MX2014014237A - Proceso para la preparacion de treprostinil y derivados de los mismos. - Google Patents
Proceso para la preparacion de treprostinil y derivados de los mismos.Info
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Abstract
Método mejorado para la preparación de treprostinil y sus derivados. En contraste con el arte anterior, este método utiliza una resolución enzimática fácilmente escalable de un intermediario clave para preparar estos compuestos. Otra mejora significativa del método descrito en relación con los métodos anteriores es el reordenamiento regioselectivo de Claisen de un precursor 5-aliloxi-benzaldehído, que está facilitado por un sustituyente bromo en la posición 2.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE TREPROSTINIL Y DERIVADO DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso abreviado y más conveniente para producir treprostinil así como también intermediarios novedosos útiles en el proceso. Las características clave del proceso descrito incluyen el reordenamiento regioselectivo de Claisen de un precursor aliloxibenzaldehído; la protección con ferf-butil-dimetilsililo (TBDMS) de la unidad alcohol en la cadena lateral que tiene alquino durante la cielización intramolecular no estereoselectiva de Pauson-Khand; y la resolución cinética enzimática y posterior separación cromatográfica de dos intermediarios diasteroméricos de etapa tardía. El proceso de esta solicitud provee la prostaciclina de benzoindeno, treprostinil con una pureza diasteromérica mayor a 99%.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Treprostinil es un análogo sintético de prostaciclina (PGI2), indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH). Los mecanismos de acción farmacológicos principales de treprostinil son la vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales sistémicos y pulmonares y la inhibición de la agregación plaquetaria.
US6700025 describe un proceso para la síntesis estereoselectiva de derivados de prostaciclina, en particular de treprostinil. Sin embargo, este proceso y otros procesos conocidos involucran una gran cantidad de pasos de síntesis y purificaciones cromatográficas. El objetivo de la presente invención es el descubrimiento de un proceso con utilidad mejorada que involuere menor cantidad de pasos y purificaciones cromatográficas así como también una resolución altamente diasteroselectiva de un intermediario clave por medios enzimáticos que conduzca a un proceso más adecuado para el aumento a escala.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar treprostinil y sus derivados e intermediarios por medio de un proceso que involucra un paso de resolución cinética enzimática
usando una lipasa adecuada y un agente de acilación adecuado. La invención también se relaciona con la síntesis novedosa de intermediarios preparados durante la síntesis de treprostinil (como por ejemplo compuestos de fórmula 4a, 5, 8, 9, 10, 11’, 12’, 13a, 14a, 15a, 16a, 16 y 17). Además, la invención se relaciona con la preparación de un intermediario alilbenzaldehído por medio del reordenamiento de Claisen de un precursor aliloxibenzaldehído (compuesto de fórmula V) con regioselectividad mejorada debido a la introducción de un átomo de halógeno en la posición para al grupo aliloxi. Además, la invención se relaciona con el uso de un grupo protector sililo para la unidad alcohol no bencílica de la cadena lateral C-11.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una forma de realización, la presente invención se relaciona con la conversión, por medio de un reordenamiento de Claisen, de un compuesto de la fórmula V
en un compuesto de la siguiente fórmula VI
VI
donde X y Y son en forma independiente entre sí: Br, I, Cl, F, o H; preferentemente, X es Br y
Y es H.
Debido al reordenamiento regioselectivo de Claisen no es necesaria la separación de regioisómeros mediante cromatografía o destilación. El regioisómero requerido puede obtenerse por recristalización
En otra forma de realización de la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula Vil como un intermediario
Vil
donde X y Y son como se definen precedentemente; y donde PG-, es un grupo protector para la unidad fenol como por ejemplo metilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2C(O)-0Rx, o -CH2CH2ORx. Preferentemente PGÍ es bencilo. Rx es C1-4 alquilo, o bencilo opclonalmente sustituido.
