unknown
- 2012-06-15 HU HUE12172191A patent/HUE034485T2/en unknown
- 2012-06-15 EP EP12172191.4A patent/EP2674413B1/en active Active
-
2013
- 2013-05-22 ES ES13724809T patent/ES2702347T3/es active Active
- 2013-05-22 BR BR112014028969-7A patent/BR112014028969B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-22 UA UAA201413808A patent/UA118337C2/uk unknown
- 2013-05-22 NZ NZ701041A patent/NZ701041A/en unknown
- 2013-05-22 MX MX2014014237A patent/MX358418B/es active IP Right Grant
- 2013-05-22 EP EP13724809.2A patent/EP2861554B1/en active Active
- 2013-05-22 CU CUP2014000135A patent/CU24274B1/xx unknown
- 2013-05-22 MA MA37611A patent/MA37611B1/fr unknown
- 2013-05-22 CA CA3118552A patent/CA3118552C/en active Active
- 2013-05-22 CA CA2873280A patent/CA2873280C/en active Active
- 2013-05-22 PT PT13724809T patent/PT2861554T/pt unknown
- 2013-05-22 KR KR1020147031805A patent/KR102080264B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-22 CN CN201711097647.0A patent/CN107963962A/zh active Pending
- 2013-05-22 HU HUE13724809A patent/HUE042516T2/hu unknown
- 2013-05-22 EA EA201401293A patent/EA027202B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-22 PL PL13724809T patent/PL2861554T3/pl unknown
- 2013-05-22 US US14/401,826 patent/US9346738B2/en active Active
- 2013-05-22 WO PCT/EP2013/060472 patent/WO2013174848A2/en active Application Filing
- 2013-05-22 SG SG11201407662WA patent/SG11201407662WA/en unknown
- 2013-05-22 DK DK13724809.2T patent/DK2861554T3/en active
- 2013-05-22 CN CN201380026921.9A patent/CN104350035B/zh active Active
- 2013-05-22 MY MYPI2014003255A patent/MY174852A/en unknown
- 2013-05-22 JP JP2015513152A patent/JP6219376B2/ja active Active
- 2013-05-22 AU AU2013265351A patent/AU2013265351B2/en active Active
- 2013-05-22 PE PE2014002058A patent/PE20150712A1/es active IP Right Grant
- 2013-05-22 GE GEAP201313668A patent/GEP201606548B/en unknown
-
2014
- 2014-11-17 IL IL235734A patent/IL235734B/en active IP Right Grant
- 2014-11-21 GT GT201400262A patent/GT201400262A/es unknown
- 2014-11-21 EC ECIEPI201428230A patent/ECSP14028230A/es unknown
- 2014-11-21 CR CR20140534A patent/CR20140534A/es unknown
- 2014-11-21 CL CL2014003165A patent/CL2014003165A1/es unknown
- 2014-11-21 TN TN2014000486A patent/TN2014000486A1/fr unknown
- 2014-11-21 CO CO14256345A patent/CO7240368A2/es unknown
- 2014-11-21 NI NI201400135A patent/NI201400135A/es unknown
- 2014-11-21 DO DO2014000266A patent/DOP2014000266A/es unknown
- 2014-11-21 PH PH12014502604A patent/PH12014502604A1/en unknown
-
2017
- 2017-09-06 HR HRP20171340TT patent/HRP20171340T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242482B1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-06-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
| US6700025B2 (en) * | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
| US20110118213A1 (en) * | 2003-05-22 | 2011-05-19 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
| WO2011153363A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil production |
| WO2012009816A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Alphora Research Inc. | Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRUCE, J. MALCOLM ET AL: "Claisen rearrangement of meta-substituted allyl phenyl ethers", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, GB, vol. 10, 1 January 1981 (1981-01-01), GB, pages 2677 - 2679, XP002198137, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/p19810002677 * |
| MORIARTY ROBERT M, ET AL: "The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective route to Benzindene Prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil)", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 69, no. 6, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 1890 - 1902, XP002523983, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO0347720 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027202B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения трепростинила и его производных | |
| Guindon et al. | Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide | |
| Demuynck et al. | (.+-.)-Hysterin: revised structure and total synthesis | |
| AU2011322115A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of Fingolimod | |
| Ogura et al. | Total synthesis of acerogenins E, G and K, and centrolobol | |
| Boger et al. | Studies of the total synthesis of fredericamycin A. Preparation of key partial structures and development of an intermolecular alkyne-chromium carbene complex benzannulation cyclization approach to the ABCD (E) ring system | |
| JPS6026795B2 (ja) | クロマン誘導体の製造方法 | |
| EP1773799A1 (en) | Process for the preparation of optically-active compounds | |
| EP4188937A1 (en) | Process for production of ascarylose and related compounds | |
| Matsumura et al. | Total syntheses of (+)-spiculoic acid A and (+)-zyggomphic acid, new marine natural products of polyketide origin | |
| Yamashita et al. | Stereoselective synthesis of Caribbean ciguatoxin M-ring using [2+ 2] photocyclization | |
| Wang et al. | Asymmetric Total Synthesis of (−)‐Cladospolide B | |
| FR2755691A1 (fr) | Nouveaux derives 7,12-dioxa-benzo[a]anthraceniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR100543172B1 (ko) | 테레인 화합물의 제조방법 | |
| KR101519011B1 (ko) | 비스무트 촉매를 이용한 피라노쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| WO2014151181A1 (en) | A novel method for synthesizing tbe-31 | |
| WO2014020038A1 (en) | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione | |
| Sabol et al. | Conformationally restricted leukotriene antagonists. Stereoselective synthesis of some leukotriene D4 analogs | |
| Rodriguez et al. | Intermolecular silyl migration reactions | |
| Yuste et al. | A formal synthesis of (+)-(S)-kurasoin B | |
| Yamashita et al. | Full Text HTML | |
| KR20130053676A (ko) | 위치선택적 Ｆｒｉｅｓ 전이반응을 이용한 ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙㅤｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ 화합물의 효율적 합성 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |