CN108875295A - 一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法，所述方法包括以下步骤：(1)、将某一类同系物分子结构通式中的取代位置设为析因实验设计中的因素，将各取代位置上的不同取代基设为水平；(2)、确定该方法的精确度；(3)、构筑析因实验设计表，并利用Minitab软件对该析因实验设计表进行析因分析，得到不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向。本发明所提供的方法将应用于实验领域的析因实验设计方法、思想应用于有机物(如某一类同系物)的理化性质修饰改性研究中，可指导有机物分子修饰改性。

Description

一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法

技术领域

本发明涉及一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法。

背景技术

有机物分子的取代特征具有直观和便于调控的特点，反映的是各个取代位置上的取代基个数、种类、分布、彼此间的关联性等特征，通过研究和总结取代基参数与具有共同取代特征的某类有机污染物环境行为间的作用关系，可以直观的寻求调控该类污染物某理化性质或环境行为的取代特征。过往对取代特征的研究仅限于在环境行为机理研究中的扩展性分析，且只针对单个取代信息对某环境行为的作用规律，同一位置上的不同类型取代基，或者同一取代基位于不同取代位置上，都可引起有机物理化性质的巨大改变；并且对于取代信息间的交互效应及有机物分子整体的取代特征并未涉及，而决定该类物质的某理化性质不仅仅是单一取代因素的作用结果。因此研究并明晰不同取代位置、不同取代基类别所引起的有机物理化性质的改变，以及在影响过程中各取代位置及取代基间对理化性质的交互影响作用，对于指导有机物修饰改性具有更加针对性和准确的实际意义。

发明内容

为了解决上述的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法。

为达到上述目的，本发明提供一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法，其包括以下步骤：

(1)、将某一类同系物分子结构通式中的取代位置设为析因实验设计中的因素，将各取代位置上的不同取代基设为水平；

(2)、确定该方法的精确度；

(3)、构筑析因实验设计表，并利用Minitab软件对该析因实验设计表进行析因分析，得到不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向。

在一具体实施方案中，采用Minitab软件对该析因实验设计表进行析因分析：首先得到的是所有不同取代特征的效应值，然后再从中选择对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的取代特征；其中，若该Minitab软件在计算各取代特征的效应值后显示显著性标识：“**”代表特别显著，“*”代表显著，则该取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用，若没有标识，则为不显著，即该取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质不具有显著作用。并且，效应值越大表明效应也会越大。

本发明所提供的利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法可研究不同取代特征对某一类同系物的若干理化性质(某一理化性质或者某些理化性质)具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向。对于多种理化性质的情况，此时该方法可以研究不同取代特征对同类别有机污染物多种理化性质的调控机理，最终得到兼顾多方面的调控方案。

在本发明具体实施方式中，针对多种理化性质的情况，可以采用本发明所提供的该方法对多种理化性质中的每一种理化性质分别建立析因实验设计表，然后综合各理化性质的析因实验分析结果进行分析，比如某些取代特征可以同时加强这些理化性质，某些取代特征可以在加强其中一个理化性质的同时抑制其他理化性质(比如某一取代特征可以在加强污染物被微生物降解的同时降低其对生物的毒性作用)。在本发明所提供的方法中，所述效应方向具体表现为效应值的正负，效应值为正时，为正效应；效应值为负时，为负效应。

在本发明所提供的方法中，所述不同取代特征包括不同取代位置和不同取代基。

在一具体实施方案中，优选地，所选取的取代基包括：某一类同系物分子上已有的取代基种类、对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基、不同调控方向的取代基及对比性差异大的取代基。

在一具体实施方案中，优选地，所述对比性差异大的取代基包括亲水基和疏水基、具有正电性的基团和具有负电性的基团。

在一具体实施方案中，优选地，所述对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基包括已有文献中、常识中、通过实验或者理论计算验证对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基。

在本发明所提供的方法中，所述不同调控方向的取代基包括可加强或可削弱某一理化性质、对某一理化性质有显著作用对其他理化性质无显著作用、对某一理化性质有显著作用同时可显著调控其他所需调控理化性质的取代基。

在一具体实施方案中，优选地，步骤(2)所述确定该方法的精确度包括：根据该方法欲分析的交互效应的级数确定该方法的精确度。

在一具体实施方案中，优选地，所述交互效应的级数小于等于因素数。例如：二级交互效应即所构建的析因实验设计表可以明晰的分析出任意两个取代位置对该理化性质的作用规律，而无法满足开展三个及三个以上的取代位置对该理化性质的分析要求。具体的精确度取决于所要开展分析的需求，基数越多，析因实验设计表中的样本数量越多。

在一具体实施方案中，步骤(3)中所用Minitab软件为本领域使用的常规软件，并且本领域技术人员知晓如何操作该软件。

在一具体实施方案中，优选地，所述方法还包括根据所述不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向建立所述某一类同系物的某理化性质的调控通表的操作。