Alquilo hace referencia a cadenzas hidrocarbonadas saturadas de cadena lineal (no ramificada) o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos individuales son metilo; etilo; n-propilo; isopropilo (1-metiletilo); n-butilo; 1-metilpropilo; isobutilo (2-metilpropil); sec.-butilo (1-metilpropilo) y tert.-butilo (1,1-dimetiletilo);
En otra forma de realización de la presente invención, se obtiene un intermediario de la siguiente estructura VIII como reactivo en la ciclización intramolecular de Pauson-Khand no estereoselectiva
donde X, Y y PGi son como se definen precedentemente; y donde PG2 es THP o un grupo protector de alcohol sililo -SiRiR2R3, donde R^ R2, R3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre metilo, isopropilo, f-butilo, y fenilo, preferentemente Ri y R2 son metilo, y R3 es f-butilo, o R1 R2 y R3 son isopropilo, con preferencia máxima Ri y R2 son metilo, y R3 es f-butilo.
Otra forma de realización de la presente invención se relaciona con la reducción con gas hidrógeno y un catalizador adecuado de un compuesto de fórmula IXa (mezcla de dos
estereoisómeros)
IXa
IXb
a una mezcla de compuestos de las siguientes fórmulas X y XI (mezcla de dos diasterómeros)
donde X, Y, PGi y PG2 son como se definen precedentemente y donde Ra es H, OH, -ORx, -O-PG1 Br, I, CI,F, -OAc, -OPiv, o -OCORy, -OCOORy, -SRy o -S02Ry, y donde Ry es 0.4 alquilo o arilo.
Arilo significa anillos carbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos con al menos un anillo aromático. Los ejemplos típicos incluyen fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo y fluorenilo.
Otra forma de realización de la invención se relaciona con la resolución enzimática usando una lipasa adecuada y un agente de acilación adecuado de una mezcla de compuestos de las siguientes fórmulas XII y XIII
donde PG2 es como se define precedentemente; y W se selecciona entre H, -CH2CN, -CH2COR4, -CH2CONR1R2, y -CH2COSR3; y donde
R1 y R2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre metilo, etilo, /-propilo, n-butilo, morphinilo, piperidilo, y pirrolidinilo; y
R3 es metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butllo, /-butilo, o fenilo; y
R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2I -0(CH2)3CH3I -OCH2CH(CH3)2I O -OCH2-Ph;
a una mezcla de compuestos de las siguientes fórmulas XIV y XV
donde PG2 y W son como se definen precedentemente y R es un grupo acilo como por ejemplo acetilo, etanoilo, propanoilo, benzoilo o pivaloilo.
Preferentemente, PG2 es TBDMS, R es acetilo, y W es -CH2-CN, -CH2COOH, o -CH2COORxy donde Rx es C1-4 alquilo o bencilo.
Preferentemente, la conversión precedente se lleva a cabo por acilación enzimática con una enzima lipasa adecuada como por ejemplo lipasa de Aspergillus niger (Lipasa AP6), lipasa de Candida rugosa (CCL), lipasa de páncreas porcino (PPL), lipasa Amano AK, y lipasa Amano PS30 en presencia de un agente de acilación adecuado en un solvente apropiado como por ejemplo aleanos o
éteres de alcanilo C5 a C8.
Con preferencia máxima, las lipasas usadas para la conversión precedente son lipasa Amano AK y lipasa Amano PS30. El reactivo de acilación preferido es acetato de vinilo y los solventes preferidos son hexano(s) o heptano(s).
Preferentemente, en la conversión precedente el producto acilado se aísla del producto no acilado por medios adecuados como por ejemplo cromatografía o cristalización, para dar el producto acilado en forma diasteroméricamente y enantioméricamente pura.
Diasteroméricamente pura significa que la acilación enzimática mostrada seguida por separación del producto acilado del producto no acilado produce el diasterómero acilado según se representa por medio de la fórmula precedente con una pureza de >99%. El nivel de pureza se determina pasando el producto a través de una columna HPLC rellena con una fase estacionaria capaz de separar los enantiómeros donde >99% del diasterómero precedente sale de la columna como un único compuesto enantioméricamente y diasteroméricamente puro.
La presente invención también se relaciona con un método para preparar treprostinil usando los siguientes esquemas de reacción (Esquemas 1 - 3).
Esquema 1: Preparación de 2-alil-3-benciloxi-6-bromo-benzaldehído (5).
.
Esquema 2: Preparación de (S)-ferf-butil-(1-but-3-inil-hexiloxi)-dimetil-silano (10)
o ro Oí Ui
,,
-
,
g
Otra forma de realización de la presente invención se relaciona con compuestos intermediarios de fórmula I, fórmula II, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb
donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, y bencilo; y
PGi se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2COOH, -CH2COORX, y -CH2CH2OPG2; y
PG2 es THP, SÍRÍRÍ J; O -CH2ORX; y
Ri, R2, y R3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en
metilo, isopropilo, í-butilo, y fenilo
Ra es hidrógeno, hidroxi -ORx, -OCOORx, -0S02RX, Cl, Br F, I, -SRX, o -S02Rx;
Rxes C1-4alquifo o arilo; y
donde al menos uno de X o Y no es H.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I, fórmula li, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb como se describe precedentemente, donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre H, Br o Cl; y al menos uno de X o Y no es H.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb como se describe precedentemente, donde
X es Br o Cl; y Y es H, preferentemente X es Br.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb como se describe precedentemente, donde
PG2 es THP o TBDMS, preferentemente PG2 es TBDMS.
Otra forma de realización de la presente invención se relaciona con compuestos intermediarios de fórmula I, fórmula II, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb
Ilb lllb
donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, y bencilo; y
PGÍ se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2COOH, -CH2COORX, y -CH2CH2OPG2; y
PG2 esTBMDS, y
Ra es hidrógeno, hidroxi -ORx, -OCOORx, -0S02Rx, Cl, Br F, I, -SRX, o -S02Rx;
Rxes C1.4alquilo o arilo; y
donde al menos uno de X o Y no es H.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I o fórmula II,
donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, y bencilo; y
PGi se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, metoximetilo, benciloximetilo,
metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2COOH, -CH2COORx, y -CH2CH2OPG2; y
PG2 es THP, SiRiR2R3; o -CH2ORx; y
Ri, R2, y R3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en metilo, isopropilo, f-butilo, y fenilo
Ra es hidrógeno, hidroxi -ORx, -OCOORx, -0S02Rx, Cl, Br F, I, -SRX, o -S02Rx;
Rxes C^alquilo o arilo; y
donde al menos uno de X o Y no es H.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II), que comprende el siguiente paso:
donde
X, Y, Ra, PGi y PG2 son como se definen precedentemente.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con el proceso descrito precedentemente, donde PG2 es TBDMS.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con el proceso descrito precedentemente, donde Ra es hidroxi.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con el proceso descrito precedentemente, donde X es Br, Y es hidrógeno, PGT es bencilo, PG2 es TBDMS; y Ra es hidroxi.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV, que comprende los pasos de
a) hidrogenar y reducir un compuesto de fórmula II para obtener el compuesto racémico de fórmula III;
b) poner en contacto el compuesto racémico de fórmula III con Lipasa AK en presencia de un
solvente; y
c) obtener el compuesto IV ópticamente puro;
IV
donde
PG2 es THP o TBDMS, preferentemente PG2 es TBDMS.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con el proceso descrito precedentemente, donde el solvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de vinilo, hexano(s), heptano(s), y cloroformo.
Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con el proceso descrito precedentemente, donde la hidrogenación se lleva a cabo a un pH de entre aproximadamente 8 y 12, preferentemente a un pH de entre aproximadamente 9 y 10.
El objeto de las siguientes definiciones se considera como formas de realización de la presente invención:
1. Un compuesto de fórmula I, fórmula II, fórmula llb, fórmula lllb, o fórmula IVb
donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, y bencilo; y
PGi se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2COOH, -CH2COORx, y -CH2CH2OPG2; y
PG2 es TBDMS; y
Ra es hidrógeno, hidroxi -ORx, -OCOORx, -0S02Rx, Cl, Br F, I, -SRX, o -S02Rx;
Rxes Ci_4alquilo o arilo; y
donde al menos uno de X o Y no es H.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre H, Br o Cl; y al menos uno de X o Y no es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
X es Br o Cl; y
Y es H.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, donde
X es Br.
5. Un compuesto de fórmula I, o fórmula II,
donde
X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, y bencilo; y
PG1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, bencilo, 4-metoxlbencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo; -CH2COOH, -CH2COORX, y -CH2CH20PG2; y
PG2 es THP, SiR1 R2R3; o -CH20Rx; y
R1 , R2, y R3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en metilo, isopropilo, t-butilo, y fenilo
Ra es hidrógeno, hidroxi -ORx, -OCOORx, -0S02Rx, Cl, Br F, I, -SRx, o -S02Rx;
Rx es C1-4alquilo o arito; y
donde al menos uno de X o Y no es H.
6. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II), que comprende el siguiente
paso:
i
donde
X, Y, Ra, PG1 y PG2 son como se definen en la reivindicación 1.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
PG2 es TBDMS.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde
Ra es hidroxi.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
X es Br, y
Y es hidrógeno, y
PG1 es bencilo, y
PG2 es TBDMS; y
Ra es hidroxi.
10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV, que comprende los pasos de a) hidrogenar y reducir un compuesto de fórmula II para obtener el compuesto racémico de fórmula III;
b) poner en contacto el compuesto racémico de fórmula III con Lipasa AK en presencia de un solvente; y
c) obtener el compuesto IV ópticamente puro;
IV
donde
PG2 es THP o TBDMS.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde el solvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de vinilo, hexano(s), heptano(s), y cloroformo.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 , donde la hidrogenación se lleva a cabo a un pH de entre aproximadamente 8 y 12, preferentemente a un pH de entre aproximadamente 9 y 10.
13. Un proceso para preparar treprostinil (18) que comprende los siguientes pasos:
G
eO
n o GO
en en
4. Un nuevo compuesto intermediario seleccionado entre el grupo que consiste
La presente invención se ilustra adicionalmente, sin que esto constituya limitación alguna, por medio de los siguientes ejemplós.
EJEMPLOS
Preparación de ácido (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1 H-benz[t]inden-5-il]oxi]acético (treprostinil, 18)
EJEMPLO 1: Preparación de Bromobenzaldehído 2
1 2
El compuesto 2 se prepara como se describe en Bloorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(3), 1169-1172; 2010 o de acuerdo con Journal of Organic Chemistry, 67(26), 9248-9256; 2002.
EJEMPLO 2: Preparación del Aliléter 3
Br O
bromuro de alilo
OH
2
En un balón de tres bocas de 5 L seco equipado con un condensador, puerto de temperatura, y agitador, se agregó 6-bromo-metahidroxilbenzaldehído (2, 250g, 1,23 moles) en dimetilformamida (1250 mL). A la solución resultante se agregó carbonato de potasio anhidro (538 g, 3,81 moles) bajo agitación. A esta mezcla se agregó lentamente bromuro de alilo y la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación hasta completarse la reacción (monitoreada mediante cromatografía de capa delgada (TLC) en hexano: diclorometano:acetato de etilo :: 7:4:0, 5). Una vez completa la reacción se agregó diclorometano y agua y la solución resultante se agitó y se llevó a cabo la separación de fases. La fase orgánica se trató con solución de NaOH 10% y se repitió la separación de fases. La fase orgánica obtenida se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 6-bromo-3-aliloxibenzaldehído como una masa líquida color parduzco; rendimiento 290 g (98%), pureza según HPLC>95%.
1HRMN (CDCI3): 4,55- 4,65 (s, 2H), 5,15 - 5,40 (m, 2H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,0 - 7,10 (dd,
1 H), 7,18 - 7,24 (d, 1H), 7,52-7,56 (d, 1H), 10,1 (s, 1H, CHO)
EJEMPLO 3: reordenamiento de Claisen para dar Alil-Benzaldehídos 4a y 4b (WO0176693)
Claisen, D
4a
En un ensamblaje de recipientes de vidrio de 50 L se agregó aliléter (3, 600 g, 2,48 moles) en o-diclorobenceno (18 L). La solución resultante se calentó lentamente hasta 155 °C en un baño de aceite y se dejó a esa temperatura durante 40 h. La masa de la reacción se enfrió y se extrajo con solución de NaOH 10%. La fase orgánica de o-diclorobenceno se colocó nuevamente en el ensamblaje de recipientes de vidrio y se repitió el calentamiento dos veces. La fase acuosa se trató con HCI y se extrajo con diclorometano. La fase en diclorometano se destiló parcialmente y se agregó hexano al recipiente. Esta solución se dejó en reposo durante un periodo de 1-2 días con enfriamiento y luego se filtró usando un embudo Buchner, y la almohadilla se lavó con hexano frío para dar 6-bromo-3-hidroxi -2-alilbenzaldehído como un polvo color marrón oscuro a negruzco; rendimiento total 160 g (27%), pureza según HPLC>93%.