在一具体实施方案中，优选地，所述建立所述某一类同系物的某理化性质的调控通表的操作，包括以下具体步骤：

1)若任意两个不同取代特征之间不存在交互效应，则二者对所述某一类同系物的某理化性质所表现出的整体效应值为其各自主效应效应值的代数和；

2)若任意两个不同取代特征之间存在交互效应，则二者对所述某一类同系物的某理化性质所表现出的整体效应值为其各自主效应效应值及二者的交互效应效应值的代数和。

在一具体实施方案中，其中，所述取代特征是指化合物中每个位置上特定的一种取代基视为一个取代特征，如R5-氨基、R1-氟苯基为两个不同取代特征。

其中，所述调控通表是针对所述某一类同系物进行新的同系物设计，即假设各取代位置上并无任何取代基，综合各取代位置上各取代基间的单独效应(主因素)与多级交互效应(交互因素)的效应值和效应方向确定最优的取代特征组合方式，进而指导设计新型同系物。

在一具体实施方案中，优选地，所述方法还包括根据所述不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向以及所述调控通表建立所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表的操作。

在一具体实施方案中，优选地，所述建立所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表的操作，包括以下具体步骤：

采用不同目标取代基替换所述某一类同系物中任一具体物质中的一个或多个取代基，根据该调控通表计算替换目标取代基后所得物质中各取代基的效应值与该具体物质中各取代基的效应值的差异，通过比较该效应值的差异，得到对所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质影响最为显著的取代基，即得所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表；

其中，所述差异包括目标取代基与被替换的原有取代基之间效应值的差异及替换目标取代基后，该目标取代基及被替换的取代基分别与所述具体物质中除被替换外的取代基外的其他取代基之间的交互作用效应值的差异。

其中，个案表是针对其中某一种有机物同系物自身已经具备的取代特征，结合调控通表开展剩余可修饰的针对性调控表。

与此同时，也可同时开展多种理化性质的调控研究，并且将各理化性质的调控通表与个案表进行综合绘制，即将其中具有相同调控方向的规律进行保留，而将具有矛盾的规律进行删除，达到同时有效控制多种理化性质的修饰改性。

本发明将应用于实验领域的析因实验设计方法思想，应用于有机物(如某一类同系物)的理化性质修饰改性研究中。将某一类同系物上可供修饰改性的取代位置和取代基类型分别比作析因实验设计中的因素和水平，根据研究的需求设计出不同精确度的析因实验设计表，再根据该析因实验设计表分析各取代特征对该类同系物某理化性质或者某些理化性质的单独作用及多级交互效应，形成该类同系物某理化性质的调控方案。

附图说明

图1为本发明实施例所提供的利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法具体工艺流程图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合以下具体实施例对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。

实施例1

本实施例提供了一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法，该方法的具体工艺流程图如图1所示，从图1中可以看出所述方法包括以下步骤：

本实施例以会对环境产生危害的一类“新型污染物”—氟喹诺酮类药物(FQs)为例阐述利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法，其中，FQs的分子结构通式如下式1所示，从式1中可以看出，其存在1、5、7、8这4个取代位置。

将结构通式中4个可供修饰的取代位置设为析因实验设计中的4个因素，而各因素上不同的取代基设为各因素下的不同水平。

以毒性为FQs所研究的理化性质，根据常见FQs种类中上述四个取代位置上的取代基类型以及通过查阅文献中已描述的可显著调控FQs毒性的取代基类型，最终确定各因素(各取代位置)的水平数分别为：1号位为3(氟苯基、乙基、环丙基)，5号位为2(氢、氨基)，7号位为3(3种不同的环状结构)，8号位为4(氟基、羟基、氯基、氢)。即所构建的析因实验设计表格为4因素，各因素不同水平，利用Minitab软件生成析因实验设计表，如表1所示，表1中的序号数量(FQs同系物的种类)即为各水平数的乘积，即3×2×3×4＝72。

表1

其中，

环1：

环2：

环3：

将72种FQs同系物的毒性值(通过查阅文献和量化软件计算)带入到析因实验设计表中，利用Minitab软件(本领域常规软件)进行析因实验分析，可得到对FQs毒性值具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值及效应方向，具体而言，该操作包括以下步骤：在生成析因实验设计表后，在该析因实验设计表的最后一列中输入所要研究的同系物的某一理化性质值，如在本实施例中为在所得析因实验设计表的最后一列输入所述72种FQs同系物的毒性值；再点选Minitab软件中“析因分析”选项对该析因实验设计表进行计算分析，即可得到对FQs毒性值具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值及效应方向，数据如表2所示。

表2

表2中：“+”代表加强毒性；“-”代表削弱毒性。

通过分析析因实验所得效应值表2，获得FQs该类物质的毒性调控总表3，即FQs类物质的毒性调控总的规律。

以R5-氨基与R1-氟苯基为例，由表2可知两者不存在交互效应，而各自主效应值分别为-3.04、+2.45，故当R5上为氨基、R1上为氟苯基时，其对FQs毒性表现出的整体效应为-0.59，即减小FQs的毒性；以R1上为乙基、R8上为氢为例，各自主效应值分别为-0.38、+3.15，而二者的交互效应为-0.89，故当R1上为乙基、R8为氢时对FQs毒性表现出的整体效应为+1.88。