EJEMPLO 4: Preparación de Éter bencílico 5
En un balón de cuatro bocas de 5 L seco equipado con un condensador de reflujo, puerto de temperatura, y agitador se agregó m-hidroxilbenzaldehído (4a, 100 g, 0,41 moles) en metanol. A la
solución resultante se agregó cloruro de bencilo (175 mL, 1,26 moles). Esta mezcla luego se calentó lentamente a reflujo y se mantuvo bajo agitación durante 3-4 h, hasta que se completó la reacción (monitoreo mediante TLC en hexano:diclorometano:acetato de etilo :: 7:4:0, 5). Una vez completa la reacción, se agregó agua y diclorometano. Después de la extracción del compuesto hacia la fase orgánica y luego de lavarla con solución de NaOH 10%, el diclorometano se separó por destilación bajo presión reducida. Se agregó hexano a la masa oleosa y la temperatura se ajustó a 0-10 °C. Luego de agitar durante 203 h, la suspensión resultante se filtró en un embudo Buchner y la almohadilla se lavó con hexano para dar 6-bromo-3-benciloxi-2-alilbenzaldehído como un polvo blanco a blancuzco; rendimiento 110 g (80%); pureza según HPLC>99%.
EJEMPLO 5: Preparación de Cloroalcohol 7
EJEMPLO 6: Preparación de fert-Butildimetilsililéter 8
EJEMPLO 7: Preparación de Trimetilsililalquino 9
EJEMPLO 8: Preparación de Alquino 10
EJEMPLO 9: Preparación de Alquinilalcohol 11
A una solución de 10 (20,3 g; 75,6 mmol) disuelto en 90 mL de THF seco bajo nitrógeno se agregó complejo cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio, 1,3 M en THF (58,1 mL, 75,6 mmol) por goteo a través de un embudo de adición a lo largo de 10 min. La solución marrón se agitó a temperatura ambiente (RT) durante 15 min. A esta solución se agregó una solución de 5 (12,5 g; 37,8 mmol) en 120 mL de THF seco. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 10%-detección UV) indicó que el material de partida se había consumido. La solución de reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso (200 mL) y se diluyó con 500 mL de éter tert-butílico metílico (MTBE). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con MTBE (2x500 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El material filtrado se concentró al vacío para dar 24,1 g de producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice Agela de 330 g usando un sistema automatizado de cromatografía Isco eluyendo con acetato de etilo:hexano 0 a 10% para recuperar 16 g (71%) de 11 como el producto deseado junto con 3,7 g (18%) de 10 recuperado. (RMN, MS)
EJEMPLO 10: Ciellzación intramolecular de Pauson-Khand no estereoselectiva (PKC) para dar Ciclopentenona 12
OTBD S OTBDMS
En un balón de 1 L con barra de agitación magnética, condensador de reflujo, junta de entrada
de vacío con llave de paso de tres vías y control externo de temperatura, 11 (16,0 g; 26,7 mmol) se disolvió en 271 mL de dioxano a temperatura ambiente. El sistema se colocó bajo vacío durante 10 segundos seguido por una corriente de monóxido de carbono. Este procedimiento se repitió dos veces más. Se agregó carbonilo de cobalto (3,6 g, 10,5 mmol) mientras se mantenía el sistema bajo una corriente de monóxido de carbono. El sistema se evacuó nuevamente y se llenó con monóxido de carbono. La mezcla se agitó mientras se direccionaba una fuente de luz blanca (lámpara de 300 W) hacia el recipiente de la reacción manteniendo una temperatura de reacción de 35-40°C. Después de 48 h, el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 10% detección UV) Indicó que el material de partida se había consumido. El material filtrado se concentró al vacío para dar 18,1 g de producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó sobre sílice usando sílice SiliaFlash G 60 eluyendo con acetato de etilo:hexano 5-60% para recuperar 9,2 g (55%) de 12 como producto deseado. (RMN, MS)
EJEMPLO 11: Separación reductiva simultánea de unidades bromo, hidroxilo, y éter bencílico y reducción a ciclopentanona 13
Procedimiento A: En un balón de 2 L con agitador magnético, se disolvió 12 (10,0 g; 15,9 mmol) en 802 ml_ de metanol con agitación bajo nitrógeno. Se agregó bicarbonato de potasio (4,7 g; 47,8 mmol, 3,0 eq.) bajo nitrógeno. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 30 min para desgasificar la mezcla. Luego, se agregó Pd al 10% sobre carbono (4,5 g) bajo nitrógeno. Se continuó la desgasificación durante otros 15 min. La mezcla de reacción luego se saturó con gas hidrógeno durante 20 min. El sistema de reacción luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno usando 6 globos que contenían hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche. El análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 30%, UV y tintura molibdato de amonio y cerio(IV)) indicó que se encontraba presente el material de partida. Los globos se cargaron nuevamente con gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante otro día. Después de un total de 48 h, el análisis por TLC indicó que no estaba
presente el material de partida. Se agregó bicarbonato de potasio (3,1 g, 2,0 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min (pH=10). Pasando gas nitrógeno sobre el embudo, la mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro calidad Whatman, y luego se filtró nuevamente a través de un tapón corto de Celite para eliminar cualquier residuo de catalizador. El tapón luego se enjuagó con 150 ml_ de acetato de etilo. El material filtrado se concentró al vacío para dar 14,0 g de un residuo. El residuo se colocó en 200 mL de acetato de etilo y se filtró a través de Celite nuevamente. El tapón de Celite se enjuagó con 150 mL de acetato de etilo. El material filtrado se concentró al vacío para dar 7,1 g de un aceite viscoso como producto crudo. El producto crudo se disolvió en 10 mL de hexano y se cargó en una columna de gel de sílice Agela de 120 g usando un sistema automatizado de cromatografía Isco eluyendo con acetato de etilo:hexano 0 a 30% para recuperar 4,0 g (57%) de 13 como el producto deseado (RMN, MS).
Procedimiento B: En un balón de 3 L (3 bocas) con agitador magnético, se disolvió 12 (21 ,5 g; 34,2 mmol) en 1 ,7 L de metanol con agitación bajo nitrógeno. Se agregó bicarbonato de potasio (10,2 g; 102,7 mmol, 3,0 eq.) bajo nitrógeno. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 30 min para desgasificar. Luego de 30 min de desgasificar, se agregó Pd al 10% sobre carbono (9,6 g) bajo nitrógeno. La desgasificación se continuó durante otros 15 min. Luego, se burbujeó gas hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 20 min. Se conectaron 6 globos al recipiente de la reacción y el sistema se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 30%, detección UV y tintura molibdato de amonio y cerio(IV)) indicó que se encontraba presente el material de partida. Los globos se cargaron nuevamente con gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante otro día. Después de 48 h, el análisis por TLC indicó que estaba presente el material de partida. Los globos se cargaron nuevamente y la mezcla de reacción se agitó durante otro día. Luego de 72 h, el análisis por TLC indicó que no estaba presente el material de partida. Se agregó bicarbonato de potasio (6,8 g; 67,9 mmol, 2 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Bajo una corriente de nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro Whatman, seguido por un tapón de celite para eliminar cualquier residuo de catalizador. El material filtrado se usó sin modificaciones en el siguiente paso.
EJEMPLO 12: Reducción estereoselectiva con borhidruro de sodio a ciclopentanol (14)
Procedimiento A (se usa el compuesto purificado de la reacción de hidrogenación):
Una porción de 13 (3,0 g; 6,7 mmol) en 260 mL de metanol se trató con 1 ,4 mL de NaOH 10% a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno. Después de 90 min, el análisis por TLC (acetato de etilo: hexano 20%, detección UV y tintura molibdato de amonio y cerio(IV)) indicó la desaparición de la mancha inferior. La solución de reacción se enfrió a -10°C y se agregó borhidruro de sodio (255 mg; 6,7 mmol). Luego de 1 h, el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 30%) indicó la presencia de material de partida. Se agregaron otros 255 mg (6,7 mmol) de borhidruro de sodio. Luego de 2 h a -10°C, el análisis por TLC indicó la ausencia de materiales de partida. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6 con ácido acético. La reacción se diluyó con 100 mL de agua y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con 25 mL de bicarbonato de sodio 5% (1x100 mL) y salmuera (1x100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El material filtrado se concentró al vacío para recuperar 3,0 g de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 15 mL de hexano y se cargó en una columna de sílice Agela de 40 g. La columna se colocó en un sistema automatizado de cromatografía Isco. El producto crudo se eluyó con acetato de etilo:hexano 0 a 15% a lo largo de 20 min, acetato de etilo:hexano 15-20% a lo largo de 5 min, acetato de etilo:hexano 20-25% a lo largo de 5 min y finalmente acetato de etilo 25-40% para recuperar 1 ,7 gramos (57%) de 14 como producto deseado.