表3

以FQs中的DIF为例，已知DIF的分子结构如式2所示。

从式2中可以看出，DIF各位置已有的取代特征为：R1位为氟苯基；R5为氢；R7为环2；R8为氢。结合DIF已有取代特征并且参考FQs毒性调控总表3，得到DIF的毒性调控个案表，即表4。

表4

修饰方案	R5	R8
			当只做1处修饰		氢改为氯基
当只做2处修饰	氢改为氨基	氢改为氯基

当只做一处修饰时，通过表2可知。

(1)将DIF的R5由氢改为氨基时主效应由2.10降为-3.04，即下降5.14；同时考虑到DIF上已有的取代特征，即通过表3考虑R5-氨基与R1-氟苯基(效应值为-0.59)、R7-环2(效应值为-0.06)、R8-氢(效应值为+0.11)之间的作用较R5-氢与R1-氟苯基(效应值为+4.55)、R7-环2(效应值为+5.08)、R8-氢(效应值为+5.25)之间作用，分别下降了5.14、5.14、5.14；R5改完氨基后总的削弱毒性效应为20.56。

(2)当将DIF的R8由氢改为氯基时，主效应共下降了6.57；同时考虑到DIF上已有的取代特征，即通过表3考虑R8-氯基与R1-氟苯基(效应值为-0.97)、R5-氢(效应值为-1.32)、R7-环2(效应值为-0.44)、之间的作用较R8-氢与R1-氟苯基(效应值为5.6)、R5-氢(效应值为5.25)、R7-环2(效应值为5.08)之间作用，分别下降了6.57、6.57、5.52；R8改完氯基后总的削弱毒性效应为25.23。

(3)当将DIF的R7由环2改为环1时，主效应削弱了4.48；同时考虑到DIF上已有的取代特征，即通过表3考虑R7-环1与R1-氟苯基(效应值为+0.97)、R5-氢(效应值为+0.62)、R8-氢(效应值为+1.67)、之间的作用较R7-环2与R1-氟苯基(效应值为+5.45)、R5-氢(效应值为+5.1)、R8-氢(效应值为+5.65)之间作用，分别下降了4.48、4.48、3.43；R7改完环2后总的削弱毒性效应为16.87。

综上所述，对DIF进行一处修改时，将R8改成氯基时削弱DIF的毒性最为显著。同理分析可知，当对DIF进行两处修改时，将R8改成氯基、R5改成氨基时削弱DIF的毒性最为显著。

Claims (10)

1.一种利用析因实验设计指导有机物分子修饰改性的方法，其包括以下步骤：

(1)、将某一类同系物分子结构通式中的取代位置设为析因实验设计中的因素，将各取代位置上的不同取代基设为水平；

(2)、确定该方法的精确度；

(3)、构筑析因实验设计表，并利用Minitab软件对该析因实验设计表进行析因分析，得到不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所选取的取代基包括：某一类同系物分子上已有的取代基种类、对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基、不同调控方向的取代基及对比性差异大的取代基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述对比性差异大的取代基包括亲水基和疏水基、具有正电性的基团和具有负电性的基团。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基包括已有文献中、常识中、通过实验或者理论计算验证对某一类同系物分子某理化性质具有显著调控作用的取代基。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述确定该方法的精确度包括：根据该方法欲分析的交互效应的级数确定该方法的精确度。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述交互效应的级数小于等于因素数。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括根据所述不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向建立所述某一类同系物的某理化性质的调控通表的操作。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述建立所述某一类同系物的某理化性质的调控通表的操作，包括以下具体步骤：

1)若任意两个不同取代特征之间不存在交互效应，则二者对所述某一类同系物的某理化性质所表现出的整体效应值为其各自主效应效应值的代数和；

2)若任意两个不同取代特征之间存在交互效应，则二者对所述某一类同系物的某理化性质所表现出的整体效应值为其各自主效应效应值及二者的交互效应效应值的代数和。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括根据所述不同取代特征对所述某一类同系物的若干理化性质具有显著作用的各主因素及交互因素的效应值与效应方向以及所述调控通表建立所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表的操作。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述建立所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表的操作，包括以下具体步骤：

采用不同目标取代基替换所述某一类同系物中任一具体物质中的一个或多个取代基，根据该调控通表计算替换目标取代基后所得物质中各取代基的效应值与该具体物质中各取代基的效应值的差异，通过比较该效应值的差异，得到对所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质影响最为显著的取代基，即得所述某一类同系物中任一具体物质的某理化性质的调控个案表；

其中，所述差异包括目标取代基与被替换的原有取代基之间效应值的差异及替换目标取代基后，该目标取代基及被替换的取代基分别与所述具体物质中除被替换外的取代基外的其他取代基之间的交互作用效应值的差异。