Procedimiento B (se usa el filtrado de reacción de la hidrogenación):
En un balón de 5 L, se trataron 3000 mL (73,5 mmol) del filtrado de reacción 13 con 160 mL de NaOH 10% a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno. Luego de 2 h, el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 20 %, detección UV y tintura molibdato de amonio y cerio(IV)) indicó la desaparición del epímero (mancha) inferior. La solución de reacción se enfrió a -10°C. Se agregó
borhidruro de sodio (3,1 g; 84,2 mmol) en una porción. Luego de 1 h, el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 30%, detección UV y tintura molibdato de amonio y cerio(IV)) indicó que se encontraba presente el material de partida. Se agregaron otros 3,1 g (84,2 mmol) de borhidruro de sodio. Después de un total de 2 h a -10°C, el análisis por TLC indicó que no estaba presente el material de partida. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6 con ácido acético. La reacción se diluyó con 200 mL de agua y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1600 mL), se lavó con 25 mL de bicarbonato de sodio 5% (1x500 mL) y salmuera (1x300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El material filtrado se concentró al vacío para recuperar 38,4 g de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 65 mL de hexano y se cargó en una columna SilicaFlash G60 de 770 g y se eluyó con acetato de etilo:hexano 5% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 10% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 15% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 20% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 25% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 30% (1x1000 mL), acetato de etilo:hexano 35% (1x1000 mL) y acetato de etilo:hexano 40% (1x500 mL) para dar 16,7 gramos (44% de rendimiento) del producto deseado 14.
EJEMPLO 13: Alqullación de Fenol (15)
A una solución de 14 (0,5 g; 1,11 mmol) en acetona (45 mL) bajo argón se agregó carbonato de potasio (1 ,5 g; 11,1 mmol, 10 eq,) pasando una corriente de gas argón a través de la mezcla durante 5 min. Se agregó cloroacetonitrilo (1,4 mL; 22,3 mmol, 20 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 25%) indicó que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de celite. El material filtrado se concentró al vacío para dar 1 ,8 g de producto crudo como un aceite. El aceite se almacenó a 0°C durante la noche. El producto crudo se disolvió en 10 mL de acetato de
etilo:hexano 20% y se pasó a través de gel de sílice Siliaflash eluyendo con acetato de etilo:hexano 20% (2x100 mL). El solvente se concentró al vacío para recuperar 0,48 g de un aceite. El tapón de sílice luego se enjuagó con acetato de etilo:hexano 50% (3x100 mL), el análisis por TLC indicó que el producto deseado estaba presente en ambas fracciones. Las fracciones se combinaron y se purificó. El producto crudo se disolvió en 8 mL de hexano y se cargó en una columna de sílice Agela de 12 gramos. El producto crudo se eluyó con acetato de etilo:hexano 0 a 30% durante 20 min para recuperar 0,35 g (65%) de 15a como producto deseado.
EJEMPLO 14: Resolución enzimática con lipasa AK para dar acetato diasteroméricamente puro (16a)
Una porción de 15 (18,6 g; 38,2 mmol) se disolvió en 400 mL de hexano seco a temperatura ambiente. Se agregó acetato de vinilo (50 mL) y lipasa AK “AMANO” (36 g) en una porción. La mezcla se agitó durante 48 h bajo nitrógeno. El análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 20%) indicó la presencia de ambas manchas con igual intensidad UV. Esto se confirmó por medio de 1H-RMN. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se enjuagó con 250 mL de hexano:acetato de etilo 1:1. El material filtrado se concentró al vacío para recuperar aproximadamente 21 g de un aceite. El producto crudo se disolvió en 50 mL de hexano y se cargó en una columna de sílice Agela de 330 g. La columna se colocó en un sistema automatizado de cromatografía Isco. El
producto crudo se eluyó con acetato de etilo: hexano 10-20% durante 20 min para recuperar 8,7 g (43%) del isómero deseado 16a así como también 8,6 g (43%) del alcohol resuelto 16b.
EJEMPLO 15: Preparación de ácido fenoxi-acético (17)
OI UJMS órame
.
Una porción de 16a (15,8 g; 29,9 mmol) se disolvió en 748 mL de MeOH. Se agregó KOH acuoso 35% (262 mL) en porciones durante 5 min. La reacción se calentó a reflujo. Luego de 1 h el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 30%) indicó que no estaba presente el material de partida. Después de 4 h, el análisis por TLC (acetato de etilo 100%) indicó una mancha de alta intensidad UV sobre el origen. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se colocó en un baño de hielo. Se agregó HCI 2M (600 mL) para acidificar la reacción hasta pH 5. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ,6 L de acetato de etilo y se lavó con NaCI saturado (1,6 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El material filtrado se concentró al vacío para recuperar 15,1 g de 17 como un aceite viscoso que se utilizó en el siguiente paso.
EJEMPLO 16: Preparación de Treprostinil (18)
TneprostM
Una porción de 17 (15,1 g; 29,9 mmol) se disolvió en 300 mL de acetonitrilo. La solución se enfrió a 0°C. Se agregaron 73 mL de HF 48% cuidadosamente en porciones. Luego de 5 min, el
análisis por TLC (100% acetato de etilo) indicó que no estaba presente el material de partida. La reacción se almacenó a -20°C durante la noche. La reacción se calentó a temperatura ambiente y con agitación vigorosa se diluyó con 1 ,5 L de agua destilada. Se formó un precipitado y la agitación se continuó durante 5 min. El sólido se dejó en reposo y se filtró a través de un embudo Buchner. El sólido se enjuagó con 250 mL de agua destilada. El sólido se secó bajo vacío durante 30 min. El sólido se colocó bajo alto vacío durante 5 h a temperatura ambiente. Se recuperaron 17,6 g de sólido. El material se agitó en 300 mL de hexano durante 5 h. El sólido se filtró a través de un embudo Buchner y se secó bajo vacío durante 15 min. Finalmente el material se colocó en el liofilizador durante 48 h para eliminar cualquier traza de solvente. Se recuperaron 10,5 g (91%) de treprostinil (18) como producto deseado.
Será evidente para los especialistas en la materia que pueden realizarse diversas modificaciones y variaciones a los procesos e intermediarios novedosos de esta invención. De este modo, es la intención de esta invención cubrir dichas modificaciones y variaciones, con la condición de que se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula fórmula fórmula fórmula o fórmula IVb donde X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en y y PG1 se selecciona entre el grupo que consiste en y y PG2 es y Ra es hidroxi Br o Rx es o y donde al menos uno de X o Y no es Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre Br o y al menos uno de X o Y no es Un compuesto de acuerdo con la reivindicación donde X es Br o y Y es Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 donde X es Un compuesto de fórmula o fórmula donde X y Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en y y PG1 se selecciona entre el grupo que consiste en y y PG2 es o y y R3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en y fenilo Ra es hidroxi Br o Rx es o y donde al menos uno de X o Y no es Un proceso para preparar un compuesto de fórmula que comprende el siguiente donde PGi y son como se definen en la reivindicación El proceso de acuerdo con la reivindicación donde PG2 es El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o donde Ra es El proceso de acuerdo con la reivindicación donde X es y Y es y PG1 es y PG2 es y Ra es Un proceso para preparar un compuesto de fórmula que comprende los pasos de hidrogenar y reducir un compuesto de fórmula II para obtener el compuesto racémico de fórmula poner en contacto el compuesto racémico de fórmula III con Lipasa AK en presencia de un y obtener el compuesto IV ópticamente IV donde PG2 es THP o El proceso de acuerdo con la reivindicación donde el solvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de y cloroformo El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 donde la hidrogenación se lleva a cabo a un pH de entre aproximadamente 8 y preferentemente a un pH de entre aproximadamente 9 y Un proceso para preparar treprostinil que comprende los siguientes O 01 i Un nuevo compuesto intermediario seleccionado entre el grupo que consiste en RESUMEN Método mejorado para la preparación de treprostinil y sus En contraste con el arte este método utiliza una resolución enzimática fácilmente escalable de un intermediario clave para preparar estos Otra mejora significativa del método descrito en relación con los métodos anteriores es el reordenamiento regioselectivo de Claisen de un precursor que está facilitado por un sustituyente bromo en la posición insufficientOCRQuality
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